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ES2332160T3 - Derivados de camptotecina para la utilizacion en el tratamiento del cancer. - Google Patents

Derivados de camptotecina para la utilizacion en el tratamiento del cancer. Download PDF

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ES2332160T3
ES2332160T3 ES97904193T ES97904193T ES2332160T3 ES 2332160 T3 ES2332160 T3 ES 2332160T3 ES 97904193 T ES97904193 T ES 97904193T ES 97904193 T ES97904193 T ES 97904193T ES 2332160 T3 ES2332160 T3 ES 2332160T3
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ES
Spain
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cpt
camptothecin
derivatives
group
present
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ES97904193T
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English (en)
Inventor
Cao Zhisong
Beppino C. Giovanella
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Stehlin Foundation for Cancer Research
Original Assignee
Stehlin Foundation for Cancer Research
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Publication date
Application filed by Stehlin Foundation for Cancer Research filed Critical Stehlin Foundation for Cancer Research
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Abstract

SE PRESENTAN DERIVADOS DE CAMPTOTECINA Y QUE QUEDAN REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE CUANDO R 2 ES H, R 1 ES UN GRUPO ALQUILO C 2 - C 4 , UN GRUPO ALQUILO C 6 - C 15 , UN GRUPO CICLOALQUILO C 3 - C 8 , UN GRUPO ALQUENILO C 2 - C 15 O UN GRUPO EPOXI C 2 - C 15 ; Y CUANDO R 2 ES UN GRUPO NITRO, R 1 ES UN GRUPO ALQUILO C 1 - C 15 , UN GRUPO ALQUENILO C 2 - C 15 , UN GRUPO CICLOALQUILO C 3 - C 8 , O UN GRUPO EPOXI. TAMBIEN SE PRESENTAN PROCESOS PARA LA PRODUCCION DE ESTOS DERIVADOS Y PARA EL USO DE LOS MISMOS EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

Description

Derivados de camptotecina para la utilización en el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a derivados de camptotecina, preferentemente que presentan baja toxicidad, y a la utilización de dichos derivados para el tratamiento del cáncer. Las divulgaciones de todos los documentos a los que se hace referencia en la presente solicitud se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad.
La camptotecina, un alcaloide citotóxico aislado por primera vez a partir de la madera y la corteza de Camptotheca acuminata (Nyssaceae) por Wall y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. 88:3888, 1966), se ha demostrado que presenta actividad antitumoral contra el sistema de la leucemia L 1210 del ratón. La estructura de la camptotecina, un alcaloide que presenta un grupo alcaloide indol común (Heckendorf et al., J. Org. Chem. 41:2045, 1976) se muestra a continuación, denominado fórmula (X).
1
Dicho compuesto presenta un sistema de anillos pentacíclicos con un único centro asimétrico en el anillo E con una configuración 20(S). El sistema de anillos pentacíclicos incluye un grupo pirrolo[3,4-b]quinolina (anillos A, B y C), una piridona conjugada (anillo D) y una lactona de seis elementos (anillo E) con un grupo \alpha-hidroxilo. La camptotecina ha despertado gran interés desde el momento de su aislamiento inicial, debido a su notable actividad en el sistema L 1210 de leucemia de ratón. Los primeros datos sobre la actividad antitumoral de la camptotecina se obtuvieron mediante la utilización de tumores experimentalmente transplantados, tales como la leucemia L 1210 en el ratón, o el tumor Walker 256 en la rata (Chem. Rev. 223:385, 1973; Cancer Treat. Rep. 60:1007, 1967). Los estudios clínicos posteriores demostraron que dicho compuesto no podía utilizarse como agente anticáncer in vivo debido a su elevada toxicidad. La camptotecina misma es insoluble en agua. Por lo tanto, inicialmente la camptotecina se había evaluado clínicamente en forma de una sal carboxilato sódico soluble en agua. Esta forma de la camptotecina produce toxicidad severa y aparentemente carecía de actividad anticáncer (Gottlieb et al., Cancer Chemother. Rep. 54:461, 1970, y 56:95, 1972; Muggia et al., Cancer Chemother. Rep. 56:515, 1972; Moertel et al., Cancer Chemother. Rep. 56:95, 1972, y Schaeppi et al., Cancer Chemother. Rep. 5:25, 1974). Estos resultados provocaron la interrupción de los ensayos de fase II. La evaluación continua de dicho agente demostró que la sal carboxilato sódico sólo presenta el 10% de la potencia de la camptotecina nativa, que presenta el anillo lactona cerrado intacto (Wall et al., en: International Symposium on Biochemistry And Physiology of The Alkaloids, Mothes et al., editores, Academie - Verlag, Berlín, 77, 1969; Giovanella et al., Cancer Res. 51:3052, 1991). Además, se han establecido importantes parámetros para la actividad antitumoral en la familia de la camptotecina (Wall et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17:117, 1977). Estos resul-
tados indican que el anillo lactona E intacto y el grupo \alpha-hidroxilo resultan esenciales para la actividad antitumoral.
