CN108912146A - 一种头孢噻呋中间体及头孢噻呋的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种头孢噻呋中间体7‑氨基‑3‑[(2‑呋喃基‑羰基)‑硫甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸及的头孢噻呋合成方法。该方法包括如下步骤：反应釜中依次投入7‑氨基头孢烷酸、硫代呋喃甲酸、固体碱催化剂γ‑Al2O2‑O22‑Na+与沸石和水，室温下搅拌反应1.5‑2.5h，过滤、滤液用适量盐酸调节pH至5.5‑6.5，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7‑氨基‑3‑[(2‑呋喃基‑羰基)‑硫甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸。该方法以水为溶剂，降低了生产成本并且生产出的产品收率和纯度都较高，有利于工业化生产的推广。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种头孢噻呋中间体及头孢噻呋的合成方法。
背景技术
头孢噻呋的化学式:C19H17N5O7S3，化学名：(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，其结构式为：
。
头孢噻呋(Ceftiofur)是第一个专门用于动物的第三代头孢类抗生素，由Pharmacia＆Upjohn开发成功。由于其抗菌活性强、药代动力学特征优良、毒副作用小、残留低，在世界各地广泛应用于牛、羊、猪、犬、鸡等细菌性疾病治疗。头孢噻呋是生产盐酸头孢噻呋或头孢噻呋钠的前体药物，也可以单独作为产品使用。
7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸是合成头孢噻呋的重要中间体,其结构式为。7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸市面上购比较困难，通常自己合成。
目前，文献报道的头孢噻呋的中间体的合成方法主要有以下几种：
美国专利5,387,679报道了在非水条件下缩合的方法，其中7-氨基头孢烷酸与杂环硫醇在三氟化硼与碳酸二烷基酯的复合物的存在下进行缩合，提供用于头孢菌素类抗生素合成的中间体。当该方法应用于7-氨基头孢烷酸和呋喃基-2-羰基硫醇的缩合时，反应混合物与几种杂质缔合，其即使在最后的纯化步骤中也无法得到分离。后来，在几次实验之后，我们发现固体形式的呋喃基-2-羰基硫醇的稳定性不好，因为呋喃基-2-羰基硫醇属于杂环硫羰酸而不是杂环硫醇类。硫羰酸的反应行为与硫醇不相似，因此不能将美国专利5,387,679的条件用于本发明。
专利CN102234289A公开了一种7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法，具体为：室温条件下，在干净干燥的反应瓶中，投入乙酸乙酯20ml，1ml丙酸，开启搅拌，然后投入7-ACA15g，投入上述制备的呋喃-2-甲硫羟酸的乙酸乙酯溶液。升温至43-45℃，加入21ml三氟化硼乙酸乙酯。维持43-45℃反应2小时。降至室温，加入0.1gEDTA-2Na和0.1g焦亚硫酸钠。冰浴中开始往料液中缓慢滴加11％的盐酸15ml，反应1.0小时，过滤。将上述滤饼混悬在50ml自来水中。用10％的氨水调整pH值为3.3-3.5。室温搅拌1小时。过滤分离，自来水洗涤3遍，最后用丙酮洗涤3遍，得到粉末状松散的类白色产品，35-40℃烘箱干燥，得到头孢噻呋中间体7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸18.3g，收率97％，HPLC纯度为95％。该方法中以7-氨基头孢烷酸在三氟化硼乙酸乙酯络合物的催化下与呋喃-2-甲硫羟酸反应，经酸碱纯化处理得到中间体，此法得到的中间体纯度高，但是，中间体合成完毕后，需要先用自来水洗涤3遍，最后用丙酮洗涤3遍，生产周期长，消耗有机溶剂丙酮多，且丙酮没法回收使用，造成厂区污染，生产成本高，不适用于工业化大生产。
专利CN1639169A中公开了一种7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法。具体为：将硫化钠(54.6g)添加到水(600ml)中，于20℃的温度下，在1.0小时内加入呋喃基-2-羰酰氯(50.0g)。向其中加入乙酸乙酯，用盐酸将物料的pH调节至1.0。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到在乙酸乙酯中的呋喃基-2-羰基硫醇。在另一个烧瓶中添加乙酸乙酯(350ml)，向其中通入三氟化硼气体(124.0g)。于10.0℃下将7-氨基-头孢烷酸(91.0g)加入该三氟化硼溶液中，随后加入呋喃基-2-羰基硫醇在乙酸乙酯中的溶液(以上制备的)。于30-40℃下搅拌4-5小时之后，反应完成。在反应完成后，将混合物倾入冰冷水中。加氨水将溶液的pH调节至3.45-3.55。将沉淀的固体过滤并用乙酸乙酯混合物洗涤，得到7-氨基-3-(2-呋喃基羰基) 硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(110.0g)，其HPLC纯度为98-99％（CN1639169A实施例1）。该方法中，7-氨基头孢烷酸在醚合三氟化硼的催化下与呋喃-2-羰基硫醇反应，经碱处理得到中间体，此方法收率高，但是醚合三氟化硼以及三氟化硼气体催化在工业生产上操作难度大，具有比较高的危险性，因为三氟化硼有窒息性，在空气中遇湿气立即水解，分解时生成剧毒的氟化物烟雾，所以对操作人员的安全性要求极高。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供一种头孢噻呋中间体的合成方法，本发明采用固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+与沸石催化7-氨基头孢烷酸与硫代呋喃甲酸的缩合，该方法生产简单，安全性高，得到产物纯度可达99.2%，收率达99.0%。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种头孢噻呋中间体的合成方法，所述头孢噻呋中间体为7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，包括如下步骤：
