DE4141646A1 - Arzneimittelkombination mit synergistischer wirkung, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung - Google Patents
Arzneimittelkombination mit synergistischer wirkung, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendungInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue, synergistisch
wirkende Kombination, bestehend aus dem Calciumantagonisten
NILVADIPIN, einem neuen hochwirksamen Dihydropyridinderivat
und dem bewährten ACE-Hemmer CAPTOPRIL, sowie Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Bei den Todesursachen in den westlichen Industrieländern
stehen Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Herzinfarkt mit
all ihren schwerwiegenden Folgen an erster Stelle. Es hat
deshalb nicht an Bemühungen gefehlt, Arzneimittel zu entwickeln
um diese ernsthaften Krankheiten mit Erfolg zu behandeln.
Nach den Empfehlungen der Deutschen Liga zur Bekämpfung des
hohen Blutdrucks e. V. 1988, eignen sich zur Behandlung der
Hypertonie Vertreter aus den Wirkstoffklassen der Beta-
Blocker, sowie der Diuretika, Calciumantagonisten oder der
ACE-Hemmer, die nach einem Stufenplan zunächst als Monosubstanz,
oder bei zu geringem Effekt als Zweier- oder gar als
Dreierkombination eingesetzt werden sollen:
Die Vielfalt der empfohlenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
läßt ahnen, daß man von einer absolut sicheren
medikamentösen Therapie noch weit entfernt ist. Da bisher
mit einer Monotherapie nicht jede Erscheinungsform des Bluthochdrucks
erfolgreich behandelt werden konnte, ist die
Auffindung günstiger Kombinationspartner als Fortschritt zu
betrachten. Um jedoch den Organismus so wenig wie möglich mit
verschiedenen Substanzen zu belasten, ist eine Therapie mit
zwei Wirkstoffen gegenüber einer Dreierkombination vorzuziehen.
Von den verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten kann der therapeutische
Einsatz eines Calciumantagonisten mit langanhaltender
Wirkung und einem bewährten ACE-Hemmer entscheidende Vorteile
bringen, da Vertreter aus beiden Medikamentengruppen in verschiedene
Blutdruckregulations-Systeme eingreifen und bei kombinierter
Anwendung zur Dosisreduktion der jeweiligen Kombinationspartner
führen, so daß die spezifischen Nebenwirkungen der beiden Wirkstoffe
verringert bzw. vermieden werden können.
Untersuchungen über die kombinierte Anwendung von Calciumantagonisten
mit ACE-Hemmern sich bereits bekannt. So beschreiben z. B.
Guazzi M. D. et al. [Circulation 70, 279-284 (1984)], Pieri R. et al.
[Am. J. Nephrol. 6, (Suppl. 1)111-114 (1986)], White W. B. et al. [Clin.
Pharmacol. Ther. 39, 43-48 (1986)] und Singer D. R. et al. [Hypertension
9, 629-633 (1987)] Untersuchungen von NIFEDIPIN mit CAPTOPRIL, während
Brouwer E. M. L. et al. [J. Cardiovasc. Pharmacol. 7, (Suppl. 1) 88-91 (1985)]
und Genarri C. et al. [Cardiovasc. Drugs and Ther. 3, 319-325 (1989)]
über die kombinierte Anwendung von NITRENDIPIN mit CAPTOPRIL berichten.
Auch in der Patentliteratur werden etliche Kombinationen von
Calciumantagonisten mit ACE-Hemmern als Blutdrucksenker beschrieben.
So z. B. NITRENDIPIN mit ENALAPRIL [Bayer AG, EP 01 80 785; Anmeldetag:
07.10.85; Priorität: 17.10.84 (DE-P 34 37 917)] oder FELODIPIN
mit RAMIPRIL u. a. [Hoechst AG, EP-Anmeldung 02 65 685; Anmeldetag:
29.09.87; Priorität: 02.10.86 (DE-P 36 33 496)] sowie NICARDIPIN u. a.
mit neuen ACE-Hemmern aus der Klasse der Benzopyrroloazepine [Merck
+ Co., N. J. US-P 45 84 294; Anmeldetag: 07.11.84] oder ISRADIPIN u. a.
mit SPIRAPRIL u. a. [Sandoz-Patent-GmbH, DE-OS 37 36 505; Anmeldetag:
28.10.87; Unionspriorität: 03.11.86; GB 26 217/86)].