En 1989, Giovanella et al. encontraron que algunos de los derivados no solubles en agua de la camptotecina presentaban una actividad antitumoral elevada contra el xenoinjerto de tumores humanos (Giovanella et al., Science 246:1046, 1989). También se ha demostrado que la administración de camptotecina con el anillo lactona cerrado es superior a las inyecciones de sal carboxilato soluble en agua (Giovanella et al., Cancer Res. 51:3052, 1991). Estos resultados confirmaron adicionalmente la importancia de un anillo lactona intacto.
Existe una clara necesidad de modificar la 20(S)-camptotecina ("CPT") para permitir que la forma lactona permanezca más tiempo en el cuerpo, conservando simultáneamente los elementos estructurales (es decir el 20-hidroxilo y el anillo lactona E) que resultan esenciales para la actividad antitumoral de la misma.
La apertura de anillo de la CPT conduce a una actividad anticáncer más potente en ratones que en seres humanos. En efecto, la CPT administrada intramuscularmente ("i.m."), subcutáneamente ("s.c.") e intraestomacalmente ("i.s.") ha demostrado ser un agente anticáncer muy potente contra tumores humanos en ratones, es decir, en el caso de que crezcan como xenotransplantes en ratones desnudos (Giovanella et al., Cancer Res. 51:3052, 1991). Sin embargo, al tratar tumores con CPT en seres humanos, se observó un grado más bajo de actividad anticáncer en seres humanos que en ratones (Stehlin et al., en: Camptothecins: New Anticancer Agents, 1995, CRC Press, páginas 59 a 65).
Se observó el mismo fenómeno con otros derivados de CPT. En ratones, se ha demostrado que la 9-nitrocamptotecina ("9NC") es 2 a 3 veces más potente que la CPT contra xenoinjertos tumorales humanos, provocando la erradicación total de todos los tumores humanos tratados (Pantazis et al., Cancer Res. 53:1577, 1993; Pantazis et al., Int. J. Cancer 53:863, 1995).
Los estudios farmacológicos han demostrado que la mayor parte (57%) del fármaco 9-NC presente en el plasma tras la administración i.s. se encuentra en forma de lactona cerrada (fig. 3). Los estudios farmacológicos sobre los niveles plasmáticos de 9-NC tras la administración oral en pacientes de ensayo clínico de fase I han demostrado que, de promedio, sólo \sim3% del fármaco presente se encuentra en forma de lactona cerrada (figs. 4 y 5).
Concordando perfectamente con dichos resultados, las respuestas clínicas en dicho grupo de pacientes, aunque más altas que las obtenidas con CPT, todavía son muy inferiores a los resultados obtenidos en ratones (32/32 regresiones completas de tumores en ratones, frente a 2/32 en seres humanos). Nuevamente, existe claramente una fuerte necesidad de una modificación que enlentezca y retrase la apertura del anillo lactona tras su entrada en la circulación sanguínea.
Se han realizado varios intentos para proporcionar derivados más activos de la camptotecina, aunque no se ha dado a conocer que ninguno de ellos pueda retrasar la apertura del anillo lactona E.
Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos derivados de CPT que sean agentes antitumorales eficaces, preferentemente útiles para las vías oral e intramuscular de administración de fármaco.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar nuevos derivados activos de CPT que prolonguen la apertura del anillo lactona E, lo que provoca que la actividad antitumoral sea más prolongada que la de su análogo parental, la CPT.
Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de CPT que conserven una actividad antitumoral significativa, al igual que el compuesto parental, CPT, y que presenten una toxicidad mucho menor que su compuesto parental.
Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de CPT que presenten buena absorbabilidad en el cuerpo vivo.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar nuevos derivados de CPT que conserven intactos el anillo lactona E y el grupo 20-hidroxilo, los cuales resultan importantes para la actividad antitumoral.
Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar derivados de CPT.
Se proporcionan objetivos y ventajas adicionales de la presente invención en una parte de la descripción siguiente, y en parte resultarán evidentes a partir de la descripción, o se pondrán de manifiesto mediante la práctica de la presente invención. Los objetivos y ventajas de la presente invención se realizarán y alcanzarán mediante los elementos y combinaciones particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas.
Para alcanzar los objetivos y de acuerdo con el propósito de la presente invención, según las realizaciones y según se describe ampliamente en la presente memoria, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
2
en la que R_{1} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4}, y R_{2} es H.
Asimismo, la invención se refiere a un uso médico para el tratamiento de tumores malignos en un mamífero y comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos anteriormente indicados.
La fig. 1 es un gráfico que muestra la presencia de CPT en la forma lactona cerrada en ratones tras la administración intraestomacal.
La fig. 2 es un gráfico que muestra la cantidad de CPT y su forma lactona cerrada en un ser humano tras la administración oral.
La fig. 3 es un gráfico de la cantidad de 9-nitrocamptotecina (compuesto comparativo) y su anillo lactona cerrado en un ratón tras la administración oral.
