ES2329076T3

ES2329076T3 - Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina quinasas receptoras de egf y/o erbb2.

Info

Publication number: ES2329076T3
Application number: ES06726940T
Authority: ES
Inventors: Robert Hugh Bradbury
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-04-29
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2009-11-20
Anticipated expiration: 2026-04-27
Also published as: EP1877397A1; EP1877397B1; US20090023759A1; ATE438641T1; DE602006008291D1; GB0508717D0; CN101208332A; WO2006117521A1; JP2008539216A

Abstract

Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: ** ver fórmula** en la que: R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4); cada uno de G1, G2, G3, G4 y G5 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y halógeno; X1 se selecciona entre SO2, CO, SO2N(R7) y C(R7)2, donde cada R7 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4); Q1 es arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi (C1-4); cada uno de R2, R3, R4 y R5 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo. R6 se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4); A se selecciona entre hidrógeno, un grupo de la fórmula Z-(CR8R9)p- y R10, donde p es 1, 2, 3 ó 4, cada uno de R8 y R9 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R8 y un grupo R9 unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo, Z se selecciona entre hidrógeno, OR11 y NR12R13, donde cada uno de R11, R12 y R13 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), y R10 se selecciona entre alcoxi (C1-4) y NR12R13, donde R12 y R13 son como se han definido anteriormente, y donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z o un grupo R10 tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y alcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina quinasas receptoras de EGF y/o erbB2.

La invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina nuevos, o a sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, que poseen actividad anti-tumoral y por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tales como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida, tales como las células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de vías de señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción mejorada contra las células tumorales y, por tanto, es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indeseados.

Las células eucariotas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de crecimiento y otros factores autocrinos, paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular con las vías de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular (analizado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459-465).

Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina quinasas se mutan a formas constitutivamente activas y/o cuando están sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (analizado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los receptores de EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Éstas pueden clasificarse en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).

Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que reside en la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.

Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, está implicada frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (analizado en Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73, y analizado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC), incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al. Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet. Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que aumenten aún más en el futuro su extendida prevalencia e importancia.

Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores (en particular erbB2), está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y, por tanto, se correlacionan con un pronóstico más pesimista para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer Res.; 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22,7, 673).

Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se introducen por transfección en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado aún más, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que pueden inducirse efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos dominantes o anticuerpos inhibidores (analizado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Así, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina quinasas receptoras deben ser valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación de células cancerosas en los mamíferos (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).

Además de estos datos preclínicos, los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR de molécula pequeña Iressa® (también conocidos como gefitinib y ZD1839) y Tarceva® (también conocidos como erlotinib y CP-358.774) se han aprobado para uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Además, los anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (erbitux® (c-225/cetuximab) y herceptin® (trastuzumab) respectivamente han demostrado ser beneficiosos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).

Recientemente se han descubierto mutaciones en la cavidad de unión al ATP del dominio catalítico intracelular del receptor de EGF en ciertas subseries de cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC). La presencia de mutaciones en el receptor parece estar correlacionada con la respuesta a inhibidores de la tirosina quinasa EGFR tales como gefitinib (Lynch et al, N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139; Paez et al, Science 2004; 304:1497-1500), aunque se está haciendo evidente que es poco probable que los efectos clínicos beneficiosos de compuestos tales como gefitinib y erlotinib estén mediados únicamente por mutaciones de EGFR. Se ha demostrado que la estimulación por ligando tiene como resultado un patrón de fosforilación diferente en los receptores mutados en comparación con el observado en los receptores de tipo silvestre y se cree que los receptores de EGF mutantes transducen selectivamente señales de supervivencia de las que son dependientes los NSCLC. La inhibición de esas señales por compuestos tales como gefitinib puede contribuir a la eficacia de dichos fármacos (Sordella et al. Science 2004; 305: 1163-1167). De forma análoga, recientemente se han descubierto mutaciones dentro del dominio quinasa de erbB2 en ciertos tumores primarios tales como NSCLC, glioblastoma y tumores gástricos y ováricos (Stephens et al., Nature 2004; 431; 525-526). Por consiguiente, la inhibición de la tirosina quinasa de EGF y/o erbB2 en receptores tanto mutados como de tipo silvestre es una diana importante que sería de esperar que proporcionara un efecto anti-
canceroso.

Se ha detectado una amplificación y/o actividad de miembros de las tirosina quinasas receptoras tipo erbB, y por tanto se ha sugerido que juegan un papel en varios trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y reestenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de proliferación celular excesiva.

Cada uno de documentos WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35132, WO 99/35146, WO 01/21596, WO 01/55141 y WO 02/18372 describe que ciertos derivados de quinazolina que tienen un sustituyente anilino en la posición 4 poseen actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras.

El documento WO 01/94341 describe que ciertos derivados de quinazolina que tienen un sustituyente 5 son inhibidores de la familia Src de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src, c-Yes y c-Fyn. No hay ninguna descripción en el documento WO 01/94341 de derivados de 4-(indol-5-ilamino)quinazolina en los que el átomo de nitrógeno del grupo indolilo está sustituido con un sustituyente que contiene un grupo arilo o un grupo heteroarilo.

