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ES2337187T3 - Acido 3-(4-((4-(4-((3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil(oxi)fenil)-1-piperidinilcarbonil)-1-naftalenil) propanoico o propenoico como antagonistas de receptor h1 y h3 para el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alergicos. - Google Patents

Acido 3-(4-((4-(4-((3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil(oxi)fenil)-1-piperidinilcarbonil)-1-naftalenil) propanoico o propenoico como antagonistas de receptor h1 y h3 para el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alergicos. Download PDF

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ES2337187T3
ES2337187T3 ES06841477T ES06841477T ES2337187T3 ES 2337187 T3 ES2337187 T3 ES 2337187T3 ES 06841477 T ES06841477 T ES 06841477T ES 06841477 T ES06841477 T ES 06841477T ES 2337187 T3 ES2337187 T3 ES 2337187T3
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ES
Spain
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piperidinyl
acid
salt
dimethyl
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Active
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ES06841477T
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English (en)
Inventor
Simon Teanby Hodgson
Panayiotis Alexandrou Procopiou
Maria Victoria Vinader Brugarolas
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB0623217A external-priority patent/GB0623217D0/en
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con R1, y R1 representa -CH2CH2COOH o -CH=C(CH3)COOH o una sal del mismo.

Description

Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico como antagonistas de receptor H1 y H3 para el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos.
La presente invención se refiere a compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, en particular enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.
Rinitis alérgica, inflamación y congestión pulmonar son afecciones médicas que están a menudo asociadas a otras afecciones tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis alérgica estacional y rinitis alérgica perenne. En general, estas afecciones están mediadas, al menos en parte, por la inflamación asociada a la liberación de histamina desde diversas células, en particular mastocitos.
La rinitis alérgica, también conocida como "fiebre del heno", afecta a una gran proporción de la población mundial. Hay dos tipos de rinitis alérgica, estacional y perenne. Los síntomas clínicos de rinitis alérgica estacional incluyen típicamente picor e irritación nasales, estornudos y rinorrea acuosa, que a menudo están acompañados de congestión nasal. Los síntomas clínicos de rinitis alérgica perenne son similares, excepto que el bloqueo nasal puede ser más pronunciado. Cualquier tipo de rinitis alérgica puede causar también otros síntomas tales como picor de la garganta y/o los ojos, epífora y edema alrededor de los ojos. Los síntomas de rinitis alérgica pueden variar en intensidad desde el nivel de molestia a debilitante.
La rinitis alérgica y otras afecciones alérgicas están asociadas a la liberación de histamina desde diversos tipos celulares, pero particularmente mastocitos. Los efectos fisiológicos de la histamina están mediados clásicamente por tres subtipos de receptor, denominados H1, H2 y H3. Los receptores H1 están ampliamente distribuidos a lo largo del SNC y periferia, y están implicados en la privación del sueño e inflamación aguda. Los receptores H2 median la secreción de ácido gástrico en respuesta a histamina. Los receptores H3 están presentes en las terminaciones nerviosas tanto del SNC como de la periferia, y median la inhibición de la liberación de neurotransmisores [Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997)]. Recientemente, se ha identificado un cuarto miembro de la familia de receptores de histamina, denominado el receptor H4 [Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001)]. Aunque la distribución del receptor H4 parece estar limitada a células de los sistemas inmune e inflamatorio, sigue sin aclararse el papel fisiológico de este receptor.
La activación de los receptores H1 en vasos sanguíneos y terminaciones nerviosas es responsable de muchos de los síntomas de rinitis alérgica, que incluyen picor, estornudos y la producción de rinorrea acuosa. Los compuestos antihistamínicos, concretamente fármacos que son antagonistas selectivos del receptor H1 tales como clorfeniramina y cetirizina, son eficaces para tratar el picor, estornudos y rinorrea asociados a rinitis alérgica, pero no son eficaces contra los síntomas de congestión nasal [Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)]. Por tanto, los antagonistas del receptor H1 se han administrado en combinación con agentes simpaticomiméticos tales como pseudoefedrina u oximetazolina para tratar los síntomas de congestión nasal de rinitis alérgica. Se cree que estos fármacos producen una acción descongestiva activando receptores \beta-adrenérgicos y aumentando el tono vascular de los vasos sanguíneos en la mucosa nasal. El uso de fármacos simpaticomiméticos para el tratamiento de congestión nasal está frecuentemente limitado por las propiedades estimulantes del SNC y sus efectos sobre la presión sanguínea y el ritmo cardiaco. Por lo tanto, un tratamiento que reduzca la congestión nasal sin tener efectos sobre el SNC y el sistema cardiovascular puede ofrecer ventajas sobre las terapias existentes.
Los receptores H3 de histamina se expresan ampliamente tanto en el SNC como en terminaciones nerviosas periféricas, y median la inhibición de la liberación de neurotransmisores. La estimulación eléctrica in vitro de nervios simpáticos periféricos en vena safena humana aislada da como resultado un aumento de la liberación de noradrenalina y la contracción de músculo liso, que pueden inhibirse mediante agonistas del receptor H3 de histamina [Molderings et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992); Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)]. Los agonistas del receptor H3 inhiben también el efecto de la activación del nervio simpático sobre el tono vascular en mucosa nasal porcina [Varty y Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)]. In vivo, los agonistas del receptor H3 inhiben la reducción de la resistencia de las vías aéreas nasales producida por la activación del nervio simpático [Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)]. La activación de los receptores H3 de histamina en mucosa nasal humana inhibe la vasoconstricción simpática [Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)]. Además, se ha mostrado que los antagonistas del receptor H3, en combinación con antagonistas del receptor H1 de histamina, invierten los efectos de la activación de mastocitos sobre la resistencia de las vías aéreas nasales y el volumen de la cavidad nasal, un índice de congestión nasal [Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391-399, (1999)], y se proporciona evidencia adicional de la contribución de los receptores H3 al bloqueo nasal inducido por histamina mediante los estudios de estimulación nasal con histamina realizados en sujetos humanos normales [Taylor-Clark et al., Br. J. Pharmacol., 144, 867-874, (2005)], pero el mecanismo de H3 parecería ser nuevo y sin precedentes a este respecto.
El documento WO 2004/089373 describe derivados de piperidina 1,4 disustituidos como antagonistas H3 de histamina y el documento WO 2004/035556 describe derivados de piperazina 1,4 disustituidos como antagonistas H1 y/o H3 de histamina.
Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que son antagonistas duales de receptores H1 y H3 de histamina. Por antagonistas "duales" de receptores H1 y H3 de histamina, se quiere indicar que el compuesto tiene actividad en ambos subtipos de receptor. En particular, la actividad en el receptor H1 puede estar dentro de aproximadamente 10 veces la actividad en el receptor H3, y más particularmente, dichos compuestos pueden ser aproximadamente equipotentes en ambos subtipos de receptor.
Por tanto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I)
1
en la que
el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con R^{1}, y R^{1} representa-CH_{2}CH_{2}COOH o -CH=C(CH_{3})COOH;
o una sal del mismo, tal como una sal farmacéuticamente aceptable.
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Puede esperarse que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de diversos trastornos, en particular, trastornos inflamatorios y/o alérgicos, tales como trastornos inflamatorios y/o alérgicos del tracto respiratorio, por ejemplo, rinitis alérgica, que están asociados a la liberación de histamina a partir de células tales como mastocitos.
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Los compuestos de la invención pueden mostrar un perfil mejorado sobre agonistas antagonistas duales de los receptores H1/H3 conocidos porque puede que posean una o más de las siguientes propiedades:
(i)
actividad antagonista del receptor H3 con una pKi mayor de aproximadamente 7;
(ii)
actividad agonista antagonista del receptor H1 con una pKi mayor de 7;
(iii)
menor penetración en el SNC;
(iv)
biodisponibilidad mejorada; y
(v)
menor eliminación y/o semivida en sangre más larga.
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Puede esperarse que los compuestos que tienen dicho perfil sean oralmente eficaces, y/o susceptibles de administración una vez al día y/o adicionalmente pueden tener un perfil de efectos secundarios mejorado comparado con otras terapias existentes.
En una realización de la invención, R^{1} representa -CH_{2}CH_{2}COOH.
En otra realización de la invención, el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 4 con R^{1}.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen el compuesto de los ejemplos como se describe a continuación y las sales del mismo, tales como sales farmacéuticamente aceptables.
Por tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o una sal del mismo, tal como una sal farmacéuticamente aceptable.
Ha de entenderse adicionalmente que las referencias a continuación en la presente memoria a un compuesto según la invención o a compuestos de la invención incluyen uno o más compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos, tales como sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención abarca isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) incluyendo configuraciones cis y trans, y regioisómeros incluyendo dobles enlaces exo y endo (por ejemplo -CH=C(CH_{3})COOH y -CH-C(=CH_{2})COOH), en forma de isómeros individuales aislados de tal modo que estén sustancialmente libres de otros isómeros (concretamente puros) o en forma de mezclas de los mismos. Por tanto, por ejemplo, la presente invención abarca un isómero individual aislado de tal modo que esté sustancialmente libre del otro isómero (concretamente puro), de tal modo que esté presente menos de un 10%, por ejemplo menos de un 1% o menos de un 0,1% del otro isómero. La separación de isómeros geométricos puede conseguirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en una de varias formas tautoméricas. Se entenderá que la presente invención abarca todos los tautómeros de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma de tautómeros individuales como de mezclas de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, un compuesto de fórmula (I) puede existir en una o más formas polimórficas. Por tanto, la presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I). En general, es particularmente interesante la forma polimórfica termodinámicamente más estable de un compuesto de fórmula (I).
Las formas polimórficas de compuestos de fórmula (I) pueden caracterizarse y diferenciarse utilizando una serie de técnicas analíticas convencionales, incluyendo pero sin limitación patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD), espectros infrarrojos (IR), espectros Raman, calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMN).
Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar solvatos con los disolventes en los que reaccionan o en los que se precipitan o cristalizan. Por ejemplo, un solvato con agua es conocido como un "hidrato". Los disolventes con altos puntos de ebullición y/o disolventes con una alta tendencia a formar enlaces de hidrógeno tales como agua, xileno, N-metilpirrolidinona y metanol, pueden utilizarse para formar solvatos. Los procedimientos de identificación de solvatos incluyen, pero sin limitación, RMN y microanálisis. Por tanto, los solvatos de los compuestos de fórmula (I) están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma y/o pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácido y base.
Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse fácilmente utilizando un ácido o base deseado según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse mediante filtración, o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.
Puede formarse una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, fórmico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para proporcionar la sal, que se aísla habitualmente, por ejemplo, mediante cristalización y filtración. Por tanto, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede ser, por ejemplo, una sal bromhidrato, clorhidrato, formiato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartrato, benzoato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato o naftalenosulfonato.
En una realización, se proporciona una sal clorhidrato del compuesto ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]-carbonil}-1-naftalenil)propanoico.
En otra realización, se proporciona una sal bromhidrato del compuesto ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]-carbonil}-1-naftalenil)propanoico.
Puede formarse una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable mediante reacción de un compuesto de fórmula (I) con una base inorgánica u orgánica adecuada (por ejemplo, trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina o histidina), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para proporcionar la sal de adición de base que se aísla habitualmente, por ejemplo, mediante cristalización y filtración.
Otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de metal farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo farmacéuticamente aceptables tales como sales de sodio, potasio, calcio o magnesio; en particular, las sales de metales farmacéuticamente aceptables de uno o más restos ácido carboxílico que pueden estar presentes en el compuesto de fórmula (I).
Pueden utilizarse otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, oxalatos o trifluoroacetatos, en el aislamiento de compuestos de la invención, y están incluidas dentro del alcance de esta invención. La invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I).
Se incluyen dentro del alcance de la invención todos los solvatos, por ejemplo, hidratos y polimorfos de compuestos y sales de la invención.
La presente invención proporciona también procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
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Según un primer procedimiento (A), puede prepararse un compuesto de fórmula (I) desprotegiendo y opcionalmente hidrogenando un compuesto de fórmula (Ia)
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2 
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en la que
representa un enlace sencillo o doble, y el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 con R^{1a}, y R^{1a} representa un derivado protegido de R^{1} tal como un éster de R^{1}, por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}COOR^{x} o -CH=C(CH_{3})COOR^{x}, en los que cada R^{x} representa independientemente un grupo protector de ácido carboxílico tal como alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo, metilo, etilo o terc-butilo, especialmente metilo o etilo. Otros grupos protectores adecuados incluyen aralquilo tal como bencilo.
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La desprotección puede realizarse en condiciones estándar. Por tanto, la hidrólisis de un éster de ácido carboxílico puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente acuoso adecuado tal como metanol/agua o tetrahidrofurano/agua, opcionalmente a una temperatura elevada tal como a reflujo. Como alternativa, la hidrólisis de un éster de ácido carboxílico, por ejemplo, el éster terc-butílico, puede realizarse en presencia de un ácido adecuado tal como cloruro de hidrógeno en dioxano en condiciones estándar de hidrólisis ácida. La desprotección mediante hidrogenólisis en condiciones estándar, tales como en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, puede emplearse cuando el grupo protector es un aralquilo tal como bencilo.
La hidrogenación puede realizarse en condiciones estándar. Por tanto, la hidrogenación puede realizarse en presencia de un agente de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbono u óxido de platino en un disolvente adecuado tal como etanol, opcionalmente a presión atmosférica, y opcionalmente a una temperatura elevada tal como 40 a 60ºC.
En una realización del procedimiento A, R^{1a} es como se ha definido, y \underbar{- - -} representa un enlace sencillo, en cuyo caso no se requiere una etapa de hidrogenación.
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Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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3 
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en la que R^{1a} es como se define anteriormente para la fórmula (Ia),
\newpage
con un compuesto de fórmula (III)
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4 
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en la que representa un enlace sencillo o doble, en condiciones de formación de amida.
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La amida de fórmula (Ia) puede prepararse en condiciones estándar para acoplamiento amida, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida.
Como alternativa, el compuesto (Ia) puede prepararse haciendo reaccionar un cloruro de ácido de un compuesto de fórmula (II) con una amina (III) en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina o carbonato de potasio, en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura entre 0 y 20ºC.
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Un compuesto de fórmula (II), en la que R^{1a} representa -CH_{2}CH_{2}COOR^{x} y R^{x} es como se ha definido anteriormente, puede prepararse mediante hidrogenación de un compuesto de fórmula (IV)
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5 
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en la que el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con R^{1b}, y R^{1b} representa -CH=CH-COOR^{x} y R^{x} es como se ha definido anteriormente.
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La hidrogenación se realiza en condiciones estándar. Por tanto, la hidrogenación puede realizarse en presencia de un agente de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbono u óxido de platino en un disolvente adecuado tal como etanol, opcionalmente a presión atmosférica, y opcionalmente a una temperatura elevada tal como 40 a 60ºC.
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Puede prepararse un compuesto de fórmula (IV) como se define anteriormente mediante una reacción de Heck en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V), o un derivado protegido del mismo
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en la que el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con bromo o yodo, con un éster acrilato tal como acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de terc-butilo y acrilato de bencilo.
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Se apreciará por los expertos en la técnica que el sustituyente Br/I estará en la posición en la que se desee introducir el grupo carboxilato en el compuesto de fórmula (IV).
Generalmente, la reacción de Heck puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, una fosfina tal como trifenilfosfina, un catalizador adecuado tal como acetato de paladio (II), en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 100ºC.
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En un procedimiento alternativo, puede prepararse un compuesto de fórmula (IV) descrito anteriormente mediante una reacción de Wittig, en la que se hace reaccionar un correspondiente compuesto de fórmula (VI)
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en la que el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con CHO, con un iluro de fósforo que contiene un grupo carboalcoximetileno (-CH-COOR^{x} en el que R^{x} representa alquilo C_{1-6}), tal como carboetoximetilen-trifenilfosforano, en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura elevada tal como a reflujo.
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Los compuestos de fórmula (II), en la que R^{1a} representa -CH=C(CH_{3})COOR^{x} y R^{x} es como se define anteriormente, pueden prepararse mediante una reacción de Heck en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V) o un derivado protegido del mismo con un éster acrilato tal como metacrilato de metilo, metacrilato de etilo o metacrilato de terc-butilo, en condiciones similares a la reacción de Heck descrita anteriormente.
Como alternativa, puede prepararse un compuesto de fórmula (II) en la que R^{1a} representa -CH=C(CH_{3})COOR^{x} y R^{x} es como se define anteriormente, mediante una reacción de Wittig en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VI) como se describe anteriormente con un iluro de fósforo que contiene un grupo carboalcoximetileno (-CH-COOR^{x} en el que R^{x} representa alquilo C_{1-6}) tal como carboetoxietilentrifenilfosforano, en condiciones similares a la reacción de Wittig descrita anteriormente.
Los compuestos de fórmula (V) y (VI) son conocidos, o pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles (por ejemplo, el 1,4-dibromonaftaleno está comercialmente disponible en Acros y/o Alfa) según procedimientos publicados o mediante los procedimientos descritos en la presente memoria. El ácido 5-bromo-1-naftalenocarboxílico puede prepararse mediante los procedimientos descritos en J. E. Baldwin, et al., Tetrahedron 1990, 46, 3019-28, el ácido 4-bromo-1-naftalenocarboxílico puede prepararse mediante los procedimientos descritos en Can. J. Chem. 1981, 59, 2629-41; y el ácido 8-formil-1-naftalenocarboxílico puede prepararse mediante los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 1870.
Los ésteres acrilato son conocidos y/o están comercialmente disponibles. Acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acrilato de bencilo están disponibles en Aldrich y/o Acros y/o ABCR y/o Chemos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción:
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en las que
1.
carbonato de potasio, 2-butanona;
2.
yoduro de sodio, carbonato de potasio, acetonitrilo;
3.
n-BuLi, THF. Como alternativa, puede utilizarse cloruro de isopropilmagnesio en lugar de n-BuLi a temperatura ambiente;
4.
a) trietilsilano, ácido trifluoroacético, diclorometano; b) HCl 2M en éter, para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula (III);
5.
etapa de hidrogenación opcional, paladio sobre carbono al 10% en peso en etanol.
6.
cloruro de hidrógeno, etanol.
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Se apreciará que la mezcla de compuestos de fórmula (III) mostrada anteriormente puede utilizarse en reacciones posteriores sin necesidad de realizar la etapa de hidrogenación 5.
4-Yodofenol, 1-bromocloropropano, 3,3-dimetilpiperidina y N-Boc-piperidona son conocidos y/o comercialmente disponibles, por ejemplo, en Aldrich, Alfa, Manchester Organics, Matrix Scientific, ASDI y/o Chem Service.
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Según un segundo procedimiento (B), puede prepararse un compuesto de fórmula (I):
(i)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), para formar un compuesto de fórmula (Ia); y
(ii)
desprotegiendo y opcionalmente deshidrogenando el compuesto de fórmula (Ia), para formar un compuesto de fórmula (I).
En el procedimiento (B), la amida protegida intermedia, por ejemplo el éster de amida (Ia), no se aísla. El acoplamiento y desprotección de amida, tal como mediante hidrólisis de éster de ácido carboxílico, e hidrogenación opcional, puede realizarse en condiciones estándar como se describe anteriormente.
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Según un tercer procedimiento (C), puede prepararse un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa-CH_{2}CH_{2}COOH hidrogenando y desprotegiendo un compuesto de fórmula (Ic)
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en la que
representa un enlace sencillo o doble y el anillo de naftaleno puede estar sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con R^{1c} y R^{1c} representa -CH=CHCOOR^{x}, en el que R^{x} representa un grupo protector de ácido carboxílico adecuado tal como aralquilo, por ejemplo, bencilo. La hidrogenación y desprotección (por hidrogenólisis) pueden realizarse en condiciones estándar tales como las descritas en la presente memoria, y pueden combinarse en una sola etapa.
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Puede prepararse un compuesto de fórmula (Ic) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III).
Según un cuarto procedimiento (D), puede prepararse un compuesto de fórmula (I) mediante interconversión a partir de otros compuestos de fórmula (I). Por tanto, puede prepararse también un compuesto de fórmula (I) a partir de otros compuestos de fórmula (I) utilizando procedimientos de interconversión convencionales tales como isomerización de isómeros geométricos, por ejemplo, interconversión entre isómeros cis y trans e interconversión entre un doble enlace exo y endo, por ejemplo, interconversión entre -CH=C(CH_{3})COOH y -CH_{2}-C(=CH_{2})COOH. Puede incluir también procedimientos para cambiar el contraión y la forma de sal de un compuesto de fórmula (I). Por tanto, la interconversión a partir de otros compuestos de fórmula (I) (procedimiento D) forma un aspecto adicional más de la presente invención.
Por tanto, la presente descripción proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, el procedimiento seleccionado entre (A), (B), (C) o (D) en la presente memoria, y formar opcionalmente después de ello una sal.
Típicamente, puede prepararse fácilmente una sal utilizando un ácido o base deseado según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. Ha de entenderse que la base libre de un compuesto de fórmula (I) puede aislarse o no antes de la formación de sal, según se desee.
Se apreciará por los expertos en la técnica que puede ser deseable utilizar derivados protegidos de intermedios utilizados en la preparación de compuestos de fórmula (I). Por tanto, los procedimientos anteriores pueden requerir la desprotección como una etapa intermedia o etapa final para proporcionar el compuesto deseado. La protección y desprotección de grupos funcionales puede efectuarse utilizando medios convencionales. Por tanto, los grupos ácido carboxílico pueden protegerse utilizando cualquier grupo protector convencional, por ejemplo, como se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) o "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1991) o P.J. Kocienski en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag 1994.
Los ejemplos de grupos protectores de ácido carboxílico adecuados incluyen grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo o terc-butilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo), y grupos sililo tales como trialquilsililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo). Los grupos protectores de ácido carboxílico pueden retirarse mediante técnicas convencionales. Por tanto, por ejemplo, los grupos alquilo y sililo pueden retirarse mediante solvólisis, por ejemplo, mediante hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Los grupos aralquilo tales como trifenilmetilo pueden retirarse de forma similar mediante solvólisis, por ejemplo, mediante hidrólisis en condiciones ácidas. Los grupos aralquilo tales como bencilo pueden escindirse mediante hidrogenólisis en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono.
Los ejemplos de estados patológicos en los que puede esperarse que un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tenga efectos antiinflamatorios y/o antialérgicos beneficiosos incluyen enfermedades del tracto respiratorio tales como bronquitis (incluyendo bronquitis crónica), asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alergeno), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística, sinusitis y rinitis alérgica (estacional y perenne). Otros estados patológicos incluyen enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y enfermedades inflamatorias intestinales secundarias a la exposición a radiación o la exposición a alergeno.