Las figs. 4 y 5 muestran la cantidad de 9-nitrocamptotecina (compuesto comparativo) y su anillo lactona cerrado en pacientes de ensayo clínico que habían recibido la dosis por vía oral.
La fig. 6 es un gráfico que representa la actividad antitumoral del propionato de 20(S)-camptotecina en un carcinoma mamario humano CLO implantado en ratones desnudos.
La fig. 7 es un gráfico que muestra la presencia de propionato de 20(S)-camptotecina y su forma anillo lactona cerrada en plasma humano tras la administración oral.
La fig. 8 es un gráfico que muestra la presencia de 20-O-propionato de 9-nitrocamptotecina en un paciente que había recibido el compuesto por vía oral.
Los estudios de metabolismo de la camptotecina en plasma humano realizados en el laboratorio demuestran que el único metabolito detectado es la sal carboxilato sódico de anillo abierto que resulta tóxica y es inactiva. La medición de la farmacocinética de la CPT en el plasma humano indica que la vida media del fármaco con lactona intacta es de 30 minutos. Estos resultados implican que el fármaco perderá 90% de su actividad y presentará una gran toxicidad en un tiempo muy corto tras su administración en el paciente.
Los estudios farmacológicos comparativos en ratones y seres humanos han demostrado que en ratones la mayor parte de la CPT presente en el plasma tras la administración intraestomacal es de la forma lactona cerrada (fig. 1), aproximadamente 54% del área bajo la curva. Por el contrario, en seres humanos, sólo aproximadamente 0,4% del área bajo la curva tras la administración oral de la CPT se encuentra en la forma de anillo cerrado lactona (fig. 2).
Dicha diferencia entre el ratón y el ser humano está provocada por el hecho de que, aunque el pH sanguíneo del ratón y del ser humano es igual, es decir 7,4, la albúmina humana, que cataliza la conversión de la CPT en su sal sódica, es 100 veces más eficiente en este proceso que la albúmina de ratón (Mi y Burke, Biochem. 33:12540, 1994).
Según la presente invención, la CPT se convierte en moléculas más liposolubles, en lo sucesivo también denominadas profármacos. Al administrarse por vía oral, los profármacos se introducen rápidamente en el flujo sanguíneo de los pacientes y se convierten fácilmente en el compuesto parental en el cuerpo.
La conversión de los profármacos en el compuesto parental, la CPT, se encuentra mediada por un grupo de enzimas denominado esterasas, que se encuentran presentes en el cuerpo de muchos animales, incluyendo el ser humano. Debido a que los profármacos se distribuyen rápidamente en todo el cuerpo en un periodo de tiempo corto tras la administración, estos compuestos se encuentran presentes a una concentración muy baja en el momento en que experimentan la
hidrólisis enzimática por la que se libera la camptotecina parental, evitando que la CPT precipite en el flujo sanguíneo.
En un intento de sintetizar nuevos derivados de CPT de toxicidad extremadamente reducida que mantuviesen simultáneamente su actividad antitumoral inherente, los presentes inventores llevaron a cabo una reacción de acilación de la camptotecina con diversos ácidos orgánicos, cloruros de ácido orgánico y anhídridos de ácido orgánico. Se han obtenido varios nuevos derivados de la camptotecina. Se caracterizan por la fórmula I mostrada a continuación:
3
en la que R_{2} es H. R_{1} en la fórmula I representa un grupo alquilo C_{2}-C_{4}.
Preferentemente R_{1} es CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3} o CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Los derivados preferentes muestran una actividad antitumoral significativa con una toxicidad mucho menor que su camptotecina parental, CPT. Se recogieron datos experimentales de animales para estos nuevos derivados. El 20(S)-propionato de camptotecina (en el que R_{1} es etilo y R_{2} es H) se denomina Profármaco 2 y se presenta como ejemplo para dar a conocer algunos datos de experimentos in vivo. La fig. 6 representa la actividad antitumoral de dicho compuesto a diferentes dosis frente a carcinoma mamario humano (CLO) implantado en ratones desnudos. La Tabla 1 representa la toxicidad de dicho compuesto frente a ratones desnudos a diferentes dosis. Se registran los cambios de peso corporal de los ratones durante el tiempo. No se produjeron pérdidas de peso corporal de los ratones durante el periodo experimental.
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TABLA 1 Cambios de los pesos corporales de los ratones durante el periodo experimental
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La medición de la farmacocinética del Profármaco 2, el 20(S)-propionato de camptotecina, muestra que el anillo lactona permaneció intacto en el plasma humano durante mucho más tiempo que la camptotecina parental, CPT. La Tabla 2 representa este resultado.
