JP3470096B2 - ニルバジピン含有易溶性固形製剤およびその製造法 - Google Patents
ニルバジピン含有易溶性固形製剤およびその製造法Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はニルバジピンを有効
成分として含有する易溶性固形製剤及びその製造方法に
関するものである。
成分として含有する易溶性固形製剤及びその製造方法に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ニルバジピンは１，４−ジヒドロピリジ
ン系カルシウム拮抗剤であり、冠動脈，椎骨動脈をはじ
め、その他末梢血管において血管拡張作用を示し、狭心
症、不整脈、高血圧症などの治療薬として用いられてい
る。
ン系カルシウム拮抗剤であり、冠動脈，椎骨動脈をはじ
め、その他末梢血管において血管拡張作用を示し、狭心
症、不整脈、高血圧症などの治療薬として用いられてい
る。
【０００３】しかし、ニルバジピンは水に対する溶解度
が極めて低いため、例えばそのまま経口投与した場合、
血中に十分に吸収されずバイオアベイラビリティーが低
いという欠点を有する。
が極めて低いため、例えばそのまま経口投与した場合、
血中に十分に吸収されずバイオアベイラビリティーが低
いという欠点を有する。
【０００４】そこで、ニルバジピンを水溶性の高分子化
合物であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機
溶媒溶液に溶解後、有機溶媒を除去して固溶体とし、溶
解性や血中への移行性を改善された製剤が報告されてい
る（特公平４−１２２４５号公報）。通常であれば高分
子と共に溶解させた溶液を結合剤として用いる練合が考
えられる。しかし、固溶体形成添加剤として用いている
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ニルバジピン
とともに有機溶媒に溶解した時、この溶液は粘調とな
り、流動層法及び混練法の結合剤溶液として利用するに
はハンドリング性が悪く、また溶液を希釈すれば溶媒コ
スト及び製造コストが増大するといった欠点を有してい
る。
合物であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの有機
溶媒溶液に溶解後、有機溶媒を除去して固溶体とし、溶
解性や血中への移行性を改善された製剤が報告されてい
る（特公平４−１２２４５号公報）。通常であれば高分
子と共に溶解させた溶液を結合剤として用いる練合が考
えられる。しかし、固溶体形成添加剤として用いている
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ニルバジピン
とともに有機溶媒に溶解した時、この溶液は粘調とな
り、流動層法及び混練法の結合剤溶液として利用するに
はハンドリング性が悪く、また溶液を希釈すれば溶媒コ
スト及び製造コストが増大するといった欠点を有してい
る。
【０００５】また、ニルバジピンを融解状態にして水溶
性高分子に分散、次いで冷却し固体分散体を製造する方
法（特開平５−１３９９７４号公報）により、溶解性、
バイオアベイラビリティーが改善された固体分散体の製
造方法が報告されている。他に、難溶性薬物と水溶性高
分子基剤とを両者が溶融しない温度で加熱しながら混練
することにより、バイオアベイラビリティーが向上した
難溶性薬物の固体分散体を製する方法（特開平５−２６
２６４２号公報）が報告されている。しかし、これらの
発明は１５０℃以上の高温に加熱することを特徴とする
ため、特殊な設備を必要とする上に、製造に危険をとも
なう等の欠点を有する。
性高分子に分散、次いで冷却し固体分散体を製造する方
法（特開平５−１３９９７４号公報）により、溶解性、
バイオアベイラビリティーが改善された固体分散体の製
造方法が報告されている。他に、難溶性薬物と水溶性高
分子基剤とを両者が溶融しない温度で加熱しながら混練
することにより、バイオアベイラビリティーが向上した
難溶性薬物の固体分散体を製する方法（特開平５−２６
２６４２号公報）が報告されている。しかし、これらの
発明は１５０℃以上の高温に加熱することを特徴とする
ため、特殊な設備を必要とする上に、製造に危険をとも
なう等の欠点を有する。
【０００６】このように水に極めて溶けにくいニルバジ
ピンの溶解性を向上し、バイオアベイラビリティーの優
れた易溶性固形製剤を製することは困難であり、上述の
如くまだ少なく、より簡単に製造できる処方の開発が望
まれていた。
ピンの溶解性を向上し、バイオアベイラビリティーの優
れた易溶性固形製剤を製することは困難であり、上述の
如くまだ少なく、より簡単に製造できる処方の開発が望
まれていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、斯かる実情
に鑑み、ニルバジピンを有効成分として含有し、溶解性
やバイオアベイラビリティーを向上させたニルバジピン
易溶性固形製剤及びその製造方法を提供しようとするも
のである。
に鑑み、ニルバジピンを有効成分として含有し、溶解性
やバイオアベイラビリティーを向上させたニルバジピン
易溶性固形製剤及びその製造方法を提供しようとするも
のである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らはニルバジピ
ンの易溶性固形製剤につき鋭意検討したところ、ニルバ
ジピンにヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニル
ピロリドンを配合することによって、溶解性が向上し、
バイオアベイラビリティーの良好なニルバジピン易溶性
固形製剤を製造することができる事を見いだした。
ンの易溶性固形製剤につき鋭意検討したところ、ニルバ
ジピンにヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニル
ピロリドンを配合することによって、溶解性が向上し、
バイオアベイラビリティーの良好なニルバジピン易溶性
固形製剤を製造することができる事を見いだした。
【０００９】ニルバジピンにヒドロキシプロピルセルロ
ースのみを配合した場合、製剤製造初期には溶解性を向
上させているものの、経時的にその溶解性は低下する傾
向が見られた。またニルバジピンにポリビニルピロリド
