BRPI0714277A2 - mÉtodo paa fazer um Éster alifÁtico de camptotecina e Éster alifÁtico de camptotecina - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA FAZER UM ÉSTER ALIFÁTICO DE CAMPTOTECINA E ÉSTER ALIFÁTICO DE COMPTOTECINA. São descritos métodos para preparar ésteres de CPT. Os métodos incluem usar pelo menos um áciso reações de esteificação ou reação de acilação de comptotecinas.
Description
"MÉTODO PARA FAZER UM ESTER ALIFÁTICO DE CAMPTOTECINA E ÉSTER ALIFÁTICO DE CAMPTOTECINA". Campo da invenção
A presente invenção refere-se a métodos para fazer ésteres de camptotecina. Antecedentes da invenção
Camptotecina, um alcalóide citotóxico primeiramente isolado da madeira e da casca da Camptotheca Acuminata (Nyssaceae) "por Wall e seus colaboradores (J. Am. Chem. Soe. 88, 3888, 1966), foi mostrado como tendo atividade antitumoral contra o sistema L 1210 de leucemia de camundongo. A estrutura da camptotecina, um alcalóide que tem um grupo alcalóide de indol comumente ocorrente (Heckendorf et al., J. Org. Chem., 41^ 2045, 1976) é mostrada abaixo como fórmula (X).
Este composto ("CPT") tem um sistema anelar pentaciclico com apenas um centro assimétrico no anel E com uma configuração 20 (S). O sistema anelar pentaciclico inclui uma parcela pirrolo [3,4-b] quinolina (anéis A, B e C) , uma piridona conjugada (anel D) , e uma lactona de seis membros (anel E) com um grupo α-hidroxila. A camptotecina foi de grande interesse desde a época do seu isolamento devido à sua atividade notável contra o sistema L 1210 de leucemia de camundongo. Dados anteriores para a atividade anti-tumoral da camptotecina foram obtidos empregando malignidades experimentalmente transplantadas tais como a leucemia L 1210 em camundongos, ou o tumor Walker 256 em camundongos (Chem. Ver., 23, 385, 1973, Câncer Treat. Rep., 60, 1007, 1967). Estudos clínicos subseqüentes mostraram que este composto não era usável como um agente anti-cancerígeno in vivo devido à sua elevada toxicidade. A camptotecina é em si insolúvel em água. Daí, nos
O
(X)
19 ν
primórdios, a camptotecina foi avaliada clinicamente como um sal de carboxilato sódico solúvel em água. Esta forma de camptotecina produzia severa toxicidade e parecia desprovida de atividade anticancerigena (Gottlieb et al., Câncer Chemother. Rep., 54, 461, 1970, e 56, 103, 1972, Muggia et al., Câncer Chemother. Rep., 56, 515, 1972, Mortel et al. , Câncer Chemother. Rep., 56, 95, 1972 e Schaeppi et al., Câncer Chemother. Rep., 5:25, 1974). Estes resultados levaram à descontinuação dos ensaios de fase II. A avaliação continuada deste agente mostrou que o sal sódico é apenas 10% tão potente quanto a camptotecina nativa com o anel de lactona fechado intacto (Wall et al., In International Symposium on Biochemistry and. Physiology of the Alkaloids, Mothers et al. , eds. , Academie - Verlag, Berlin, 77, 1969, Giovanella et al., Câncer res. 51, 3052, 1991). Adicionalmente, parâmetros importantes para a atividade antitumoral na família da camptotecina foram estabelecidos (Wall et al., J. Am. Ver. Pharmacol. Toxicol. 17, 117, 1977). Esses resultados indicam que um anel E de lactona intacto e um grupo Ct- hidroxila são essenciais para a atividade antitumoral. Em 1989, Giovanella et al. descobriram que alguns dos derivados não solúveis em água da camptotecina têm alta atividade antitumoral contra xenoenxertos de tumores humanos (Giovanella et al., Science, 246, 1046, 1989). Também foi mostrado que a administração da camptotecina com o anel de lactona fechado é superior a injeções de sais de carboxilato solúveis em água (Giovanella et al. , Câncer Res., 51, 3052, 1991). Estas descobertas adicionalmente confirmaram a importância do anel de lactona intacto na atividade biológica.
A abertura do anel de camptotecina ("CPT") 20(S) conduz a uma atividade anticancerigena muito mais potente em camundongos que em humanos. De fato, a CPT administrada intramuscularmente ("i.m."), subcutaneamente ("s.c.")e intraestomacalmente ("i.s.") provou ser um agente anticancerígeno muito potente contra tumores humanos em y 3
camundongos, i.é, quando crescendo como xenotransplantes em camundongos nus (Giovanella et al., Câncer Res. 51:3052, 1991). Entretanto, quando tumores foram tratados com CPT em humanos, apresentou-se um grau maios baixo de atividade anticancerigena em humanos que em camundongos (Stehlin et al., In Camptothecins: New Anticancer Agents, 1955, CRC Press, págs. 59-65).
