[go: up one dir, main page]

ES2334029T3 - Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposicion de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis. - Google Patents

Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposicion de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis. Download PDF

Info

Publication number
ES2334029T3
ES2334029T3 ES04752432T ES04752432T ES2334029T3 ES 2334029 T3 ES2334029 T3 ES 2334029T3 ES 04752432 T ES04752432 T ES 04752432T ES 04752432 T ES04752432 T ES 04752432T ES 2334029 T3 ES2334029 T3 ES 2334029T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nilvadipine
amyloid
disease
human
animal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04752432T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Mullan
Daniel Paris
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roskamp Research LLC
Original Assignee
Roskamp Research LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33551420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2334029(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Roskamp Research LLC filed Critical Roskamp Research LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2334029T3 publication Critical patent/ES2334029T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

El uso de nilvadipino para la preparación de una composición terapéutica para el tratamiento de animales y seres humanos aquejados de un estado o una enfermedad amiloidogénica cerebral, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria para reducir la deposición de ßamiloide, la neurotoxicidad de ß-amiloide y la microgliosis.

Description

Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposición de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a tratamientos para los efectos fisiopatológicos de enfermedades amiloidogénicas cerebrales, tales como la enfermedad de Alzheimer. Más específicamente, al uso de un bloqueante específico de canales de calcio antagonista de dihidropiridina, nilvadipino, para la fabricación de un medicamento que se opone a tales efectos fisiopatológicos en el cerebro de animales o seres humanos aquejados de enfermedades asociadas con la amiloidosis cerebral, tales como la enfermedad de Alzheimer.
Descripción de la técnica relacionada
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más común del envejecimiento, que afecta a aproximadamente al 1% de la población mayor de 65 años de edad. Los rasgos característicos de la enfermedad incluyen la acumulación progresiva de ovillos neurofibrilares intracelulares, placas seniles parenquimatosas extracelulares y depósitos cerebrovasculares en el cerebro. El principal componente de las placas seniles y los depósitos cerebrovasculares es el péptido \beta-amiloide de 39-43 aminoácidos (A\beta), que se deriva proteolíticamente de la proteína precursora amiloide (APP), una glicoproteína transmembrana.
La APP es una proteína transmembrana simple con un dominio amino-terminal extracelular de 590-680 aminoácidos y una cola citoplasmática de aproximadamente 55 aminoácidos. El ARN mensajero del gen de la APP en el cromosoma 21 se somete a corte y empalme alternativo para dar ocho posibles isoformas, tres de las cuales (las isoformas de 695, 751 y 770 aminoácidos) predominan en el cerebro. La APP se somete a procesamiento proteolítico mediante tres actividades enzimáticas, denominadas \alpha-, \beta- y \gamma-secretasa. La alfa-secretasa rompe la APP en el aminoácido 17 del dominio A\beta, liberando de ese modo el gran fragmento amino-terminal soluble \alpha-APP para la secreción. Ya que la \alpha-secretasa rompe dentro del dominio A\beta, esta rotura excluye la formación de A\beta. Como alternativa, la APP puede romperse mediante la \beta-secretasa para definir el extremo amino-terminal de A\beta y para generar el fragmento amino-terminal soluble \beta-APP. La rotura posterior del dominio carboxi-terminal intracelular de la APP mediante la \gamma-secretasa da como resultado la generación de múltiples péptidos, siendo los dos más comunes A\beta de 40 aminoácidos (A\beta40) y A\beta de 42 aminoácidos (A\beta42). A\beta40 comprende el 90-95% del A\beta secretado y es la especie predominante recuperada del líquido cefalorraquídeo (Seubert et al., Nature, 359: 325-7, 1992). Por el contrario, menos del 10% del A\beta secretado es A\beta42. A pesar de la relativa escasez de producción de A\beta42, el A\beta42 es la especie predominante encontrada en las placas y se deposita inicialmente, quizás debido a su capacidad de formar agregados de amiloide insolubles más rápidamente que A\beta40 (Jarrett et al., Biochemistry, 32: 4693-7, 1993). La acumulación anómala de A\beta en el cerebro se cree que se debe o bien a la sobreexpresión o bien al procesamiento alterado de la APP.
Por tanto, se cree que los péptidos A\beta desempeñan un papel crítico en la patobiología de la EA, ya que todas las mutaciones asociadas con la forma familiar de la EA dan como resultado un procesamiento alterado de estos péptidos a partir de la APP. De hecho, los depósitos de fibrillas insolubles, o agregadas, de A\beta en el cerebro son un rasgo neuropatológico destacado de todas las formas de EA, independientemente de la predisposición genética del sujeto.
De manera concomitante con la deposición de A\beta, existe una activación fuerte de las rutas inflamatorias en el cerebro con EA, incluyendo una producción de citocinas proinflamatorias y reactantes de fase aguda en y alrededor de depósitos de A\beta (Mc-Geer et al., J. Leukocyte Biol., 65: 409-15, 1999). Se cree que la activación de las células inmunitarias innatas residentes en el cerebro, la microglia, está íntimamente implicada en esta cascada inflamatoria. Se ha demostrado que la microglia reactiva produce citocinas proinflamatorias, tales como proteínas inflamatorias y reactantes de fase aguda, tales como alfa-1-antiquimotripsina, factor del crecimiento transformante \beta, apolipoproteína E y factores de complemento, todos los cuales se ha demostrado que están localizados en placas de A\beta y que promueven la maduración o la "condensación" de placas de A\beta (Nilsson et al., J Neurosci. 21: 1444-5, 2001), y que a altos niveles promueven la neurodegeneración. Estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes que usan fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen tanto como un 50% de riesgo reducido para la EA (Rogers et al., Neurobiol. Aging 17: 681-6, 1996), y la evaluación póstuma de pacientes con EA que se sometieron a tratamiento con AINE ha demostrado que la reducción de riesgo está asociada con el número disminuido de microglia activada (Mackenzie et al., Neurology 50: 986-90,1998). Además, cuando a ratones TgAPPsw, un modelo de ratón para la enfermedad de Alzheimer, se les administra un AINE (ibuprofeno), estos animales muestran una reducción de los depósitos de A\beta, astrocitosis y axones distróficos que está correlacionada con la reducción de la activación de la microglia (Lim et al., J. Neurosci. 20: 5709-14, 2000).