ンのみを配合した場合には、経時的変化はないものの溶
解性を十分に向上させることはできなかった。
ースのみを配合した場合、製剤製造初期には溶解性を向
上させているものの、経時的にその溶解性は低下する傾
向が見られた。またニルバジピンにポリビニルピロリド
ンのみを配合した場合には、経時的変化はないものの溶
解性を十分に向上させることはできなかった。
【００１０】しかし、ニルバジピンにヒドロキシプロピ
ルセルロース及びポリビニルピロリドンの両者を配合す
ると、互いにその欠点を補い合って満足する結果が得ら
れることを見いだした。また、ポリエチレングリコール
を添加することによって、固形製剤の親水性が増し、さ
らに溶解性を向上させる事も見いだした。すなわち、本
発明のニルバジピンの易溶性固形製剤は、流動層法によ
り造粒し、ニルバジピンとヒドロキシプロピルセルロー
スとポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールと
を含有する固形製剤であって、この製剤は、ニルバジピ
ンの放出を制御するためのバリア層を備えていない非層
状製剤であり、ニルバジピン１重量部に対してヒドロキ
シプロピルセルロース１〜５重量部とポリビニルピロリ
ドン１〜５重量部の割合で含む製剤である。ポリエチレ
ングリコールの使用量は、ニルバジピン１重量部に対し
てポリエチレングリコールを０．１〜１．０重量部の割
合であってもよい。さらに、製剤は、コーティング剤
（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコールを含むコーティング剤な
ど）でコーティングされていてもよい。本発明には、流
動層法により造粒し、ニルバジピンとヒドロキシプロピ
ルセルロースとポリビニルピロリドンとポリエチレング
リコールとを含有する固形製剤（ニルバジピンの易溶性
固形製剤）を製造する方法も開示する。この方法では、
流動層法での結合剤溶液として、ニルバジピン１重量部
に対してヒドロキシプロピルセルロース１〜５重量部、
ポリビニルピロリドン１〜５重量部及びポリエチレング
リコールを有機溶媒に溶解した溶液を結合剤溶液として
用いて造粒してもよい。例えば、ニルバジピンとヒドロ
キシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンとポリ
エチレングリコールとを有機溶媒に溶解した溶液を不活
性な添加剤に噴霧して乾燥させる流動層法により前記製
剤を製造してもよく、ニルバジピンとヒドロキシプロピ
ルセルロースとポリビニルピロリドンとを有機溶媒に溶
解し、さらにポリエチレングリコールを添加した溶液を
不活性な添加剤に噴霧して乾燥させる流動層法により造
粒してもよい。
ルセルロース及びポリビニルピロリドンの両者を配合す
ると、互いにその欠点を補い合って満足する結果が得ら
れることを見いだした。また、ポリエチレングリコール
を添加することによって、固形製剤の親水性が増し、さ
らに溶解性を向上させる事も見いだした。すなわち、本
発明のニルバジピンの易溶性固形製剤は、流動層法によ
り造粒し、ニルバジピンとヒドロキシプロピルセルロー
スとポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールと
を含有する固形製剤であって、この製剤は、ニルバジピ
ンの放出を制御するためのバリア層を備えていない非層
状製剤であり、ニルバジピン１重量部に対してヒドロキ
シプロピルセルロース１〜５重量部とポリビニルピロリ
ドン１〜５重量部の割合で含む製剤である。ポリエチレ
ングリコールの使用量は、ニルバジピン１重量部に対し
てポリエチレングリコールを０．１〜１．０重量部の割
合であってもよい。さらに、製剤は、コーティング剤
（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコールを含むコーティング剤な
ど）でコーティングされていてもよい。本発明には、流
動層法により造粒し、ニルバジピンとヒドロキシプロピ
ルセルロースとポリビニルピロリドンとポリエチレング
リコールとを含有する固形製剤（ニルバジピンの易溶性
固形製剤）を製造する方法も開示する。この方法では、
流動層法での結合剤溶液として、ニルバジピン１重量部
に対してヒドロキシプロピルセルロース１〜５重量部、
ポリビニルピロリドン１〜５重量部及びポリエチレング
リコールを有機溶媒に溶解した溶液を結合剤溶液として
用いて造粒してもよい。例えば、ニルバジピンとヒドロ
キシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンとポリ
エチレングリコールとを有機溶媒に溶解した溶液を不活
性な添加剤に噴霧して乾燥させる流動層法により前記製
剤を製造してもよく、ニルバジピンとヒドロキシプロピ
ルセルロースとポリビニルピロリドンとを有機溶媒に溶
解し、さらにポリエチレングリコールを添加した溶液を
不活性な添加剤に噴霧して乾燥させる流動層法により造
粒してもよい。
【００１１】本発明の製剤を製造する工程においては、
ニルバジピンとヒドロキシプロピルセルロースおよびポ
リビニルピロリドンを有機溶媒に溶解した溶液、もしく
はさらにこれにポリエチレングリコールまたはポリソル
ベート８０またはラウリル硫酸ナトリウムを添加した溶
液を、流動層法または混練法の結合剤溶液として直接利
用しているため、高温に加熱する装置などを必要とせ
ず、通常の製造設備を使用できる上に、上記のような従
来法よりもより簡便に、しかも最終製剤まで一気に製造
することができる。
ニルバジピンとヒドロキシプロピルセルロースおよびポ
リビニルピロリドンを有機溶媒に溶解した溶液、もしく
はさらにこれにポリエチレングリコールまたはポリソル
ベート８０またはラウリル硫酸ナトリウムを添加した溶
液を、流動層法または混練法の結合剤溶液として直接利
用しているため、高温に加熱する装置などを必要とせ
ず、通常の製造設備を使用できる上に、上記のような従
来法よりもより簡便に、しかも最終製剤まで一気に製造
することができる。
【００１２】本発明のニルバジピン易溶性固形製剤は、
流動層法、混練法いずれの方法によっても製することが
できる。
流動層法、混練法いずれの方法によっても製することが
できる。
【００１３】流動層法は、例えば、ニルバジピンとヒド
ロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドン
を有機溶媒に溶解し、もしくはさらにポリエチレングリ
コールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫酸ナ
トリウムを添加した溶液を通常医薬品に用いられる不活
性な添加剤等に噴霧して乾燥させることによって製する
ことができる。
ロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドン
を有機溶媒に溶解し、もしくはさらにポリエチレングリ
コールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫酸ナ
トリウムを添加した溶液を通常医薬品に用いられる不活
性な添加剤等に噴霧して乾燥させることによって製する
ことができる。
【００１４】混練法は、例えは、ニルバジピンとヒドロ
キシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドンを
有機溶媒に溶解し、もしくはさらにポリエチレングリコ
ールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫酸ナト
リウムを添加した溶液を通常医薬品に用いられる不活性
な添加剤と練合し、造粒、乾燥することによって製する
ことができる。
キシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドンを
有機溶媒に溶解し、もしくはさらにポリエチレングリコ
ールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫酸ナト
リウムを添加した溶液を通常医薬品に用いられる不活性
な添加剤と練合し、造粒、乾燥することによって製する
ことができる。
【００１５】流動層法、混練法にて用いる、ニルバジピ
ンとヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピ
ロリドンを溶解した溶液、もしくはさらにポリエチレン
グリコールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫
酸ナトリウムを添加した溶液は粘度が低いため、流動層
法、混練法で結合溶液として直接利用でき、製造方法を
簡便にできるという特徴を有する。
ンとヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピ
ロリドンを溶解した溶液、もしくはさらにポリエチレン
グリコールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫
酸ナトリウムを添加した溶液は粘度が低いため、流動層
法、混練法で結合溶液として直接利用でき、製造方法を
簡便にできるという特徴を有する。
【００１６】本発明に用いられる有機溶媒としては特に
限定されないが、通常ニルバジピンを溶解し、更にヒド
ロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドン
を溶解するもの、たとえば、メタノール、エタノールな
どが挙げられる。
限定されないが、通常ニルバジピンを溶解し、更にヒド
ロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドン
を溶解するもの、たとえば、メタノール、エタノールな
どが挙げられる。
【００１７】本発明の製剤に用いられるヒドロキシプロ
ピルセルロースはニルバジピン１重量部に対し、０．５
〜１０．０重量部が使用され、とくに１．０〜５．０重
量部が好ましい。
ピルセルロースはニルバジピン１重量部に対し、０．５
〜１０．０重量部が使用され、とくに１．０〜５．０重
量部が好ましい。
【００１８】本発明に用いられるヒドロキシプロピルセ
ルロースは、１〜１０ｍｍ2／Ｓ（２％、２０℃）が使
用され、特に１〜５ｍｍ2／Ｓ（２％、２０℃）のグレ
ードのものが好ましい。
ルロースは、１〜１０ｍｍ2／Ｓ（２％、２０℃）が使
用され、特に１〜５ｍｍ2／Ｓ（２％、２０℃）のグレ
ードのものが好ましい。
【００１９】本発明の製剤に用いられるポリビニルピロ
リドンはニルバジピン１重量部に対し、０．５〜１０重
量部が使用され、とくに１．０〜５．０重量部が好まし
い。
リドンはニルバジピン１重量部に対し、０．５〜１０重
量部が使用され、とくに１．０〜５．０重量部が好まし
い。
【００２０】本発明に用いられるポリビニルピロリドン
は、１〜１０ｍｍ2／Ｓ（２％、２０℃）が使用され、
特に１〜５ｍｍ2／Ｓ（２％、２０℃）のグレードのも
のが好ましい。
は、１〜１０ｍｍ2／Ｓ（２％、２０℃）が使用され、
特に１〜５ｍｍ2／Ｓ（２％、２０℃）のグレードのも
のが好ましい。
【００２１】本発明の製剤に用いられるポリエチレング
リコールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫酸
ナトリウムはニルバジピンとヒドロキシプロピルセルロ
ースおよびポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解した
結合溶液に添加してもよい。
リコールまたはポリソルベート８０またはラウリル硫酸
ナトリウムはニルバジピンとヒドロキシプロピルセルロ
ースおよびポリビニルピロリドンを有機溶媒に溶解した
結合溶液に添加してもよい。
【００２２】本発明に用いられるポリエチレングリコー
ルはニルバジピン１重量部に対し、０．１〜１．０重量
部が使用され、とくに０．１〜０．５重量部が好まし
い。
ルはニルバジピン１重量部に対し、０．１〜１．０重量
部が使用され、とくに０．１〜０．５重量部が好まし
い。
【００２３】本発明に用いられる界面活性剤、ポリソル
ベート８０やラウリル硫酸ナトリウムはニルバジピン１
重量部に対し、０．０１〜０．１重量部が使用され、と
くに０．０１〜０．０５重量部が好ましい。
ベート８０やラウリル硫酸ナトリウムはニルバジピン１
重量部に対し、０．０１〜０．１重量部が使用され、と
くに０．０１〜０．０５重量部が好ましい。
【００２４】以上のようにして得られたニルバジピン易
溶性固形製剤は、更に必要に応じて、錠剤、顆粒剤、細
粒等種々の剤形にすることができる。また、各種製剤化
