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ES2334900T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion a la sintesis de perindopril. - Google Patents

Nuevo procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion a la sintesis de perindopril. Download PDF

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ES2334900T3
ES2334900T3 ES03292145T ES03292145T ES2334900T3 ES 2334900 T3 ES2334900 T3 ES 2334900T3 ES 03292145 T ES03292145 T ES 03292145T ES 03292145 T ES03292145 T ES 03292145T ES 2334900 T3 ES2334900 T3 ES 2334900T3
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compound
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synthesis
tert
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Fabienne Breard
Claude Fugier
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Laboratoires Servier SAS
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Abstract

Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde R represente un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, caracterizado porque se hace reaccionar una morfolinona de fórmula (III): **(Ver fórmula)** donde P representa un grupo protector de la función amino, - bien con bromuro o triflato de alilo, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV) de configuración (3S,5S) **(Ver fórmula)** en la cual P es tal y como se ha definido anteriormente, que se hidrogena en presencia de paladio/carbono, - bien sea con yodopropano, para conducir al compuesto de fórmula (V): **(Ver fórmula)** en la cual P es tal y como se ha definido anteriormente, que se somete a la acción de LiOH y luego a la acción de un reactivo de esterificación, para conducir al compuesto de fórmula (VI): **(Ver fórmula)** en la cual R y P son como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar con un agente oxidante para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (I).

Description

Nuevo procedimiento de síntesis de ésteres de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina y su aplicación a la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un proceso de síntesis de ésteres de N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina y a su aplicación a la síntesis de perindopril y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis de los derivados de fórmula (I):
1
donde R represente un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
así como de sus sales de adición a un ácido o a una base orgánica o inorgánica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos según el procedimiento de la invención son útiles en la síntesis de perindopril, de fórmula (II):
2
así como en la de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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El perindopril, así como sus sales, poseen propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es la de inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo que, por una parte, permite impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en enfermedades cardiovasculares, en particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049 658.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al intermedio de fórmula (I) mediante un procedimiento de síntesis que diera un alto rendimiento y que permitiera particularmente la obtención selectiva del diastereoisómero (S,S) con un buen rendimiento y una excelente pureza, pero, igualmente, fácilmente transferible a escala industrial.
\newpage
Algunos métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I) son ya conocidos.
-
La revista Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 describe la obtención de un derivado de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en etanol de 2-oxovalerato de etilo con tert-butil éster de alanina en presencia de cianoborohidruro de sodio.
-
La patente EP 0309324 describe el acceso a un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en dimetilformamida de bencil éster de alanina con \alpha-bromovaleriato de etilo en presencia de trietilamina.
-
Las patentes EP 0 308 340 y EP 0 308 341 describen el acceso a un compuesto de fórmula (I) (R = etilo) mediante reacción en agua de clorhidrato de norvalinato de etilo con ácido pirúvico en presencia de hidrógeno, de carbono/paladio y de hidróxido sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Actualmente, la solicitante ha obtenido un nuevo procedimiento de síntesis industrial de los derivados de fórmula (I).
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar una morfolinona de fórmula (III):
3
donde P representa un grupo protector de la función amino,
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
bien con bromuro o triflato de alilo, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV), de configuración (3S,5S):
4
donde P es tal y como se ha definido anteriormente,
que se hidrogena en presencia de paladio/carbono,
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
bien sea con yodopropano, para conducir al compuesto de fórmula (V), de configuración (3S,5S):
5
donde P es tal y como se ha definido anteriormente,
\newpage
que se somete a la acción de LiOH y luego a la acción de un reactivo de esterificación, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
6
donde R y P son como se han definido anteriormente,
que se hace reaccionar con un agente oxidante, para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los grupos protectores de la función amino a utilizar en la presente invención, se pueden citar, a título no limi-
tativo, los grupos tert-butiloxicarbonilo y benciloxicarbonilo. El grupo P preferente es el grupo tert-butiloxicarbonilo.
Entre las bases a utilizar para la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el bromuro o el triflato de alilo se pueden citar, a título no limitativo, el diisiopropilamiduro de litio (LDA), el bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (NaHMDS) y el tert-butanolato de potasio.
Entre los reactivos de esterificación a utilizar para la formación del compuesto de fórmula (VI) se pueden citar preferentemente los compuestos de fórmula (VII):
(VII)R-X
en la cual R es tal y como se ha definido en la fórmula (I) y X representa un grupo triflato, tosilato o mesilato o un átomo de halógeno, preferentemente yodo.
Cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) donde R representa un grupo metilo, el reactivo de esterificación puede ser también diazometano.
Entre los agentes oxidantes a utilizar para la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (VI) se puede citar, a título no limitativo, NaIO_{4} en presencia de RuCl_{3}.
La oxidación también puede llevarse a cabo en dos fases, transformando en un primer momento el compuesto de fórmula (VI) en el aldehído correspondiente, por ejemplo bajo condiciones de Swern, oxidándose a continuación el aldehído en el ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo mediante KMnO_{4}.
Los compuestos de fórmulas (V) y (VI) son productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la industria química o farmacéutica, especialmente en la síntesis de perindopril y, por consiguiente, forman parte integrante de la presente invención.
El grupo R preferente es el grupo etilo.
El compuesto de fórmula (III) se puede obtener a partir de (S)-N-bencilalaninol, que se hace reaccionar con bromoacetato de etilo, en presencia de trietilamina, para conducir, después de liberación del grupo bencilo, a (S)-N-(etoxicarbonilmetil)alaninol, que se protege a continuación con el grupo P, tal y como se ha definido anteriormente; que a continuación se cicla mediante reacción con ácido para-toluensulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-(S)-alanina, clorhidrato
Fase A
(3S,5S)-3-alil-5-metil-2-oxo-4-morforlincarboxilato de tert-butilo
En un reactor se cargan 200 g de (5S)-5-metil-2-oxo-4-morfolincarboxilato de tert-butilo y 700 ml de tetrahidrofurano, la solución se enfría a continuación a -60ºC y se añaden 700 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano y heptano, se mantiene la temperatura del medio de reacción por debajo de -40ºC. Al cabo de una hora de reacción, se añaden 225 g de bromuro de alilo, mientras se sigue manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a -30ºC, y se agita durante 3 h.
A continuación se deja que la mezcla de reacción vuelva a subir a temperatura ambiente, se hidroliza con una disolución acuosa de cloruro de amonio, se extrae con éter y se lava la fase etérea con agua.
El (3S,5S)-3-alil-5-metil-2-oxo-4-morforlincarboxilato de tert-butilo se aísla mediante secado de la fase etérea y se utiliza tal cual en la fase siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase B
(3S,5S)-5-metil-3-propil-2-oxo-4-morforlincarboxilato de tert-butilo
En un hidrogenador se colocan 200 g del compuesto obtenido en la fase anterior, en solución en etanol, y, a continuación, 5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogena bajo presión normal y temperatura ambiente hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
Se elimina el catalizador mediante filtración, a continuación se aísla el (3S,5S)-5-metil-3-propil-2-oxo-4-morforlincarboxilato de tert-butilo mediante secado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase C
(2S)-2-{(tert-butiloxicarbonil)[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pentanoato de etilo
En un reactor se cargan 200 g del compuesto obtenido en la fase anterior, 500 ml de acetonitrilo, 500 ml de agua y 500 ml de hexano, a continuación se añaden 33 g de hidrato de hidróxido de litio y se agita durante 3 h a 0ºC.
A continuación, se seca la mezcla de reacción y la sal de litio obtenida se pone en solución en 1,5 l de dimetilformamida, se trata luego con 122 g de yodoetano a temperatura ambiente.
Después de evaporación de la dimetilformamida, el residuo de secado se recoge con etanol y se filtra sobre sílice para conducir al (2S)-2-{(tert-butiloxicarbonil)[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pentanoato de etilo con un rendimiento del 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase D
N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-N-(tert-butiloxicarbonil)-(S)-alanina
En un reactor se cargan 500 ml de diclorometano, 500 ml de agua y 500 ml de acetonitrilo, a continuación se añaden 141 g de peryodato de sodio y 1,35 g de tricloruro de rutenio hidratado. Se agita 1 hora y se añaden rápidamente 200 g del compuesto obtenido en la fase anterior. Al final de la reacción, se filtra sobre Célite®, se lava la fase orgánica y se evapora dicha fase en seco, para conducir a N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-N-(tert-butiloxicarbonil)-(S)-alanina.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase E
N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-(S)-alanina, clorhidrato
En un reactor se colocan 200 g del compuesto obtenido en la fase anterior y 1,5 l de acetato de etilo, a continuación se lleva el medio de reacción a 0ºC y se hace pasar una corriente de ácido clorhídrico gas durante 30 minutos. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra, se aclara y se seca, para conducir al clorhidrato de N-[(S)-carbetoxi-1-butil]-(S)-alanina con un rendimiento cuantitativo.