Por tanto, los productos del proceso inflamatorio en el cerebro con EA pueden agravar la patología de la EA. Además, existen pruebas de que la microglia activada en el cerebro con EA, en lugar de eliminar A\beta, es patogénica promoviendo la fibrilogénesis de A\beta y deposición posterior como placas seniles (Wegiel et al., Acta Neuropathol. (Berl.) 100: 356-64,2000).
También se ha sugerido que la patogénesis de la EA se debe a las propiedades neurotóxicas de A\beta. La citotoxicidad de A\beta se estableció por primera vez en cultivos de células primarias de cerebros de roedores y también en cultivos de células humanas. El trabajo de Mattson et al. (J. Neurosci., 12: 376-389, 1992) indica que A\beta, en presencia del neurotransmisor excitador glutamato, provoca un aumento patológico inmediato del calcio intracelular, que se cree que es muy tóxico para la célula a través del gran aumento de sus actividades de mensajero secundario.
El documento WO 02/060461 describe el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, las composiciones pueden comprender nilvadipino. El documento US 2003/013699 muestra procedimientos para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Por tanto, existe la necesidad de una profilaxis para la progresión inexorable de la degeneración del cerebro que es un distintivo de la EA, dirigiéndose la profilaxis a la deposición de A\beta, la neurotoxicidad de A\beta, la inflamación activada por la microglia y la expresión alterada o la sobreexpresión de la APP que se observa en pacientes con EA.
Sumario de la invención
Con el fin de satisfacer dicha necesidad, la presente invención proporciona por primera vez el uso de nilvadipino para la preparación de una composición terapéutica para el tratamiento de animales y seres humanos aquejados de un estado o una enfermedad amiloidogénica cerebral, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria para reducir la deposición de \beta-amiloide, la neurotoxicidad de \beta-amiloide y la microgliosis.
La presente invención también proporciona el uso de nilvadipino para la preparación de una composición de diagnóstico, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria, para diagnosticar una enfermedad amiloidogénica cerebral en un animal o ser humano, en el que el diagnóstico comprende: tomar una primera medición de la concentración en plasma de \beta-amiloide en la circulación periférica del animal o ser humano; administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria al animal o ser humano; tomar una segunda medición de la concentración en plasma de \beta-amiloide en la circulación periférica del animal o ser humano en un momento posterior; y calcular la diferencia entre la primera medición y la segunda medición de la concentración en plasma de A\beta. Un aumento de la concentración en plasma de \beta-amiloide en la segunda medición en comparación con la primera medición indica un riesgo de desarrollo y/o un posible diagnóstico de una enfermedad amiloidogénica cerebral en el animal o ser humano.
La presente invención proporciona el uso de nilvadipino para la preparación de una composición terapéutica para reducir el riesgo de deposición de \beta-amiloide, neurotoxicidad de \beta-amiloide y microgliosis en animales o seres humanos que padecen lesión cerebral traumática administrando al animal o ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria inmediatamente tras el traumatismo craneal y continuando después el tratamiento con nilvadipino durante un periodo de tiempo prescrito.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de la administración crónica de nilvadipino sobre la deposición de A\beta (carga de A\beta) en diferentes regiones del cerebro de ratones TgAPPsw usando una técnica de inmunotinción 4G8;
La figura 2 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de la administración crónica de nilvadipino sobre la activación de la microglia en ratones TgAPPsw en tres regiones del cerebro usando una técnica de inmunotinción CD45 que determina el número de microglia CD45+;
La figura 3 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de nilvadipino sobre la activación de la microglia en microgliocitos murinos N9 activados in vitro con lipopolisacárido (LPS) durante 24 horas. La activación de la microglia se determina por la producción de TNF-\alpha (pg/ml) medida mediante ELISA;
La figura 4 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de la administración de nilvadipino sobre la neurotoxicidad de A\beta usando células HPNC tratadas durante tres días con 30 \muM de A\beta1-40 (AgA\beta) agregado previamente. La neurotoxicidad se evalúa midiendo la cantidad de la deshidrogenasa láctica (LDH) liberada de las células;
La figura 5 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de nilvadipino sobre el procesamiento de la APP usando células de glioblastoma humanas transfectadas con APP_{sw}. Se trataron las células con nilvadipino 50 nM y 250 nM durante 24 horas (figura 5A) y durante 48 horas (figura 5B). Se midió la producción de A\beta1-40 en el medio de cultivo mediante ELISA.
La figura 6 es un gráfico de barras que ilustra el efecto de nilvadipino sobre los niveles en plasma de A\beta en ratones TgPS/APP_{sw} de dos años de edad. Se trataron los animales por vía intraperitoneal cada día durante tres semanas y media con nilvadipino (1,5 mg/kg de peso corporal).