のために、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤等の添加剤を必要に応じて配合してもよい。
溶性固形製剤は、更に必要に応じて、錠剤、顆粒剤、細
粒等種々の剤形にすることができる。また、各種製剤化
のために、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤等の添加剤を必要に応じて配合してもよい。
【００２５】賦形剤では、例えば、結晶セルロース、乳
糖、Ｄ−マンニトール、精製白糖、リン酸水素カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等が挙げられる。
糖、Ｄ−マンニトール、精製白糖、リン酸水素カルシウ
ム、クエン酸カルシウム等が挙げられる。
【００２６】崩壊剤では、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、デンプン、カルボキシメチルスターチ、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。
セルロース、デンプン、カルボキシメチルスターチ、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。
【００２７】滑沢剤では、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タル
ク、硬化油等が挙げられる。
シウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タル
ク、硬化油等が挙げられる。
【００２８】さらに本発明の製剤は、主薬の安定化、美
観、矯味矯臭、服用のしやすさを向上させるために、例
えば、フィルムコーティング錠のように、コーティング
剤でコーティングしてもよい。また、この時のコーティ
ング剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコールを含有してもよ
い。
観、矯味矯臭、服用のしやすさを向上させるために、例
えば、フィルムコーティング錠のように、コーティング
剤でコーティングしてもよい。また、この時のコーティ
ング剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコールを含有してもよ
い。
【００２９】
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例に
より更に詳細に説明する。なお、本発明の易溶性固形製
剤は各実施例の記載に限定されるものではない。
より更に詳細に説明する。なお、本発明の易溶性固形製
剤は各実施例の記載に限定されるものではない。
【００３０】溶出試験
試験方法
日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法、５０ｒｐ
ｍ、水９００ｍｌ、３７℃）に基づき溶質試験を行っ
た。試料はニルバジピン２ｍｇ相当量、溶出量としては
溶出試験開始後３０分間の値をＨＰＬＣ法にて測定し
た。その結果を、表１に示す。
ｍ、水９００ｍｌ、３７℃）に基づき溶質試験を行っ
た。試料はニルバジピン２ｍｇ相当量、溶出量としては
溶出試験開始後３０分間の値をＨＰＬＣ法にて測定し
た。その結果を、表１に示す。
【００３１】
【表１】
ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
【００３２】以上の結果より、本発明のニルバジピン易
溶性固形製剤は、溶出性が優れているため、ニルバジピ
ンの吸収率は高くなり、バイオアベイラビリティーが高
くなることが明らかである。 「参考例及び実施例」
溶性固形製剤は、溶出性が優れているため、ニルバジピ
ンの吸収率は高くなり、バイオアベイラビリティーが高
くなることが明らかである。 「参考例及び実施例」
【００３３】
参考例１（混練法；ＨＰＣのみ）
一錠あたりの組成
ニルバジピン ２．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ
乳糖 ２７．７ｍｇ
結晶セルロース ４０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ
エタノール （７０．０ｍｌ）
────────────────────────────────
９０．０ｍｇ
【００３４】乳糖、結晶セルロース及び低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースを品川ミキサーもしくはハイス
ピードミキサーで１０分間混合する。別にヒドロキシプ
ロピルセルロースをプロペラ攪拌機にてエタノールに溶
解させた後、さらにニルバジピンを加えて完全に溶解し
た溶液を調製する。この溶液を前記の混合物に加えて練
合し、棚式乾燥機にて５０℃で乾燥させた後、パワーミ
ルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステアリン酸マグネシ
ウムを加えて７分間混合し、ロータリー打錠機により、
１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有するように打錠す
る。得られた錠剤は常法によりフィルムコーティングを
施し、フィルムコーティング錠とした。
キシプロピルセルロースを品川ミキサーもしくはハイス
ピードミキサーで１０分間混合する。別にヒドロキシプ
ロピルセルロースをプロペラ攪拌機にてエタノールに溶
解させた後、さらにニルバジピンを加えて完全に溶解し
た溶液を調製する。この溶液を前記の混合物に加えて練
合し、棚式乾燥機にて５０℃で乾燥させた後、パワーミ
ルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステアリン酸マグネシ
ウムを加えて７分間混合し、ロータリー打錠機により、
１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有するように打錠す
る。得られた錠剤は常法によりフィルムコーティングを
施し、フィルムコーティング錠とした。
【００３５】
参考例２（混練法；ＰＶＰのみ）
一錠あたりの組成
ニルバジピン ２．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １０．０ｍｇ
乳糖 ２７．７ｍｇ