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Cada uno de los documentos WO 03/040108 y WO 03/040109 describe que ciertos derivados de quinazolina que tienen un sustituyente 5 son inhibidores de la familia erbB de inhibidores de tirosina quinasa, particularmente las tirosina quinasas receptoras de EGF y erbB2. Cada uno de los documentos WO 03/040108 y WO 03/040109 describe ciertos derivados de 4-(indol-5-ilamino)quinazolina. Ninguno de los derivados de quinazolina descritos contiene un grupo acilaminoetoxi en la posición 5 del anillo de quinazolina.

El documento WO 02/034744 describe ciertos derivados de 4-(indol-7-ilamino)quinazolina y su uso en la contención y/o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos, por ejemplo mediante la inhibición frente a la familia Src de tirosina quinasas no receptoras. Los derivados de quinazolina descritos no contienen un sustituyente en la posición 5 del anillo de quinazolina o un sustituyente (indol-5-ilamino) en la posición 4 del anillo de quinazolina.

El documento US-2004/0048880 describe ciertos derivados de 4-anilinoquinazolina y su uso en el tratamiento de enfermedades tumorales. Los derivados de quinazolina descritos no contienen un sustituyente en la posición 5 del anillo de quinazolina.

El documento WO 2004/46101 describe ciertos derivados de quinazolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas receptoras de EGF y erbB2. Los derivados de quinazolina descritos no contienen un sustituyente en la posición 5 del anillo de quinazolina. Además, no hay ninguna descripción de un derivado de 4-(indol-5-ilamino)quinazo-
lina.

Cada uno de los documentos WO 2004/093880 y WO 2005/051923 describe ciertos derivados de 4-anilinoquinazolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas receptoras erbB2. Ninguno de estos documentos describe un derivado de 4-(indol-5-ilamino)quinazolina.

Sigue existiendo una necesidad de descubrir otros compuestos con buena actividad in vivo junto con características farmacológicas mejoradas en comparación con inhibidores de la tirosina quinasa erbB conocidos, particularmente compuestos que sean inhibidores selectivos de tirosina quinasa erbB2. Por ejemplo, existe una necesidad de nuevos compuestos con características ventajosas y/o mejoradas en, pero sin limitación, por ejemplo, (i) propiedades físicas; (ii) propiedades de DMPK favorables, tales como alta biodisponibilidad y/o vida media ventajosa y/o volumen de distribución ventajoso y/o alta absorción; (iii) factores que disminuyen la predisposición a interacciones clínicas fármaco-fármaco (por ejemplo, inhibición o inducción de la enzima citocromo P450); y (iv) compuestos con una susceptibilidad reducida a la prolongación del intervalo QT en pacientes, por ejemplo, compuestos que son inactivos o débilmente activos en un ensayo de HERG.

Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que un grupo seleccionado de derivados de 4-(indol-5-ilamino)quinazolina sustituidos en la posición 5 con un sustituyente que contiene ciertos grupos acilaminoetoxi posee una potente actividad antitumoral. Sin el deseo de sugerir que los derivados de quinazolina descritos en la presente invención posean actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los derivados de quinazolina proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. En particular, se cree que los derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de la tirosina quinasa receptora de EGF y/o erbB2. Más particularmente, se cree que los derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición selectiva de la tirosina quinasa receptora erbB2, en comparación con la tirosina quinasa receptora de EGF. También se cree que los derivados de quinazolina de la presente invención presentan una combinación de propiedades favorables, tales como las descritas anteriormente en la presente memoria.

Se pretende que las referencias a los receptores erbB, particularmente erbB2, usadas en la presente memoria incluyan receptores tanto mutados como de tipo silvestre a menos que se indique específicamente otra cosa. El término "mutación" incluye, pero sin limitación, amplificación génica, deleciones o sustituciones de nucleótidos en fase en uno o más de los exones que codifican receptores tales como erbB2.

De manera general, los derivados de quinazolina de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora contra la familia de tirosina quinasas receptoras erbB, por ejemplo por inhibición de tirosina quinasas receptoras de EGF y/o erbB2 y/o erbB4, mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente contra otras quinasas. Además, en general, los derivados de quinazolina de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor contra la tirosina quinasa erbB2 con respecto a la de la tirosina quinasa EGFR, proporcionando potencialmente de este modo un tratamiento eficaz para tumores dirigidos por erbB2. Por consiguiente, es posible administrar un derivado de quinazolina de acuerdo con la presente invención a una dosis que es suficiente para inhibir la tirosina quinasa erbB2 y que al mismo tiempo no tenga un efecto significativo sobre la tirosina quinasa EGFR u otras. La inhibición selectiva proporcionada por los derivados de quinazolina de acuerdo con la presente invención puede proporcionar tratamientos para dolencias mediadas por la tirosina quinasa erbB2, mientras que reduce los efectos secundarios indeseables que pueden estar asociados con la inhibición de otras tirosina quinasas.