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se refiere al uso de nilvadipino (isopropil-3-metil-2-ciano-1,4-dihidro-6-metil-4-(m-nitrofenil)-3,5-piridin-dicarboxilato; PM 385,4), un antagonista de canales de calcio análogo a dihidropiridina para la preparación de una composición terapéutica para la profilaxis de la progresión inexorable de la degeneración del cerebro que es un distintivo de ciertas enfermedades amiloidogénicas cerebrales, tales como, la enfermedad de Alzheimer (EA), en animales y seres humanos.
En particular, la presente invención proporciona el uso de nilvadipino para la preparación de una composición terapéutica para el tratamiento de animales y seres humanos aquejados de un estado o una enfermedad amiloidogénica cerebral, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria para reducir la deposición de \beta-amiloide, la neurotoxicidad de \beta-amiloide y la microgliosis. Debido a que la mayor parte de las enfermedades amiloidogénicas cerebrales, tales como la EA, son demencias cerebrales de difícil cura, progresivas, crónicas, se contempla que la duración del tratamiento con nilvadipino durará toda la vida del animal o ser humano. Los estados o las enfermedades amiloidogénicas cerebrales incluyen enfermedad de Alzheimer, encefalopatía espongiforme transmisible, encefalopatía espongiforme ovina, lesión cerebral traumática, angiopatía amiloide cerebral y síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker.
El riesgo de deposición de \beta-amiloide, neurotoxicidad de \beta-amiloide y microgliosis en animales o seres humanos que padecen lesión cerebral traumática (LCT) puede reducirse administrando al animal o ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria inmediatamente tras la LCT y continuando después el tratamiento con nilvadipino durante un periodo de tiempo prescrito. Se ha demostrado que la LCT aumenta la susceptibilidad al desarrollo de la EA, y por tanto se cree, sin querer quedar adherido a la teoría, que la LCT acelera la acumulación de A\beta en el cerebro y el estrés oxidativo, que puede actuar sinérgicamente para promover la aparición o dirigir la progresión de la EA.
La duración del tratamiento con nilvadipino que se contempla para aquellos animales o seres humanos que padecen una LCT puede durar entre aproximadamente una hora y cinco años, preferiblemente entre aproximadamente dos semanas y tres años y lo más preferiblemente entre aproximadamente seis meses y doce meses.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de nilvadipino para la preparación de una composición de diagnóstico, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria, para diagnosticar una enfermedad amiloidogénica cerebral, tal como la EA, en un animal o ser humano, en el que el diagnóstico comprende: tomar una primera medición de la concentración en plasma de \beta-amiloide en la circulación periférica del animal o ser humano; administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria al animal o ser humano; tomar una segunda medición de la concentración en plasma de \beta-amiloide en la circulación periférica del animal o ser humano en un momento posterior; y entonces calcular la diferencia entre la primera medición y la segunda medición. Un aumento de la concentración en plasma de \beta-amiloide en la segunda medición en comparación con la primera medición indica un riesgo de desarrollo o un posible diagnóstico de una enfermedad amiloidogénica cerebral en el animal o ser humano. La duración de tiempo que se administra nilvadipino entre las mediciones de concentración de A\beta en plasma primera y segunda puede durar entre aproximadamente un día y doce meses, preferiblemente entre aproximadamente una semana y seis meses, y lo más preferiblemente entre aproximadamente dos semanas y cuatro semanas. Se contempla que un pequeño aumento de la concentración de A\beta en plasma tras la administración de nilvadipino sería indicativo de un riesgo de desarrollo de la EA y/o un diagnóstico de las fases iniciales de la EA. Aumentos más grandes de la concentración de A\beta en plasma tras la administración de nilvadipino reflejarían concentraciones superiores de A\beta liberadas del cerebro hacia la circulación periférica y por tanto sería más indicativo de un diagnóstico positivo de la EA.
La cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino que se administra en forma de dosificación unitaria a animales o seres humanos aquejados de una enfermedad amiloidogénica cerebral o que padecen una lesión cerebral traumática, así como que se administra para el fin de determinar el riesgo de desarrollo y/o un diagnóstico de una enfermedad amiloidogénica cerebral en un animal o ser humano, según la presente invención, puede oscilar entre aproximadamente 0,05 mg y 20 mg por día, preferiblemente entre aproximadamente 2 mg y 15 mg por día, más preferiblemente entre aproximadamente 4 mg y 12 mg por día y lo más preferiblemente de aproximadamente 8 mg por día. La dosificación diaria puede administrarse en una única dosis unitaria o dividida en dos, tres o cuatro dosis unitarias por día.
Se contempla que las composiciones terapéuticas preparadas según la presente invención pueden usarse en modelos animales transgénicos para la EA, tal como los modelos de ratón PDAPP y TgAPPsw, que pueden ser finalmente útiles para tratar, prevenir y/o inhibir estados asociados con la deposición de amiloide, la neurotoxicidad de \beta-amiloide y la microgliosis en el sistema nervioso central de tales animales o en seres humanos. Los modelos animales transgénicos para la EA se construyen usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica y tal como se exponen en las patentes estadounidenses números 5.487.992; 5.464.764; 5.387.742; 5.360.735; 5.347.075; 5.298.422; 5.288.846; 5.221.778; 5.175.385; 5.175.384; 5.175.383; y 4.736.866.