Además, los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar nefritis, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eccema, dermatitis alérgica y reacciones de hipersensibilidad.
Los compuestos de la invención pueden ser también de uso en el tratamiento de poliposis nasal, conjuntivitis o prurito.
Enfermedades adicionales incluyen enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal tales como enfermedad inflamatoria intestinal.
Es una enfermedad particularmente interesante la rinitis alérgica.
Los compuestos que son antagonistas del receptor H3 pueden ser también de uso en otras enfermedades tales como rinitis no alérgica.
Se apreciará por los expertos en la técnica que las referencias en la presente memoria a tratamiento o terapia se extienden a profilaxis, así como al tratamiento de afecciones establecidas.
Como se cita anteriormente, los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes terapéuticos.
Por tanto, se proporciona, como aspecto adicional de la invención, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades anteriores.
Cuando se utilizan en terapia, los compuestos de fórmula (I) se formulan habitualmente en una composición farmacéutica adecuada. Dichas composiciones farmacéuticas pueden prepararse utilizando procedimientos estándar.
Por tanto, la presente invención proporciona adicionalmente una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una composición de la invención, que puede prepararse mediante mezclado, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, puede adaptarse para administración oral, parenteral, rectal o intranasal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas, por ejemplo, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas masticables, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infusibles o supositorios. Las composiciones adecuadas pueden prepararse según procedimientos bien conocidos en la técnica para cada tipo particular de composición.
Las composiciones adecuadas para administración oral son particularmente interesantes.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo oral no tóxico farmacéuticamente aceptable inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos adecuados para incorporar a comprimidos o cápsulas pueden prepararse reduciendo el compuesto a un tamaño fino adecuado (por ejemplo, mediante micronización) y mezclando con un vehículo farmacéutico preparado de forma similar tal como un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. Pueden estar también presentes aromatizantes, conservantes, agentes dispersantes y colorantes.
Las cápsulas pueden hacerse preparando una mezcla en polvo, como se describe anteriormente, y rellenando vainas de gelatina formadas. Pueden añadirse deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. Puede añadirse también un agente disgregante o solubilizante tal como agar agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o es necesario, pueden incorporarse también a la mezcla aglutinantes, deslizantes, lubricantes, agentes edulcorantes, aromas, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o troceando, añadiendo un lubricante y disgregante y comprimiendo en comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la solución tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos e impulsándolos a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede pasarse por una máquina de formación de comprimidos, y el resultado es que los trozos formados imperfectamente se rompen en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar la adherencia a las boquillas de formación de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención pueden combinarse también con un vehículo inerte fluido y comprimirse directamente en comprimidos sin pasar por las etapas de granulación o troceado. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco constituido por una capa sellante de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento de pulimento de cera. Pueden añadirse tintes a estos recubrimientos para distinguir las diferentes dosificaciones unitarias.
Pueden prepararse fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en forma de unidad de dosificación, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Pueden añadirse también solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y polioxietilensorbitoléteres, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta piperita o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, las composiciones de dosificación unitaria para administración oral pueden microencapsularse. La formulación puede prepararse también para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, mediante recubrimiento o imbibición de material particulado con polímeros, cera o similares.
Para administración intranasal, las composiciones adecuadas pueden contener opcionalmente uno o más agentes de suspensión, uno o más conservantes, uno o más agentes humectantes y/o uno o más agentes ajustadores de la isotonicidad.
Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa, Veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulosa y polietilenglicoles, por ejemplo, celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa de sodio.
Con fines de estabilidad, la composición de la presente invención puede protegerse de contaminación y crecimiento microbianos mediante la inclusión de un conservante. Los ejemplos de agentes antimicrobianos o conservantes farmacéuticamente aceptables pueden incluir compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida y cloruro de cetilpiridinio), agentes mercuriales (por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal), agentes alcohólicos (por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletílico y alcohol bencílico), ésteres antibacterianos (por ejemplo, ésteres de ácido para-hidroxibenzoico), agentes quelantes tales como edetato de disodio (EDTA) y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido sórbico y sus sales y polimixina.
Las composiciones, por ejemplo composiciones nasales, que contienen un medicamento suspendido pueden incluir un agente humectante farmacéuticamente aceptable que funciona humedeciendo las partículas de medicamento para facilitar la dispersión de las mismas en la fase acuosa de la composición. Típicamente, la cantidad de agente humectante utilizada no causará formación de espuma de la dispersión durante el mezclado. Los ejemplos de agentes humectantes incluyen alcoholes grasos, ésteres y éteres, tales como monooleato de polioxietilen-(20)-sorbitán (Polisorbato 80).
Puede incluirse un agente ajustador de la isotonicidad para conseguir isotonicidad con los fluidos corporales, por ejemplo, fluidos de la cavidad nasal, dando como resultado niveles reducidos de irritación. Los ejemplos de agentes ajustadores de la isotonicidad incluyen cloruro de sodio, dextrosa y cloruro de calcio.
Las composiciones intranasales de la presente invención pueden administrarse a los conductos nasales mediante el uso de una bomba de precompresión tal como un modelo VP3, VP7 o modificaciones, fabricado por Valois SA. Las bombas de este tipo se cree que son beneficiosas, ya que pueden asegurar que la composición no se libera ni atomiza hasta que se ha aplicado una fuerza suficiente, de otro modo pueden aplicarse dosis menores. Típicamente, estas bombas de precompresión pueden utilizarse con una botella (de vidrio o plástico) capaz de contener 8-50 ml de composición, y cada pulverización suministra típicamente 50-100 \mul.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración utilizados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse para inyección y esterilizarse por filtración antes de rellenar un vial o ampolla adecuado y sellar. Ventajosamente, se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponación. Para potenciar la estabilidad, la composición puede congelarse después de llenar el vial y retirarse el agua a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto porque el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede conseguirse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de suspensión en un vehículo estéril. Puede incluirse un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de aproximadamente 0,1% a 99% en peso, tal como de aproximadamente 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del procedimiento de administración. La dosis del compuesto utilizada en el tratamiento de los trastornos anteriormente citados variará del modo habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de aproximadamente 0,05 a 1.000 mg, más adecuadamente de aproximadamente 1,0 a 200 mg, por ejemplo de 20 a 100 mg, y dichas dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres al día. Dicha terapia puede extenderse durante una serie de semanas o meses. En una realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas según la invención son adecuados para administración oral y/o son susceptibles de administración una vez al día, por ejemplo, a una dosis en el intervalo de 20 a 200 mg (por ejemplo, de aproximadamente 20 a 100 mg).
Los compuestos y composiciones farmacéuticas según la invención pueden utilizarse también en combinación con, o incluir, uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, otros agentes antihistamínicos, por ejemplo, antagonistas del receptor H4, agentes anticolinérgicos, agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides (por ejemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona, budesonida y el esteroide dado a conocer en el documento WO02/12265); o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, cromoglicato de sodio, nedocromilo de sodio), inhibidores de PDE-4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de lipooxigenasa, antagonistas de quimiocina (por ejemplo, CCR3, CCR1, CCR2, CCR4, CCR8, CXCR1, CXCR2), antagonistas de IKK, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas de adenosina 2a; o agentes beta-adrenérgicos (por ejemplo, salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, terbutalina y los agonistas beta descritos en los documentos WO 02/66422, WO 02/270490, WO02/076933, WO03/024439 y WO03/072539, y sales de los mismos); o agentes antiinfecciosos, por ejemplo, agentes antibióticos y agentes antivirales. Resultará evidente para un experto en la técnica que, cuando sea apropiado, pueden utilizarse otro(s) agente(s) terapéutico(s) en forma de sales, (por ejemplo, en forma de sales de metal alcalino o sales de amina o sales de adición de ácido), o profármacos o en forma de ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos), para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, solubilidad) del agente terapéutico. Resultará evidente también que, cuando sea apropiado, los agentes terapéuticos pueden utilizarse en forma ópticamente pura.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más (tal como uno o dos, por ejemplo uno) agentes terapéuticamente activos distintos, opcionalmente con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otros antagonistas de receptor de histamina que pueden utilizarse solos, o en combinación con un antagonista dual de receptores H1/H3, incluyen antagonistas (y/o agonistas inversos) del receptor H4, por ejemplo, los compuestos dados a conocer en Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).
En una realización, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agonista de adrenorreceptor \beta_{2}.
Los ejemplos de agonistas de adrenorreceptor \beta_{2} incluyen salmeterol (que puede ser un racemato o un enantiómero individual tal como el enantiómero R), salbutamol (que puede ser un racemato o un enantiómero individual tal como el enantiómero R), formoterol (que puede ser un racemato o un diastereómero individual tal como el diastereómero R,R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo, la sal xinafoato (1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, la sal sulfato o base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol. En una realización, las combinaciones de la invención pueden incluir agonistas de adrenorreceptor b_{2} de acción más larga, por ejemplo, compuestos que proporcionan una broncodilatación eficaz durante aproximadamente 12 horas o más tiempo.
Otros agonistas de adrenorreceptor b_{2} incluyen aquellos descritos en los documentos WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01/42193 y WO03/042160.
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Los ejemplos de agonistas de adrenorreceptor b_{2} incluyen:
3-(4-{[6-({((2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]-oxi}butil)-bencenosulfonamida;
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]-oxi}propil)-bencenosulfonamida;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxi-etil}-2-(hidroximetil)fenol;
N-[2-hidroxil-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-[4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida;
N-2-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; y
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metilpropoxi)fenilamino]fenil}etilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.
El agonista de adrenorreceptor \beta_{2} puede estar en forma de una sal formada con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de ácido sulfúrico, clorhídrico, fumárico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), cinámico, cinámico sustituido, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico y 4-fenilbenzoico.
En otra realización, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agonista de adenosina 2a.
Los agonistas de A2a incluyen aquellos dados a conocer en la solicitud de patente internacional nº PCT/EP/
2005/005651, tales como (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis[imino(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino}-9H-purina-6,9-diil)]}bis-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol].
En otra realización, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente antiinflamatorio.
Los agentes antiinflamatorios incluyen corticosteroides. Los corticosteroides adecuados que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención son aquellos corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico (furoato de fluticasona), éster S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-ílico) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxiandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, éster S-cianometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxiandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico y éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, éster 17-propionato o éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona), acetónido de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida (16\alpha,17-[[(R)-ciclohexilmetilen]bis(oxi)]-11\beta,21-dihidroxi-pregna-1,4-dien-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticosteroides particularmente interesantes pueden incluir propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, éster S-cianometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxiandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico y furoato de mometasona. En una realización, el corticosteroide es éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico o furoato de mometasona.
Los compuestos no esteroideos que tienen agonismo glucocorticoide que pueden poseer selectividad para la transrepresión frente a la transactivación, y que pueden ser útiles en terapia de combinación, incluyen aquellos cubiertos en las siguientes solicitudes de patentes y patentes: WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277, WO06/000401, WO06/000398 y WO06/015870.