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De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de la quinazolina de la Fórmula I:

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1

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en la que:

R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);

cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y halógeno;

X^{1} se selecciona entre SO_{2}, CO, SO_{2}N(R^{7}) y C(R^{7})_{2}, donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

Q^{1} es arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi (C1-4);

cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o

R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo, o

R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo.

R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

A se selecciona entre hidrógeno, un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},

donde p es 1, 2, 3 ó 4.

cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,

Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), y

R^{10} se selecciona entre alcoxi (C1-4) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y R^{13} son como se han definido anteriormente,

y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y alcoxi (C1-4);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:

cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

donde p es 1, 2, 3 ó 4.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En esta memoria el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas de la versión de cadena lineal sólo y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada, individuales, tales como "isopropilo" son específicas de la versión de cadena ramificada sólo. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi (C1-4) incluye metoxi y etoxi.

Es de entender que, en la medida en que algunos de los derivados de quinazolina de la Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. En particular, el derivado de quinazolina de la Fórmula I puede tener un centro quiral en el átomo de carbono unido a los grupos R^{2} y R^{3} y/o en el átomo de carbono unido a los grupos R^{4} y R^{5} si los grupos R^{2} y R^{3} y/o los grupos R^{4} y R^{5} no son iguales. La presente invención incluye todos dichos estereoisómeros con actividad, como se define en la presente memoria, por ejemplo los isómeros (2R) y (2S) (en particular los isómeros (2R)). Es de entender además que, en los nombres de los compuestos quirales, (R,S) denota cualquier mezcla escalémica o racémica, mientras que (R) y (S) denotan los enantiómeros. En ausencia de (R,S), (R) ó (S) en el nombre, se debe entender que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalémica o racémica, en la que una mezcla escalémica contiene los enantiómeros R y S en cualquier proporción relativa y una mezcla racémica contiene los enantiómeros R y S en la relación 50:50. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse usando las técnicas de laboratorio clásicas mencionadas de aquí en
adelante.

Valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente, incluyen los señalados a continuación.

Un valor adecuado para Q^{1} cuando es arilo es, por ejemplo, fenilo o naftilo, particularmente fenilo.

Un valor adecuado para Q^{1} cuando es heteroarilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, con hasta 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo. Un valor particular para Q^{1} cuando es heteroarilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, que contiene nitrógeno y, opcionalmente, 1 ó 2 (por ejemplo 1) heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo (especialmente piridilo).

Los valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (de R^{1} a R^{13}), para cualquiera de los grupos "G" (de G^{1} a G^{5}) o para diversos grupos dentro del grupo Q^{1}, X^{1}, A o Z incluyen:

2

Cuando, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en el grupo de la fórmula -X^{1}-Q^{1}, X^{1} es, por ejemplo, un grupo de unión SO_{2}N(R^{7}), es el grupo SO_{2} del grupo de unión SO_{2}N(R^{7}) que se une al grupo indol de la Fórmula I y el átomo de nitrógeno que se une al grupo Q^{1}.

Debe apreciarse que ciertos derivados de quinazolina de la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe apreciarse que la invención incluye todas estas formas solvatadas que muestran un efecto inhibidor sobre una tirosina quinasa receptora erbB, tal como una actividad anti-proliferativa.

También debe entenderse que ciertos derivados de quinazolina de la Fórmula I pueden mostrar polimorfismo, y que la invención incluye todas estas formas que muestran un efecto inhibidor sobre una tirosina quinasa receptora erbB, tal como una actividad anti-proliferativa.

También debe entenderse que la invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los derivados de quinazolina de la Fórmula I que muestran un efecto inhibidor sobre una tirosina quinasa receptora erbB, tal como una actividad anti-proliferativa.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de quinazolina de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico o sulfúrico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Otra sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de un derivado de quinazolina de la Fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los nuevos derivados de quinazolina particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que, a menos que se indique otra cosa, cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5}, Q^{1}, X^{1} y A tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (a) a (kkk) que se muestran a continuación:

(a) R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y metoxietoxi;

(b) R^{1} se selecciona entre hidrógeno y metoxi;

(c) R^{1} es hidrógeno;

(d) cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, cloro y flúor;

(e) G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} son todos hidrógeno;

(f) X^{1} es C(R^{7})_{2}, donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4) (tal como alquilo (C1-2));

(g) X^{1} es CH_{2};

(h) Q^{1} se selecciona entre fenilo y un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi (C1-4);

(i) Q^{1} se selecciona entre fenilo y un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano y alcoxi (C1-3);

(j) Q^{1} es fenilo, donde el grupo fenilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);

(k) Q^{1} es fenilo, donde el grupo fenilo tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro y flúor;

(l) Q^{1} es fenilo, donde el grupo fenilo tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro y flúor;

(m) Q^{1} es fenilo, donde el grupo fenilo tiene 1 ó 2 (particularmente 1) sustituyentes flúor;

(n) Q^{1} es 3-fluorofenilo;

(o) Q^{1} es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);