El nilvadipino puede administrarse a un paciente mediante diversas vías incluyendo por vía parenteral, por vía oral o por vía intraperitoneal. La administración parenteral incluye las siguientes vías: intravenosa; intramuscular; intersticial; intraarterial; subcutánea; intraocular; intracraneal; intraventricular; intrasinovial; transepitelial, incluyendo transdérmica, pulmonar mediante inhalación, oftálmica, sublingual y bucal; tópica, incluyendo oftálmica, dérmica, ocular, rectal o inhalación nasal mediante insuflación o nebulización. La administración nasal de nilvadipino puede ser mediante aerosol, atomizador o nebulizador.
El nilvadipino que se administra por vía oral puede encerrarse en cápsulas de gelatina con cubierta dura o blanda, o comprimirse para formar comprimidos. El nilvadipino también puede incorporarse con un excipiente y usarse en forma de comprimidos que pueden ingerirse, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, sobres, pastillas para chupar, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Además, el nilvadipino puede estar en forma de polvo o gránulo, disolución o suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso, o en una emulsión aceite-en-agua o agua-en-aceite.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener, por ejemplo, un aglutinante, tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz; excipientes gelatinizantes, tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente aromatizante. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales descritos anteriormente, un vehículo líquido. Pueden estar presentes diversos otros materiales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, las píldoras o las cápsulas pueden estar revestidos con goma laca, azúcar o los dos. Un jarabe o elixir puede contener nilvadipino, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y aromatizante. Adicionalmente, el nilvadipino puede incorporarse en formulaciones y preparaciones de liberación sostenida.
El nilvadipino puede administrarse al SNC, por vía parenteral o por vía intraperitoneal. Pueden prepararse disoluciones de nilvadipino como base libre o sal farmacéuticamente aceptable en agua mezclada con un tensioactivo adecuado, tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos, y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante y/o antioxidante para evitar el crecimiento de microorganismos o la degeneración química.
El uso de nilvadipino para reducir los efectos patológicos de A\beta en animales o seres humanos que padecen enfermedades asociadas con amiloidosis, tales como la EA, se describirá en más detalle en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Administración crónica de nilvadipino en la deposición de A\beta (carga de amiloide)
Se examinó el efecto de la administración crónica de nilvadipino sobre la deposición de A\beta (carga de amiloide) en diferentes regiones del cerebro de ratones TgAPPsw usando una técnica de inmunotinción 4G8 con anticuerpos monoclonales anti-A\beta. Se eligió la técnica de inmunotinción 4G8 para determinar la carga de A\beta debido a su fuerte señal y óptimos resultados para el análisis cuantitativo de la deposición de A\beta. En resumen, se sometieron secciones de parafina a inmunohistoquímica tal como se describió anteriormente (Nakagawa, Y et al., Exp. Neurol., 163: 244-252, 2000). Se desparafinizaron las secciones en xileno, se hidrataron en una serie de etanol y agua desionizada y se sometieron a una etapa de recuperación de antígeno sumergiendo las secciones en ácido fórmico al 88% durante 60 min. antes de la inmunohistoquímica para detectar A\beta. Se lavaron las secciones en agua y se extinguieron las peroxidasas endógenas usando una mezcla recién preparada de metanol (150 ml) más peróxido de hidrógeno (33%, 30 ml). Se usó el procedimiento de complejo avidina-biotina según las instrucciones del vendedor (Vector Laboratories, Burlingame, CA). Se evaluó la carga de amiloide determinando el porcentaje de la región del cerebro que se tiñó de manera positiva para A\beta. Los controles negativos incluían la aplicación del mismo protocolo de inmunohistoquímica a secciones, excepto que se aplicó suero preinmunitario en lugar de anticuerpo primario. Se dividieron los ratones TgAPPsw en un grupo experimental que recibió una cantidad eficaz de nilvadipino (n=7) y un grupo control que recibió un vehículo (n=5).
Tal como se muestra en la figura 1, el tratamiento con nilvadipino redujo la carga de A\beta aproximadamente un 62% en la corteza visual en comparación con los controles, aproximadamente un 65% en la corteza parietal en comparación con los controles, aproximadamente un 58% en la corteza motora en comparación con los controles, aproximadamente un 58% en la corteza piriforme en comparación con los controles, aproximadamente un 52% en la región CA1 del hipocampo en comparación con los controles y aproximadamente un 50% en la región CA2-CA3 del hipocampo en comparación con los controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Administración crónica de nilvadipino en la activación de la microglia
Se examinó el efecto de la administración crónica de nilvadipino sobre la activación de la microglia en ratones TgAPPsw en tres regiones del cerebro del ratón usando una técnica de inmunotinción CD45 en la que se determinó el número de microglia CD45+.
En resumen, se realizó la inmunohistoquímica para detectar CD45, un marcador específico para leucocitos, en secciones de cerebro de criostato. Se inmunolocalizaron los microgliocitos positivos para CD45 mediante incubación con un anticuerpo monoclonal de ratón frente a CD45 (Chemicon International) durante la noche a 4ºC, seguida de aplicación de un anticuerpo secundario de conejo anti-ratón biotinilado durante 30 minutos. Se completó la detección de CD45 con sustrato de cromógeno de diaminobencidina, que produce una tinción de la superficie de la célula color marrón en microgliocitos positivos para CD45.