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TABLA 2 Comparación entre % de lactona del 20(S)-propionato y % de lactona de la camptotecina en plasma humano
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Tal como se indica en las tablas, se ha conseguido incrementar la vida biológica del anillo lactona cerrado. Tal como se muestra en la fig. 2, el % de CPT presente en la forma lactona cerrada en sangre humana tras la administración oral es 0,4%. El análogo de la misma, el 20-(S)-propionato, bajo condiciones similares alcanza 2,8% (fig. 6), un incremento de siete veces. Este compuesto muestra actividad antitumoral contra xenoinjertos tumorales humanos y una falta excepcional de toxicidad, incluso a dosis enormes en el ratón. Resultan todavía más inesperados los resultados obtenidos con 9-NC. Tal como se muestra en las figs. 4 y 5, tras la administración oral de este compuesto, sólo \sim3% del mismo se encontraba presente en el plasma en forma de lactona. Al preparar su análogo, el Profármaco 11 (compuesto comparativo) (en el que R_{1} es etilo y R_{2} es NO_{2}) y administrarlo oralmente en el paciente, la forma lactona constituía 68,7% del total, un incremento de más de veinte veces (fig. 8). Este compuesto también mostraba una actividad antitumoral contra xenoinjertos de tumores humanos en ratones desnudos incluso más alta que el análogo de camptotecina Profármaco 2, en el que R_{1} es etilo y R_{2} es H, y con toxicidad muy baja.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de la manera siguiente: puede hacerse reaccionar 20(S)-camptotecina con anhídridos orgánicos en piridina, por ejemplo. En particular, el anhídrido se mezcla con piridina en una proporción aproximada de 1:1, proporcionando una solución homogénea a la que se añadió la totalidad de la 20(S)-camptotecina de una vez. La mezcla se agitó bajo una atmósfera durante 24 a 48 horas. Al final del tiempo de reacción, la mezcla se vertió sobre una cantidad determinada de éter de petróleo bajo agitación. El producto, precipitado del éter de petróleo, se recogió mediante filtración y se lavó con éter de petróleo varias veces. La pureza del producto mediante este procedimiento habitualmente es de 98% (análisis de HPLC). Este procedimiento resulta aplicable a todos los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención resultan eficaces para tratar tumores malignos en un mamífero. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de cualquier modo conocido por el experto en la materia. Preferentemente, los compuestos se administran por vía intramuscular, oral o transdérmica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "tumor maligno" pretende incluir todas las formas de carcinoma, sarcoma y melanoma humanos que se producen en formas pobremente, moderadamente y muy diferenciadas.
Durante el tratamiento o el retardo de los tumores malignos en mamíferos, se administraron los derivados de CPT anteriormente indicados de la presente invención por medios conocidos por el experto en la materia, y preferentemente se administraron por vía intramuscular, transdérmica u oral utilizando métodos comúnmente conocidos, por ejemplo cápsulas de gelatina para la administración oral, así como formulaciones tales como microsuspensiones en lípidos y en emulsiones similares a lípidos (por ejemplo Intralipid 20, aceite de semilla de algodón y aceite de cacahuete) para la administración intramuscular y la inclusión en pellets de colesterol para la administración subcutánea de largo
plazo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz" de derivados de CPT de la presente invención pretende referirse a aquella cantidad del compuesto que inhibirá o retardará el crecimiento del cáncer, o eliminará células malignas y provocará la regresión y la paliación de los tumores malignos, es decir, reducirá el volumen o el tamaño de dichos tumores o eliminará el tumor por completo.
En el caso de los mamíferos, incluyendo el ser humano, las cantidades eficaces pueden administrarse basándose en el área de superficie corporal. Las interrelaciones de dosis varían para animales de diferente tamaño y especie, y en el caso del ser humano (en mg/m^{2} de superficie corporal) se describe en E.J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4):219, 1996. El área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso de un individuo (ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., páginas 537-538, 1970). Una cantidad eficaz de los compuestos de camptotecina de la presente invención puede encontrarse comprendida entre aproximadamente 1,25 mg/m^{2} y aproximadamente 31,3 mg/m^{2} de superficie corporal al día.
Las cantidades o dosis eficaces preferentes de derivados de CPT o profármacos de la presente invención en ratones se encuentran comprendidas entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 mg de profármaco/kg de peso corporal dos veces por semana para una vía intramuscular y entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,5 mg de profármaco/kg/día para la vía oral. Las cantidades o dosis eficaces de derivados de CPT o de profármacos de la presente invención en ratones se encuentran comprendidas, por ejemplo, entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 10 mg/kg/semana de profármaco para la vía transdérmica. Para todas las vías de administración puede modificarse la programación exacta de la administración de las dosis para conseguir resultados óptimos. Generalmente, al utilizar Intralipid 20 como el portador para el derivado de CPT, la dosis real de derivado de CPT que alcanza el paciente será menor. Ello se debe a que se produce cierta pérdida de derivado de CPT en las paredes de las jeringas, agujas y recipientes de preparación, que es prevalente en el caso de la suspensión de Intralipid 20. Al utilizar un portador, tal como aceite de semilla de algodón, la pérdida anteriormente indicada no es tan prevalente debido a que el derivado de CPT no se adhiere tanto a las superficies de las jeringas, etc. Por ejemplo y preferentemente, se ha encontrado que, de manera general, aproximadamente 2,5 mg de profármaco/kg de peso corporal dos veces por semana utilizando aceite de semilla de algodón, administrados por una vía intramuscular, proporcionarán la misma cantidad al paciente que 4,0 mg de profármaco/kg de peso corporal dos veces por semana utilizando Intralipid 20 como portador. Generalmente se añaden entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 4 mg de derivado de CPT a un volumen de entre aproximadamente 0,1 ml y aproximadamente 1 ml de portador.