O mesmo fenômeno foi observado com outros derivados da CPT. Em camundongos, a 9-nitrocamptotecina ("9NC") provou ser 2-3 vezes mais potente que a CPT contra xenoenxertos de tumores humanos causando a total erradicação de todas as malignidades humanas tratadas (Pantazis et al., Câncer Res., 53:1577, 1993; Pantazis et al. , Int. J. Câncer 53:863, 1995) .
Estudos farmacológicos demonstraram que a maioria (57%) do fármaco 9NC presente no plasma após administração via i.s. está na forma de lactona fechada. Estudos farmacológicos dos níveis de plasma de 9NC após administração oral a pacientes de experiência clínica de Fase I demonstram que, em média, apenas -3% do fármaco presente está na forma de lactona fechada.
Em perfeita harmonia com tais descobertas, as respostas clínicas neste grupo de pacientes, apesar de mais altas que aquelas obtidas com CPT ainda estão bastante abaixo dos resultados obtidos em camundongos (32/32 regressões tumorais completas em camundongos contra 2/32 em humanos). Claramente, havia uma necessidade premente de uma modificação que desacelerasse e retardasse a abertura do anel da lactona quando da sua entrada na circulação sangüínea.
A abertura de anel é particularmente problemática pelo fato da camptotecina existir em duas formas distintas a um pH fisiológico, i.é, 7 ou acima, conforme mostrado na seguinte reação de equilíbrio:
35 10
15
20
25
f OH f° Oh
Δ reação de hidrólise do anel de lactona ativo biológico de camptotecinas com água a pHs mais altos dá a forma aberta biologicamente inativa. Adicionalmente, o problema de hidrólise com a CPT e seus análogos é exacerbado no sangue humano uma vez que a albumina de soro humano (HSA) predominante se liga à forma de carboxilato, deslocando o equilíbrio de lactona/carboxilato em direção à forma inativa (J. Biochem. , 212, 285-287, 1993; Biochemistry, 33, 10325-10336, 1994; Biochemistry, 33, 12540-12545, 1994). Conseqüentemente, preservar o anel de lactona por um tempo suficiente para que as células tumorais circulem através da fase S é um desafio importante e tem sido o foco de uma quantidade considerável de pesquisa. Um número de tentativas foi feito para prover derivados da camptotecina tendo maior atividade biológica e estabilidade intensificada. Muitos desses compostos são os produtos de modificações nos anéis A, B e C da molécula, mas poucas dessas modificações intensificaram a estabilidade do anel de lactose sob condições fisiológicas. Outras abordagens foram mais bem sucedidas. Por exemplo, acilar o grupo 20-OH provê uma ferramenta útil para a proteção do anel de lactona. E. Wall et al.,
patente U.S.
η
4.943.579, descrevem diversos compostos
de camptotecina acilados tendo solubilidade em água, apesar de que a lactona poderá não permanecer intacta sob condições fisiológicas. A patente U.S. n° 5.968.943 de Cao et al. divulga derivados de CPT que são agentes tumorais eficazes.
(RCO)2O
Piridina
30
Uma
CPT
acilação direta
ésteres de CPT da camptotecina com anidridos de
10
15
20
25
ácidos orgânicos com piridina como catalisador foi empregada para preparar alquil e alquenil camptotecina ésteres (conforme mostrado acima). Esta reação geralmente proporciona altos rendimentos, mas a disponibilidade de anidridos de ácidos orgânicos restringe a abrangência da reação.
Dai, para reações de acilação de ácidos carboxilicos com álcoois e tióis, foi usado um sistema reagente de diciclohexilcarbodiimida(DCC)/dimetilaminopiridina(DMAP). Anteriormente, um método foi usado para preparar ésteres de camptotecina aromáticos (conforme mostrado abaixo).
RCOOH
DCC/DMAP
I OCOR
CPT ésteres de CPT
Este procedimento, entretanto, proporciona bons rendimentos de reação apenas quando os ácidos carboxilicos forem muito eletrofilicos. Quando os ácidos são menos eletrofilicos, a reação dá baixo rendimento ou simplesmente não dá nenhum produto esperado. Por exemplo, quando usando ácido propiônico para preparar propionato de camptotecina por este procedimento, o produto éster essencialmente não foi obtido e a camptotecina de partida foi quase 100% recuperada.