Claims (9)

1. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I)
7
donde R represente un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
caracterizado porque se hace reaccionar una morfolinona de fórmula (III):
8
donde P representa un grupo protector de la función amino,
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
bien con bromuro o triflato de alilo, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV) de configuración (3S,5S)
9
en la cual P es tal y como se ha definido anteriormente,
que se hidrogena en presencia de paladio/carbono,
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
bien sea con yodopropano, para conducir al compuesto de fórmula (V):
10
en la cual P es tal y como se ha definido anteriormente,
\newpage
que se somete a la acción de LiOH y luego a la acción de un reactivo de esterificación, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
11
en la cual R y P son como se han definido anteriormente,
que se hace reaccionar con un agente oxidante para conducir, después de desprotección de la función amino, al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque permite la obtención del derivado de fórmula (I) en el cual R representa un grupo etilo.
3. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque P representa el grupo tert-butiloxicarbonilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base utilizada para la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el bromuro o el triflato de alilo es diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio o tert-butanolato de potasio.
5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el reactivo de esterificación es yodoetano.
6. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el agente oxidante es NaIO_{4} en presencia de RuCl_{3}.
7. Compuesto de fórmula (V):
12
donde P representa un grupo tert-butiloxicarbonilo.
8. Compuesto de fórmula (VI):
13
donde P representa un grupo tert-butiloxicarbonilo y R representa un grupo etilo.
9. Procedimiento de síntesis de perindopril o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el cual el compuesto de fórmula (III) se transforma en el intermedio de fórmula (I) según el procedimiento de la reivindicación 1 y, a continuación, dicho intermedio de fórmula (I) se transforma en perindopril o en una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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