Tal como se muestra en la figura 2, el tratamiento con nilvadipino administrado en una cantidad de dosificación eficaz redujo la activación de la microglia aproximadamente un 33% en el hipocampo, aproximadamente un 43% en la corteza parietal y aproximadamente un 27% en la corteza motora, cuando se comparó con los controles.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 El efecto de la administración de nilvadipino sobre la activación de la microglia
Se examinó el efecto de nilvadipino sobre la activación de la microglia en microgliocitos murinos N9 activados in vitro con lipopolisacárido (LPS) durante 24 horas. Los microgliocitos murinos N9 son clones microgliales murinos de fagocitos bien caracterizados derivados de cerebro de ratón embrionario. Se determinó el grado de activación de la microglia por la producción de TNF-\alpha (pg/ml) medida mediante ELISA. Tal como se muestra en la figura 3, los microgliocitos no activados con LPS (células control) producían aproximadamente 40 pg/ml de TNF-\alpha. Los microgliocitos en presencia de nilvadipino 50 nM producían aproximadamente 40 pg/ml de TNF-\alpha. El aumento de la administración de nilvadipino 10 veces (500 nM) no cambió la producción de TNF-\alpha. Los microgliocitos en presencia de 1 pg/ml de LPS producían aproximadamente 820 pg/ml de TNF-\alpha, un aumento de aproximadamente un 95% de las células control y células administradas con nilvadipino. Los microgliocitos en presencia de tanto LPS 1 \mug/ml como nilvadipino 50 nM producían aproximadamente 670 pg/ml de TNF-\alpha. La administración de LPS más nilvadipino 500 nM redujo la producción de TNF-\alpha hasta aproximadamente 610 pg/ml. Por tanto, el nilvadipino se oponía a la activación de la microglia inducida por LPS en aproximadamente de un 20% a un 25%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 El efecto de la administración de nilvadipino sobre la neurotoxicidad de A\beta
Se examinó el efecto de administración de nilvadipino (10 nM y 100 nM) sobre la neurotoxicidad de A\beta usando células progenitoras neuronales humanas (HNPC) tratadas durante tres días con 30 \muM de A\beta1-40 (AgA\beta) agregado previamente. Las células HNPC se diferencian en neuronas fácilmente tras el tratamiento con AMP cíclico. Se añadió AMP cíclico (1 mM) (Sigma) al medio de cultivo y se incubaron las células HNPC a 37ºC durante 48 horas o más en condiciones libres de suero. Este medio permitió la diferenciación de los progenitores en células de linaje neuronal, tal como se confirmó mediante la tinción de la mayor parte de las células con anticuerpos frente a la proteína asociada a microtúbulos, MAP-2. Se evaluó la neurotoxicidad midiendo la cantidad de deshidrogenasa láctica (LDH; una enzima intracelular encontrada en todas las células) liberada de las células.
Tal como se muestra en la figura 4, el tratamiento de las células con AgA\beta produjo aproximadamente un aumento del 44% de la liberación de la LDH en comparación con el tratamiento de las células con nilvadipino. No hubo cambio en la liberación de la LDH cuando se añadió nilvadipino 10 nM junto con AgA\beta. Sin embargo, cuando la cantidad de dosificación de nilvadipino aumentó 10 veces hasta 100 nM, la cantidad de la liberación de la LDH disminuyó en aproximadamente un 44%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 El efecto de la administración de nilvadipino sobre el procesamiento de la APP
Se examinó el efecto de nilvadipino sobre el procesamiento de la APP usando células de glioblastoma humanas transfectadas con APPsw. Se trataron las células con nilvadipino 50 nM y 250 nM durante 24 y 48 horas y se midió la producción de A\beta1-40 en el medio de cultivo usando un ELISA para A\beta1-40 humano disponible comercialmente (Biosource, CA).
Tal como se muestra en la figura 5A, tras 24 horas de tratamiento, 50 nM de nilvadipino redujo la producción de A\beta1-40 en aproximadamente un 9% y 250 nM de nilvadipino redujo la producción de A\beta1-40 en aproximadamente un 15%. Tras 48 horas de tratamiento (figura 5B), 50 nM de nilvadipino redujo la producción de A\beta1-40 en aproximadamente un 18% y 250 nM de nilvadipino redujo la producción de A\beta1-40 en aproximadamente un 5%.
\newpage
Ejemplo 6 Efecto de la administración de nilvadipino sobre los niveles de A\beta en plasma
Se examinó el efecto de la administración de nilvadipino sobre los niveles de A\beta en plasma (pg/ml) usando ratones TgPS/APPsw de 2 años de edad. Se trataron los animales por vía intraperitoneal (I.P.) cada día durante tres semanas y media con nilvadipino (1,5 mg/kg de peso corporal; n = 10) o vehículo sólo (DMSO al 50% en PBS; n = 12). Tras este tratamiento, se recogieron 100 \mul de sangre de la vena de la cola de los animales usando EDTA (4%) como anticoagulante. Se centrifugaron las muestras de sangre a 4000 g durante 1 min. y se recogió el plasma y se diluyó cuatro veces antes de someterse a ensayo para detectar A\beta1-40 humano usando un ELISA para A\beta1-40 humano disponible comercialmente (Biosource, CA).
Tal como se muestra en la figura 6, la administración i.p. de nilvadipino a ratones TgPS/APPsw en una dosis de 1,5 mg/kg de peso corporal durante tres semanas y media dio como resultado un aumento del 42% de los niveles en plasma de A\beta (pg/ml) en comparación con los animales control.