Cloreto não aniônico também foi usado como agente acilante para esterificar camptotecina com piridina como um agente capturador de HCl em cloreto de metileno. A reação (conforme mostrada abaixo) ocorreu com baixo rendimento (6%).
CH3(CH2)7COCI
Jyyitj0 piridina CH2CI2 OH
I OCO(CH2)7CH3
CPT nonanoato de CPT
Apesar de existirem muitos métodos para preparar ésteres de camptotecina, cada procedimento apresenta certas ψ/
restrições conforme discutido acima. Dai, existe ainda uma necessidade de desenvolver procedimento(s) alternativo(s) para preparar ésteres de camptotecina. Sumário da invenção Conseqüentemente, é um objetivo da presente invenção prover novos métodos menos restritivos para preparar ésteres de camptotecinas.
Objetivos e vantagens adicionais da presente invenção serão apresentados em parte na descrição a seguir, e em parte ficarão aparentes da descrição, ou poderão ser aprendidos pela prática da invenção. Os objetivos e outras vantagens da presente invenção serão realizados e alcançados por meio dos elementos e combinações particularmente apontados na descrição e reivindicações apensas.
Todos os pedidos de patentes, patentes, e publicações mencionados ao longo do pedido estão integralmente incorporados por referência e formam parte do presente pedido.
Deverá ser entendido que tanto a descrição geral acima quanto a descrição detalhada a seguir são exemplificativas e explicativas apenas, e não são pretendidas para prover uma explanação adicional da presente invenção, conforme reivindicada. Descrição detalhada da presente invenção
A presente invenção refere-se a métodos para fazer ésteres de camptotecinas. Camptotecinas ("CPTs") apresentam considerável atividade antitumoral e anticancerigena, mas esses compostos são suscetíveis à degradação sob condições fisiológicas normais, e os metabólitos produzidos freqüentemente exibem propriedades tóxicas. Daí, a presente invenção provê novos métodos para preparar derivados ou análogos de CPT que preferivelmente permanecem intactos durante mais tempo em um corpo de mamífero, particularmente no corpo humano, intensificando assim os efeitos antitumorais sem produzir efeitos colaterais indesejados. 10
15
20
25
De acordo com uma ou mais concretizações da presente invenção são providos métodos para fazer ésteres alifáticos de camptotecina que incluem a etapa de reagir um composto de camptotecina de partida com pelo menos um agente acilante protonado por pelo menos um ácido, tal como ácido sulfúrico. O agente acilante poderá conter o grupo éster a ser formado na camptotecina de partida. Maiores detalhes são providos abaixo.
Em uma ou mais concretizações, o composto reagente de camptotecina de partida poderá ser camptotecina ou 9- nitrocamptotecina ou 9-amino-camptotecina. A camptotecina de partida poderá estar em uma forma de não éster de CPT ou um derivado de CPT, e/ou poderá ser qualquer composto de CPT capaz de ser esterifiçado.
A camptotecina de partida poderá ter a seguinte fórmula:
Nesta fórmula, o grupo R representa substituintes em um dos anéis da estrutura acima. Em particular, R representa H, NO2, NH2, N3, -0H, um halogênio (p.ex., F, Cl, Br, I), carboxila (COOH), um grupo alquila Ci-I6, um grupo alquenila C2-I6, um grupo clciloalquila C3_8, um grupo alcoxila Ci-8, um grupo aroxila, CN, SO3, Hf um grupo alquila Ci_8 halogenado, (CH2)n, NR27 (onde R7 poderá ser H, ou um grupo alquila Ci_8, η poderá ser um número inteiro de 1 a cerca de 8), hidroxila, SH, SR8 (onde R8 poderá ser um grupo alquila Ci-8, um grupo fenila não substituído, ou um grupo fenila substituído), um grupo carbonila (p.ex., COR9, onde R9 poderá ser um grupo alquila Ci_8, um grupo fenila não substituído, ou um grupo fenila substituído) , um SiR10 (onde R10 poderá ser um grupo alquila Ci_4). 0 grupo R poderá ser respectivamente posicionado na posição 9, 10, 11 ou 12 do anel A. R também poderá ser um grupo IOrIl-O-(CH2)y-O dissubstituído (onde y poderá ser um número inteiro de 1 a 3) . R também poderá ser grupo (s) alquenila C2-I2, CF3(S), CCl3(S), CH2 F(s), CH2 Cl(s), CHF2(S), CHCl2(S), 0H(s) , OR12(S) (onde R12 poderá ser um grupo alquila Ci_8, ou um grupo alquenila C2_8, ou um grupo aromático), NR213 (s) (onde R13 poderá ser H, ou um grupo alquila C1-4), X representa H, um grupo alquila Ci_8, um grupo alquenila C2_8, um grupo alcoxila Ci_8, um grupo aroxila, um grupo SiR11 (onde R12 poderá ser um grupo alquila C1-4) ou CH2 NZY onde ZeY poderão ser, independentemente, H, um grupo alquila Ci_4, ou alquila C1-4 halogenado. Preferivelmente, R poderá ser hidrogênio, halogênio, um grupo contendo halogênio, um grupo alquila (p.ex., grupo alquila C1-15) , -NO2, -0H, alcóxi ou -NH2.