反应釜中依次投入7-氨基头孢烷酸、硫代呋喃甲酸、固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+与沸石和水，室温下搅拌反应1.5-2.5h，过滤、滤液用适量盐酸调节pH至5.5-6.5，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。
反应式如下：
。
上述的头孢噻呋中间体的合成方法中，所述反应溶剂为水，所述反应溶剂的质量为7-氨基头孢烷酸质量的10-15倍。
上述的头孢噻呋中间体的合成方法中，所述反应溶剂为水，所述反应溶剂的质量为7-氨基头孢烷酸质量的12.5倍。
上述的头孢噻呋中间体的合成方法中，所述7-氨基头孢烷酸与硫代呋喃甲酸的质量比为1:1.3-1.7。
上述的头孢噻呋中间体的合成方法中，所述7-氨基头孢烷酸与硫代呋喃甲酸的质量比为1:1.5。
上述的头孢噻呋中间体的合成方法中，所述7-氨基头孢烷酸与固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+的质量比为1:0.05-0.10。
上述的头孢噻呋中间体的合成方法中，所述γ-Al2O2-O22-Na+的制备方法为：在装有搅拌器的反应瓶中，加入100gγ-Al2O3，开启搅拌，在氮气保护下，加热升温至300℃，保温45min，加入12g金属钠，继续搅拌2h，缓慢降温，得到蓝色或蓝灰色粉末状催化剂γ-Al2O2-O22-Na+。
上述的头孢噻呋中间体的合成方法中，所述7-氨基头孢烷酸与沸石的质量比为1:0.025-0.05。
上述的头孢噻呋中间体的合成方法中，所述反应时间为2h。
包含权利要求上述的头孢噻呋中间体的合成方法的头孢噻呋的合成方法，步骤如下：
（1）7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成
反应釜中依次投入7-氨基头孢烷酸、硫代呋喃甲酸、固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+与沸石和水，室温下搅拌反应1.5-2.5h，过滤、滤液用适量盐酸调节pH至5.5-6.5，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；
（2）头孢噻呋的制备
将7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸加入到二氯甲烷中，搅拌降温至-5℃，保持-5-0℃下缓慢滴加三乙胺， 0.5-1.5h加完，加入完毕，缓慢加入AE-活性酯，随后加入水，保持5-7 ℃反应3.5h后，静置分层，分出水相，有机相加入纯化水，搅拌15min，分出水相，合并水相后用二氯甲烷洗涤，水相加活性炭脱色30 min，抽滤，滤液在5℃用4N 盐酸溶液调节pH 值至2.5，抽滤，滤饼用丙酮( 0-5℃)溶解，加活性炭脱色，滤除活性炭，将冷水（0-5℃）缓慢滴加到丙酮溶液中析晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢噻呋。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
（1）本发明的7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法，以水为溶剂，降低了生产成本并且生产出的产品收率和纯度都较高，有利于工业化生产的推广。
（2）本发明的7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法中，纯化方法简单，水洗即可，无需使用丙酮等有机溶剂，生产周期短成本低，有利于工业化大生产。
（3）本发明的7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法中，无需使用是醚合三氟化硼以及三氟化硼气体等操作难度大毒性大的气体，生产难度小，成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1 头孢噻呋中间体7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成
500L反应釜中依次投入20kg7-氨基头孢烷酸、30kg硫代呋喃甲酸、1kg固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+与0.5kg沸石和250kg水，室温下搅拌反应2h，过滤、滤液用适量6N盐酸调节pH至6，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸37.1kg，收率99.1%，纯度99.3%（HPLC）。
实施例2 头孢噻呋中间体7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成
500L反应釜中依次投入20kg7-氨基头孢烷酸、30kg硫代呋喃甲酸、2kg固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+与1kg沸石和250kg水，室温下搅拌反应2h，过滤、滤液用适量6N盐酸调节pH至6，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸37.2kg，收率99.2%，纯度99.4%（HPLC）。
实施例3 头孢噻呋中间体7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成
500L反应釜中依次投入20kg7-氨基头孢烷酸、30kg硫代呋喃甲酸、2kg固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+与1kg沸石和250kg水，室温下搅拌反应2h，过滤、滤液用适量6N盐酸调节pH至6.5，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸37.3kg，收率99.4%，纯度99.2%（HPLC）