(p) Q^{1} se selecciona entre fenilo, piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 1,3-oxazolilo e isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);

(q) Q^{1} se selecciona entre fenilo, piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo e isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);

(r) Q^{1} se selecciona entre 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);

(s) Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo y 1,3-tiazol-4-ilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);

(t) Q^{1} es piridilo (particularmente 2-piridilo o 3-piridilo, más particularmente 2-piridilo), que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);

(u) Q^{1} es 2-piridilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro y alcoxi (C1-2);

(v) Q^{1} es 2-piridilo;

(w) Q^{1} es 1,3-tiazolilo (particularmente 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo o 1,3-tiazolil-5-ilo), que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes (por ejemplo 1) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);

(x) Q^{1} es 1,3-tiazol-4-ilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro y alcoxi (C1-2);

(y) Q^{1} es 1,3-tiazol-4-ilo;

(z) 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i); y

\quad: X^{1} es C(R^{7})_{2}, donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2) (particularmente cada R^{7} es hidrógeno);

(aa): Q^{1} se selecciona entre 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) como se ha definido anteriormente en la presente memoria en (h) o (i);

\quad: X^{1} es C(R^{7})_{2}, donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2) (particularmente cada R^{7} es hidrógeno); y

\quad: G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} son todos hidrógeno;

(bb): el grupo -X^{1}-Q^{1} se selecciona entre pirid-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-4-ilmetilo y 3-fluorobencilo;

(cc): el grupo -X^{1}-Q^{1} es pirid-2-ilmetilo;

(dd): cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2) (tal como metilo);

(ee): cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2), donde al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es alquilo (C1-2) (tal como metilo);

(ff): R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos hidrógeno y R^{5} es alquilo (C1-2) (tal como metilo);

(gg): R^{2}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno y R^{3} es alquilo (C1-2) (tal como metilo);

(hh): R^{2} y R^{3} son los dos hidrógeno y R^{4} y R^{5} son los dos alquilo (C1-2) (tal como metilo);

(ii): R^{2} y R^{4} son los dos hidrógeno;

(jj): R^{4} y R^{5} son hidrógeno, y

\quad: R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;

(kk): R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y

\quad: R^{4} y R^{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo.

(ll): R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno;

(mm): R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-2);

(nn): R^{6} es metilo;

(oo): R^{6} es hidrógeno;

(pp): A se selecciona entre un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},

\quad: donde p es 1, 2, 3 ó 4.

Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),

y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-4);

(qq): A se selecciona entre un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y R^{10},

\quad: donde p es 1, 2 ó 3 (tal como 1 ó 2),

\quad: cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,

\quad: Z se selecciona entre OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2),

\quad: R^{10} se selecciona entre alcoxi (C1-2) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y R^{13} son como se han definido anteriormente,

\quad: y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);

\global\parskip0.980000\baselineskip

(rr): A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,

\quad: donde p es 1 ó 2,

\quad: cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo,

\quad: Z se selecciona entre hidrógeno, OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),

\quad: y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);

(ss): A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,

\quad: donde p es 1 ó 2,

\quad: cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),

\quad: y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-2) e hidroxi;

(tt): A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,

\quad: donde p es 1 ó 2,

\quad: Z se selecciona entre hidrógeno y OR^{11}, donde R^{11} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4),

(uu): A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,

\quad: donde p es 1 ó 2,

\quad: cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4), o un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono forman un anillo ciclopropilo, y

\quad: Z es hidroxi;

(vv): A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,

\quad: donde p es 1 ó 2,

\quad: cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2), y

\quad: Z es hidroxi;

(ww): A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,

\quad: donde p es 1 ó 2,

\quad: Z es NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y R^{13} cada uno de se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),

\global\parskip1.000000\baselineskip

(xx): A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,

\quad: donde p es 1 ó 2,

\quad: con la condición de (i) que al menos uno de los grupos R^{8} o R^{9} sea alquilo (C1-4), o (ii) que un grupo R^{8} y un grupo R^{9} unidos al mismo átomo de carbono formen un anillo ciclopropilo,

y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-4);

(yy): A es R^{10}, donde R^{10} se selecciona entre alcoxi (C1-4) y NR^{12}R^{13}, donde R^{12} y R^{13} cada uno de se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),

\quad: y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH^{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-4);

(zz): A es R^{10}, donde R^{10} es alcoxi (C1-4) (particularmente alcoxi (C1-2), tal como metoxi),

\quad: y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R_{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);

(aaa): A es R^{10}, donde R^{10} es NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4),

\quad: y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo R^{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C11), hidroxi y alcoxi (C1-2);

(bbb): A se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo,1,3-dihidroxipropilo,2-(hidroxime- til)prop-2-ilo,2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 2-(metoximetil)prop-2-ilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, 1-hidroxi-3-bromopropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilaminometil)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)-2-metilpropilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometil)prop-2-ilo, 2- (\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)-2-metilpropilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, (2-cloroetil)amino, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropilo y 1-hidroxiciclopropilo;