A quantidade de composto de camptotecina de partida poderá ser qualquer quantidade desejável contanto que agente acilante suficiente esteja presente para converter pelo menos uma porção da camptotecina de partida em um éster de camptotecina conforme descrito aqui. Por
exemplo, a quantidade do composto de camptotecina de partida poderá ser de 1 g a cerca de 100 g, ou mais. Com relação ao agente acilante, o agente acilante geralmente em uma ou mais concretizações contém o grupo éster a ser formado na camptotecina de partida. 0 agente acilante poderá ser um derivado de ácido orgânico, tal como um haleto de ácido ou um anidrido de ácido. Por exemplo, o agente acilante poderá ter a fórmula R1COX1 ou (R1CO)20, sendo que X1 é um haleto, tal como um cloreto ou brometo, e R1 representa um grupo orgânico e geralmente o grupo R1 é o grupo que forma a parte orgânica da ligação éster ao composto de camptotecina de partida. Mais particularmente, e para fins de exemplo apenas, o grupo R1 poderá ser um grupo alquila, um grupo cicloalquila, tal como um grupo cicloalquila C2_8, um grupo alquenila, tal com um grupo alquenila C2-I5 ou um grupo epóxi, tal como um grupo epóxi C2-I5. Exemplos específicos de grupos R1 incluem, mas não estão limitados a, CH2CH3; CH2CH2CH3; CH2CH2CH2CH3; CH2CH2CH2CH2CH2CH3; CH2CH2CH2; CH2CH2CH2CH2CH3; ou
CH2 / \
CH — CH2;
^ CH2 - CH2^
CH CH2; ^ CH2 - CH2
/-0X
CH- CH2; ι ou
CH -CHCH3.
CH3; CH2CH2 ou CH2CH2CH2CH=CH2CH3 (trans) ;
CH2 / \
CH — CH2;
^^ CH2 - CH2^
CH CH2; CH2 - CH2
/-0X
CH- CH2; ,
/-0X
CH -CHCH3.
Também, para os propósitos da presente invenção, diversos ésteres de camptotecina são descritos abaixo e o grupo identificado como R2 na fórmula abaixo poderá ser um grupo R1 no agente acilante usado no método da presente invenção. A quantidade de agente acilante usada nas reações da presente invenção poderá ser uma quantidade suficiente para que o grupo éster seja formado no composto de camptotecina de partida. Quantidades adequadas do agente acilante incluem, mas não estão limitadas a, cerca de 10 mL a cerca de 1 L, com base em acilar 20 g a 30 g da camptotecina de partida. Os exemplos apresentados abaixo provêem quantidades exemplificativas do agente acilante que poderão ser usadas na reação.
Com relação ao ácido usado nas reações da presente invenção, o ácido poderá ser usado em quantidades cataliticas de maneira tal que a acilação da camptotecina de partida possa ocorrer com os derivados ácidos orgânicos, tal como o haleto de ácido ou anidrido de ácido. O ácido poderá ser ácido sulfúrico, ou outros ácidos, tais como HCl, HNO3, ou HClO4. 0 ácido poderá ser um ácido concentrado, tal como ácido sulfúrico concentrado. 0 ácido poderá apresentar uma concentração molar de cerca de 0, 0001 a cerca de 0,02 Mf ou superior. A quantidade de ácido usada na reação poderá ser uma quantidade catalitica, tal como de cerca de 0,1 mL a cerca de 1,0 mL e mais preferivelmente de cerca de 0,20 mL a cerca de 0,7 5 mL ou cerca de 0,5 mL por reação com g a 30 g de camptotecina de partida. A quantidade de ácido usada para catalisar a reação de esterificação poderá ser variada dependendo das escalas de reações envolvidas.