Otra característica importante del uso médico proporcionado por la presente invención se refiere a la toxicidad global relativamente reducida o aparentemente nula que presentan los derivados de CPT administrados de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención. La toxicidad total puede evaluarse aplicando diversos criterios. Por ejemplo, la pérdida de peso corporal en un sujeto superior a 10% del peso corporal inicialmente registrado (es decir, antes del tratamiento) puede considerarse un indicio de toxicidad. Además, la pérdida de movilidad y actividad globales y los síntomas de diarrea o de cistitis en un sujeto también pueden interpretarse como indicativos de toxicidad. En uno de los ejemplos siguientes, se evaluó la toxicidad total de los compuestos de camptotecina de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, tales como Intralipid 10 ó 20 o aceites naturales, u otros emulsionantes adecuados para los compuestos lipofílicos.
Otro uso médico de la administración de los compuestos de la presente invención se lleva a cabo por vía transdérmica o transcutánea. Un ejemplo de dicha realización es la utilización de un parche. En particular, puede prepararse un parche con una suspensión fina de un compuesto dado a conocer en la presente solicitud, por ejemplo en dimetilsulfóxido (DMSO) o en una mezcla de DMSO con aceite de semilla de algodón, y se hacen entrar en contacto con la piel del mamífero que presenta un tumor, lejos del sitio donde se localiza el mismo, dentro de una bolsa en la piel. Otros medios o mezclas de la misma con otros solventes y soporte sólidos funcionarían igualmente bien. El parche puede contener el derivado de CPT de la presente invención en forma de una solución o suspensión. A continuación, el parche puede aplicarse en la piel del paciente, por ejemplo mediante inserción del mismo en una bolsa en la piel del paciente formada mediante plegando y sujetando la piel con suturas, grapas u otros dispositivos de sujeción. Esta bolsa debería utilizarse de manera que se garantizase el contacto continuo con la piel sin interferencia por parte del mamífero. Aparte de utilizar una bolsa en la piel, puede utilizarse cualquier dispositivo que garantice la colocación firme del parche en contacto con la piel. Por ejemplo, podría utilizarse una venda adhesiva para sujetar el parche sobre la piel.
Ejemplos
Se introdujo todo el material de vidrio utilizado en los ejemplos en un horno a una temperatura de entre 80ºC y 100ºC durante como mínimo 2 horas antes de su utilización. Se obtuvieron los puntos de fusión no corregidos con un aparato de punto de fusión MEL-TEMP. Se obtuvieron los espectros RMN de ^{1}H y de ^{13}C a 270,05 MHz con un espectrómetro de RMN JEOL GX-270 WB. Los desplazamientos químicos se informan en partes por millón (escala \delta) utilizando tetrametilsilano como estándar interno. Al informar los datos de RMN, se utilizaron las abreviaturas siguientes: constantes de acoplamiento en herzios (J), singulete (s), doblete (d), triplete (t), singulete ancho (brs), multiplete (m), etc. Los espectros se registraron utilizando un espectrómetro de masas VG ZAB-SEQ (VG Analytical Co., Inglaterra) con una resolución de 10.000. El sistema de numeración utilizado para representar la RMN para la parte camptotecina se muestra en la fórmula (X). La numeración de la cadena lateral se muestra a continuación:
6
Ejemplo 1 20-O-propionato de camptotecina