Kombination von Calciumantagonisten mit ACE-Hemmern sollen auch
zur Behandlung von Angszuständen [Squibb + Sons, N. J.; EP-Anmeldung
03 21 221; Anmeldetag: 14. 12. 88], Migräne [Squibb + Sons, N. J.;
EP-Anmeldung 03 31 803; Anmeldetag: 02.12.88] und Spätdyskinesien
[Squibb + Sons, N. J.; EP-Anmeldung 03 34 264; Anmeldetag: 20.03.89]
geeignet sein. Ebenso sollen sie sich als Appetithemmer [Squibb +
Sons, N. J.; EP-Anmeldung 03 81 074.; Anmeldetag: 26.01.90] und als
Suchthemmer [Squibb + Sons, N. J., EP-Anmeldung 03 81 075; Anmeldetag:
26.01.90] verwenden lassen.
Calciumantagonisten werden durch ihre Calcium-Kanal blockierende
Wirkung charakterisiert, da sie den Einstrom von Calcium-Ionen
in die Zellen hindern und damit die elektromechanische Kopplung
hemmen. Sie vermindern den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur
und die Kontraktilität des Herzmuskels. Aufgrund ihrer gefäßdilatierenden
Wirkung führen Calciumantagonisten zur Senkung
des peripheren Widerstandes.
Obgleich Verbindungen dieser Klasse dem gleichen Wirkungsmechanismus
unterliegen, wie z. B. Hemmungen der transmembranen Passage der
Calcium-Ionen in die Zelle, so können sie aufgrund ihrer strukturellen
Besonderheiten deutliche Differenzen hinsichtlich
Bindungsvermögen, Verteilungsverhalten, Metabolisierung u. a.
besitzen, die nicht nur zu unterschiedlichem pharmakologischen
Verhalten führen sondern auch andere therapeutische Anwendungen
ermöglichen. So unterscheiden sich die Dihydropyridinverbindungen
NIFEDIPIN und NIMODIPIN nur geringfügig im Alkylesteranteil und
in der Position der Nitrogruppe am Aromaten, trotzdem wird
NIFEDIPIN bei koronaren Herzkrankheiten eingesetzt, NIMODIPIN
dagegen zur Prophylaxe und Therapie ischämischer neurologischer
Defizite infolge zerebraler Vasospasmen nach Subarachnoidalblutung
verwendet.
Trotz zahlreicher struktureller Abwandlungen in der Klasse
der Dihydropyridine erscheint es wünschenswert einen organselektiven
Calciumantagonisten mit langer Wirkungsdauer und geringer Nebenwirkungsrate
zu entwickeln. Dies gelang mit der Synthese von
5-Isopropyl-3-methyl-2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-
dihydro-3,5-pyridincarboxylat [NILVADIPIN (INN); DE-P 29 40 833],
einem Calciumantagonisten der neuen Generation [Ohtsuka M et al.,
Gen. Pharmac. 20, 539-556 (1989)]. NILVADIPIN besitzt eine hohe
Gewebsspezifität am glatten Gefäßmuskel und zeigt im Tierversuch
eine längere antihypertensive Wirkung als NIFEDIPIN und NICARDIPIN
[Ohtsuka M et al., Cardiovasc. Drug Rev. 6, 97-115 (1988)].
Diese langanhaltende, antihypertensive Wirkung wurde auch an
Hochdruckpatienten festgestellt. Dabei zeigte sich, daß NILVADIPIN,
ohne Einfluß auf die Herzfrequenz, eine über 24 Stunden
dauernde Blutdrucksenkung bewirkt und dem NITRENDIPIN hinsichtlich
Aktivität und Wirkungsdauer überlegen ist. Die gute
Verträglichkeit bestätigte eine breit angelegte, semichronische
Vergleichs-Studie mit NIFEDIPIN, in der eine signifikant geringere
Nebenwirkungsrate bei NILVADIPIN festgestellt wurde.
NILVADIPIN kann auch bei Hochdruckpatienten eingesetzt werden,
die an Diabetes mellitus, Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz
leiden, da weder der Glucosestoffwechsel noch die Transaminasen
beeinflußt werden.
Aufgrund dieser Vorzüge stellt eine Kombination von NILVADIPIN
mit CAPTOPRIL einen Fortschritt in der Entwicklung eines
sicheren, hochwirksamen Präparates zur Behandlung von Herzkreislaufkrankheiten
dar.
CAPTOPRIL hemmt das Angiotensin-Conversions-Enzym (ACE) kompetitiv
und verhindert dadurch die Bildung von vasokonstriktorisch
wirksamen Angiotensin II aus Angiotensin I. Darüberhinaus vermindert
es den Sympathikotonus, die Aldosteronbildung und den Bradykininabbau.