(ccc): A se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 2-(metoximetil)prop-2-ilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilaminometil)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)-2-metilpropilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometil)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)-2-metilpropilo, ciclopropilo y 1-hidroxiciclopropilo;

(ddd): A se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo,1-hidroxietilo,3-hidroxipropilo,1-hidroxipropilo,2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroxime- til)prop-2-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 1-hidroxi-3-bromopropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)etilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, (2-cloroetil)amino, metoxi, etoxi, ciclopropilo y 1-hidroxiciclopropilo;

(eee): A se selecciona entre metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 1-hidroxi-3-bromopropilo, aminometilo, \underbar{N}-metilaminometilo, metilamino, (2-cloroetil)amino, metoxi y 1-hidroxiciclopropilo;

(fff): A se selecciona entre hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 2-(hidroximetil)prop-2-ilo y 2-hidroxi-2-metilpropilo;

(ggg): A se selecciona entre metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 2-hidroxiprop-2-ilo;

(hhh): A se selecciona entre metilo e hidroximetilo;

(iii): A es hidroximetilo;

(jjj): A se selecciona entre aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminoprop-2-ilo, 2-(aminometil)prop-2-ilo, 2-amino-2-metilpropilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)etilo, 3-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 1-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)propilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilaminometil)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)-2-metilpropilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo, 3-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 1-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)propilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)prop-2-ilo, 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometil)prop-2-ilo y 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)-2-metilpropilo; y

(kkk): A se selecciona entre aminometilo, 2-aminoetilo, \underbar{N}-metilaminometilo, 2-(\underbar{N}-metilamino)etilo, \underbar{N},\underbar{N}-dimetilaminometilo y 2-(\underbar{N},\underbar{N}-dimetilamino)etilo.

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Una realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:

R^{1} se selecciona entre hidrógeno y alcoxi (C1-2) (por ejemplo R^{1} es hidrógeno o metoxi, particularmente hidrógeno);

X^{1} es CH_{2};

Q^{1} es arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano y alcoxi (C1-2);

y donde G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente memoria;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En esta realización, un valor particular para Q^{1} es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo más seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Un valor más particular para Q^{1} es piridilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

Otra realización de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:

X^{1} es CH_{2};

Q^{1} es heteroarilo, donde el grupo heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 ó 2) seleccionados independientemente entre cloro, flúor, ciano y alcoxi (C1-2);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

En esta realización, un valor particular para Q^{1} es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo más seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Un valor más particular para Q^{1} es piridilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

X^{1} es CH_{2};

Q^{1} es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo más seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre;

A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-, en la que p es 1 ó 2, cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2) y Z se selecciona entre OR^{11} y NR^{12}R^{13}, donde cada uno de R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2);

y donde G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente en la presente memoria;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En esta realización, un valor particular para Q^{1} es fenilo, piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o isoxazolilo, más particularmente Q^{1} se selecciona entre 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo (especialmente 2-piridilo), donde Q^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

Una realización del derivado de quinazolina de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ia:

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3

en la que:

Q^{1} es arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi (C1-4),

R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y alcoxi (C1-4);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un valor particular para Z en los derivados de quinazolina de la Fórmula Ia es hidroxi.

Una realización adicional del derivado de quinazolina de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ib:

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en la que:

cada uno de R^{3} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

A se selecciona entre hidrógeno, un grupo de la fórmula Z-(CR8R^{9})_{p}- y R^{10},

donde p es 1, 2, 3 ó 4.

y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z o un grupo R_{10} tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxi y alcoxi (C1-4);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un valor particular para Z en los derivados de quinazolina de la Fórmula Ib es hidroxi.

En particular, en los derivados de quinazolina de la Fórmula Ib, uno de los grupos R^{3} y R^{5} es alquilo (C1-4) (por ejemplo alquilo (C1-2), tal como metilo)

Para evitar cualquier duda, en los derivados de quinazolina de las Fórmulas Ia y Ib, el grupo que corresponde a R^{1} en los derivados de quinazolina de la Fórmula I es hidrógeno.

Son derivados de quinazolina particulares de la invención, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula I seleccionados entre:

2-hidroxi-N-metil-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propil}aceta-
mida; y

2-hidroxi-N-metil-N-{(1R)-1-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil}
acetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse por cualquier proceso que se sabe que puede aplicarse a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Los procesos adecuados incluyen, por ejemplo, los ilustrados en los documentos WO 96/15118, WO 01/94341, WO 03/040108 y WO 03/040109. Dichos procesos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se proporcionan como una característica más de la invención y se ilustran por las siguientes variantes de proceso representativas en las que, a menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5} y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes del proceso representativas y en los ejemplos adjuntos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.

