ES2336034T3 - Composiciones de diclofenaco inyectables estables. - Google Patents
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Abstract
Una solución acuosa estable, que comprende: (a) diclofenaco, una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable, un complejo de inclusión de diclofenaco, o una combinación de los mismos; (b) una ciclodextrina; y (c) un antioxidante que estabiliza la solución, siendo dicho antioxidante una combinación de ácido etilendiaminotetraacético y N-acetil-cisteína.
Description
Composiciones de diclofenaco inyectables
estables.
El diclofenaco es un medicamento
antiinflamatorio no esteroídico (MAINE) que va a la cabeza. El
medicamento ha estado en uso clínico durante más de dos décadas
como un MAINE con actividad analgésica, antiinflamatoria y
antipirética. Históricamente, el diclofenaco ha estado asociado
principalmente con la gestión crónica de formas inflamatorias y
degenerativas de reumatismo así como tratamiento de estados de salud
musculoesqueléticos dolorosos, ataques agudos de gota, inflamación
postoperatoria y postraumática dolorosa y del dolor que sigue a la
cirugía dental. Para estos estados de salud, el medicamento ha
estado disponible en comprimidos recubiertos entéricos de
liberación retardada, comprimidos de liberación mantenida,
supositorios y ampollas para inyección intramuscular estricta. Más
recientemente, el diclofenaco se ha hecho disponible en
preparaciones orales que actúan rápidamente para tratamiento a
corto plazo de estados de salud agudos. Desde 1995, el diclofenaco
sódico está disponible en el RU y Escandinavia como infusión
intravenosa indicada en dolor postoperatorio moderado a severo o
para la profilaxis del dolor postoperatorio.
Convencionalmente, las inyecciones de
diclofenaco sódico formulado están limitadas a administración
intramuscular. Esta limitación ha surgido no como consecuencia del
perfil de seguridad intravenoso, sino principalmente debida a las
propiedades físico-químicas del medicamento
resumidas como sigue:
- \bullet
- Mala solubilidad acuosa de la sal sódica - El diclofenaco tiene una tendencia particularmente alta a cristalizar de soluciones acuosas y orgánicas. Las soluciones físicamente estables que contengan al menos 25 mg/ml de diclofenaco sódico necesitan en uso de codisolventes solubilizadores potentes, tales como macrogoles y alcohol bencílico. Estos codisolventes tienen un perfil de seguridad intravenosa desfavorable y están asociados con secuelas venosas, alto potencial hemolítico y sensibilizador (véase el trabajo de Reed, K. V. et al., J. Par. Sci. Technol. 39(2) (1985) 64-68).
- \bullet
- Susceptibilidad a la oxidación - La tendencia del diclofenaco a oxidarse en solución necesita formulación con antioxidantes, por ejemplo, sales de sulfito. En el producto intramuscular europeo comercial se usan normalmente antioxidantes tales como metabisulfito sódico o bisulfito sódico. Las sales de sulfito han estado implicadas en reacciones de hipersensibilidad graves que producen, por ejemplo, broncoconstricción (véase el trabajo de Gunnison, A. F. et al., CRC Critical Reviews in Toxicology 17(3) (1987) 185-214).
- \bullet
- pH y osmolalidad - El elevado pH del producto comercializado (ca. 8,5) requerido para hacer soluble el diclofenaco sódico y la naturaleza hiperosmolar de la formulación contribuyen al malestar que se experimenta frecuentemente en el sitio de la inyección cuando se administra intramuscularmente.
- \bullet
- Volumen de inyección - Debido a la mala solubilidad, el producto comercial se formula como 25 mg de diclofenaco sódico por mililitro. La dosificación recomendada es de 75 mg y, por lo tanto, el producto se da como una inyección intramuscular de 3 mililitros. Ésta está por encima del volumen recomendado de 2 mililitros para inyección intramuscular aceptado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento US 5.679.660 expedido a Farmarc
Nederland BV enseña un método de preparar una composición
farmacéutica o veterinaria inyectable que comprende o diclofenaco o
una sal del mismo y
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
con una concentración preferida de diclofenaco de 25 mg por
mililitro. Esta referencia describe un método mediante el cual se
incrementó la solubilidad acuosa del diclofenaco con la ayuda de una
ciclodextrina hasta el punto de que se podía formular en una
formulación parenteral que contenía 75 mg de diclofenaco por 3 ml.
El volumen de la formulación de 3 ml no es problemático con respecto
a la vía de dosificación intravenosa, puesto que el medicamento se
dará posiblemente por infusión, pero en lo que a la forma de
dosificación intramuscular se refiere, un volumen de 3 ml no
cumplirá con la aprobación de la FDA.