实施例4
（1）头孢噻呋中间体7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成
500L反应釜中依次投入20kg7-氨基头孢烷酸、30kg硫代呋喃甲酸、2kg固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+与1kg沸石和250kg水，室温下搅拌反应2h，过滤、滤液用适量6N盐酸调节pH至5.5，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸37.1kg，收率99.1%，纯度99.2%（HPLC）
（2）头孢噻呋的合成
将7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸20kg 加入到300kg二氯甲烷中，搅拌降温至-5℃，保持-5-0℃下缓慢滴加三乙胺11.9 kg，约1h加完，加入完毕，缓慢加入AE-活性酯24.7kg，随后加入水10kg，保持5-7 ℃反应3.5h后，静置分层，分出水相，有机相加入20kg纯化水，搅拌15min，分出水相，合并水相后用二氯甲烷15L洗涤，水相加活性炭2.5kg脱色30 min。抽滤，滤液在5℃用4N 盐酸溶液调节pH 值至2.5，抽滤，滤饼用丙酮(0-5℃)25kg溶解，加活性炭1.0kg 脱色，滤除活性炭，将100kg冷水（约5℃）缓慢滴加到丙酮溶液中析晶。过滤，纯化水漂洗，滤饼40℃干燥，得26.3k g，收率: 85.7%，纯度98.1%（HPLC）。
Claims (10)
1.一种头孢噻呋中间体的合成方法，所述头孢噻呋中间体为7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，其特征在于，包括如下步骤：
反应釜中依次投入7-氨基头孢烷酸、硫代呋喃甲酸、固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+与沸石和水，室温下搅拌反应1.5-2.5h，过滤、滤液用适量盐酸调节pH至5.5-6.5，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的头孢噻呋中间体的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为水，所述反应溶剂的质量为7-氨基头孢烷酸质量的10-15倍。
3.根据权利要求1所述的头孢噻呋中间体的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为水，所述反应溶剂的质量为7-氨基头孢烷酸质量的12.5倍。
4.根据权利要求1所述的头孢噻呋中间体的合成方法，其特征在于，所述7-氨基头孢烷酸与硫代呋喃甲酸的质量比为1:1.3-1.7。
5.根据权利要求1所述的头孢噻呋中间体的合成方法，其特征在于，所述7-氨基头孢烷酸与硫代呋喃甲酸的质量比为1:1.5。
6.根据权利要求1所述的头孢噻呋中间体的合成方法，其特征在于，所述7-氨基头孢烷酸与固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+的质量比为1:0.05-0.10。
7.根据权利要求1所述的头孢噻呋中间体的合成方法，其特征在于，所述γ-Al2O2-O22-Na+的制备方法为：在装有搅拌器的反应瓶中，加入100gγ-Al2O3，开启搅拌，在氮气保护下，加热升温至300℃，保温45min，加入12g金属钠，继续搅拌2h，缓慢降温，得到蓝色或蓝灰色粉末状催化剂γ-Al2O2-O22-Na+。
8.根据权利要求1所述的头孢噻呋中间体的合成方法，其特征在于，所述7-氨基头孢烷酸与沸石的质量比为1:0.025-0.05。
9.根据权利要求1所述的头孢噻呋中间体的合成方法，其特征在于，所述反应时间为2h。
10.包含权利要求1-9任一所述的头孢噻呋中间体的合成方法的头孢噻呋的合成方法，其特征在于，步骤如下：
（1）7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成
反应釜中依次投入7-氨基头孢烷酸、硫代呋喃甲酸、固体碱催化剂γ-Al2O2-O22-Na+与沸石和水，室温下搅拌反应1.5-2.5h，过滤、滤液用适量盐酸调节pH至5.5-6.5，过滤，滤饼水洗得白色固体，真空干燥得7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；
（2）头孢噻呋的制备
将7-氨基-3-[(2-呋喃基-羰基)-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸加入到二氯甲烷中，搅拌降温至-5℃，保持-5-0℃ 下缓慢滴加三乙胺， 0.5-1.5h加完，加入完毕，缓慢加入AE-活性酯，随后加入水，保持5-7 ℃反应3.5h后，静置分层，分出水相，有机相加入纯化水，搅拌15min，分出水相，合并水相后用二氯甲烷洗涤，水相加活性炭脱色30 min，抽滤，滤液在5℃用4N 盐酸溶液调节pH 值至2.5，抽滤，滤饼用丙酮( 0-5℃)溶解，加活性炭脱色，滤除活性炭，将冷水（0-5℃）缓慢滴加到丙酮溶液中析晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢噻呋。
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Non-Patent Citations (2)
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| 朱阳等: "头孢噻呋的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
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