Conclusiones generales
La administración crónica de nilvadipino reducía significativamente la cantidad de A\beta presente en diferentes regiones de la corteza cerebral y el hipocampo de ratones transgénicos, así como que reducía significativamente el grado de la activación de la microglia. Cuando los microgliocitos murinos N9 se activaban con LPS, la administración de nilvadipino reducía significativamente la activación de la microglia inducida por LPS. Además, el nilvadipino se oponía de manera eficaz al efecto neurotóxico de AgA\beta en una línea de células neuronales precursoras humanas. Aunque la producción de A\beta1-40 no disminuyó significativamente mediante el tratamiento con nilvadipino, hubo una tendencia hacia la reducción de la producción de A\beta1-40 tras la administración de nilvadipino. Esta reducción de A\beta1-40 refleja potencialmente la producción reducida, pero otros mecanismos a los que podría atribuirse la aparición disminuida de A\beta1-40 incluirían, sin limitación, fagocitosis u otra destrucción, o efectos celulares que evitan su agregación y detección. Independientemente del mecanismo, sin embargo, los datos sugieren que la presencia de nilvadipino reducía de manera concomitante la presencia de A\beta1-40. Finalmente, la administración crónica de nilvadipino I.P. a ratones TgPS/APPsw de 2 años de edad aumentaba significativamente los niveles en plasma de A\beta, lo que sugiere que, además de la capacidad de nilvadipino de reducir la deposición de A\beta en el cerebro, el tratamiento con nilvadipino puede reducir el A\beta que ya está depositado en los cerebros de sujetos aquejados.
En vista de los datos anteriores, puede extrapolarse que la administración de nilvadipino a animales o seres humanos aquejados de una enfermedad amiloidogénica cerebral, tal como la EA, puede reducir significativamente la cantidad de la deposición de A\beta en regiones críticas del cerebro que demuestran de manera característica una abundancia de tales depósitos patológicos así como reducir la cantidad de A\beta ya depositado en el cerebro. Adicionalmente, la administración de nilvadipino puede oponerse a los efectos neurotóxicos de A\beta, efectos que se cree que son responsables de la destrucción neuronal devastadora y extendida observada con la EA, así como reducir la activación de la microglia que provoca la respuesta inflamatoria característica observada en los cerebros de pacientes con EA. Finalmente, el tratamiento con nilvadipino puede reducir la concentración del A\beta ya depositado en cerebros de animales o seres humanos aquejados de enfermedades amiloidogénicas cerebrales tales como la EA.

Claims (11)

1. El uso de nilvadipino para la preparación de una composición terapéutica para el tratamiento de animales y seres humanos aquejados de un estado o una enfermedad amiloidogénica cerebral, en el que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria para reducir la deposición de \beta-amiloide, la neurotoxicidad de \beta-amiloide y la microgliosis.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el estado o la enfermedad amiloidogénica cerebral se selecciona del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, encefalopatía espongiforme transmisible, encefalopatía espongiforme ovina, lesión cerebral traumática, angiopatía amiloide cerebral y síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad amiloidogénica cerebral es lesión cerebral traumática y la administración de nilvadipino comienza inmediatamente tras la lesión cerebral traumática.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que la duración del tratamiento con nilvadipino dura entre una hora y cinco años, entre dos semanas y tres años o entre seis meses y doce meses.
5. El uso de nilvadipino para la preparación de una composición de diagnóstico, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino en forma de dosificación unitaria, para diagnosticar una enfermedad amiloidogénica cerebral en un animal o ser humano, en el que el diagnóstico comprende:
tomar una primera medición de la concentración en plasma de \beta-amiloide en la circulación periférica del animal o ser humano;
administrar la composición de diagnóstico al animal o ser humano;
tomar una segunda medición de la concentración en plasma de \beta-amiloide en la circulación periférica del animal o ser humano; y
calcular la diferencia entre la primera medición y la segunda medición, en el que un aumento de la concentración en plasma de \beta-amiloide en la segunda medición en comparación con la primera medición indica un posible diagnóstico de una enfermedad amiloidogénica cerebral en el animal o ser humano.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la duración del tratamiento con nilvadipino con la composición de diagnóstico dura entre un día y doce meses, entre una semana y seis meses o entre dos semanas y cuatro semanas.
7. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de nilvadipino es entre 0,05 mg y 20 mg por día, entre 2 mg y 15 mg por día, entre 4 mg y 12 mg por día o es de 8 mg por día.
8. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la composición se formula para la administración de nilvadipino al animal o ser humano mediante administración parenteral, oral o intraperitoneal.
9. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la composición se formula para la administración oral en una forma de dosificación unitaria seleccionada del grupo constituido por cápsulas de gelatina con cubierta dura o blanda, comprimidos, trociscos, sobres, pastillas para chupar, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, polvos, gránulos, disoluciones y emulsiones.
10. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la composición se formula para la administración parenteral por una vía seleccionada del grupo constituido por intravenosa; intramuscular; intersticial; intraarterial; subcutánea; intraocular; intracraneal; intraventricular; intrasinovial; transepitelial, incluyendo transdérmica, pulmonar mediante inhalación, oftálmica, sublingual y bucal; tópica, incluyendo oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal mediante insuflación o nebulización.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que la administración nasal de nilvadipino se selecciona del grupo constituido por aerosoles, atomizadores y nebulizadores.