Aufgrund dieser Wirkungsmechanismen wird nicht nur
eine Senkung des Blutdrucks, sondern auch eine Abnahme des linksventrikulären
enddiastolischen Füllungsdruckes (Vorlast) und
eine Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes (Nachlast) erreicht.
CAPTOPRIL wird vorzugsweise bei allen Formen der essentiellen
Hypertonie eingesetzt. Jedoch auch sekundäre Hypertonien, wie der
reneale Blutdruck der auf einer erhöhten Reninproduktion beruht,
lassen sich damit beeinflussen. Besonders bewährt hat sich CAPTOPRIL
im Einsatz gegen Herzleistungsschwäche, vor allem bei fortgeschrittener
chronischer Herzinsuffizienz, deren Ursache u. a.
arterielle Hypertonie, koronare Mikro- und Makroangiopathie oder
Myokardhypertrophie sein können. Es hat günstige Auswirkungen bei
bestehendem Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und bei gleichzeitigem
Auftreten von Herzinsuffizienz und koronarer Herzkrankheit.
Im Gegensatz zu vielen anderen Antihypertonika entwickelt
CAPTOPRIL weder Tachykardie noch Toleranz, zeigt keinen
"Rebound"-Effekt und verursacht keine Natrium- bzw. Wasserretention.
Aufgrund seiner relativ geringen Nebenwirkungsrate,
steigert es bei Hochdruckpatienten das subjektive
Wohlbefinden.
Die zahlreichen günstigen Eigenschaften von CAPTOPRIL
werden durch den Kombinationspartner NILVADIPIN hervorragend
ergänzt. Dabei kommt der Entwicklung eines Kombinationspräparates
besondere Bedeutung zu, das bei täglicher Einmalgabe
seine Wirkung über 24 Stunden entfaltet. Hier ist die Verwendung
von CAPTOPRIL von Vorteil, da der Wirkstoff trotz seiner
kurzen Serumhalbwertszeit eine Senkung des Blutdrucks über 24
Stunden bewirkt. Dieser Effekt ist darauf zurückzuführen, daß
bei chronischer Anwendung von CAPTOPRIL das Renin-Angiotensin-System
nicht nur im zirkulierenden Plasma (endokrines RAS)
sondern vor allem in den Geweben (parakrines/intrakrines RAS)
gehemmt wird. Allerdings spricht auf eine Monotherapie mit
CAPTOPRIL ein beträchtlicher Teil des Hochdruckpatienten nicht
an (Nonresponder). Nun hat sich aber gezeigt, daß eine Kombination
von CAPTOPRIL mit retardiertem NILVADIPIN nicht nur
zu einer deutlichen und langanhaltenden Blutdrucksenkung führt,
sondern daß bereits mit einer täglichen Einzeldosis dieses
Kombinationspräparates ein großer Teil der "Nonresponder" erfolgreich
behandelt werden konnte. Diese mit NILVADIPIN erzielte
langanhaltende, synergistische Blutdrucksenkung wird
auf seine besonders vorteilhaften pharmakokinetischen Eigenschaften
zurückgeführt. Wie festgestellt wurde, führt eine
tägliche Verabreichung von retardiertem NILVADIPIN ohne Akkumulation
im Serum zu einer deutlich verlängerten Eliminationshalbwertszeit.
Aufgrund dieses Effektes wird geschlossen, daß
eine Rückdiffusion dieses relativ lipophilen Dihydropyridinderivates
aus den peripheren Speichern in die zentralen Kompartimente
stattfindet. Mignot, A. et al. [Europ. J. Clin. Pharmacol.
36, Suppl. A 304 (1989)].
Die beanspruchte Kombination kann sowohl zur Behandlung
verschiedener Formen der Hypertonie als auch bei Angina
pectoris oder Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Bereits
bei Verabreichung mäßiger Dosen wird eine befriedigende
Senkung des Blutdrucks über 24 Stunden erzielt, wobei Nebenwirkungen
praktisch vermieden werden. Im Gegensatz zu
anderen Hochdruck-Kombinationspräparaten die z. B. Diuretika
oder Betablocker enthalten, verursacht die beanspruchte
Kombination weder Störungen im Fettstoffwechsel noch in der
Glucosetoleranz. Aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und
ihrer langanhaltenden Wirkung stellt sie einen Fortschritt
gegenüber den bereits bekannten Kombinationen von CAPTOPRIL
und NIFEDIPIN oder NITRENDIPIN dar.