Los agentes antiinflamatorios incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Los AINE incluyen cromoglicato de sodio, nedocromilo de sodio, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la síntesis de leucotrieno (por ejemplo, montelukast), inhibidores de iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) (por ejemplo, inhibidores orales de iNOS), antagonistas de IKK, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina (por ejemplo, antagonistas de quimiocina tales como antagonistas de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, o CCR8) o inhibidores de la síntesis de citocina, o inhibidores de 5-lipooxigenasa. Los inhibidores de iNOS incluyen aquellos dados a conocer en los documentos WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 y
WO99/62875.
En una realización, la invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4). El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actúa como inhibidor de PDE4, y que sean sólo inhibidores de PDE4, y no compuestos que inhiben otros miembros de la familia PDE tales como PDE3 y PDE5, así como PDE4.
Los compuestos que pueden ser interesantes incluyen ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]. También, el ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomilast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas, que se describe en la patente de EE.UU. 5.552.438, expedida el 3 de septiembre de
1996.
Otros inhibidores de PDE4 incluyen AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem., (6-10 de septiembre, Edimburgo) 1998, Abst. P. 98; referencia CAS Nº. 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; una benzodiazepina inhibidora de PDE4 identificada como CI-1018 (PD-168787) y atribuida a Pfizer; un derivado de benzodioxol dado a conocer por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc. (19-23 de septiembre, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (referencia CAS nº 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO99/47505) de Byk-Gulden; pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1):162, (1998)), y T2585.
Se dan a conocer compuestos adicionales que pueden ser interesantes en las solicitudes de patente internacional publicadas WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) y WO04/103998(Glaxo Group Ltd).
En aún otra realización, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente anticolinérgico.
Los agentes anticolinérgicos son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en los receptores muscarínicos, en particular, aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores M_{1} o M_{3}, antagonistas duales de los receptores M_{1}/M_{3} o M_{2}/M_{3} o panantagonistas de los receptores M_{1}/M_{2}/M_{3}. Los compuestos ejemplares para administración mediante inhalación incluyen ipratropio (por ejemplo, en forma del bromuro, CAS 22254-24-6, comercializado con el nombre Atrovent), oxitropio (por ejemplo, en forma del bromuro, CAS 30286-75-0) y tiotropio (por ejemplo, en forma del bromuro, CAS 136310-93-5, comercializado con el nombre Spiriva). Son también interesantes revatropato (por ejemplo, en forma del bromhidrato, CAS 262586-79-8) y LAS-34273, que se da a conocer en el documento WO01/04118. Los compuestos ejemplares para administración oral incluyen pirenzepina (por ejemplo, CAS 28797-61-7), darifenacina (por ejemplo, CAS 133099-04-4, o CAS 133099-07-7 para el bromhidrato comercializado bajo el nombre Enablex), oxibutinina (por ejemplo, CAS 5633-20-5, comercializado bajo el nombre Ditropan), terodilina (por ejemplo, CAS 15793-40-5), tolterodina (por ejemplo, CAS 124937-51-5, o CAS 124937-52-6 para el tartrato, comercializado bajo el nombre Detrol), otilonio (por ejemplo, en forma del bromuro, CAS 26095-59-0, comercializado bajo el nombre Spasmomen), cloruro de trospio (por ejemplo, CAS 10405-02-4) y solifenacina (por ejemplo, CAS 242478-37-1, o CAS 242478-38-2, o el succinato también conocido como YM-905 y comercializado bajo el nombre Vesicare).
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Otros agentes anticolinérgicos incluyen compuestos de fórmula (XXI), que se dan a conocer en la solicitud de patente de EE.UU. 60/487981:
10
en la que la orientación particular de la cadena alquilo unida al anillo de tropano es endo;
R^{31} y R^{32} se seleccionan independientemente del grupo constituido por grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tienen 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienilo, 2-piridilo, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que no tiene más de 4 átomos de carbono y fenilo sustituido con un grupo alcoxi que no tiene más de 4 átomos de carbono;
X^{-} representa un anión asociado a la carga positiva del átomo de N. X^{-} puede ser, pero sin limitación, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y toluenosulfonato, incluyendo por ejemplo:
bromuro de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano;
4-metilbencenosulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y/o
bromuro de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
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Los agentes anticolinérgicos adicionales incluyen compuestos de fórmula (XXII) o (XXIII), que se dan a conocer en la solicitud de patente de EE.UU. 60/511009:
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en las que:
el átomo de H indicado está en posición exo;
R^{41-} representa un anión asociado a la carga positiva del átomo de N. R1^{-} puede ser, pero sin limitación, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y toluenosulfonato;
R^{42} y R^{43} se seleccionan independientemente del grupo constituido por grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada (que tienen preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquilalquilo (que tienen 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tienen 5 a 6 átomos de carbono) y N u O como heteroátomo, heterocicloalquilalquilo (que tiene 6 a 10 átomos de carbono) y N u O como heteroátomo, arilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{44} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{12}, alquil C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo, -OR^{45}, -CH_{2}OR^{45}, -CH_{2}OH, -CN, -CF_{3}, -CH_{2}O(CO)R^{46}, -CO_{2}R^{47}, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}N(R^{47})SO_{2}R^{45}, -SO_{2}N(R^{47})(R^{48}), -CON(R^{47})(R^{48}), -CH_{2}N(R^{48})CO(R^{46}), -CH_{2}N(R^{48})SO_{2}(R^{46}), -CH_{2}N(R^{48})CO_{2}(R^{45}), -CH_{2}N(R^{48})CONH(R^{47});
R^{45} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{12}, alquil C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo;
R^{46} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{12}, alquil C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, heteroarilo, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo;
R^{47} y R^{48} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{12}, alquil C_{1}-C_{6}-heterocicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquil C_{1}-C_{6}-arilo y alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo, incluyendo, por ejemplo:
yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-ditiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropionitrilo;
(endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifeniletil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropionamida;
ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropiónico;
yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano;
bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropan-1-ol;
N-bencil-3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropionamida;
yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
1-bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-urea;
1-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-urea;
N-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-acetamida;
N-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]-benzamida;
3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-ditiofen-2-ilpropionitrilo;
yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-ditiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
N-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]benceno-sulfonamida;
[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]urea;
N-[3-((endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenilpropil]metano-sulfonamida; y/o
bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenilmetanoil)amino]propil}-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
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Los compuestos anticolinérgicos particulares que pueden ser útiles incluyen:
yoduro de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-ditiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano;
bromuro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo-[3.2.1]octano;
yoduro de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
yoduro de (endo)-3-(2-ciano-2,2-ditiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y/o
bromuro de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenilmetanoil)amino]propil}-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
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Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor de PDE4.
Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agonista de adrenorreceptor \beta_{2}.
Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un anticolinérgico.
Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente antiinflamatorio (tal como aquellas clases de compuestos descritos en la presente memoria).
Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un corticosteroide tal como propionato de fluticasona o éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxoandrosta-1,4-dien-17\beta-carbotioico o furoato de mometasona. Dichas combinaciones pueden ser particularmente interesantes para administración intranasal.
Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agonista del receptor A2a tal como aquellos compuestos descritos en el documento PCT/EP/2005/005651 tal como (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis[imino(2-{[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino}-9H-purina-6,9-diil)]}bis-[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol].
Las combinaciones designadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una composición farmacéutica, y por tanto las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. Adecuadamente, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una composición farmacéutica combinada. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos se apreciarán fácilmente por los expertos en la técnica.
Resultará evidente para un experto en la técnica que, cuando sea apropiado, puede(n) utilizarse otro(s) ingre-
diente(s) terapéutico(s) en forma de sales, por ejemplo, en forma de sales de metal alcalino o de amina o sales de adición de ácido, o profármacos o en forma de ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, o en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. Resultará evidente también que, cuando sea apropiado, pueden utilizarse los ingredientes terapéuticos en forma ópticamente pura.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los procedimientos descritos a continuación o mediante procedimientos similares. Por tanto, los siguientes intermedios y ejemplos sirven para ilustrar la preparación de compuestos de la invención, y no han de considerarse limitantes del alcance de la invención en modo alguno.
Parte general experimental
A lo largo de los intermedios y ejemplos, pueden utilizarse las siguientes abreviaturas:
DCM: diclorometano
DIPEA: N,N- diisopropiletilamina
DMF: N,N-dimetilformamida
AcOEt: acetato de etilo
EtOH: etanol
h: hora(s)
HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HCl: ácido clorhídrico
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
l: litros
CLEM: cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
MDAP: purificación por HPLC autopreparativa dirigida por masa
MeOH: metanol
min: minuto(s)
ml: mililitros
NaCl: cloruro de sodio
NaHCO_{3}: hidrogenocarbonato de sodio
NaOH: hidróxido de sodio
NMP: 1-metil-2-pirrolidinona
T_{R}: tiempo de retención
TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
THF: tetrahidrofurano
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El gel de sílice ultrarrápido designa el art. Merck nº 9385; gel de sílice designa el art. Merck nº 7734.
Los cartuchos SCX son columnas de intercambio iónico SPE en las que la fase estacionaria es ácido bencenosulfónico polimérico. Éstos pueden utilizarse para aislar aminas.
Los cartuchos SCX2 son columnas de intercambió iónico SPE en las que la fase estacionaria es ácido propilsulfónico polimérico. Éstos pueden utilizarse para aislar aminas.
Las soluciones orgánicas pueden secarse, por ejemplo, sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio.
Las reacciones pueden llevarse a cabo en atmósfera de nitrógeno, si se desea.
La CLEM se realizó en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y 0,05% de HCO_{2}H en 5% de agua en acetonitrilo (disolvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución: 0,0-7 min 0% de B, 0,7-4,2 min 100% de B, 4,2-5,3 min 0% de B, 5,3-5,5min 0% de B a un caudal de 3 ml/min. Se registraron los espectros de masas en un espectrómetro Fisons VG Platform utilizando modo positivo y negativo de electropulverización (ES+ve y ES-ve).
El Flashmaster II es un sistema de cromatografía ultrarrápida multiusuario automatizado disponible en Argonaut Technologies Ltd, que utiliza cartuchos de SPE de fase normal desechables (2 g a 100 g). Proporciona un mezclado de disolvente en línea cuaternario que posibilita procesar procedimientos de gradiente. Se acumulan las muestras utilizando el software de acceso abierto multifuncional, que gestiona disolventes, caudales, perfil de gradiente y condiciones de recolección. El sistema está equipado con un detector de UV de longitud de onda variable Knauer y dos recolectores de fracción Gilson FC204 que posibilitan corte, recogida y seguimiento de pico automatizados.
El procedimiento XRPD que se empleó para analizar formas cristalinas de compuestos es como sigue:
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Se realizó el análisis XRPD en un difractómetro de rayos X en polvo PANalytical X'Pert Pro, modelo X' Pert Pro PW3040/60, número de serie DY1850, utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu K\alpha, tensión generadora: 40 kV, corriente generadora: 45 mA, ángulo de partida: 2,0º 2\theta, ángulo final: 40,0º 2\theta, tamaño de etapa: 0,0167º 2\theta, tiempo de etapa: 190,5 segundos. Se preparó la muestra montando unos pocos miligramos de muestra sobre placas de oblea de silicio (fondo cero), dando como resultado una capa fina de polvo. Las posiciones de pico se midieron utilizando software Highscore.
Se obtuvieron termogramas de DSC utilizando un calorímetro TA Q1000, número de serie 1000-0126. Se pesó la muestra en una cápsula de aluminio, se puso una tapa de cápsula sobre ella y se torció ligeramente sin sellar la cápsula. Se realizó el experimento utilizando una velocidad de calentamiento de 10ºC/min.