結晶セルロース ４０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ
エタノール （７０．０ｍｌ）
────────────────────────────────
９０．０ｍｇ
【００３６】乳糖、結晶セルロース及び低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースを品川ミキサーもしくはハイス
ピードミキサーで１０分間混合する。別にポリビニルピ
ロリドンをプロペラ攪拌機にてエタノールに溶解させた
後、さらにニルバジピンを加えて完全に溶解した溶液を
調製する。この溶液を前記の混合物に加えて練合し、棚
式乾燥機にて５０℃で乾燥させた後、パワーミルにて整
粒する。Ｖ型混合機にてステアリン酸マグネシウムを加
えて７分間混合し、ロータリー打錠機により、１錠あた
りニルバジピンを２ｍｇ含有するように打錠する。得ら
れた錠剤は常法によりフィルムコーティングを施し、フ
ィルムコーティング錠とした。
キシプロピルセルロースを品川ミキサーもしくはハイス
ピードミキサーで１０分間混合する。別にポリビニルピ
ロリドンをプロペラ攪拌機にてエタノールに溶解させた
後、さらにニルバジピンを加えて完全に溶解した溶液を
調製する。この溶液を前記の混合物に加えて練合し、棚
式乾燥機にて５０℃で乾燥させた後、パワーミルにて整
粒する。Ｖ型混合機にてステアリン酸マグネシウムを加
えて７分間混合し、ロータリー打錠機により、１錠あた
りニルバジピンを２ｍｇ含有するように打錠する。得ら
れた錠剤は常法によりフィルムコーティングを施し、フ
ィルムコーティング錠とした。
【００３７】
参考例３（流動層法；ＨＰＣ）
一錠あたりの組成
ニルバジピン ２．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ
乳糖 ７２．７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ
エタノール （７０．０ｍｌ）
────────────────────────────────
９０．０ｍｇ
【００３８】ヒドロキシプロピルセルロースをプロペラ
攪拌機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジ
ピンを加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液
を結合液として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒
機（吸気温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で
乾燥させパワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステ
アリン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリ
ー打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有
するように打錠する。得られた錠剤は常法によりフィル
ムコーティングを施し、フィルムコーティング錠とし
た。
攪拌機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジ
ピンを加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液
を結合液として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒
機（吸気温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で
乾燥させパワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステ
アリン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリ
ー打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有
するように打錠する。得られた錠剤は常法によりフィル
ムコーティングを施し、フィルムコーティング錠とし
た。
【００３９】
参考例４（流動層法；ＰＶＰ）
一錠あたりの組成
ニルバジピン ２．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １０．０ｍｇ
乳糖 ７２．７ｍｇ
結晶セルロース ４０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ
エタノール （７０．０ｍｌ）
────────────────────────────────
９０．０ｍｇ
【００４０】ポリビニルピロリドンをプロペラ攪拌機に
てエタノールに溶解させた後、さらにニルバジピンを加
えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液を結合液
として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒機（吸気
温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で乾燥させ
パワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステアリン酸
マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリー打錠機
により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有するよう
に打錠する。得られた錠剤は常法によりフィルムコーテ
ィングを施し、フィルムコーティング錠とした。
てエタノールに溶解させた後、さらにニルバジピンを加
えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液を結合液
として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒機（吸気
温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で乾燥させ
パワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステアリン酸
マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリー打錠機
により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有するよう
に打錠する。得られた錠剤は常法によりフィルムコーテ
ィングを施し、フィルムコーティング錠とした。
【００４１】
実施例１（混練法；ＨＰＣ，ＰＶＰ）
一錠あたりの組成
ニルバジピン ２．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ４．０ｍｇ
乳糖 ２７．７ｍｇ
結晶セルロース ４０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ
エタノール （７０．０ｍｌ）
────────────────────────────────
９０．０ｍｇ
【００４２】乳糖、結晶セルロース及び低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースを品川ミキサーもしくはハイス
ピードミキサーで１０分間混合する。別にヒドロキシプ
ロピルセルロース及びポリビニルピロリドンをプロペラ
攪拌機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジ
ピンを加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液
を前記の混合物に加えて練合し、棚式乾燥機にて５０℃
で乾燥させた後、パワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機
にてステアリン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、
ロータリー打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２
ｍｇ含有するように打錠する。得られた錠剤は常法によ
りフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング
錠とした。
キシプロピルセルロースを品川ミキサーもしくはハイス
ピードミキサーで１０分間混合する。別にヒドロキシプ
ロピルセルロース及びポリビニルピロリドンをプロペラ
攪拌機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジ
ピンを加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液
を前記の混合物に加えて練合し、棚式乾燥機にて５０℃
で乾燥させた後、パワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機
にてステアリン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、
ロータリー打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２
ｍｇ含有するように打錠する。得られた錠剤は常法によ
りフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング
錠とした。
【００４３】
実施例２（流動層法；ＰＶＰ＋ＨＰＣ）
一錠あたりの組成
ニルバジピン ２．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ
乳糖 ６７．７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ
エタノール （７０．０ｍｌ）
────────────────────────────────
９０．０ｍｇ
【００４４】ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンをプロペラ攪拌機にてエタノールに溶解さ
せた後、さらにニルバジピンを加えて完全に溶解した溶
液を調製する。この溶液を結合液として、流動層造粒機
もしくは転動流動層造粒機（吸気温度６０℃）で乳糖に
造粒し、その後６０℃で乾燥させパワーミルにて整粒す
る。Ｖ型混合機にてステアリン酸マグネシウムを加えて
７分間混合し、ロータリー打錠機により、１錠あたりニ
ルバジピンを２ｍｇ含有するように打錠する。得られた
錠剤は常法によりフィルムコーティングを施し、フィル
ムコーティング錠とした。
ルピロリドンをプロペラ攪拌機にてエタノールに溶解さ
せた後、さらにニルバジピンを加えて完全に溶解した溶
液を調製する。この溶液を結合液として、流動層造粒機
もしくは転動流動層造粒機（吸気温度６０℃）で乳糖に
造粒し、その後６０℃で乾燥させパワーミルにて整粒す
る。Ｖ型混合機にてステアリン酸マグネシウムを加えて
７分間混合し、ロータリー打錠機により、１錠あたりニ
ルバジピンを２ｍｇ含有するように打錠する。得られた
錠剤は常法によりフィルムコーティングを施し、フィル
ムコーティング錠とした。
【００４５】
実施例３（流動層法；ＰＶＰ＋ＨＰＣ＋ＰＥＧ）
一錠あたりの組成
ニルバジピン ２．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６．０ｍｇ
ポリエチレングリコール ０．５ｍｇ
乳糖 ６７．２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ
エタノール （７０．０ｍｌ）
────────────────────────────────
９０．０ｍｇ
【００４６】ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンおよびポリエチレングリコールをプロペラ
攪拌機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジ
ピンを加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液
を結合液として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒
機（吸気温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で