Na presente invenção, de acordo com uma ou mais concretizações, os diversos reagentes poderão ser combinados entre si segundo qualquer ordem, quer seqüencialmente, quer simultaneamente, ou segundo qualquer combinação. Qualquer vaso de reação poderá ser usado. A reação poderá ocorrer a qualquer temperatura acima do ponto d congelamento dos reagentes, tal como a partir de 20°C ou superior. A reação poderá ocorrer a temperaturas ambientes ou temperaturas elevadas, tal como desde cerca de 20°C até cerca de IlO0C ou superior. A reação poderá ocorrer em um prazo curto, tal como de 1 minuto a 1 hora ou mais. O tempo de reação depende da quantidade de reagente usada, e a quantidade desejável de conversão da CPT de partida em éster de camptotecina. A reação poderá ocorrer em atmosferas inertes ou em ar. Um exemplo de atmosfera inerte poderá ser uma atmosfera de nitrogênio ou uma atmosfera de argônio.
Exemplos representativos de ésteres de CPT que poderão ser feitos pelos métodos da presente invenção incluem os ésteres de CPT caracterizados pela seguinte fórmula:
mais dos anéi8s da estrutura acima. Em particular, R representa H, NO2, NH2, N3, -0H, um halogênio (p.ex., F, Cl, Br I), carboxila (COOH) , um grupo alquila Ci-I6, um grupo alquenila C2_i6, um grupo cicloalquila Ci-8, um grupo alcoxila Ca-e, um grupo aroxila, CN, SO3, H, um grupo alquila Ci-8, , (CH2)n NR27 (onde R7 poderá ser H, ou um grupo alquila Ci_8, η poderá ser um número inteiro de 1 a cerca de 8), hidroxila, SH, SR8 (onde R8 poderá ser um grupo alquila Ci_8, um grupo fenila não substituído, ou um grupo fenila substituído), um grupo carbonila (p.ex., COR9, onde R9 poderá ser um grupo alquila Ci-8, um grupo fenila não substituído, ou um grupo fenila substituído), um SiR10 (onde R10 poderá ser um grupo alquila Ci_4) . 0 grupo R poderá ser respectivamente posicionado na posição 9, 10, 11 ou 12 do anel A. 0 grupo R poderá ser respectivamente posicionado na posição 9, 10, 11 ou 12 do 10
15
20
25
anel A. R também poderá ser um grupo IOiIl-O-(CH2)y-O dissubstituido (onde y poderá ser um número inteiro de 1 a 3) . R também poderá ser grupo (s) alquenila C2-I2, CF3(S), CCl3(S), CH2 F(s), CH2 Cl(s), CHF2(S), CHCl2(S),
OH (s), OR12(S) (onde R12 poderá ser um grupo alquila Ci_8,
>12
ou um
13
grupo alquenila C2_8, ou
um grupo aromático), NR213 (s) (onde R13 poderá ser H, ou um grupo alquila Ci_4), X representa H, um grupo alquila Ci-8, um grupo alquenila C2_8, um grupo alcoxila Ci-8, um grupo aroxila, um grupo SiR11 (onde R12 poderá ser um grupo alquila C1-4) ou CH2 NZY onde ZeY poderão ser, independentemente, H, um grupo alquila C1-4, ou alquila C1-4 halogenado. Preferivelmente, R poderá ser hidrogênio, halogênio, um grupo contendo halogênio, um grupo alquila (p.ex., grupo alquila C1-15) , -NO2, -0H, alcóxi ou -NH2. R2 poderá ser um grupo alquila (tal como alquila C1-15) , um grupo cicloalquila (tal como cicloalquila C2_8) »· um grupo alquenila (tal como alquenila C2-I5) , ou um grupo epóxi (tal como epóxi Ci-I5) .
Os ésteres de CPT preferidos feitos pelos métodos da presente invenção são caracterizados pela fórmula mostrada abaixo:
30
Nesta fórmula R poderá ser H ou NO2. R2 representa um grupo alquila C2-I5 (tal como um grupo alquila C2_4 ou um grupo alquila C4-I5) , um grupo cicloalquila C3_8, um grupo alquenila C2-I5, ou um grupo epóxi onde R é H. Quando R for NO2, R2 é um grupo alquila Ci_i5, um grupo cicloalquila C3-S) , um grupo alquenila C2-I5) , ou um grupo epóxi C2-I5- Preferivelmente, quando R for H, R2 é CH2CH3; CH2CH2CH3; CH2CH2CH2CH3; CH2CH2CH2CH2CH2CH3; CH2CH2CH2; CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3; ou
CH2 / \
CH — CH2;
CH2 - CH2
/ \
CH CH2; ^ CH2 - CH2 ^
CH- CH2;
ou
CH -CHCH3.
CH3; CH2CH2 ou CH2CH2CH2CH=CH2CH3 (trans) ;
CH2 / \
CH — CH2;
CH2 - CH2
/ \ CH CH2;
^ CH2 - CH2 ^
/-0X
CH- CH2; ou
/-0X
CH -CHCH3.
