ES2337348T3 - Nuevo procedimiento para la sintesis industrial de tetraesteres de acido 5-bis(carboximetil)amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxilico y su aplicacion a la sintesis de sales bivalentes de acido ranelico y de sus hidratos. - Google Patents
Nuevo procedimiento para la sintesis industrial de tetraesteres de acido 5-bis(carboximetil)amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxilico y su aplicacion a la sintesis de sales bivalentes de acido ranelico y de sus hidratos. Download PDFInfo
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Abstract
Proceso de síntesis industrial de los compuestos de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que R y R'', idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, caracterizado porque se somete a reacción un compuesto de fórmula (III), **(Ver fórmula)** en la que R es tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** en la que R'' es tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de un amonio cuaternario de tipo C8-C10 y de carbonato de potasio, a reflujo de un disolvente orgánico, donde se filtra después la mezcla reactiva, se concentra luego el medio mediante destilación, se añade a continuación un codisolvente, se enfría y filtra la mezcla reactiva, para conducir, después de secado del polvo así obtenido, al compuesto de fórmula (I), entendiéndose por amonio cuaternario de tipo C8-C10 un compuesto de fórmula (A) o una mezcla de compuestos de fórmula (A): (A)R1 R2 R3 R4 -- N+ -X en la que R1 representa un grupo alquilo(C1-C6), R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C8-C10), y X representa un átomo de halógeno.
Description
Nuevo procedimiento para la síntesis industrial
de tetraésteres de ácido
5-bis(carboximetil)amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxílico
y su aplicación a la síntesis de sales bivalentes de ácido ranélico
y de sus hidratos.
La presente invención se refiere a un proceso de
síntesis industrial de tetraésteres de ácido
5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-3-ciano-2-tiofencarboxílico,
a la aplicación de los mismos a la producción industrial de sales
bivalentes de ácido ranélico y de sus hidratos.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a un nuevo proceso de síntesis industrial de los
derivados de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R y R', idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el
proceso de la invención son útiles en la síntesis del ácido
ranélico, de sus sales de estroncio, de calcio o de magnesio, de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M representa estroncio,
calcio o
magnesio,
y de los hidratos de dichas sales.
Las sales bivalentes del ácido ranélico, y en
particular el ranelato de estroncio, su preparación y su utilización
en terapéutica, se han descrito en la patente europea EP 0 415
850.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de
este compuesto, era importante poder acceder al intermedio de
fórmula (I) mediante un proceso de síntesis industrial eficiente,
que permitiera la obtención del compuesto de fórmula (I) con un
buen rendimiento y una excelente pureza, pero también fácilmente
trasladable a escala industrial.
El boletín Bull. Soc. Chim. Francia 1975, pp.
1786-1792, describe la obtención de un derivado de
fórmula (I) (R = R' = etilo) mediante la reacción del ácido
5-amino-3-(carboximetil)-4-ciano-2-tiofencarboxílico
con bromoacetato de etilo, en presencia de carbonato de potasio,
seguida de aislamiento en un medio orgánico acuoso muy diluido.
Sin embargo, el bajo rendimiento de esta
reacción (65%), la gran cantidad de residuos acuosos salinos
generada por esta reacción, y sobre todo el tiempo de reacción
extremadamente largo (5 días), tenían efectos totalmente disuasivos
con respecto a la utilización de esta reacción a escala
industrial.
El Solicitante ha puesto a punto ahora un
proceso de síntesis industrial sencillo que permite obtener el
compuesto de fórmula (I) con un muy buen rendimiento, en un tiempo
de reacción considerablemente más corto y con excelente pureza, y
en el cual se eliminan totalmente los residuos acuosos salinos.
De forma más específica, la presente invención
se refiere a un proceso de síntesis industrial de los compuestos de
fórmula (I), caracterizado porque se somete a reacción un compuesto
de fórmula (III),
en la que R representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
con un compuesto de fórmula (IV):
en la que R' representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
en presencia de una cantidad catalítica de un
amonio cuaternario de tipo C_{8}-C_{10} y de
carbonato de potasio, a reflujo de un disolvente orgánico,
filtrándose después la mezcla reactiva, concentrándose a
continuación el medio mediante destilación, añadiéndose a
continuación un codisolvente, enfriando y filtrando la mezcla
reactiva,
para conducir, después de secado del polvo así
obtenido, al compuesto de fórmula (I).
Se entiende por amonio cuaternario de tipo
C_{8}-C_{10} un compuesto de fórmula (A) o una
mezcla de compuestos de fórmula (A):
(A)R_{1}
R_{2} R_{3} R_{4} -- N^{+}
^{-}X
en la que R_{1} representa un
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), R_{2},
R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un
grupo alquilo(C_{8}-C_{10}) y X
representa un átomo de
halógeno.
Los amonios cuaternarios de tipo
C_{8}-C_{10} preferentes son los catalizadores
Adogen 464® y Aliquat 336®.