Die Erfindung umfaßt die in Pelletform verarbeiteten
Wirkstoffe, welche sich im beanspruchten Mischungsverhältnis
zur Abfüllung in Hartgelatine-Kapseln, Sachets usw. eignen.
Mit der beanspruchten erfindungsgemäßen Arzneiform wird eine
bessere "Patient-Compliance" erreicht, die zur Therapie
nur eine tägliche Einzeldosis angewendet werden muß.
Der Wirkstoff wird jeweils zusammen mit den entsprechenden
Hilfsstoffen homogen gemischt, mit Wasser angeteigt, dann nach
bekannten Verfahren extrudiert und zu Pellets abgerundet. Nach
Trocknung und Siebung werden die NILVADIPIN-Retardpellets und
die CAPTOPRIL-Pellets auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine
zusammen in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Rezepturbeispiele für Pelletmischungen pro Dosiereinheit | |
Beispiel 1a | |
(NILVADIPIN Retardpellets) | |
NILVADIPIN|8.00 mg | |
Mikrokristalline Cellulose | 22.00 mg |
Lactose | 22.00 mg |
Methylhydroxypropylcellulose | 16.00 mg |
80.00 mg |
Beispiel 1b | |
(CAPTOPRIL Pellets) | |
CAPTOPRIL|50.00 mg | |
Saccharose | 180.00 mg |
Maisstärke | 50.00 mg |
Lactose | 70.00 mg |
350.00 mg |
Beispiel 2a | |
(NILVADIPIN Retardpellets) | |
NILVADIPIN|16.00 mg | |
Mikrokristalline Cellulose | 30.00 mg |
Saccharose | 70.00 mg |
Methylhydroxypropylcellulose | 36.00 mg |
Talkum | 8.00 mg |
160.00 mg |
Beispiel 2b | |
(CAPTOPRIL Pellets) | |
CAPTOPRIL|50.00 mg | |
Saccharose | 130.00 mg |
Lactose | 156.00 mg |
Methylcellulose | 7.00 mg |
Talkum | 7.00 mg |
350.00 mg |
Beispiel 3a | |
(NILVADIPIN Retardpellets) | |
NILVADIPIN|4.00 mg | |
Maisstärke | 5.00 mg |
Lactose | 15.00 mg |
Saccharose | 6.00 mg |
Methylhydroxypropylcellulose | 10.00 mg |
40.00 mg |
Beispiel 3b | |
(CAPTOPRIL Pellets) | |
CAPTOPRIL|25.00 mg | |
Mikrokristalline Cellulose | 70.00 mg |
Lactose | 65.50 mg |
Maisstärke | 17.50 mg |
175.00 mg |
Claims (7)
1. Arzneimittelkombination mit synergistischer Wirkung,
dadurch gekennzeichnet, daß sie NILVADIPIN und
CAPTOPRIL bzw. deren physiologische Salze sowie ein
pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial enthält.
2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe jeweils separat in
Pellets vorliegen.
3. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von
NILVADIPIN und CAPTOPRIL im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 20,
vorzugsweise von 1 : 4 bis 1 : 10 liegt.
4. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Einzeldosis 4 bis 16 mg
NILVADIPIN und 10 bis 100 mg CAPTOPRIL enthält.
5. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß es 8 mg NILVADIPIN und 50 mg
CAPTOPRIL je Dosiseinheit enthält.
6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach
Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die in
Pellets vorliegenden Wirkstoffe im gewünschten
Gewichtsverhältnis mit gegebenenfalls entsprechenden
Hilfsstoffen in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden.
7. Verwendung einer Kombination der Wirkstoffe NILVADIPIN
und CAPTOPRIL zur Herstellung eines Arzneimittels,
welches zur Behandlung von Bluthochdruck und
hypertensiven Herzkrankheiten geeignet ist.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19914141646 DE4141646A1 (de) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | Arzneimittelkombination mit synergistischer wirkung, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19914141646 DE4141646A1 (de) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | Arzneimittelkombination mit synergistischer wirkung, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4141646A1 true DE4141646A1 (de) | 1993-06-24 |
Family
ID=6447278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19914141646 Withdrawn DE4141646A1 (de) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | Arzneimittelkombination mit synergistischer wirkung, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4141646A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7732467B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity and microgliosis |
US8236347B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Pharmaceutical compositions for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis |
-
1991
- 1991-12-17 DE DE19914141646 patent/DE4141646A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7732467B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity and microgliosis |
US8236347B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Pharmaceutical compositions for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis |
US8236346B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute of America, Inc | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer |
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Legal Events
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