Se mezclaron 25 ml de anhídrido de ácido propiónico y 20 ml de piridina en un matraz de 100 ml de fondo redondo. En esta solución se suspendieron 2,0 g de la camptotecina inicial. La mezcla se agitó a una temperatura de 40ºC \pm 5ºC durante 48 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 400 ml de éter de petróleo bajo agitación. El producto precipitado del éter de petróleo se recogió mediante filtración y se lavó con 150 ml de éter de petróleo (50 ml x 3). Tras secar al aire durante 1 hora, se obtuvieron 2,17 g de unos polvos blancos. La pureza del producto medida mediante HPLC era de 98%. Rendimiento: 94%, p.f.: 250ºC a 252ºC (dec.). RMN ^{1}H en CDCl_{3}: 0,98 (3H, t, J=7,5 Hz, 19 protones de metilo), 1,17 (3H, t, J=7,51 Hz, 24 protones de metilo), 2,12-2,34 (2H, m, 18 protones de metileno), 2,48-2,58 (2H, m, 23 protones de metilo), 5,29 (2H, s, 5 protones de metileno), 5,39-5,72 (2H, dd, J=17,12, 17,12 Hz, 17 protones de metileno), 7,23 (1H, s, 14 - H), 7,68 (1H, t, J=6,96 Hz, 10-H), 7,84 (1H, t, J=6,96 Hz, 11-H), 7,95 (1H, d, J=8,43 Hz, 9-H), 8,23 (1H, d, J=8,06 Hz, 12-H), 8,40 (1H, s, 7-H); RMN ^{1}H en TFA: 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz, 19 protones de metilo), 1,32 (3H, t, J=7,30 Hz, 24 protones de metilo), 2,30-2,80 (4H, m, 18 y 23 grupos metileno), 5,60-6,10 (4H, s+dd a 5,86 para 5 protones de metileno, dd con J=18,96, 18,32 Hz para 17 protones de metileno), 7,99 (1H, s, 14H), 8,19 (1H, t, J=8,06 Hz, 10-H), 8,20-8,46 (2H, m, 9-H y 11-H), 8,54 (1H, d, J=8,79 Hz, 12-H), 9,43 (1H, s, 7-H); RMN ^{13}C (TFA): 7,42 (C19), 8,55 (C24), 28,61 (C18), 33,07 (C23), 53,14 (C5), 68,77 (C17), 78,31 (C20), 105,68, 113,19, 117,35, 125,87, 131,23, 132,59, 133,40, 139,30, 139,89, 140,78, 144,62, 147,00, 149,43 (C2, C3, C6-C16, C16a), 172,50, 179,76 (C21, C22); masa m/e (intensidad relativa): 405 [(M+H)^{+}, 100%], 404 (M^{+}, 15%), 331 [(M-CH_{3}CH_{2}COO), 17%], 317 [(M-C_{2}H_{5}COO-CH_{3}+H), 10%], 303 [(M-C_{2}H_{5}COO-CO), 15%], 287 [(M-C_{2}H_{5}COO-CO_{2}), 9%], 261 (9%).
Ejemplo 2 20-O-butirato de camptotecina
Mediante la utilización de 20 ml de anhídrido butírico, 18 ml de piridina y 1,61 g de camptotecina, se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en el Ejemplo 1, obteniendo 1,77 g del compuesto del título en forma de unos polvos parduzcos, rendimiento: 92%, p.f.: 225ºC a 227ºC (dec.). RMN ^{1}H en CDCl_{3}: 0,98 (6H, t, J=7,51 Hz, 19 y 25 grupos metilo), 1,65-1,74 (2H, m, 24 protones de metileno), 2,14-2,30 (2H, m, 18 protones de metileno), 2,44-2,51 (2H, m, 23 protones de metileno), 5,29 (2H, s, 5 protones de metileno), 5,38-5,71 (2H, dd, J=17,59, 17,59 Hz, 17 protones de metileno), 7,23 (1H, s, 14-H), 7,68 (1H, t, J=8,06 Hz, 10-H), 7,84 (1H, t, J=7,96 Hz, 11-H), 7,95 (1H, d, J=6,96 Hz, 9-H), 8,23 (1H, d, J=8,06 Hz, 12-H), 8,40 (1H, s, 7-H); RMN ^{1}H en TFA: 0,75-1,15 (6H, m, 19 y 25 grupos metilo), 1,70-1,80 (2H, m, 24 protones de metileno), 2,10-2,80 (4H, m, 18 y 23 grupos metileno), 5,50-6,00 (4H, s+dd, s a 5,73 para 5 protones de metileno, dd para 17 protones de metileno), 7,86 (1H, s, 14-H), 8,05 (1H, s, 10-H), 8,30 (2H, brs, 9-H y 11-H), 8,40 (1H, s, 12-H), 9,30 (1H, s, 7-H); RMN ^{13}C (TFA): 7,23 (C 19), 13,20 (C25), 19,20 (C24), 32,91 (C18), 36,91 (C23), 52,96 (C5), 68,58 (C17), 78,00 (C20), 105,56, 113,40, 113,50, 117,00, 117,10, 131,00, 132,40, 133,16, 139,06, 139,15, 140,00, 144,36, 146,90, 149,40 (C2, C3, C6-C16, C16a), 172,50, 178,00 (C12, C22); masa m/e (intensidad relativa): 419 [(M+H)^{+}, 100%], 331 [(M-C_{3}H_{7}COO), 17%], 303 [(M-C_{3}H_{7}COO-CO), 13%], 287 [(M-C_{3}H_{7}COO-CO_{2}), 8%], 273 (2%), 261 (3%).
Los derivados de camptotecina de la presente invención pueden administrarse por vía oral en un paciente que sufre de cáncer a una tasa de dosificación que proporcione una dosis de camptotecina comprendida entre aproximadamente 1 y 20 mg/kg de peso corporal. Los compuestos pueden administrarse en una secuencia de dosis, por ejemplo una dosis cada tres semanas. La terapia puede repetirse hasta detener una progresión definida de la enfermedad.