ES04752432T 2003-05-15 2004-05-17 Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposicion de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis. Expired - Lifetime ES2334029T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47069403P 2003-05-15 2003-05-15
US470694P 2003-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2334029T3 true ES2334029T3 (es) 2010-03-04

Family

ID=33551420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04752432T Expired - Lifetime ES2334029T3 (es) 2003-05-15 2004-05-17 Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposicion de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7732467B2 (es)
EP (1) EP1628663B1 (es)
JP (1) JP4971794B2 (es)
CN (1) CN100444840C (es)
AT (1) ATE437641T1 (es)
CA (1) CA2525970C (es)
DE (1) DE602004022284D1 (es)
DK (1) DK1628663T3 (es)
ES (1) ES2334029T3 (es)
HK (1) HK1092358A1 (es)
WO (1) WO2004110354A2 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2603676A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Roskamp Research Llc Compounds for inhibiting beta-amyloid production and methods of identifying the compounds
EP1874311B1 (en) * 2005-04-15 2011-10-05 Research & Innovation S.p.A. A method for preventing, delaying or reverting abnormal amyloid deposition
KR20080098049A (ko) * 2006-03-01 2008-11-06 로스캄프 리서치 엘엘씨 베타-아밀로이드 생성의 억제를 위한 화합물
EP2120557A4 (en) * 2006-12-08 2010-02-10 Roskamp Res Llc POLYHYDROQUINOLINE COMPOUNDS AND DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS FOR INHIBITING BETA-AMYLOID PRODUCTION
US8709394B2 (en) * 2007-09-28 2014-04-29 Ndsu Research Foundation Antimicrobial polysiloxane materials containing metal species
PL2214666T3 (pl) * 2007-10-05 2014-06-30 Alzheimers Inst Of America Inc Sposób ograniczania powstawania złogów amyloidu, neurotoksyczności amyloidu i mikroglejozy przez zastosowanie enancjomeru (-)-nilwadypiny
WO2009046338A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Roskamp Research Llc Method for increasing cerebral blood flow with (+)-nilvadipine enantiomer
US20100093810A1 (en) * 2007-10-05 2010-04-15 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Pharmaceutical Compositions for Reducing Amyloid Deposition, Amyloid Neurotoxicity, and Microgliosis
WO2010132671A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 The University Of Kentucky Research Foundation Treatment of mci and alzheimer's disease
EP2311823A1 (en) * 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
KR20140128230A (ko) * 2013-04-26 2014-11-05 한국과학기술연구원 혈액 중 단백질 응집체의 용해를 통한 단백질의 비정상적인 응집 또는 미스폴딩과 관련된 질환 또는 질병을 진단하는 진단키트

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338322A (en) 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
JPS6038322A (ja) 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
JPS61129140A (ja) 1984-11-27 1986-06-17 Nitto Electric Ind Co Ltd 医薬組成物
GB8431119D0 (en) 1984-12-10 1985-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Anti-arteriosclerotic composition
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
ES2043719T3 (es) 1987-06-12 1994-01-01 American Cyanamid Co Administracion de farmacos por via percutanea.
US5114946A (en) 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5045553A (en) 1987-06-24 1991-09-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutical composition for percutaneous drug absorption and percutaneous drug absorption promoter
US4820720A (en) 1987-08-24 1989-04-11 Alza Corporation Transdermal drug composition with dual permeation enhancers
EP0317780B1 (en) 1987-11-25 1992-05-20 American Cyanamid Company Sustained (controlled) release delivery system for substituted dihydropyridine calcium channel blockers
US5160734A (en) 1987-11-25 1992-11-03 American Cyanamid Company Sustained release delivery system for substituted dihydropyridine calcium channel blockers
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5053419A (en) 1989-03-31 1991-10-01 The Children's Medical Center Corporation Treatment of AIDS dementia, myelopathy and blindness
JP2867462B2 (ja) 1989-09-12 1999-03-08 藤沢薬品工業株式会社 経皮吸収用製剤
JPH03117658A (ja) 1989-09-29 1991-05-20 Mazda Motor Corp 外燃式ロータリピストンエンジン
JP2920956B2 (ja) 1989-10-06 1999-07-19 藤沢薬品工業株式会社 ニルバジピン含有持続性錠剤
EP0557290A1 (en) 1990-08-23 1993-09-01 The Children's Medical Center Corporation Treatment of aids dementia, myelopathy, peripheral neuropathy, and vision loss
WO1993005770A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Long-acting preparation
JPH05139974A (ja) 1991-11-26 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固体分散体の製造法
DE4141646A1 (de) 1991-12-17 1993-06-24 Klinge Co Chem Pharm Fab Arzneimittelkombination mit synergistischer wirkung, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
DE4229805A1 (de) * 1992-09-07 1994-03-24 Werner E G Prof Dr Mueller Kalzium-Kanal-Antagonisten oder deren Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Erkrankungen, die durch Prion-Proteine oder Prion-analoge Proteine ausgelöst werden
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CA2125251C (en) 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
EP0911027A4 (en) 1996-04-26 2000-11-29 Fujisawa Pharmaceutical Co THE DIHYDROPYRIDINE CONTAINS TO IMPROVE THE CIRCULATION OF THE EYE-SURROUNDING TISSUE
US6271259B1 (en) * 1996-05-07 2001-08-07 Ito En, Ltd. Method for improving the brain function, inhibiting glutamate excitotoxicity and rescuing from neuronal death
KR100222306B1 (ko) 1996-11-20 1999-10-01 이병언 닐바디핀 속효성 고형제제 및 이의 제조방법
EP1085863A1 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Cross-reference to related applications
EP1085890A1 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Novel sodium channel drugs and uses
AU753486B2 (en) 1998-07-10 2002-10-17 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
WO2001064250A1 (fr) 2000-03-03 2001-09-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre une nevrose concomitante a une tumeur maligne et le virus azoor ou des maladies analogues associees
WO2001076598A1 (fr) 2000-04-11 2001-10-18 Sankyo Company, Limited Compositions pharmaceutiques stabilisees contenant des bloqueurs des canaux calcium
JP2001335483A (ja) 2000-05-30 2001-12-04 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd ニルバジピン含有製剤
DE60127410T2 (de) 2000-07-27 2007-12-13 Pharmacia Corp. Kombinationstherapie mit epoxy-steroidalen aldosteronantagonisten und kalziumkanalblocker zur behandlung von kongestivem herzversagen
JP3968687B2 (ja) 2000-09-13 2007-08-29 東和薬品株式会社 易吸収性ニルバジピン錠
JP3470096B2 (ja) 2000-09-19 2003-11-25 沢井製薬株式会社 ニルバジピン含有易溶性固形製剤およびその製造法
WO2002049650A2 (de) 2000-12-19 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische formulierung enthaltend thienopyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate
MXPA03005393A (es) 2000-12-19 2003-09-25 Merck Patent Gmbh Formulacion farmaceutica que contiene pirazolo (4,3-d) pirimidinas y antitromboticos, antagonistas de calcio, prostaglandinas o derivados de prostaglandina.