Se ha encontrado que las soluciones de
diclofenaco sódico en
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
preparadas según el documento US 5.679.660 con una concentración de
diclofenaco sódico de 25 mg por mililitro son estables durante
hasta 12 meses a temperatura ambiente y al menos 24 meses en
condiciones refrigeradas. Después de 12 meses a temperatura
ambiente y 4 meses a temperatura elevada (por ejemplo, 40ºC), se
produce la aparición de materia en partículas insoluble visible que
progresa con el tiempo. Con el fin de satisfacer una vida útil en
almacenamiento farmacéutico de 24 meses, el producto inyectable
debería almacenarse bajo condiciones refrigeradas.
Un producto parenteral refrigerado, no obstante,
tiene la desventaja de la molestia tras la inyección debida a la
baja temperatura del producto inyectado asociado con el coste
aumentado del almacenamiento del producto.
Es un objeto de esta invención crear una forma
de dosificación parenteral de diclofenaco que combate las
limitaciones anteriormente mencionadas y que se puede usar para
administración tanto intramuscular como intravenosa.
Según la invención, se crea una solución acuosa
estable como la definida en la reivindicación 1.
La relación molar de diclofenaco a
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
es preferiblemente 1:1,5 hasta 1:2,5, lo más preferiblemente
1:2.
Típicamente, la solución comprende 20 mg hasta
45 mg, preferiblemente mayor que 25 mg, lo más preferiblemente 37,5
mg de diclofenaco o sal de diclofenaco por mililitro de
solución.
El ácido etilendiaminotetraacético puede
comprender 0,05 hasta 1 mg, preferiblemente 0,5 mg, por mililitro
de solución y la N-acetil-cisteína
puede comprender 0,1 hasta 2 mg, preferiblemente 1 mg, por mililitro
de solución.
Ventajosamente, la solución está en forma de una
dosis unitaria que no excede de 2 mililitros.
El inventor ha encontrado una vía para preparar
una solución acuosa que comprende o (a) diclofenaco o una sal de
diclofenaco farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o (b)
un complejo de inclusión de diclofenaco o una sal de diclofenaco
farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o una mezcla de (a)
y (b), que no sea sólo capaz de tener una concentración de
diclofenaco o sal de diclofenaco mayor que 25 mg por mililitro de
solución, sino que también sea estable y no necesite ser refrigerada
cuando se envasa en jeringas pre-llenables de
vidrio transparente. Con "estable" se quiere decir que la
solución se puede almacenar durante al menos 12 meses a temperatura
ambiente y al menos 6 meses a temperatura elevada (40ºC) sin la
aparición de materia en partículas que sea visible al ojo.
Se ha encontrado que el uso de un antioxidante
en forma de monotioglicerol (MTG) o una combinación de ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) y
N-acetil-cisteína (NAC) no sólo
aumenta la solubilidad del diclofenaco hasta el punto de que es
posible disolver 75 mg de diclofenaco-ciclodextrina
en un volumen final de 2 ml (lo que significa que la solubilidad
del diclofenaco (que es un medicamento muy pobremente soluble en
agua) se ha incrementado hasta un punto tal que se podría formular
en un volumen final 33% menor que el propuesto en el documento US
5.679.660), sino que también estabiliza eficazmente la solución
impidiendo la formación de materia en partículas a elevada
temperatura en jeringas pre-llenables, ampollas y
viales.
La solución se puede formular en forma de dosis
unitaria, conteniendo cada dosis unitaria desde 10 mg hasta 150 mg
de diclofenaco o sal de diclofenaco inclusive, más preferiblemente
desde 25 mg hasta 75 mg inclusive, lo más preferiblemente 75 mg, en
un volumen que no exceda de 2 mililitros.
La
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(HPBCD) se selecciona de derivados con un grado de sustitución de
entre 2,5 y 10 sustituyentes de hidroxipropilo por molécula de
beta-ciclodextrina, más preferiblemente entre 3,5 y
8 sustituyentes de hidroxipropilo por molécula de
beta-ciclodextrina. La relación molar de diclofenaco
a
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
es 1:1 hasta 1:10, más preferiblemente 1:1,5 hasta 1:2,5, lo más
preferiblemente 1:2.
La solución estabilizada inyectable de la
invención se puede preparar por métodos conocidos en la técnica
(por ejemplo, el documento US 5.679.660).
La solución inyectable estabilizada de la
invención se puede envasar en recipientes apropiados conocidos en
la técnica (por ejemplo, ampollas de vidrio, viales, cartuchos,
jeringas pre-llenadas y los similares). El vidrio
debería ser preferiblemente vidrio transparente.
La solución inyectable estabilizada de la
invención se puede administrar intravenosamente por mezcla con
fluidos de infusión sin dextrosa.
La solución inyectable estabilizada de la
invención es apropiada para uso intravenoso e intramuscular,
ahorrando dinero con respecto al coste de fabricación y proporciona
al paciente menos molestia debido a un menor volumen de inyección
intramuscular.