Claims (5)

1. Compuesto que presenta la fórmula (I):
7
en la que R_{1} es un grupo alquilo C_{2}-C_{4} y R_{2} es H.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es un grupo lineal etilo, propilo o butilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{1} es etilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la utilización en el tratamiento de un tumor maligno en un paciente, en el que el tumor maligno es sensible a dicho tratamiento.
5. Utilización de una cantidad eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para tratar un tumor maligno en un paciente, en el que dicho tumor maligno es sensible a dicho medicamento.
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096336A (en) * 1996-01-30 2000-08-01 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US5731316A (en) * 1996-01-30 1998-03-24 The Stehlin Foundation For Cancer Research Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives
US6407118B1 (en) 1996-01-30 2002-06-18 The Stehlin Foundation For Cancer Research Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives
SG88737A1 (en) 1996-10-30 2002-05-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
US5922877A (en) * 1997-08-05 1999-07-13 The Stehlin Foundation For Cancer Research Methods of preparing and purifying 9-nitro-20-camptothecin
USRE38408E1 (en) 1997-08-05 2004-01-27 The Stehlin Foundation For Cancer Research Methods of preparing and purifying 9-nitro-20-camptothecin
US6111107A (en) * 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
US6485514B1 (en) 1997-12-12 2002-11-26 Supergen, Inc. Local delivery of therapeutic agents
US6057303A (en) * 1998-10-20 2000-05-02 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Highly lipophilic Camptothecin derivatives
US6352996B1 (en) * 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6228855B1 (en) * 1999-08-03 2001-05-08 The Stehlin Foundation For Cancer Research Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6191119B1 (en) * 1999-10-15 2001-02-20 Supergen, Inc. Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin
US6420378B1 (en) 1999-10-15 2002-07-16 Supergen, Inc. Inhibition of abnormal cell proliferation with camptothecin and combinations including the same
US6756037B2 (en) 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
US6777387B2 (en) 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
US6350756B1 (en) * 2001-01-18 2002-02-26 California Pacific Medical Center Camptothecin derivatives
US6855720B2 (en) 2001-03-01 2005-02-15 California Pacific Medical Center Nitrogen-based camptothecin derivatives
US6403604B1 (en) 2001-03-01 2002-06-11 California Pacific Medical Center Nitrogen-based camptothecin derivatives
US20040029906A1 (en) * 2001-07-31 2004-02-12 Michael Christman Inhibitors of dna polymerase sigma
US6492379B1 (en) * 2002-02-21 2002-12-10 Super Gen, Inc. Compositions and formulations of 9-nitrocamptothecin polymorphs and methods of use therefor
US6703399B2 (en) 2002-05-06 2004-03-09 The Stehlin Foundation For Cancer Research Halo-alkyl esters of camptothecins and methods of treating cancer using these compounds
US6699875B2 (en) 2002-05-06 2004-03-02 The Stehlin Foundation For Cancer Research Cascade esters of camptothecins and methods of treating cancer using these compounds
US6933302B2 (en) 2002-06-03 2005-08-23 California Pacific Medical Center Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives
US20040034050A1 (en) * 2002-06-03 2004-02-19 Yang Li-Xi Homo-camptothecin derivatives
CN100363366C (zh) * 2002-06-27 2008-01-23 中国科学院上海药物研究所 一类喜树碱衍生物及制备方法
CN100393724C (zh) * 2002-07-12 2008-06-11 中国医学科学院药物研究所 20-位酯化的喜树碱衍生物及其制法和其药物组合物与用途
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
US20040204435A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-14 Joachim Liehr Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
US7700612B2 (en) * 2003-12-23 2010-04-20 Abraxis Bioscience, Llc Di-ester prodrugs of camptothecin, process for their preparation and their therapeutical applications
WO2005070936A1 (fr) * 2004-01-09 2005-08-04 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Derives de camptothecine 20-esterifies, preparation, compositions pharmaceutiques et utilisation
US20060135546A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Jagadevappa Basavaraja Methods for the purification of 20(S)- camptothecin
US7875602B2 (en) 2005-10-21 2011-01-25 Sutter West Bay Hospitals Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents
RU2008127309A (ru) * 2005-12-06 2010-01-20 Селл Терапьютикс, Инк. (Us) Лечение эстроген-зависимого рака
BRPI0714277A2 (pt) * 2006-08-11 2013-04-24 Christus Stehlin Foundation For Cancer Res mÉtodo paa fazer um Éster alifÁtico de camptotecina e Éster alifÁtico de camptotecina
US7572803B2 (en) * 2007-10-25 2009-08-11 The Christus Stehlin Foundation For Cancer Research Hydrated crystalline esters of camptothecin
EP2269072B1 (en) 2008-03-31 2017-08-23 Boston Medical Center Corporation Predictive marker for topoisomerase i inhibitors