Sorprendentemente, sólo la utilización de un
amonio cuaternario de tipo C_{8}-C_{10} permite
la obtención del compuesto de fórmula (I) tanto en un tiempo de
reacción muy reducido como con una muy buena selectividad, a
diferencia de otros tipos de amonios cuaternarios, tal como se
muestra en la siguiente tabla:
Además, el aislamiento, no obstante simplificado
(se ha sustituido la etapa de precipitación que se sigue de una
filtración por una simple filtración de la mezcla reactiva), permite
obtener, gracias a las condiciones particulares que han sido
puestas a punto, el compuesto de fórmula (I) no sólo con un muy buen
rendimiento (89%), sino también con una excelente pureza (superior
al 98%) al mismo tiempo que se anula la carga ambiental que
representaban los residuos acuosos salinos.
- -
- La cantidad de carbonato de potasio se sitúa preferentemente entre 2 y 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III).
- -
- La cantidad de compuesto de fórmula (IV) se sitúa preferentemente entre 2 y 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III).
- -
- El volumen inicial de disolvente orgánico se sitúa preferentemente entre 6 y 12 ml por gramo de compuesto de fórmula (III).
- -
- Los disolventes orgánicos preferentes para la reacción son acetona y acetonitrilo.
- -
- El codisolvente preferente para el aislamiento es metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo y el
5-[bis(2-etoxi-2-oxoetil]amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo, casos particulares y preferentes de los compuestos de
fórmula (I), son productos nuevos, útiles como intermedios de
síntesis en la industria química o farmacéutica, en particular en la
síntesis del ranelato de estroncio y, como tales, forman parte
integrante de la presente invención.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención,
pero no la limitan en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor se cargan 400 kg de
5-amino-3-(carboximetil)-4-ciano-2-tiofencarboxilato
de dimetilo, 478 kg de carbonato de potasio, 2.810 l de acetona, 16
kg de Adogen 464® y 529,6 kg de bromoacetato de metilo.
Se lleva a la temperatura de 60ºC. Después de 5
horas de reflujo, se enfría la mezcla reactiva y después se filtra.
Se concentra el filtrado obtenido.
Se añade metanol, se enfría y filtra la
suspensión obtenida, y después se seca el polvo.
Se obtiene así el
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo con un rendimiento superior al 85% y una pureza química
superior al 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 1, sustituyendo el
Adogen 464® por Aliquat 336®.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 1, sustituyendo la
acetona por acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
5-[bis(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo de la misma forma que en el Ejemplo 1, sustituyendo los
529,6 kg de bromoacetato de metilo por 578,1 kg de bromoacetato de
etilo.
Claims (14)
1. Proceso de síntesis industrial de los
compuestos de fórmula (I):
en la que R y R', idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
caracterizado porque se somete a reacción
un compuesto de fórmula (III),
en la que R es tal como se ha
definido
anteriormente,
con un compuesto de fórmula (IV):
en la que R' es tal como se ha
definido
anteriormente,
en presencia de una cantidad catalítica de un
amonio cuaternario de tipo C_{8}-C_{10} y de
carbonato de potasio, a reflujo de un disolvente orgánico, donde se
filtra después la mezcla reactiva, se concentra luego el medio
mediante destilación, se añade a continuación un codisolvente, se
enfría y filtra la mezcla reactiva, para conducir, después de
secado del polvo así obtenido, al compuesto de fórmula (I),
entendiéndose por amonio cuaternario de tipo
C_{8}-C_{10} un compuesto de fórmula (A) o una
mezcla de compuestos de fórmula (A):
(A)R_{1}
R_{2} R_{3} R_{4} -- N^{+}
^{-}X
en la que R_{1} representa un
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), R_{2},
R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un
grupo alquilo(C_{8}-C_{10}), y X
representa un átomo de
halógeno.
2. Proceso de síntesis según la reivindicación
1, caracterizado porque permite la obtención de un derivado
de fórmula (I) en la que R representa un grupo metilo y R'
representa un grupo etilo.
3. Proceso de síntesis según la reivindicación
1, caracterizado porque permite la obtención de un derivado
de fórmula (I) en la que R y R' representan ambos un grupo
metilo.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el amonio
cuaternario de tipo C_{8}-C_{10} es Adogen 464®
o Aliquat 336®.
5. Proceso de síntesis según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la cantidad de
carbonato de potasio se sitúa entre 2 y 3 moles por mol de compuesto
de fórmula (III).
6. Proceso de síntesis según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cantidad
de compuesto de fórmula (IV) se sitúa entre 2 y 3 moles por mol de
compuesto de fórmula (III).
7. Proceso de síntesis según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el volumen
inicial de disolvente orgánico se sitúa entre 6 y 12 ml por gramo
de compuesto de fórmula (III).
8. Proceso de síntesis según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el disolvente
orgánico utilizado para la reacción es acetona o acetonitrilo.
9. Proceso de síntesis según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el codisolvente
utilizado durante el aislamiento es metanol.
10. Proceso de síntesis según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto de
fórmula (I) obtenido tiene una pureza química superior al 98%.
11.
5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo.
12.
5-[bis(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo.
13. Proceso de síntesis de ácido ranélico, de
sus sales de estroncio, calcio o magnesio y de los hidratos de
dichas sales, a partir de un compuesto de fórmula (I):
en la que R y R', idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
caracterizado porque el compuesto de
fórmula (I) se obtiene mediante el proceso de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. Proceso de síntesis de ranelato de estroncio
y de sus hidratos a partir de un compuesto de fórmula (I):
en la que R y R', idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
caracterizado porque el compuesto de
fórmula (I) se obtiene mediante el proceso de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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