Proceso (a) El acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula II:

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en al que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo:

IIIA-COOH

en la que A tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;

o

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Proceso (b) Para la preparación de los derivados de quinazolina de la Fórmula I en la que A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y Z es NR^{12}R^{13}, el acoplamiento de una quinazolina de la Fórmula IV:

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en la que L^{1} es un grupo desplazable adecuado y p, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la Fórmula V:

VR^{12}R^{13}N-H

en la que R^{12} y R^{13} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o

Proceso (c) El acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula VI:

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula VII:

VIIQ^{1}-X^{1}-L^{2}

en la que L^{2} es un grupo desplazable adecuado y Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;

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Proceso (d) El acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula VIII:

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en la que L^{3} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula IX:

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en la que G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5}, Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; y después, si es necesario:

(i) convertir un derivado de quinazolina de la Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I;

(ii) retirar cualquier grupo protector que esté presente (por medios convencionales);

(iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.

Las condiciones específicas para las reacciones anteriores son como sigue:

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Procedimiento (a)

Condiciones de Reacción para el Procedimiento (a)

Como apreciará una persona especialista, la reacción de acoplamiento puede realizarse convenientemente, si es necesario, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida, o un agente de acoplamiento de péptidos adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina.

La reacción de acoplamiento se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, collidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio.

La reacción se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un éster tal como acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.

Por la expresión "derivado reactivo" de un ácido carboxílico de la fórmula III pretende indicarse un derivado de ácido carboxílico que reaccionará con una quinazolina de fórmula II para dar la amida correspondiente. Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hidroxibenzotriazol; una acil azida, por ejemplo, una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforilazida; o un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo. La reacción de tales derivados reactivos de ácido carboxílico con aminas (tales como un compuesto de la fórmula II) es bien conocida en la técnica, por ejemplo pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como las descritas anteriormente, y en un disolvente adecuado, tal como los descritos anteriormente. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura como las descritas anteriormente.

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Preparación de los materiales de partida para el Procedimiento (a)

Una quinazolina de la Fórmula II puede obtenerse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de la Fórmula II puede obtenerse por la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula IIa:

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en la que L^{4} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un alcohol de la Fórmula IIb:

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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; y después de ello, si es necesario retirada de cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales. Por ejemplo, en lugar de usar el alcohol de la Fórmula IIb, puede usarse un alcohol de la Fórmula IIb' (incluyendo un grupo protector, Pg):

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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, seguido de retirada del grupo protector (Pg), mediante un método apropiado conocido por una persona especialista en la técnica.

Un grupo desplazable adecuado L^{4} en una quinazolina de la Fórmula IIa es, por ejemplo, halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo flúor, cloro, metilsulfoniloxi o un grupo tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo desplazable particular L^{4} es flúor o cloro, más particularmente flúor.

Una base adecuada para la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb' incluye, por ejemplo, una base no nucleófila fuerte tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico, o una amida de metal alcalino, por ejemplo di-isopropilamida de litio (LDA).

La reacción de una quinazolina de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb' se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 40 a 150ºC. Convenientemente, esta reacción también puede realizarse calentando los agentes de reacción en un recipiente cerrado usando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas.

Convenientemente, la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb' puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter de corona tal como 15-corona-5.

Los alcoholes de la Fórmula IIb o IIb' son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, los alcoholes de la Fórmula IIb o IIb' en la que R^{2} y R^{3} son los dos hidrógeno pueden prepararse por la reducción del ácido o éster correspondiente del mismo como se ilustra en el Esquema de Reacción 1:

Esquema de Reacción 1

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en el que R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente en la presente memoria, Pg representa un grupo protector adecuado (tal como alilo o terc-butoxi carbonilo), TMS representa trimetilsilano y Dibal-H representa hidruro de diisobutilaluminio.

En el Esquema de Reacción 1, la reacción con TMS-diazometano puede realizarse convenientemente en presencia de metanol, opcionalmente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, y a una temperatura de aproximadamente 25ºC.

En el Esquema de Reacción 1, la reacción con DiBal-H, LiAlH_{4} o LiBH_{4} puede realizarse convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -78 a 60ºC.

Como alternativa, los alcoholes de la Fórmula IIb o IIb' pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de Reacción 2:

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Esquema de Reacción 2

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en el que Pg es un grupo protector de amina adecuado (tal como alilo), y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente en la presente memoria.

La reacción de acoplamiento y apertura del anillo de la etapa (i) del Esquema de Reacción 2 se realiza convenientemente en presencia de un catalizador de metal adecuado, tal como trifluorometanosulfonato de iterbio (II). La reacción se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como dioxano. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura elevada, por ejemplo de 50 a aproximadamente 150ºC.

En la etapa (ii) del Esquema de Reacción 2, el grupo protector Pg puede retirarse usando métodos convencionales, por ejemplo, cuando Pg es un grupo alilo, puede retirarse por escisión catalizada con metal. Un catalizador adecuado para la escisión catalizada con metal es, por ejemplo, clorotris(trifenilfosfina)rodio (I).

Como se ha analizado previamente, en algunas realizaciones, el alcohol de la Fórmula IIb' en el Esquema de Reacción 2 puede usarse directamente en el Proceso (a). En esta realización, el grupo protector de amina (Pg) puede retirarse en una etapa conveniente del proceso antes del acoplamiento del ácido (para un derivado reactivo del mismo) de la Fórmula III.