US7083642B2 (en) 2000-12-22 2006-08-01 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
CA2333494A1 (en) * 2001-02-01 2002-08-01 Vasogen Ireland Limited Blood brain barrier modulation
ES2275007T3 (es) 2001-05-25 2007-06-01 Schering Corporation Uso de derivados de azetidinona sustitudos en el tratamiento de la enfermedad de alzeimer.
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
PE20040468A1 (es) 2002-05-17 2004-09-14 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
CA2485081C (en) 2002-05-17 2013-01-08 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic
AU2003298514A1 (en) 2002-05-17 2004-05-04 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
JP2003146878A (ja) 2002-11-22 2003-05-21 Sawai Pharmaceutical Co Ltd ニルバジピン含有易溶性固形製剤およびその製造法
US20050031651A1 (en) 2002-12-24 2005-02-10 Francine Gervais Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
BR0317747A (pt) 2002-12-24 2005-11-22 Neurochem Int Ltd Método de tratamento terapêutico concomitante de um indivìduo, composição farmacêutica, kit, uso de um primeiro agente e um segundo agente, e, métodos de prevenir ou tratar uma doença relacionada com amilóide-b, doença de alzheimer e insuficiência cognitiva suave
JP2004002460A (ja) 2003-07-29 2004-01-08 Towa Yakuhin Kk 易吸収性ニルバジピン錠の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
US20050009885A1 (en) 2005-01-13
EP1628663A4 (en) 2006-05-24
CA2525970C (en) 2011-03-22
WO2004110354A3 (en) 2005-02-10
JP4971794B2 (ja) 2012-07-11
JP2007501277A (ja) 2007-01-25
CN1809352A (zh) 2006-07-26
EP1628663A2 (en) 2006-03-01
DK1628663T3 (da) 2010-03-08
HK1092358A1 (en) 2007-02-09
US7732467B2 (en) 2010-06-08
WO2004110354A2 (en) 2004-12-23
EP1628663B1 (en) 2009-07-29
CA2525970A1 (en) 2004-12-23
DE602004022284D1 (de) 2009-09-10
CN100444840C (zh) 2008-12-24
ATE437641T1 (de) 2009-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Das et al. A close look at BACE1 inhibitors for Alzheimer’s disease treatment
US6514686B2 (en) Method and composition for modulating amyloidosis
US10555916B2 (en) NMDAR antagonist for the treatment of pervasive development disorders
US20070232556A1 (en) Methods and compositions for the treatment of neurological diseases and disorders
Zolezzi et al. Peroxisome proliferator-activated receptors and Alzheimer's disease: hitting the blood–brain barrier
ES2334029T3 (es) Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposicion de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis.
Leung et al. Microglia activation mediates fibrillar amyloid-β toxicity in the aged primate cortex
JP6632999B2 (ja) 神経疾患および大脳損傷の処置のための組成物および方法
WO2007105823A1 (ja) アルツハイマー病の予防・治療剤
Sun et al. Long-term effects of intracerebroventricular streptozotocin treatment on adult neurogenesis in the rat hippocampus
JP2013529181A (ja) 神経障害を治療するための組成物および方法
TW201605443A (zh) 治療ｘ染色體脆折症及相關病症的方法
US11160788B2 (en) Caspase-1 inhibition and uses thereof for prevention and treatment of neurological conditions
WO2014180229A1 (zh) 仿生重组高密度脂蛋白在制备预防和治疗阿尔茨海默病药物中的应用
KR20140019361A (ko) 유효량의 （3ａＲ）－1，3ａ，8－트리메틸－1，2，3，3ａ，8，8ａ－헥사히드로피롤로〔2，3－ｂ〕인돌－5－일 페닐카바메이트 및 이의 제조방법
US20210113552A1 (en) Methods for enhancing cellular clearance of pathological molecules via activation of the cellular protein ykt6
ES2449594T3 (es) Método para reducir deposición amiloide, neurotoxicidad amiloide y microgliosis con enantiomero (-)-nilvadipina
US20230142111A1 (en) Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders
US20240115581A1 (en) Combination therapy for the treatment or prevention of neurological disorders
JP4857071B2 (ja) 筋萎縮性側策硬化症（ａｌｓ）の検出方法
AU2023347307A1 (en) Methods of reducing neurodegeneration associated with neurodegenerative diseases
US11213494B2 (en) Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders
KR20230054238A (ko) Plc 활성제를 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 치매 예방 또는 치료용 조성물
WO2024061474A1 (en) Combination therapy for the treatment or prevention of neurological disorders
Ravvin The Biochemical Foundations of Alzheimer’s Disease and Potential for Immune Therapies