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Intermedio 1
1-[(3-Cloropropil)oxi]-4-yodobenceno
Se calentó a reflujo durante 72 h una mezcla de p-yodofenol (20 g, 91 mmol), carbonato de potasio (25,2 g, 182 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (18 g, 114 mmol) en 2-butanona anhidra (300 ml), se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo resultante mediante filtración a través de SPE (cartucho de sílice de 70 g, eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo 20:1), para proporcionar el compuesto del título (24,9 g); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,5 (2H, d), 6,7 (2H, d), 4,1 (2H, t), 3,8 (2H, t), 2,2 (2H, c).
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Intermedio 2
1-{3-[(4-Yodofenil)oxi]propil}-3,3-dimetilpiperidina
Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla de 1-[(3-cloropropil)oxi]-4-yodobenceno (por ejemplo, como se prepara para el intermedio 1) (6,5 g, 20 mmol), 3,3-dimetilpiperidina (comercialmente disponible, por ejemplo, en Alfa) (3,39 g, 30 mmol), yoduro de sodio (2,99 g, 20 mmol) y carbonato de potasio (3,3 g, 20 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml). Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano, se secó, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título (8 g). CLEM T_{R} = 2,37 min, ES+ve m/z 374 (M+H)^{+}.
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Intermedio 3
4-(4-{[3-(3,3-Dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-4-hidroxi-1-piperidin-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno una solución de 1-{3-[(4-yodofenil)oxi]propil}-3,3-dimetilpiperidina (por ejemplo, como se prepara para el intermedio 2) (3 g, 8,02 mmol) en THF anhidro (30 ml), y se trató con n-BuLi (solución 1,6 M en hexanos, 6,02 ml, 9,63 mmol) y, después de 0,5 h, se añadió gota a gota una solución de N-Boc-4-oxopiperidina (comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (1,99 g, 10 mmol) en THF (10 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se inactivó la mezcla con solución de cloruro de amonio y se extrajo con AcOEt, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía FlashMaster II utilizando un cartucho de 100 g, eluyendo con 100% de ciclohexano durante 5 minutos, 100% de ciclohexano a 100% de AcOEt durante 15 minutos, 100% de AcOEt a 100% de DCM durante 5 minutos y 100% de DCM a 30% de MeOH (que contiene 1% de trietilamina) en DCM durante 40 minutos, y después se mantuvo constante durante 5 min, controlando a 254 nm, para proporcionar el compuesto del título (1,25 g). CLEM T_{R} = 2,48 min, ES+ve m/z 447 (M+H)^{+}.
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Intermedio 4
Diclorhidrato de 3-dimetil-1-(3-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}propil)piperidina
Se trató una solución de 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como se prepara para el intermedio 3) (1,25 g, 2,8 mmol) en DCM anhidro (10 ml) con trietilsilano (2,2 ml, 13,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. Se enfrió la solución a -78ºC y se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, y se coevaporó con tolueno dos veces. Se purificó el residuo resultante en un cartucho SCX-2 (20 g) eluyendo con MeOH, seguido de solución de amoniaco 2 M en MeOH, para proporcionar un aceite viscoso amarillo que se trató con cloruro de hidrógeno 2 M en éter y se evaporó, para proporcionar el compuesto del título (886 mg) que contiene algo de dicloruro de 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, así que se hidrogenó una parte alícuota de esta mezcla (0,54 g) en EtOH (15 ml) a temperatura ambiente utilizando paladio sobre carbono al 10% en peso (0,5 g) a presión atmosférica durante 2 h. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite, se lavó con etanol y se evaporó el filtrado hasta sequedad, para proporcionar el compuesto del título (448 mg). CLEM T_{R} = 1,77 min, ES+ve m/z 331 (M+H)^{+}.
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Intermedio 5
Ácido 4-[(1E)-3-(metiloxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-1-naftalenocarboxílico
a) Se calentó a 100ºC durante 4 h en atmósfera de nitrógeno una mezcla de ácido 4-bromo-1-naftalenocarboxílico (que puede prepararse mediante los procedimientos descritos en Can. J. Chem. 1981, 59, 2629-41) (100 mg, 0,4 mmol), trietilamina (0,42 ml, 3 mmol), acetato de paladio (12 mg, 0,04 mmol), trifenilfosfina (13 mg, 0,04 mmol) y acrilato de metilo (1,19 ml, 0,11 mmol) en DMF anhidra (8 ml). Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad a presión reducida y se purificó mediante cartucho de aminopropilo, eluyendo con MeOH, seguido de HCl 4 M en dioxano y después amoniaco 2 M en MeOH. Se combinaron las fracciones de amoniaco en metanol para proporcionar un residuo que se repartió entre DCM y agua, se combinaron las fases de DCM, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (99 mg, 97%). CLEM T_{R} = 3,25 min, ES-ve m/z 255 (M-H)^{-}.
b) Se calentó a 100ºC durante 1 h en atmósfera de nitrógeno una mezcla de ácido 4-bromo-1-naftalenocarboxílico (9,42 g), trietilamina (25 ml), acetato de paladio (0,85 g), trifenilfosfina (0,98 g) y acrilato de metilo (9,68 g) en DMF anhidra (95 ml). Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con dietiléter/agua. Se extrajo el filtrado con éter, después con AcOEt. Se acidificó la fase acuosa hasta aproximadamente pH 1 con cloruro de hidrógeno acuoso 2 M. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó a 40ºC a vacío para proporcionar el compuesto del título (8,2 g).
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Intermedio 6
Ácido 4-[3-(metiloxi)-3-oxopropil]-1-naftalenocarboxílico
a) Se hidrogena ácido 4-[(1E)-3-(metiloxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-1-naftalenocarboxílico (por ejemplo, como se prepara para el intermedio 5) (1,73 g, 5,09 mmol) sobre paladio sobre carbono (al 10% en peso, 350 mg) en etanol (50 ml) durante 4 h. Se retira el catalizador mediante filtración a través de Celite, y se hidrogena de nuevo la mezcla con catalizador reciente (350 mg) durante una noche. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra para proporcionar el compuesto del título.
b) Se hidrogenó ácido 4-[(1E)-3-(metiloxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-1-naftalenocarboxílico (por ejemplo, como se prepara para el intermedio 5) (4 g, 5,09 mmol) en 500 ml de etanol sobre paladio sobre carbono (al 10% en peso, 1 g) durante aproximadamente 2 h. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite, se evaporó el disolvente y se dejó el sólido resultante durante una noche a vacío para proporcionar el compuesto del título (3,8 g). ES+ve m/z 258 (M+H)^{+}.
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Intermedio 7
3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-Dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]-carbonil}-1-naftalenil)propanoato de metilo
Se trató una solución de ácido 4-[3-(metiloxi)-3-oxopropil]-1-naftalenocarboxílico (por ejemplo, como se prepara para el intermedio 6) (0,197 g, 0,76 mmol) en DMF anhidra (2 ml) con HBTU (0,29 g 0,77 mmol), diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,82 mmol), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió diclorhidrato de 3,3-dimetil-1-(3-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}propil)piperidina (por ejemplo, como se prepara para el intermedio 4) (250 mg, 0,63 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó en un cartucho SCX-2 (5 g) eluyendo con MeOH, seguido de solución de amoniaco 2 M en metanol para proporcionar el compuesto del título (238 mg). CLEM T_{R}= 2,79 min, ES+ve m/z 571.
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Ejemplo 1
Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]-carbonil}-1-naftalenil)propanoico, ácido fórmico (1:1) 
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14 
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Se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 h una mezcla de 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoato de metilo (por ejemplo, como se prepara en el intermedio 7) (238 mg, 0,42 mmol) e hidróxido de potasio (117 mg, 2,08 mmol) en metanol (15 ml) - agua (1 ml), se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó el residuo mediante HPLC autopreparativa dirigida por masa para proporcionar el compuesto del título (60 mg). CLEM T_{R} = 2,73 min, ES+ve m/z 557 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN \delta (250 MHz; DMSO-d_{6}, 120ºC) 8,19 (1H, s), 8,18-8,12 (1H, m), 7,89-7,82 (1H, m), 7,64-7,54 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,18-7,12 (2H, m), 6,89-6,82 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,10-2,97 (2H, m), 2,84-2,73 (1H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,34-2,27 (2H, m), 2,03 (2H, s), 1,90-1,74 (4H, m), 1,66-1,48 (4H, m), 1,23-1,17 (2H, m), 0,92 (6H, s).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 2
Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]-carbonil}-1-naftalenil)propanoico, base libre
El compuesto puede prepararse según los siguientes esquemas de reacción:
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en los que
Bn representa bencilo
BOC representa terc-butoxicarbonilo
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Intermedio 8 (etapa 0)
1,4-Dibromonaftaleno
Se añade una solución de bromo (120,9 ml, 3 equiv) en cloroformo (400 ml) durante 6 h a una solución de naftaleno (100 g) en cloroformo (200 ml) y DMF (19 ml) a 0-10ºC. Se agita la reacción a 0-30ºC (por ejemplo, 20-30ºC) durante hasta aproximadamente 24 h y después se añade cloroformo (100 ml). Se lava la mezcla de reacción con bisulfito de sodio acuoso (1 \times 600 ml), después, se lava con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (1 \times 300 ml), después agua (300 ml) y después se evapora. Se cristaliza el residuo con metanol (2.600 ml) calentando a 65-70ºC y enfriando a 20-30ºC durante 3-4 h. Se filtra el producto y se seca a vacío a 50-55ºC (peso seco 117 g).
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Intermedio 9 (etapa 1)
Ácido 4-bromo-1-naftalenocarboxílico
Se añade una solución de 1,4-dibromonaftaleno (100 g) en THF (500 ml) a magnesio (8,49 g) y yodo (trazas) en THF (200 ml) durante aproximadamente 2 h y se calienta a 65-75ºC durante hasta 7 h (típicamente 3-4 h) para preparar una solución del reactivo de Grignard. Se enfría la solución a 0-10ºC y se pasa gas dióxido de carbono a través de la solución durante 10-16 h. Se añade lentamente agua (100 ml), y después de agitar durante aproximadamente 30 min a 0-10ºC, se acidifica (típicamente a pH 2-3) con ácido clorhídrico. Se separa la fase de THF y se concentra. Se añade el residuo a carbonato de sodio acuoso (al 20%, 500 ml) y se lava con tolueno (2 \times 200 ml). Se trata la solución acuosa con ácido clorhídrico (típicamente a pH 2-3). Se separa el producto mediante filtración, se lava con agua y se seca a vacío aproximadamente a 90-100ºC durante aproximadamente 12 h (peso seco 60 g).