La solución inyectable estabilizada de la
invención no necesita ser almacenada bajo condiciones refrigeradas
para proporcionar una vida útil en almacenamiento de al menos 24
meses, ahorrando los costes de refrigeración durante el transporte
y el almacenamiento y aliviando al paciente de molestias durante la
administración.
Los antioxidantes de la invención muestran
ventajas sobre una solución de control que no contenga antioxidante
y soluciones que contengan otros antioxidantes, a saber NAC o EDTA
ellos solos, formaldehído sulfoxilato sódico (SFS) él solo y una
combinación de SFS y EDTA. Las Tablas 1 y 2 siguientes muestran
evaluaciones de estabilidad de formulaciones de 75 mg por 2 ml de
diclofenaco sódico preparadas según el procedimiento descrito en el
documento US 5.679.660, almacenadas a 40 ºC durante 3 y 6 meses,
respectivamente. Es evidente, de las Tablas 1 y 2, que mientras que
la combinación de NAC y EDTA según la invención es estable después
de 6 meses a 40ºC, las formulaciones que contienen NAC o EDTA ellos
solos, SFS él solo y una combinación de SFS y EDTA no son
estables.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición unitaria de una primera
formulación preferida de la invención se da en la Tabla 3
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
(Éste no es un ejemplo de la invención como se
reivindica).
La composición unitaria de una segunda
formulación preferida de la invención se da en la Tabla 4
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabricaron a escala de laboratorio
formulaciones dadas en los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención
según el ejemplo 4 del documento US 5.679.660 y se llenaron en
jeringas pre-llenables de vidrio transparente y se
colocaron en un programa de estabilidad. La Tabla 5 siguiente resume
los resultados obtenidos:
\vskip1.000000\baselineskip
Soluciones de control a 40ºC durante 6 meses
mostraron abundante precipitación de un material de color rojo
insoluble.
Después de 24 meses a 25ºC, la solución que
contenía monotioglicerol permanecía transparente y ligeramente
coloreada, libre de materia en partículas visible. La solución
asociada que contenía
N-acetil-cisteína/EDTA estaba
transparente pero coloreada más fuertemente coloreada que la
solución de monotioglicerol.
\vskip1.000000\baselineskip
(Éste no es un ejemplo de la invención como se
reivindica).
Para producir 250 unidades de 75 mg/2 ml de
diclofenaco sódico para inyección IM o IV, se purgan con nitrógeno
gas 500 ml de agua para inyección (API) para reducir el contenido de
oxígeno hasta menor que 0,5 mg/l. El agua se calentó hasta 50ºC. Se
continúa el procesamiento bajo una manta de nitrógeno gas. Se añaden
166,675 g de HPBCD (DS 4,69) a 60% del volumen de la carga de API y
se mezcla hasta que se disuelve. La solución se deja enfriar
después hasta temperatura ambiente. La solución de prefiltra con un
filtro de 0,45 \mug, seguida por la adición de 2,5 g de MTG. La
solución se agita hasta que se disuelve todo el MTG. El pH se ajusta
después a 4,5. Se añaden 18,75 g de diclofenaco sódico a la
solución y se agita hasta que se disuelve y se completa hasta 100%
de volumen con API y el pH se ajusta a 7,4, si se requiriese. La
solución de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico resultante se
esteriliza por filtración con filtros de 0,22 \mum y se llena en
ampollas/viales pre-esterilizados bajo condiciones
asépticas. Las ampollas/ viales se sellan asépticamente bajo
nitrógeno. La formulación contiene 75,0 \pm 3,75 mg/2 ml de
diclofenaco sódico, como se determina por HPLC validada.
\vskip1.000000\baselineskip
Para producir 250 unidades de 75 mg/2 ml de
diclofenaco sódico para inyección IM o IV, se purgan con nitrógeno
gas 500 ml de agua para inyección (API) para reducir el contenido de
oxígeno hasta menor que 0,5 mg/l. El agua se calentó hasta 50ºC. Se
continúa el procesamiento bajo una manta de nitrógeno gas. Se añaden
166,675 g de HPBCD (DS 4,69) a 60% del volumen de la carga de API y
se mezcla hasta que se disuelve. La solución se deja enfriar
después hasta temperatura ambiente. La solución de prefiltra con un
filtro de 0,45 \mug, seguida por la adición de 0,5 g de NAC y
0,25 g de EDTA. La solución se agita hasta que se disuelven todo NAC
y EDTA. El pH se ajusta después a 4,5. Se añaden 18,75 g de
diclofenaco sódico a la solución y se agita hasta que se disuelve y
se completa hasta 100% de volumen con API y el pH se ajusta a 7,4,
si se requiriese. La solución de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico
resultante se esteriliza por filtración con filtros de 0,22 \mum y
se llena en ampollas/viales pre-esterilizados bajo
condiciones asépticas. Las ampollas/viales se sellan asépticamente
bajo nitrógeno. La formulación contiene 75,0 \pm 3,75 mg/2 ml de
diclofenaco sódico, como se determina por HPLC validada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjo una carga de prueba de producción
según el método como el descrito en el Ejemplo 5, mediante el cual
se produjeron 15.000 unidades de 75 mg/2 ml de diclofenaco sódico
para unidades IM o IV. La estabilidad de las formulaciones se
controló durante 12 meses a 25ºC y 6 meses a 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los resultados de la prueba de estabilidad se
resumen en la Tabla 6 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
No se observó inestabilidad física o química
para las cargas de prueba después de 12 meses a 25ºC y 6 meses a
40ºC. No hubo diferencia aparente entre la orientación hacia arriba
o vertical de las formulaciones.