乾燥させパワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステ
アリン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリ
ー打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有
するように打錠する。得られた錠剤は常法によりフィル
ムコーティングを施し、フィルムコーティング錠とし
た。
ルピロリドンおよびポリエチレングリコールをプロペラ
攪拌機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジ
ピンを加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液
を結合液として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒
機（吸気温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で
乾燥させパワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステ
アリン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリ
ー打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有
するように打錠する。得られた錠剤は常法によりフィル
ムコーティングを施し、フィルムコーティング錠とし
た。
【００４７】
実施例４（流動層法；ＰＶＰ＋ＨＰＣ＋ポリソルベート８０）
一錠あたりの組成
ニルバジピン ２．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．０５ｍｇ
乳糖 ６７．６５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ
エタノール （７０．０ｍｌ）
────────────────────────────────
９０．０ｍｇ
【００４８】ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンおよびポリソルベート８０をプロペラ攪拌
機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジピン
を加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液を結
合液として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒機
（吸気温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で乾
燥させパワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステア
リン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリー
打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有す
るように打錠する。得られた錠剤は常法によりフィルム
コーティングを施し、フィルムコーティング錠とした。
ルピロリドンおよびポリソルベート８０をプロペラ攪拌
機にてエタノールに溶解させた後、さらにニルバジピン
を加えて完全に溶解した溶液を調製する。この溶液を結
合液として、流動層造粒機もしくは転動流動層造粒機
（吸気温度６０℃）で乳糖に造粒し、その後６０℃で乾
燥させパワーミルにて整粒する。Ｖ型混合機にてステア
リン酸マグネシウムを加えて７分間混合し、ロータリー
打錠機により、１錠あたりニルバジピンを２ｍｇ含有す
るように打錠する。得られた錠剤は常法によりフィルム
コーティングを施し、フィルムコーティング錠とした。
【００４９】尚、本発明のニルバジピンまたはその薬理
学的に許容される塩を有効成分として含有する安定な水
溶液製剤は、上述の実施例にのみ限定されるものではな
く、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更
を加え得ることは勿論である。
学的に許容される塩を有効成分として含有する安定な水
溶液製剤は、上述の実施例にのみ限定されるものではな
く、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更
を加え得ることは勿論である。
【００５０】
【発明の効果】以上説明したように、本発明のニルバジ
ピンを有効成分として含有する易溶性固形製剤によれ
ば、溶解性やバイオアベイラビリティーを向上させた、
かつより簡便な処方によりニルバジピン易溶性固形製剤
を得られるという優れた効果を奏し得る。
ピンを有効成分として含有する易溶性固形製剤によれ
ば、溶解性やバイオアベイラビリティーを向上させた、
かつより簡便な処方によりニルバジピン易溶性固形製剤
を得られるという優れた効果を奏し得る。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32
47/34 47/34
47/38 47/38
Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06
9/10 9/10
9/12 9/12
(56)参考文献 特開 平11−116469（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−38322（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−139973（ＪＰ，Ａ)
特開2002−87959（ＪＰ，Ａ)
特公 平４−12245（ＪＰ，Ｂ２)
欧州特許出願公開237506（ＥＰ，Ａ
１)
米国特許6221395（ＵＳ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/4422
A61K 9/16 - 9/20
A61K 47/20 - 47/38
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 流動層法により造粒し、ニルバジピンと
ヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドン
とポリエチレングリコールとを含有する固形製剤であっ
て、この製剤は、ニルバジピンの放出を制御するための
バリア層を備えていない非層状製剤であり、ニルバジピ
ン１重量部に対してヒドロキシプロピルセルロース１〜
５重量部とポリビニルピロリドン１〜５重量部の割合で
含むことを特徴とするニルバジピンの易溶性固形製剤。 - 【請求項２】 ニルバジピン１重量部に対してポリエチ
レングリコールを０．１〜１．０重量部の割合で含む請
求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 コーティング剤でコーティングされてい
る請求項１又は請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】 流動層法により造粒し、ニルバジピンと
ヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドン
とポリエチレングリコールとを含有する固形製剤を製造
する方法であって、ニルバジピン１重量部に対してヒド
ロキシプロピルセルロース１〜５重量部、ポリビニルピ
ロリドン１〜５重量部及びポリエチレングリコールを有
機溶媒に溶解した溶液を結合剤溶液として用いて造粒す
るニルバジピンの易溶性固形製剤の製造方法。 - 【請求項５】 ニルバジピンとヒドロキシプロピルセル
ロースとポリビニルピロリドンとを有機溶媒に溶解し、
さらにポリエチレングリコールを添加した溶液を不活性
な添加剤に噴霧して乾燥させる流動層法により造粒する
請求項４記載の製造方法。
Priority Applications (1)
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| JP2000283852A JP3470096B2 (ja) | 2000-09-19 | 2000-09-19 | ニルバジピン含有易溶性固形製剤およびその製造法 |
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| JP2002339538A Division JP2003146878A (ja) | 2002-11-22 | 2002-11-22 | ニルバジピン含有易溶性固形製剤およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002097140A JP2002097140A (ja) | 2002-04-02 |
| JP3470096B2 true JP3470096B2 (ja) | 2003-11-25 |
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ID=18768153
Family Applications (1)
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| JP2000283852A Expired - Lifetime JP3470096B2 (ja) | 2000-09-19 | 2000-09-19 | ニルバジピン含有易溶性固形製剤およびその製造法 |
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| JP (1) | JP3470096B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7732467B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity and microgliosis |
| US8236347B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Pharmaceutical compositions for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis |
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| JP2007512345A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | シェーリング コーポレイション | ホスホジエステラーゼｖ阻害剤処方物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221395B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-04-24 | Jagotec Ag | Controlled release pharmaceutical tablets containing an active principle of low water solubility |
-
2000
- 2000-09-19 JP JP2000283852A patent/JP3470096B2/ja not_active Expired - Lifetime
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|---|---|---|---|---|
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| US8236347B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Pharmaceutical compositions for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis |
| US8236346B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute of America, Inc | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer |
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