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Intermedio 10 (etapa 2)
Ácido 4-{(1E)-3-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1-propen-1-il}-1-naftalenocarboxílico
Se calienta a 90-100ºC durante 4-12 h (típicamente 10-12 h) una mezcla de ácido 4-bromo-1-naftalenocarboxílico (100 g), acrilato de bencilo (96,8 g), trifenilfosfina (10,2 g), acetato de paladio (II) (2 g), trietilamina (258 ml) y DMF (600 ml). Se añaden dos porciones adicionales de acetato de paladio (II) (20 g) a intervalos de 4 horas durante el periodo de agitación. Se trata la mezcla con carbón vegetal (3 \times 15 g) a 50-80ºC (típicamente a 70-80ºC), filtrando después de cada carga a 40-45ºC. Se separa después por destilación la DMF a 80-90ºC a vacío y se enfría el residuo a 25-35ºC. Se añaden diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) al residuo y se acidifica la mezcla con ácido clorhídrico concentrado y se agita a 20-35ºC durante aproximadamente 30 min. Se filtra la mezcla y se seca el producto sólido. Se disuelve el residuo en una mezcla de DMF (600 ml), después agua (400 ml) a 90-100ºC y se agita durante 1-1,5 h. Se filtra la solución a 80-85ºC, se enfría a 20-35ºC y se agita durante aproximadamente 2 h. Se separa el producto mediante filtración y se seca (peso seco 43 g).
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Intermedio 11 (etapa 3)
3,3-Dimetil-1-(fenilmetil)-2,6-piperidindiona
Se trata una solución de ácido dimetilglutárico (250 g) en xileno (1,87 l) con ácido p-toluenosulfónico (5,9 g) y se calienta a reflujo. Se añade una solución de bencilamina (165,5 g) en xileno (6 ml) durante aproximadamente 2 h, y se continúa el reflujo durante aproximadamente 24 h, retirando azeotrópicamente el agua mientras tanto. Se enfría la mezcla y se retira el disolvente mediante destilación a presión reducida, para dejar el producto deseado (peso seco 321 g).
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Intermedio 12 (etapa 4)
3,3-Dimetil-1-(fenilmetil)piperidina
Se añade una solución de 3,3-dimetil-1-(fenilmetil)-2,6-piperidindiona (200 g) en THF (400 ml) durante 1-4 h (por ejemplo, 1-2 h) a -5 a +5ºC a una solución de hidruro de litio y aluminio (68 g) en THF (2 l). Se calienta después la mezcla a 20-35ºC durante aproximadamente 1-2 h, y después a reflujo durante 24-30 h. Se enfría después la mezcla a -5 a +5ºC y se añade lentamente acetato de etilo (280 ml), seguido de sulfato de sodio acuoso (257 g en 1,4 l de agua) y acetato de etilo adicional (1 l). Se agita la mezcla a 25-35ºC durante aproximadamente 1 h. Se filtra la fase orgánica a través de un lecho de Hyflow, lavando con acetato de etilo (2 \times 2 l). Se combinan las capas filtradas, después se lavan con salmuera (1 l) y se evaporan para proporcionar el producto. El producto puede purificarse adicionalmente mediante cromatografía en columna, eluyendo con mezclas de éter de petróleo y acetato de etilo o mediante destilación fraccionada (peso seco 105 g).
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Intermedio 13 (etapa 5)
3,3-Dimetilpiperidina
Se añade 3,3-dimetil-1-(fenilmetil)piperidina (112 g) durante 15 min a una solución de cloroformiato de 1-cloroetilo (94,6 g) en diclorometano (560 ml) enfriada a 0-15ºC (típicamente 0-5ºC), y se agita la mezcla de reacción durante aproximadamente 1 h, dejando calentar hasta 20-30ºC. Se calienta la reacción a reflujo durante 2-20 h (por ejemplo, aproximadamente 2 h), después se retira el disolvente a vacío. Se añade metanol (560 ml) al residuo a 5-30ºC (típicamente 20-30ºC), después se calienta la mezcla a reflujo durante 3-20 h (durante, por ejemplo 3-4 h), después se enfría a 5-30ºC y se concentra. Se añaden dietiléter (400 ml) e isopropanol (20 ml), y se agita después la mezcla a 25-35ºC durante 30 min-2 h. Se separa por filtración el material sólido y se lava con dietiléter (200 ml). Se disuelve el sólido en agua (336 ml) y dietiléter (506 ml), y después se añade hidróxido de sodio 10 M (200 ml) a 20-30ºC. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con dietiléter (506 ml). Se concentran las soluciones de éter combinadas y se purifica el producto mediante destilación fraccionada (peso seco 41 g).
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Intermedio 1 (etapa 6)
1-[(3-Cloropropil)oxi]-4-yodobenceno
Se agita una mezcla de 4-yodofenol (250 g), carbonato de potasio (313,6 g) y 2-butanona (1.500 ml) durante 15-20 min. Se añade 1-bromocloropropano (357,71 g) durante aproximadamente 10 minutos a 25-30ºC. Después de agitar durante 10 min adicionales, se calienta la masa de reacción a reflujo (aproximadamente 80-85ºC) durante 22-24 h. Después de enfriar a 25-30ºC, se filtra la mezcla, lavando la torta con 2-butanona (750 ml). Se concentra el filtrado a presión reducida a 50-60ºC. Se añade acetato de etilo (3.750 ml) y se agita durante 10-20 min para tener una solución transparente. Se lava ésta con solución de hidróxido de sodio 2 N (1.250 ml), agua (2.500 ml) y cloruro de sodio acuoso (2.500 ml), y después se seca con sulfato de sodio. Se concentra el disolvente a presión reducida a 50-60ºC. Se añade n-heptano (250 ml) y se agita durante aproximadamente 20 min a 25-30ºC. Se enfría después la solución a -5 a -10ºC y se agita durante aproximadamente 30 min. Se filtra el sólido, se lava con n-heptano enfriado (125 ml, 0-5ºC) y se deja secar el sólido.
Aislamiento de la segunda recogida
Se concentran el filtrado y los lavados combinados, se añade n-heptano (70 ml), y se agita la mezcla durante aproximadamente 20 min a 25-30ºC. Se enfría la solución a -5 a -10ºC, se agita durante aproximadamente 35 min, se filtra el sólido y se lava con n-heptano enfriado (30 ml, 0-5ºC). Se secaron los productos de ambas recogidas a 35-40ºC a vacío durante 6-10 h, para proporcionar el compuesto del título (285 g).
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Intermedio 2 (etapa 7)
1-{3-[(4-Yodofenil)oxi]propil}-3,3-dimetilpiperidina
Se agita una mezcla de 1-[(3-cloropropil)oxi]-4-yodobenceno (100 g) y acetonitrilo (600 ml) durante aproximadamente 5 min a 25-35ºC, después se añaden carbonato de potasio (93,07 g) seguido de 3,3-dimetilpiperidina (49,53 g) durante aproximadamente 10 min. Se añade yoduro de potasio (2,24 g), después se agita la mezcla durante aproximadamente 15 min, antes de calentar a 78-82ºC durante 22-24 h. Se enfría la mezcla de reacción a 25-35ºC, se filtra el residuo sólido y se lava con acetonitrilo (200 ml). Se concentran el filtrado y los lavados a presión reducida a 50-60ºC, para proporcionar un líquido viscoso que se agita con n-heptano (100 ml) durante aproximadamente 30 min a 25-30ºC. Se enfría después la solución a -5 a 10ºC y se agita durante aproximadamente 30 min. Se filtra el sólido, se lava con n-heptano enfriado (50 ml, 0-5ºC), después se seca a 35-40ºC a vacío durante 6-10 h, para proporcionar el compuesto del título (97 g).
Aislamiento de la segunda recogida
Se concentran el filtrado y los lavados combinados hasta un jarabe viscoso, se añade n-heptano (50 ml) y se agita durante aproximadamente 20 min a 25-30ºC. Se enfría la solución a -5 a -10ºC, se agita durante aproximadamente 40 min, después se filtra el sólido y se lava con n-heptano enfriado (40 ml, 0-5ºC). Se seca el sólido a 35-40ºC a vacío durante 6-10 h, para proporcionar el compuesto del título. El peso seco total del compuesto del título (de la primera y segunda recogidas) es de 92,1 g.
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Intermedio 3 (etapa 8)
4-(4-{[3-(3,3-Dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-4-hidroxi-1-piperidin-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se agita una solución de 1-{3-[(4-yodofenil)oxi]propil}-3,3-dimetilpiperidina (25 g) en THF (125 ml) durante aproximadamente 15 min, después se enfría a 0-5ºC. Se añade una solución de cloruro de isopropilmagnesio (70,5 ml, 1,9 M) a 0-5ºC durante aproximadamente 40 min, después se agita la mezcla a 0-5ºC durante 2-3 h. Se enfría después la mezcla a -78 a -80ºC y se añade una solución preenfriada (-20 a -30ºC) de N-Boc-piperidinona (16 g) en THF (125 ml) durante aproximadamente 1-2 h y se agita la mezcla de reacción durante aproximadamente 1,5 h a -78 a -80ºC. Se deja calentar la mezcla de reacción hasta 25-30ºC, después se agita durante 23-24 h. Se añade una solución saturada de cloruro de amonio (375 ml) a 25-30ºC, seguida de acetato de etilo (500 ml), y se agita la mezcla durante aproximadamente 50 min. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (250 ml). Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (375 ml), se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título bruto (30,3 g).
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Intermedio 14 (etapa 9)
4-(4-{[3-(3,3-Dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se enfría a 5-10ºC una mezcla de 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo bruto (100 g) en etanol al 95% (500 ml) y se añade cloruro de hidrógeno concentrado (300 ml) a 5-10ºC durante aproximadamente 45 min, después se agita durante aproximadamente 15 min. Se calienta después la mezcla a reflujo (aproximadamente 80-85ºC) durante aproximadamente 6 h. Se concentra la mezcla a vacío a 50-60ºC, después se añade agua (500 ml). Se enfría después la mezcla a 5-10ºC y se ajusta el pH a pH 10-12 con una solución de hidróxido de sodio 2 N a 5-10ºC. Se calienta la mezcla a 25-35ºC y se extrae con acetato de etilo (500 ml, después 2 \times 200 ml). Se lavan las capas combinadas de acetato de etilo con agua (200 ml), después con solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (200 ml). Se retira el disolvente a vacío y se purifica el producto mediante cromatografía en columna (geles de sílice de malla 100-200) utilizando un gradiente lineal de MeOH/DCM al 0-70% para proporcionar el compuesto del título (21,7 g).
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Intermedio 15 (etapa 10)
(2E)-3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-Dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil}-1-naftalenil)-2-propenoato de fenilmetilo
Se agita una mezcla de ácido 4-{(1E)-3-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1-propen-1-il}-1-naftalenocarboxílico (63,3 g) en acetato de etilo (570 ml) a 25-35ºC durante 10-15 min. Se añade trietilamina (73,6 g) durante aproximadamente 10 min a 25-35ºC, seguida de TBTU (61,2 g) durante aproximadamente 5 min a 25-35ºC. Se agita la mezcla durante aproximadamente 35 min y después se enfría a 0-10ºC. Se añade una solución de 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (57 g) en acetato de etilo (570 ml) durante aproximadamente 15 min a 0-10ºC, y se agita durante aproximadamente 15 min. Se eleva lentamente la temperatura a 25-35ºC y se agita durante 2,5-3,5 h. Se añaden acetato de etilo (570 ml) y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (570 ml) y se agita durante aproximadamente 70 min a 25-35ºC. Se separa la capa acuosa y se lava la capa de acetato de etilo con agua (570 ml) y solución acuosa de cloruro de sodio (570 ml). Se concentra la capa orgánica a presión reducida a menos de 55ºC para proporcionar un líquido viscoso. Se añade acetona (114 ml), se enfría la solución a 25-35ºC y se agita durante aproximadamente 20 min. Se añade lentamente n-heptano (114 ml) y se enfría después la mezcla a 0-5ºC, se agita durante aproximadamente 60 min, se filtra el sólido y se lava con n-heptano enfriado (57 ml). Se seca el sólido a vacío a 35-40ºC para proporcionar el compuesto del título (47 g).