Claims (23)
1. Una solución acuosa estable, que
comprende:
(a) diclofenaco, una sal de diclofenaco
farmacéuticamente aceptable, un complejo de inclusión de
diclofenaco, o una combinación de los mismos;
(b) una ciclodextrina; y
(c) un antioxidante que estabiliza la solución,
siendo dicho antioxidante una combinación de ácido
etilendiaminotetraacético y
N-acetil-cisteína.
2. Una solución según la reivindicación 1, en la
que el ácido etilendiaminotetraacético está presente en una
cantidad desde alrededor de 0,05 mg/ml hasta 1 mg/ml.
3. Una solución según la reivindicación 1, en la
que el ácido etilendiaminotetraacético está presente en una
cantidad de alrededor de 0,5 mg/ml.
4. Una solución según la reivindicación 1, en la
que la N-acetil-cisteína está
presente en una cantidad desde alrededor de 0,1 mg/ml hasta
alrededor de 2 mg/ml.
5. Una solución según la reivindicación 1, en la
que la N-acetil-cisteína está
presente en una cantidad de alrededor de 1 mg/ml.
6. Una solución según la reivindicación 1, que
comprende:
7. Una solución según la reivindicación 1, en la
que la sal de diclofenaco es diclofenaco sódico.
8. Una solución según la reivindicación 1, en la
que la ciclodextrina es
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
9. Una solución según la reivindicación 8, en la
que la relación molar de diclofenaco a
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
es desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 1:10.
10. Una solución según la reivindicación 8, en
la que la relación molar de diclofenaco a
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
es 1:1,5 hasta 1:2,5.
11. Una solución según la reivindicación 1, en
la que la relación molar de diclofenaco a
2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina
es 1:2.
12. Una solución según la reivindicación 1, en
la que el diclofenaco, la sal de diclofenaco farmacéuticamente
aceptable, el complejo de inclusión de diclofenaco, o la combinación
de los mismos está presente en una cantidad desde alrededor de 20
mg/ml hasta alrededor de 45 mg/ml.
13. Una solución según la reivindicación 1, en
la que el diclofenaco, la sal de diclofenaco farmacéuticamente
aceptable, el complejo de inclusión de diclofenaco, o la combinación
de los mismos está presente en una cantidad mayor que alrededor de
25 mg/ml.
14. Una solución según la reivindicación 1, en
la que el diclofenaco, la sal de diclofenaco farmacéuticamente
aceptable, el complejo de inclusión de diclofenaco, o la combinación
de los mismos está presente en una cantidad de alrededor de 37,5
mg/ml.
\newpage
15. Una solución según la reivindicación 1, en
forma de una dosis unitaria que no excede de alrededor de 2
mililitros.
16. Una solución según la reivindicación 1, en
la que la composición se administra intramuscularmente.
17. Una solución según la reivindicación 1, en
la que la composición se administra intravenosamente.
18. Una solución según la reivindicación 17, en
la que la composición se administra intravenosamente por mezcla con
fluidos de infusión sin dextrosa.
19. Una solución según la reivindicación 1, en
la que la composición es estable cuando se almacena durante más de
12 meses a temperatura ambiente.
20. Una solución según la reivindicación 1, en
la que la composición es estable cuando se almacena durante más de
4 meses a temperaturas elevadas.
21. Una solución según la reivindicación 1, en
la que la composición se prepara en solución y se almacena en
recipientes de vidrio transparentes.
22. Una solución según la reivindicación 1, en
la que la composición es estable cuando se almacena durante más de
24 meses a temperatura ambiente.
23. El uso de una combinación de ácido
etilendiaminotetraacético y
N-acetil-cisteína para estabilizar
una solución acuosa que comprende: diclofenaco, una sal de
diclofenaco farmacéuticamente aceptable, un complejo de inclusión
de diclofenaco, o una combinación de los mismos; y una
ciclodextrina.
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