O rendimento da reação poderá ser de pelo menos 90% ou pelo menos 90% a 99% em peso do produto de camptotecina de partida sendo convertidos em um éster de camptotecina. Preferivelmente, o rendimento da reação é de pelo menos 95% do produto de camptotecina a um éster de camptotecina. Mais preferivelmente, o rendimento da reação é de pelo menos 99%.
A pureza e/ou a concentração da CPT ou reagente de partida não é importante. Diferentes purezas e diferentes concentrações poderão afetar o rendimento percentual dos ésteres de CPT que são formados da reação. Preferivelmente, a pureza do reagente de CPT de partida é de cerca de 30 a cerca de 100%. Mais preferivelmente, a pureza é de cerca de 80 a cerca de 100% ou 90% a 99,9% ou superior. Preferivelmente, a quantidade de CPT ou reagentes derivados de CPT é de cerca de 0,1 a cerca de 50% do volume total dos reagentes. Mais preferivelmente, a quantidade é de cerca de 0,5 a cerca de 5,0% do volume total dos reagentes.
0 pH, a concentração, e a pureza do ácido não é importante, contanto que as impurezas no ácido não reajam com a CPT ou o agente acilante. A acidez do ácido deverá ser suficientemente forte para conseguir protonar o agente acilante empregado para a reação. Ácidos inorgânicos fortes, tais como H2SO4, HCl, HNO3, e HClO4, têm esta capabilidade. Outros ácidos, tais como AlCl3 e BF3 poderão ser usados para este tipo de reação catalitica. 0 pH do ácido poderá ser de cerca de 0,5 a cerca de 5. Preferivelmente, o ácido é concentrado e é de alta pureza. Por exemplo, a concentração poderá ser de cerca de 60 a cerca de 100%. Pref erivelmente, a concentração é de cerca de 95 a cerca de 98%. A pureza do ácido poderá ser de cerca de 30 a cerca de 100%. Preferivelmente, a pureza é de cerca de 90 a cerca de 100%. Preferivelmente, a quantidade de ácido, tal como ácido sulfúrico concentrado, é de cerca de 0,1 a cerca de 10% do volume total dos reagentes. Mais preferivelmente, a quantidade é de cerca de 0,5 a cerca de 8,5% do volume total dos reagentes.
Preferivelmente, o ácido é adicionado à mistura da CPT e o haleto de acila enquanto a mistura está sendo agitada lentamente. Preferivelmente, a quantidade de ácido que poderá ser adicionada à mistura é suficiente para o ácido atuar como catalisador. Preferivelmente, cerca de 4 a cerca de 8 gotas de pipeta de vidro do ácido poderão ser adicionadas a cerca de 70-100 mL do haleto de acila (uma quantidade semelhante de ácido poderá ser usada quando o agente acilante for outro que não o haleto de acila). Entretanto, caso necessário, mais ou menos ácido poderá ser adicionado à mistura da CPT e o haleto de acila, preferivelmente enquanto a mistura estiver sendo agitada suavemente.
A mistura de CPT, haleto de acila e ácido poderá ser colocada em um reator, que preferivelmente inclua uma atmosfera inerte, tal como de N2, e poderá ser aquecida desde cerca de 80°C até cerca de 120°C. Preferivelmente, a mistura é aquecida desde cerca de 90°C até cerca de IlO0C e, mais preferivelmente, o reator é aquecido até cerca de 100°C.
Preferivelmente, a reação se desenrolará até que o produto desejado seja formado. O tempo de reação poderá ser tão curto quanto de diversas horas até tão longo quanto diversos dias. Preferivelmente, o tempo de reação é de cerca de 15 horas sob uma atmosfera inerte, tal como de N2.
Um exemplo da reação é mostrado no Esquema 1 abaixo. Esquema 1
C Esteres CPT
Enquanto que não se desejando prender a nenhuma teoria, acredita-se que a protonação do agente acilante (RCOX) com um ácido, tal como ácido sulfúrico, forme um intermediário reativo A. Ligando um carbono da carbonila do intermediário A com a camptotecina, forma-se um intermediário Β. A subseqüente eliminação de uma molécula de XH de B dá os produtos de éster finais. Após a complementação da reação, que também pode ser determinada por uma mudança na cor da solução, a solução poderá ser resfriada até a temperatura ambiente. 0 solvente poderá ser removido por qualquer um dos métodos conhecidos, tal como um método por evaporação, ou um método por filtração. 0 produto bruto obtido após remover os solventes de reação poderá ser purificado refluxando em solventes alcoólicos, tais como em etanol. 0 produto final é obtido em forma cristalina quando da rescristalização e/ou reprecipitação a partir do álcool. A presente invenção será adicionalmente clarificada por meio dos seguintes exemplos, que são pretendidos como meramente exemplificativos da presente invenção. EXEMPLOS Exemplo 1
Camptotecin-20-propionato (CZ48) foi preparado conforme * segue.