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Ejemplo 2 (etapa 11)
Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]-carbonil}-1-naftalenil)propanoico, base libre
Se añade una solución de (2E)-3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil}-1-naftalenil)-2-propenoato de fenilmetilo (47 g) en metanol (705 ml) a un matraz de hidrogenación. Se añade Pd/C al 10% (11,75 g, 50% de humedad), se calienta la mezcla a 40-45ºC a una presión de 413,69-482,63 kPa de hidrógeno y se agita durante aproximadamente 2-3 h. Se enfría la mezcla de reacción a 25-30ºC, y se filtra a través de Celite, lavando con MeOH (235 ml). Se concentra el filtrado a vacío a una temperatura menor de aproximadamente 60ºC para proporcionar el compuesto del título (37,2 g). El análisis de RMN confirmó que el compuesto era el compuesto del título.
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Ejemplo 3
Sal clorhidrato del ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico
Se añadió ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico (321,2 g) durante 5-10 min a isopropanol (1,93 l) a 30-35ºC en atmósfera de nitrógeno y se agitó aproximadamente a 300-400 rpm. Se añadió isopropanol adicional (1,61 l) y se calentó la mezcla a 65-70ºC para proporcionar una solución, que se enfrió después a 40-45ºC y se agitó aproximadamente a 300 rpm. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (50 ml) durante aproximadamente 1 h y después de aproximadamente 40 min, se añadió una semilla de sal clorhidrato del ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico (1,6 g) auténtica en forma de una suspensión en isopropanol (aproximadamente 10-12 ml). Se enfrió después la mezcla aproximadamente a 15ºC durante aproximadamente 4 h. Se agitó después la mezcla a esta temperatura durante una noche. Se filtró la suspensión, lavando el sólido con isopropanol (1,2 l y 0,6 l), después se secó el sólido durante aproximadamente 4 h, y después se secó a vacío durante 21 h a 50-60ºC para proporcionar el compuesto del título (peso seco 236 g).
Se preparó la semilla del modo siguiente: se disolvió la base libre (300 mg) en isopropanol (3,3 ml) con calentamiento. Se añadió cloruro de hidrógeno concentrado (al 37%, 0,0465 ml, 1,05 equivalentes) a la solución de base libre a temperatura ambiente. Se dejó la reacción en un ciclo de temperatura (0-40ºC) durante un fin de semana. Se aisló el sólido blanco, se lavó con isopropanol y se secó al aire durante aproximadamente 2 h antes de secar en estufa de vacío durante una noche a 40ºC (peso 137 mg).
Se muestra en la Figura 1 un patrón de XRPD representativo de la sal clorhidrato del ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico (ejemplo 3).
Los ángulos de pico se tabulan a continuación.
16
Se muestra un termograma de DSC representativo de la sal clorhidrato del ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico (ejemplo 3) en la Figura 2 con una fusión de aproximadamente 164ºC.
Datos biológicos
En los compuestos de la invención puede ensayarse la actividad biológica in vitro y/o in vivo, por ejemplo, según el siguiente o similares ensayos:
Generación de línea celular de receptor H1 y protocolo de ensayo FLIPR 1. Generación de línea celular H1 de histamina
El receptor H1 humano puede clonarse utilizando procedimientos conocidos descritos en la bibliografía [Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2):894 (1994)]. Pueden generarse células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan establemente el receptor H1 humano según procedimientos conocidos descritos en la bibliografía [Br. J. Pharmacol., 117(6):1071 (1996)].
Ensayo de antagonista funcional de H1 de histamina: determinación de los valores de pKi funcionales
Se siembra la línea celular H1 de histamina en placas de cultivo de tejido de 384 pocillos de fondo transparente y paredes negras no recubiertas en medio esencial alfa mínimo (Gibco/Invitrogen, nº de cat. 22561-021), suplementado con suero de ternero fetal dializado al 10% (Gibco/Invitrogen, nº de cat. 12480-021) y L-glutamina 2 mM (Gibco/Invitrogen, nº de cat. 25030-024), y se mantiene durante una noche a 5% de CO_{2}, 37ºC.
Se retira el exceso de medio de cada pocillo para dejar 10 \mul. Se añaden 30 \mul de tinte de carga (Brilliant Black 250 \muM, Fluo-4 2 \muM diluido en tampón Tyrodes + probenecida (NaCl 145 mM, KCl 2,5 mM, HEPES 10 mM, D-glucosa 10 mM, MgCl_{2} 1,2 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, probenecida 2,5 mM, pH ajustado a 7,40 con NaOH 1,0 M)) a cada pocillo, y se incuban las placas durante 60 min a 5% de CO_{2,} 37ºC.
Se añaden 10 \mul de compuesto de ensayo, diluido a la concentración necesaria en tampón Tyrodes + probenecida (o 10 \mul de tampón Tyrodes + probenecida como control) a cada pocillo, y se incuba la placa durante 30 min a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se disponen después las placas en un FLIPR^{TM} (Molecular Devices, RU) para controlar la fluorescencia celular (\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{EM} = 540 nm) de la manera descrita en Sullivan et al., (en: Lambert DG (ed.), "Calcium Signaling Protocols", Nueva Jersey: Humana Press, 1999, 125-136) antes y después de la adición de 10 \mul de histamina a una concentración que da como resultado que la concentración de ensayo final de histamina sea CE_{80}.
Se indica el antagonismo funcional mediante una supresión del aumento de fluorescencia inducido por histamina, medida mediante el sistema FLIPR^{TM} (Molecular Devices). Mediante las curvas de efecto de la concentración, se determinan las afinidades funcionales utilizando análisis matemático farmacológico estándar.
Ensayo de antagonista funcional de H1 de histamina: determinación de pA2 de antagonista
Se siembran células CHO que expresan el receptor H1 de histamina en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos de fondo transparente y de paredes negras no recubiertas como se describe anteriormente.
Después de un cultivo de una noche, se retira el medio de crecimiento de cada pocillo, se lava con 200 \mul de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se reemplaza por 50 \mul de tinte de carga (Brilliant Black 250 \muM, Fluo-4 1 \muM diluido en tampón Tyrodes + probenecida (NaCl 145 mM, KCl 2,5 mM, HEPES 10 mM, D-glucosa 10 mM, MgCl_{2} 1,2 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, probenecida 2,5 mM, pH ajustado a 7,40 con NaOH 1,0 M)). Se incuban las células durante 45 min a 37ºC. Se retira el tampón de carga y se lavan las células como anteriormente, y se añaden 90 \mul de tampón Tyrodes + probenecida a cada pocillo. Se añaden 10 \mul de compuesto de ensayo, diluido a la concentración necesaria en tampón Tyrodes + probenecida (o 10 \mul de tampón Tyrodes + probenecida como control), a cada pocillo y se incuba la placa durante 30 min a 37ºC, 5% de CO_{2}.
Se disponen después las placas en un FLIPR^{TM} (Molecular Devices, RU) para controlar la fluorescencia celular (\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{EM} = 540 nm) de la manera descrita en Sullivan et al., (en: Lambert DG (ed.), "Calcium Signaling Protocols", Nueva Jersey: Humana Press, 1999, 125-136) antes y después de la adición de 50 \mul de histamina en un intervalo de concentración de 1 mM - 0,1 nM. Se analizan las curvas de respuesta a la concentración resultantes mediante regresión no lineal utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros estándar para determinar la CE50 de histamina, la concentración de histamina necesaria para producir una respuesta del 50% de la respuesta máxima a la histamina. Se calcula la pA2 de antagonista utilizando la siguiente ecuación estándar: pA2 = log(DR-1)-log[B], en la que DR = relación de dosis, definida como CE50 de tratado con antagonista/CE50 de control y [B] = concentración de antagonista.
2. Generación de línea celular del receptor H3, preparación de membrana y protocolos de ensayo de GTP\gammaS funcional Generación de la línea celular de H3 de histamina
Se aísla ADNc de H3 de histamina a partir de su vector portador, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen), mediante digestión de restricción de ADN de plásmido con las enzimas BamH1 y Not-1 y se liga al vector de expresión inducible pGene (InVitrogen) digerido con las mismas enzimas. Se realiza el sistema GeneSwitch^{TM} (un sistema en el que la expresión transgénica se desactiva en ausencia de un inductor y se activa en presencia de un inductor) como se describe en las patentes de EE.UU.: 5.364.791; 5.874.534; y 5.935.934. Se transforma ADN ligado en células bacterianas huésped E. coli DH5\alpha competentes y se siembran sobre agar en caldo Luria (LB) que contiene Zeocin^{TM} (un antibiótico que permite la selección de células que expresan el gen sh ble que está presente en pGene y pSwitch) a 50 \mug/ml. Se identifican las colonias que contienen el plásmido religado mediante análisis de restricción. Se prepara el ADN para transfección a células de mamífero a partir de cultivos de 250 ml de la bacteria huésped que contiene el plásmido pGeneH3, y se aísla utilizando un kit de preparación de ADN (Qiagen Midi-Prep) como según las directrices de los fabricantes (Qiagen).
Se siembran células CHO K1 previamente transfectadas con el plásmido regulador pSwitch (InVitrogen) a 2\times10^{6} células por matraz T75 en medio completo que contiene medio Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) suplementado con suero bovino fetal dializado al 10% v/v, L-glutamina e higromicina (100 \mug/ml), 24 h antes del uso. Se transfecta el ADN de plásmido en las células utilizando Lipofectamine plus según las directrices de los fabricantes (InVitrogen). 48 h después de la transfección, se disponen las células en medio completo suplementado con Zeocin^{TM} 500 \mug/ml.
10-14 días después de la selección, se añade mifepristona 10 nM (InVitrogen) al medio de cultivo para inducir la expresión del receptor. 18 h después de la inducción, se separan las células del matraz utilizando ácido etilendiaminotetraacético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), después de varios lavados con solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, y se resuspenden después en medio de clasificación que contiene medio esencial mínimo (MEM), sin rojo fenol, y suplementado con sales de Earles y Foetal Clone ll al 3% (Hyclone). Se examina en aproximadamente 1\times10^{7} células la expresión de receptor mediante tinción con un anticuerpo policlonal de conejo, 4a, creado contra el dominio N-terminal del receptor H3 de histamina, se incuban en hielo durante 60 min, seguido de dos lavados con medio de clasificación. Se detecta el anticuerpo unido a receptor mediante incubación de las células durante 60 min en hielo con un anticuerpo de cabra anti-conejo conjugado con el marcador de fluorescencia Alexa 488 (Molecular Probes). Después de dos lavados adicionales con medio de clasificación, se filtran las células a través de un Filcon^{TM} de 50 \mum (BD Biosciences) y después se analizan en un citómetro de flujo FACS Vantage SE equipado con una unidad de deposición celular automática. Las células de control son células no inducidas tratadas de manera similar. Las células teñidas positivamente se separan como células individuales en placas de 96 pocillos que contienen medio completo que contiene Zeocin^{TM} 500 \mug/ml, y se dejan expandir antes de reanálisis de expresión de receptor mediante estudios de unión de anticuerpo y ligando. El clon 3H3 se selecciona para preparación de membrana.