Una quinazolina de la Fórmula IIa puede obtenerse por procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de la Fórmula IIc:

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en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y L^{4} y L^{5} son grupos desplazables, y L^{5} es más lábil que L^{4}, puede hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula IId:

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en la que X^{1}, Q^{1} G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.

Un grupo desplazable adecuado L^{4} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, particularmente flúor. Un grupo desplazable L^{5} adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno (particularmente cloro), alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metiltio, metanosulfonilo, metanosulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi.

La reacción de una quinazolina de la Fórmula IIc con un compuesto de la Fórmula IId puede realizarse convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, gas cloruro de hidrógeno (convenientemente disuelto en éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico.

Como alternativa, la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIc con un compuesto de la Fórmula IId puede realizarse en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como: piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como: carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio.

Como alternativa, una quinazolina de la Fórmula IIc, en la que L^{5} es halógeno (por ejemplo cloro), puede hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula IId en ausencia de un ácido o una base. En esta reacción el desplazamiento del grupo saliente L^{5} halógeno da como resultado la formación del ácido HL^{5} in situ y la autocatálisis de la
reacción.

Las reacciones anteriores se realizan convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano ó 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Las reacciones anteriores se realizan convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC o, preferiblemente, a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente cuando se usa.

Como alternativa, una quinazolina de la Fórmula IIa puede obtenerse como se ilustra en el Esquema de Reacción 3:

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Esquema de Reacción 3

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en la que L^{2}, L^{4} y L^{5} son grupos desplazables adecuados y R^{1}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.

En el Esquema de Reacción 3, un grupo desplazable adecuado L^{2} en el compuesto de la Fórmula VII es, por ejemplo, halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo flúor, cloro, bromo, yodo, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo L^{2} particular es bromo, cloro o metilsulfoniloxi. Los grupos desplazables adecuados L^{4} y L^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria.

La reacción de un compuesto de la Fórmula IIc y un compuesto de la Fórmula IId' se realiza convenientemente usando condiciones análogas a las analizadas anteriormente para la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIc y un compuesto de la Fórmula IId.

La reacción de un compuesto de la Fórmula IIe y un compuesto de la Fórmula VII se realiza convenientemente usando condiciones análogas a las que se analizan a continuación para el Proceso (c).

Una quinazolina de la Fórmula IIc puede obtenerse usando métodos convencionales, por ejemplo, cuando R^{1} es hidrógeno, L^{4} es flúor y L^{5} es halógeno, puede hacerse reaccionar 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con un agente de halogenación adecuado tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina. El material de partida de 5-fluoro-3,4-dihidroquinazolina está disponible en el mercado o puede prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo, como se describe en J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176.

Los compuestos de la Fórmula IId y IId' son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula IId o IId' pueden prepararse como se ilustra en el Esquema de Reacción 4:

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Esquema de Reacción 4

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en el que L^{2} es un grupo desplazable adecuado como se ha definido anteriormente y X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.

La reacción de la etapa (i) del Esquema de Reacción 4 se realiza convenientemente usando condiciones análogas a las que se analizan a continuación para el Proceso (c).

La reducción de la etapa (ii) del Esquema de Reacción 4 puede realizarse usando métodos convencionales. Por ejemplo, la reducción del grupo nitro de la etapa (ii) puede realizarse en condiciones convencionales, por ejemplo por hidrogenación catalítica sobre un catalizador de platino/carbono, paladio/carbono o níquel o un óxido de platino (IV), tratamiento con un metal tal como hierro, cloruro de titanio (III), cloruro de estaño (II) o indio, o tratamiento con otro agente reductor adecuado tal como ditionito sódico.

La quinazolina de la Fórmula II puede obtenerse, como alternativa, por un procedimiento convencional, por ejemplo como se ilustra en el Esquema de Reacción 5:

Esquema de Reacción 5

19

en el que L^{4} y L^{6} son grupos desplazables adecuados y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario.

Un grupo desplazable adecuado L^{4} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo, L^{4} puede ser halógeno, tal como cloro o flúor.

Un grupo desplazable adecuado L^{6} en el compuesto de la Fórmula IIa' es, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo flúor, cloro, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo L^{6} particular es flúor, cloro o metilsulfoniloxi, particularmente cloro.

La etapa (i) del Esquema de Reacción 5 puede realizarse usando condiciones análogas a las usadas para la reacción de un compuesto de la Fórmula IIa y un alcohol de la Fórmula IIb o IIb', como se ha analizado anteriormente.

La etapa (ii) del Esquema de Reacción 5 puede realizarse usando una reacción de conversión adecuada. Por ejemplo, cuando L^{6} es cloro, la etapa (ii) puede realizarse usando un agente de cloración apropiado, tal como cloruro de tionilo.

En la etapa (iii) del Esquema de Reacción 5, la reacción del compuesto de la Fórmula IIa' con una amina de la Fórmula IIg puede realizarse convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato cálcico o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico. Como alternativa, la reacción puede usar un exceso de la amina de la Fórmula IIg en lugar de la base adecuada mencionada anteriormente.