g de camptotecina (0, 05747 mol) e 100 mL de anidrido propiônico (97%, Aldrich Chemical Co. Milwaukee, WI) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 200 mL equipado com um agitador magnético e um banho de areia. A mistura foi aquecida pelo banho de areia enquanto agitando. Algumas gotas (8 a 10) de ácido sulfúrico concentrado (95-98%, reagente A.C.S., Aldrich Chemical Co.) foram adicionadas gota a gota quando a temperatura do banho de areia atingiu 80°C. A mistura foi então agitada lentamente a 110 + 10°C da noite para o dia 14h). Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura reagente foi despejada sobre 1000 mL de água gelada porção por porção enquanto que agitando lentamente. Após agitar lentamente durante aproximadamente 45 minutos, a mistura foi filtrada. 0 resíduo obtido por filtração foi deixado secar ao ar durante 24 h. O produto bruto secado foi transferido para um frasco de 500 mL de fundo redondo equipado com uma manta de aquecimento. A este produto bruto foram adicionados 200 mL de etanol absoluto (99,5%, 200°, Aldrich Chemical Co.). A mistura foi deixada refluxar durante 2 h, e então foi resfriada até a temperatura ambiente. O produto puro foi obtido como cristais após cristalização a partir do etanol. A pureza foi mostrada como sendo de 99,8%, usando cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), e o ponto de fusão (mp) foi determinado como sendo de 242°C. Uma cromatografia de capa fina (TLC) mostrou valores de Rf (Fator de Retenção) idênticos àqueles do camptotecina- 202-propionato autêntico preparado no laboratório anteriormente. A Ressonância Magnética Nuclear (NMR) de próton também mostrou o espectro idêntico com a amostra autêntica. Exemplo 2
Com o mesmo procedimento do exemplo 1, todos os produtos listados na tabela 1, conforme mostrada abaixo, foram preparados usando o correspondente anidrido ou cloreto de ácido orgânico como agentes acilantes. Os rendimentos da reação para os produtos são mostrados na tabela 1. Nitrogênio seco foi rotineiramente usado como a atmosfera em todas as reações para as preparações na tabela 1. Toda a vidraria foi queimada a 70 + IO0C durante um mínimo de 2 h antes de ser usada. Pontos de fusão foram obtidos por um equipamento de ponto de fusão MEL - TEMP® e não foram corrigidos. A camptotecina foi comprada da República Popular da China e foi usada conforme adquirida. Nove nitrocamptotecinas foram preparadas no laboratório usando um procedimento estabelecido conforme mostrado por Cao et al., Synthesis 1998, 1724, e é aqui integralmente incorporado por referência.
Com excessivos derivados ácidos orgânicos, tais como cloreto (ou brometo) de ácido e anidridos de ácidos como agentes acilantes e meios reagentes, a camptotecina foi deixada reagir com os mesmos à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada sob atmosfera de N2 com algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado como catalisador.pós preparação subseqüente, os produtos de éster de camptotecina foram obtidos com altos rendimentos. A tabela 1 mostra a comparação dos rendimentos de reação de 13 ésteres de camptotecina entre o procedimento catalisado por H2SO4 de acordo com a presente invenção e os procedimentos reportados na literatura. Conforme mostrado na tabela 1, camptotecina-20-propionato, butirato, valerato e heptanoato foram obtidos com altos rendimentos de reação.
0 procedimento convencional com anidridos/piridina foi freqüentemente usado para preparar compostos de ésteres e geralmente deram altos rendimentos de reação quando os anidridos correspondentes estavam disponíveis. Entretanto, os anidridos orgânicos nem sempre estavam disponíveis. Por exemplo, cloreto de nonanoíla como agente acilante foi usado ao invés do correspondente anidrido quando preparando o camptotecina-20-nonanoato.
Nesta situação, o rendimento de reação do produto foi de apenas 6% (procedimento convencional).
Para a preparação dos ésteres de CPT listados na tabela 1 usando outro procedimento, o procedimento de DCC/DMAP, conforme descrito anteriormente, não funcionou. Três reações foram tentadas por este procedimento. Todas falharam em dar os ésteres de CPT esperados, e os materiais de camptotecina de partida foram 100% recuperados.