AU2012332176B2 (en) 2011-11-03 2016-03-10 Tlc Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of hydrophobic camptothecin derivatives
US10980798B2 (en) 2011-11-03 2021-04-20 Taiwan Liposome Company, Ltd. Pharmaceutical compositions of hydrophobic camptothecin derivatives
WO2014070233A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Boston Medical Center Corporation Brca1 mutations as predictive markers for topoisomerase i inhibitors
CN104163823B (zh) * 2014-04-30 2016-03-09 浙江工业大学 一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用
US9675609B2 (en) 2015-11-11 2017-06-13 Cao Pharmaceuticals Inc. Nano- and micro-sized particles of 20-camptothecin or derivative thereof and pharmaceutical compositions containing same, and treatment of cancers therewith
CN105646546B (zh) * 2015-12-29 2018-03-02 遵义医学院 酸敏感型的喜树碱‑20位酯衍生物及其抗肿瘤应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US32518A (en) * 1861-06-11 Improvement in city railroads
US3894029A (en) * 1971-08-26 1975-07-08 Basf Ag Production of camptothecin and camptothecin-like compounds
US4399282A (en) * 1979-07-10 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives
JPS56108787A (en) * 1980-01-31 1981-08-28 Sato Yakugaku Kenkyusho:Kk Camptothecin coline salt and its preparation
US4473692A (en) * 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US4399828A (en) * 1981-10-29 1983-08-23 Kontos Nicholas G Methods and apparatus for treating work pieces
US4894456A (en) * 1987-03-31 1990-01-16 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5106742A (en) * 1987-03-31 1992-04-21 Wall Monroe E Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5053512A (en) * 1987-04-14 1991-10-01 Research Triangle Institute Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives
US5180722A (en) * 1987-04-14 1993-01-19 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs
CA1332413C (en) * 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS6461482A (en) 1987-08-31 1989-03-08 Yakult Honsha Kk Dehydrocamptothecin and production thereof
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
JP2524803B2 (ja) * 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JP2524804B2 (ja) * 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法
US5552154A (en) * 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
US5225404A (en) * 1989-11-06 1993-07-06 New York University Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds
DE69131775T2 (de) * 1990-09-28 2000-04-20 Smithkline Beecham Corp. Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Camptothecinanaloge, sowie die Verbindungen 10-Hydroxy-11-C(1-6)-alkoxycamptothecin
US5122383A (en) * 1991-05-17 1992-06-16 Theratech, Inc. Sorbitan esters as skin permeation enhancers
US5126351A (en) * 1991-01-24 1992-06-30 Glaxo Inc. Antitumor compounds
JP3126799B2 (ja) * 1992-03-31 2001-01-22 第一製薬株式会社 光学活性カンプトテシン誘導体及びその製法
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
EP0602361B1 (de) * 1992-11-17 1997-01-22 C. Rob. Hammerstein GmbH Rückenlehnengelenk für einen Fahrzeugsitz
US5352789A (en) * 1993-02-25 1994-10-04 The Stehlin Foundation For Cancer Research Methods for purifying camptothecin compounds
US5527913A (en) * 1993-02-25 1996-06-18 The Stehlin Foundation For Cancer Research Methods for purifying camptothecin compounds
US5613958A (en) * 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
GB9319944D0 (en) * 1993-09-28 1993-11-17 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 9-amino camptothecin
US5646159A (en) * 1994-07-20 1997-07-08 Research Triangle Institute Water-soluble esters of camptothecin compounds
US5505958A (en) * 1994-10-31 1996-04-09 Algos Pharmaceutical Corporation Transdermal drug delivery device and method for its manufacture
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
US6096336A (en) 1996-01-30 2000-08-01 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US5731316A (en) 1996-01-30 1998-03-24 The Stehlin Foundation For Cancer Research Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives
US5922877A (en) 1997-08-05 1999-07-13 The Stehlin Foundation For Cancer Research Methods of preparing and purifying 9-nitro-20-camptothecin

Also Published As

Publication number Publication date
NO322511B1 (no) 2006-10-16
US6120793A (en) 2000-09-19
ATE447576T1 (de) 2009-11-15
CA2244698A1 (en) 1997-08-07
US5968943A (en) 1999-10-19
US6218399B1 (en) 2001-04-17
NO983487D0 (no) 1998-07-29
EP1829880A2 (en) 2007-09-05
WO1997028165A1 (en) 1997-08-07
AU2005997A (en) 1997-08-22
CN1107069C (zh) 2003-04-30
CA2244698C (en) 2004-10-05
US5731316A (en) 1998-03-24
JP3297877B2 (ja) 2002-07-02
DE69739644D1 (de) 2009-12-17
JP2000516909A (ja) 2000-12-19
DK0879236T3 (da) 2010-01-18
NO983487L (no) 1998-07-29
CN1214686A (zh) 1999-04-21
EP0879236B1 (en) 2009-11-04
US20010031761A1 (en) 2001-10-18
EP1829880A3 (en) 2008-03-26
EP0879236A1 (en) 1998-11-25
HK1018449A1 (en) 1999-12-24

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