Preparación de membrana a partir de células cultivadas
Se llevan a cabo todas las etapas del protocolo a 4ºC y con reactivos preenfriados. Se resuspende el sedimento celular en 10 volúmenes de tampón de homogeneización (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico 50 mM (HEPES), ácido etilendiaminotetraacético 1 mM (EDTA), pH 7,4 con KOH, suplementado con leupeptina 10^{-6} M (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), bacitracina 25 \mug/ml (Sigma B0125), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (PMSF) y pepstatina A 2\times10^{-6} M (Sigma)). Se homogeneizan después las células mediante dos ráfagas de 15 segundos en un mezclador Waring de vidrio de 1 litro, seguidas de centrifugación a 500 g durante 20 min. Se centrifuga después el sobrenadante a 48.000 g durante 30 min. Se resuspende el sedimento en tampón de homogeneización (4x el volumen del sedimento celular original) agitando con vórtex durante 5 segundos, seguido de homogeneización en un homogeneizador Dounce (10-15 carreras). En este punto, la preparación se divide en partes alícuotas en tubos de polipropileno y se almacena a -80ºC.
Ensayo de antagonista funcional de H3 de histamina
Para cada compuesto que se está ensayando en la placa de 384 pocillos blanca sólida, se añaden:
(a)
0,5 \mul de compuesto de ensayo diluido a la concentración necesaria en DMSO (o 0,5 \mul de DMSO como control);
(b)
30 \mul de mezcla de perla/membrana/GDP, que se prepara mezclando perlas de ensayo de centelleo por proximidad (SPA) de poliestireno con aglutinina de germen de trigo LeadSeeker® (WGA PS LS) con membrana (preparada según la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico 20 mM (HEPES) + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4 NaOH) para proporcionar un volumen final de 30 \mul que contiene 5 \mug de proteína, 0,25 mg de perla por pocillo y una concentración de ensayo final de 5'-difosfato de guanosina 10 \muM (GDP) (Sigma, diluido en tampón de ensayo) incubando a temperatura ambiente durante 60 min en un rodillo;
(c)
15 \mul de [^{35}S]-GTP\gammaS 0,38 nM (Amersham; concentración de radiactividad = 37 MBq/ml; actividad específica = 1.160 Ci/mmol), histamina (a una concentración que da como resultado que la concentración de ensayo final de histamina sea CE_{80}).
Después de 2-6 h, se centrifuga la placa durante 5 min a 1.500 rpm y se cuenta en un contador Viewlux utilizando un filtro 613/55 durante 5 min/placa. Se analizan los datos utilizando una ecuación logística de 4 parámetros. La actividad basal se utilizó como mínimo, concretamente, sin histamina añadida al pocillo.
Modelo de roncha y enrojecimiento antiinflamatorio in vivo
Se dosifica compuesto de ensayo o vehículo a conejillos de indias macho Dunkin-Hartley de 500 g - 1 kg utilizando una jeringuilla de 1 ml en la cavidad oral (0,5 ml/kg oral), o a través de una vena marginal de oreja (0,33 ml/kg i.v.). Se formulan los compuestos en 5% de DMSO/45% de PEG200/50% de agua.
2 horas después de la administración oral de compuesto o 15 min después de la intravenosa, se anestesian los conejillos de indias con isoflurano (5%, 2-3 l/min de O_{2}), y reciben solución de azul de Evans (al 2% en solución salina), 0,33 ml/kg i.v. a través de una vena marginal de oreja.
Inmediatamente después de la administración de azul de Evans, y mientras siguen con isoflurano, se disponen los animales en posición prona y se les afeita una zona del lomo. Se inyectan histamina (10 \mug/100 \mul x 4) y vehículo (1 x 100 \mul PBS) por vía intradérmica en la superficie dorsal afeitada.
Después de la estimulación con histamina, se dejan recuperar los animales de la anestesia y, 30 minutos después, se sacrifican con una sobredosis i.p. de pentobarbitona. Se retira cuidadosamente la piel dorsal y se miden las zonas de ronchas (teñidas de azul) de la superficie cutánea interna tomando dos diámetros perpendiculares utilizando una calibradora de ingeniería y calculando el radio medio. Se utiliza este valor para calcular el área de cada roncha, y se calcula posteriormente el valor medio de todas las ronchas inducidas por histamina para cada animal. Si se observa azul de Evans en la roncha inducida con vehículo, entonces se excluye ese animal del conjunto de datos.
Se construyen curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto de ensayo, y los valores de DI_{50} pueden determinarse para cada vía de administración (oral e intravenosa).
Penetración en el SNC (i) Penetración en el SNC mediante administración intravenosa rápida
Se dosifican por vía intravenosa los compuestos a un nivel de dosis nominal de 1 mg/kg a ratas CD Sprague Dawley macho. Se formulan los compuestos en 5% de DMSO/45% de PEG200/50% de agua. Se toman muestras de sangre con anestesia terminal con isoflurano a los 5 minutos después de la dosis y se retiran también los cerebros para valoración de la penetración cerebral. Se toman directamente muestras de sangre en tubos heparinizados. Se preparan muestras de sangre para análisis utilizando precipitación de proteína y se preparan las muestras de cerebro utilizando extracción de fármaco del cerebro mediante homogeneización y posterior precipitación de proteína. Se determina la concentración de fármaco original en los extractos de sangre y cerebro mediante análisis de CL-EM/EM cuantitativo utilizando transiciones de masa específicas de compuesto.
(ii) Penetración en el SNC después de infusión intravenosa en estado estacionario
Se administra una dosis de carga de los compuestos a ratas CD Sprague Dawley macho a un nivel de dosis nominal de 0,4 mg/kg. Se infunden después por vía intravenosa los compuestos durante 4 horas a un nivel de dosis nominal de 0,1 mg/kg/h. Se formulan los compuestos en 2% de DMSO/30% de PEG200/68% de agua. Se toman muestras de sangre en serie o terminales a las 0,5, 1,5, 2,5, 3, 3,5 y 4 horas después de la dosis. Se recoge la muestra de sangre final con anestesia terminal con isoflurano y se retiran también los cerebros para valoración de la penetración cerebral. Se toman directamente muestras de sangre en tubos heparinizados. Se preparan muestras de sangre para análisis utilizando precipitación de proteína y se preparan las muestras de cerebro utilizando extracción de fármaco del cerebro mediante homogeneización y posterior precipitación de proteína. Se determina la concentración de fármaco original en extractos de sangre y cerebro mediante análisis de CL-EM/EM cuantitativo utilizando transiciones de masa específicas de compuesto.
Farmacocinética de rata
Se dosifican los compuestos a ratas CD Sprague Dawley macho mediante administración intravenosa u oral única a un nivel de dosis nominal de 1 mg/kg y 3 mg/kg, respectivamente. Se formulan los compuestos en 5% de DMSO/45% de PEG200/50% de agua. Se obtiene un perfil intravenoso tomando muestras de sangre en serie o terminales a las 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, y 7 horas después de la dosis (para algunos estudios, pueden tomarse muestras a las 12 y 24 horas). Se obtiene un perfil oral tomando muestras de sangre en serie o terminales a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7 y 12 horas después de la dosis (para algunos estudios pueden tomarse muestras a las 24 y 30 horas). Se toman directamente las muestras de sangre en tubos heparinizados. Se preparan las muestras de sangre mediante precipitación de proteína y se someten a análisis cuantitativo mediante CL-EM/EM utilizando transiciones de masa específicas de compuesto. Se generan perfiles de concentración de fármaco-tiempo y se utiliza análisis de PK no compartimentado para generar estimaciones de semivida, eliminación, volumen de distribución y biodisponibilidad oral.
Farmacocinética de perro
Se dosifican los compuestos a perros Beagle macho mediante administración intravenosa u oral única a un nivel de dosis nominal de 1 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente. Se lleva a cabo el estudio según un diseño cruzado, de tal modo que se utiliza el mismo perro para ambos eventos de dosificación, y los eventos de dosificación ocurrieron con una separación de 1 semana. Se formulan los compuestos en 5% de DMSO/45% de Peg200/50% de agua. Se obtiene un perfil intravenoso tomando muestras de sangre en serie a las 0,083, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 y 12 h después de la dosis (para algunos estudios, pueden tomarse muestras a las 24 horas). Se obtiene un perfil oral tomando muestras de sangre en serie a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 12 y 24 h después de la dosis. Se toman directamente las muestras de sangre en tubos heparinizados. Se preparan las muestras de sangre mediante precipitación de proteína y se someten a análisis cuantitativo mediante CL-EM/EM utilizando transiciones de masa específicas de compuesto. Se generan perfiles de concentración de fármaco-tiempo y se utiliza análisis PK no compartimentado para generar estimaciones de semivida, eliminación, volumen de distribución y biodisponibilidad oral.
Resultados
En estos ensayos o ensayos similares, el compuesto de los ejemplos 1 y 3 tenía
(i)
Una pKi media (pKb) en H3 de aproximadamente 7,4 para el ejemplo 1 y 7,3 para el ejemplo 3;
(ii)
una pKi media (pKb) en H1 de aproximadamente 7,8 para el ejemplo 1 y 7,9 para el ejemplo 3, y una pA2 de aproximadamente 8,1 para el ejemplo 3;
(iii)
actividad antiinflamatoria in vivo (en el modelo de roncha y enrojecimiento): una DI_{50} de aproximadamente 0,6 mg/kg i.v. y aproximadamente 2,8 mg/kg oral (ejemplo 3);
(iv)
biodisponibilidad oral en rata y perro (aproximadamente 59% en rata para el ejemplo 1, y datos combinados para el ejemplo 1 y 3 de aproximadamente 60% para perro);
(v)
baja eliminación plasmática en rata y perro (ejemplo 1, una semivida de aproximadamente 4-5 horas (vía iv) en rata), y datos combinados de los ejemplos 1 y 3, una semivida de aproximadamente 3 horas en perro);
(vi)
baja penetración en el sistema nervioso central, menor de 50 ng/g (ejemplo 1 y 3).

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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17 
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en la que
el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con R^{1}, y R^{1} representa -CH_{2}CH_{2}COOH o -CH=C(CH_{3})COOH o una sal del mismo.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo de naftaleno está sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 con R^{1}, y R^{1} representa -CH_{2}CH_{2}COOH, o una sal del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico, o una sal del mismo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico, en el que el compuesto está en forma de una sal clorhidrato.
6. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto está en forma de base libre.
7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en terapia.
8. Un compuesto para uso en terapia según la reivindicación 7, en el que el compuesto es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico en forma de una sal clorhidrato.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 7 ó la reivindicación 8 en el que el uso es en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 9 en el que el uso es en el tratamiento de rinitis alérgica.
11. Una composición que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Una composición según la reivindicación 11 en la que el compuesto es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico, en forma de una sal clorhidrato.
13. Una composición según la reivindicación 11 ó la reivindicación 12 que está adaptado para administración oral.
14. Una combinación que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y otro o más compuestos terapéuticos.
15. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos inflamatorios y/o alérgicos.
16. El uso de según la reivindicación 15, en el que el compuesto es ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico, en forma de una sal clorhidrato.
17. El uso según la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en el que el trastorno es rinitis alérgica.
ES06841477T 2005-12-20 2006-12-19 Acido 3-(4-((4-(4-((3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil(oxi)fenil)-1-piperidinilcarbonil)-1-naftalenil) propanoico o propenoico como antagonistas de receptor h1 y h3 para el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alergicos. Active ES2337187T3 (es)

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