Entretanto, a acilação catalisada por H2SO4 de derivados de camptotecina com os correspondentes anidridos ou cloretos ácidos de acordo com a presente invenção deram altos rendimentos para cada reação conforme mostrado na tabela 1. Quando cloreto de nonanoíla foi empregado como agente acilante, a reação catalisada por H2SO4 deu camptotecina-20-nonanoato com 92% de rendimento enquanto que o método previamente reportado nas literaturas deu apenas 6%. Tabela 1. Comparação de rendimentos de reação de esterificação catalisada por H2SO4 de camptotecina com um procedimento anteriormente reportado
R o
Rendimentos de Reação (%) R2 R Anteriormente Reportado Catalisado por H2SO4 CH3 H 58 96 C2H5 H 94 99 C3H7 H 92 98 C4Hg H 90 99 CeHi3 H 98 99 CsHi7 H 6 92 CH=CHCH3 H 31 90 CH3 H 45 98 C2H5 NO2 73 99 C3H7 NO2 56 98 C4Hg NO2 82 97 CeHi3 NO2 88 95 I-C3H7 NO2 14 92
Portanto, o procedimento catalisado por H2SO4 proveu uma maneira eficiente para preparar ésteres de camptotecina. Conforme mostrado acima, os rendimentos dos produtos finais nos trajetos sintéticos de acordo com a presente invenção foi tipicamente acima de 90% dependendo das condições exatas de reação, da pureza dos materiais de partida, da natureza do agente acilante, do tipo de ácido ou base, e outros fatores ou parâmetros comuns na química orgânica sintética. Os métodos para produzir os compostos da presente invenção, conforme mostrados acima, não são pretendidos para serem conclusivos ou limitativos, mas apenas exemplificativos, e outros meios para gerar esses compostos ou otimizar as condições de reação são possíveis para aqueles entendidos no assunto. Os requerentes especificamente incorporam o conteúdo de todas as referências citadas neste descritivo. Ademais, quando uma quantidade, concentração, ou outro valor ou parâmetro é dado ou como uma faixa, faixa preferida, ou uma lista de valores superiores preferidos e valores inferiores preferidos, estes deverão ser entendidos como especificamente divulgando todas as faixas formadas a partir de um par de qualquer limite de faixa superior ou valor preferido e qualquer limite de faixa inferior ou valor preferido, independentemente de as faixas estarem ou não divulgadas separadamente. Quando uma faixa ou valor numérico é citado aqui, salvo afirmação em contrário, pretende-se que a faixa inclua o seu ponto final, e todos os números inteiros e frações dentro da faixa. Não é pretendido que a abrangência desta invenção seja limitada aos valores específicos citados quando definindo uma faixa.
Outras concretizações da presente invenção tornar-se-ão aparentes àqueles entendidos no assunto, a partir da consideração do presente descritivo, e prática da presente invenção divulgada aqui. Pretende-se que o presente descritivo e exemplos sejam considerados como exemplificativos apenas, com os verdadeiros espírito e abrangência sendo indicados pelas seguintes
reivindicações e equivalentes destas.
Claims (12)
1. Método para fazer um éster alifático de camptotecina, caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto de camptotecina de partida com pelo menos um agente alquilante e pelo menos um ácido que é um ácido concentrado, sendo que pelo menos um de dito ácido estar presente em uma quantidade catalitica e pelo menos um do citado agente alquilante ser protonatado por pelo menos um do referido ácido e o referido composto de camptotecina de partida ser 20(S) camptotecina, 9- nitrocamptotecina ou 9-aminocamptotecina, e dito agente alquilante ter a fórmula (R1CO)2O, onde R1 representa CH3; C2H5; C3H7; C4H9; C6Hi3; C8Hi7; ou CH=CHCH3, e onde pelo menos 90% em peso do citado composto de camptotecina de partida são convertidos para o citado éster alifático de camptotecina.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de pelo menos um de dito ácido ser ácido sulfúrico.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o dito composto de camptotecina de partida ser 20(S)-camptotecina.
4. Éster alifático de camptotecina, caracterizado pelo fato de ser produzido pelo método conforme definido na reivindicação 1.
5. Éster alifático de camptotecina, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o citado éster alifático de camptotecina ser cristalino.
6. Éster alifático de camptotecina, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o citado éster alifático de camptotecina ser camptotecina-20- propionato cristalino.
7. Éster alifático de camptotecina, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o citado éster alifático de camptotecina ser cristalino e ter a fórmula: C3H7 e R ser H ou NO2.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o dito composto de partida de camptotecina ser 20(S) camptotecina e dito R1 representar C2H5.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o citado ácido ser ácido sulfúrico.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o citado ácido ser um HCl concentrado, HNO3 concentrado, ou HClO4 concentrado.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de pelo menos 95% em peso do citado composto de camptotecina de partida serem convertidos no citado éster alifático de camptotecina.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de pelo menos 99% em peso do citado composto de camptotecina de partida serem convertidos no citado éster alifático de camptotecina.
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