Si es necesario, la reacción del compuesto de la Fórmula IIa' con una amina de la Fórmula IIg puede realizarse convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio.

La reacción del compuesto de la Fórmula IIa' y la amina de la Fórmula IIg puede realizarse convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 150ºC, convenientemente a aproximadamente 100ºC.

Los compuestos de la Fórmula IIa pueden obtenerse usando procedimientos convencionales, por ejemplo como se ha analizado anteriormente.

Los compuestos de la Fórmulas IIf y IIg son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.

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Procedimiento (b)

Condiciones de Reacción para el Procedimiento (b)

Un grupo desplazable adecuado L^{6} en el compuesto de la Fórmula IV es, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo flúor, cloro, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo desplazable particular L^{1} es flúor, cloro o metilsulfoniloxi, particularmente cloro.

La reacción del compuesto de la Fórmula IV con la amina de la Fórmula V puede realizarse convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato cálcico, o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico. Como alternativa, la reacción puede usar un exceso de la amina de la Fórmula V en lugar de la base adecuada mencionada anteriormente.

Si es necesario, la reacción puede realizarse convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de tetrabutilamonio.

La reacción del compuesto de la Fórmula IV y la amina de la Fórmula V se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 150ºC, convenientemente a aproximadamente 100ºC.

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Preparación de los materiales de partida para el procedimiento (b)

Una quinazolina de la Fórmula IV puede prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo, como se ha analizado anteriormente.

Las aminas de la Fórmula V son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.

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Procedimiento (c)

Condiciones de Reacción para el Procedimiento (c)

Un grupo desplazable adecuado L^{2} en el compuesto de la Fórmula VII es, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo flúor, cloro, bromo, yodo, metilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Un grupo desplazable L^{2} particular es bromo, cloro o metilsulfoniloxi.

La reacción de una quinazolina de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como: piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como: carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio.

La reacción de una quinazolina de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula VII se realiza convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Como alternativa, la reacción puede realizarse en ausencia de un disolvente o diluyente inerte. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 100ºC, convenientemente a o casi a la temperatura ambiente.

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Preparación de los materiales de partida para el Procedimiento (c)

Una quinazolina de la Fórmula VI puede prepararse usando métodos convencionales, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VIa:

20

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} son como se han definido anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo:

IIIA-COOH

en al que A tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.

La reacción de una quinazolina de la Fórmula VIa y un compuesto de la Fórmula III se realiza convenientemente usando condiciones análogas a las descritas anteriormente para el Proceso (a).

Los compuestos de la Fórmula VII son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.

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Procedimiento (d)

La reacción de los compuestos de la Fórmula VIII y de la Fórmula IX se realiza convenientemente usando condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción de una quinazolina de la Fórmula IIc y un compuesto de la Fórmula IId.

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Preparación de Materiales de Partida para el Proceso (d)

La quinazolina de la Fórmula VIII puede obtenerse por procedimientos convencionales, como se ha analizado anteriormente.

Los compuestos de la Fórmula IX son compuestos disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la técnica.

El derivado de quinazolina de la Fórmula I puede obtenerse a partir de los procesos anteriores en forma de la base libre o, como alternativa, puede obtenerse en forma de una sal, por ejemplo una sal de adición de ácidos. Cuando se desea obtener la forma de base libre a partir de una sal del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la sal puede tratarse con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, o tratarse con amoniaco, por ejemplo usando una solución metanólica de amoniaco tal como amoniaco 7 N en metanol.

Los grupos protectores usados en los procedimientos anteriores pueden elegirse en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico especialista según sea apropiado, para la protección del grupo en cuestión y pueden introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden retirarse por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o como es conocido por el químico especialista, según sea apropiado para la retirada del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la retirada del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.

A continuación se proporcionan, por conveniencia, ejemplos específicos de grupos protectores, en los que "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Se forma similar, cuando se proporcionen a continuación ejemplos específicos de métodos para la retirada de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no específicamente mencionados están, por supuesto, dentro del alcance de la invención.

Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático, formador de éster o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente de 1 a 17 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1 a 12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) y grupos alquenilo(C2-6) (por ejemplo, alilo). Los métodos particularmente apropiados para la retirada de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, ruptura catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.

Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).

Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen grupos formilo, aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; [alcoxi inferior]carbonilo (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos [alcanoil inferior]oxialquilo (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.

Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por un ácido, una base, un metal o de manera enzimática para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo protector terc-butoxicarbonilo puede ser retirado de un grupo amino por una hidrólisis catalizada por ácido usando ácido trifluoroacético.

Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley & Sons 1,992, para una orientación general sobre las condiciones de reacción y reactivos y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John Wiley & Son, para una orientación general sobre grupos protectores.

Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los derivados de quinazolina de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática convencionales o generarse por modificaciones de grupos funcionales convencionales o antes de o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno.

Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos, puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional.

Como se mencionó anteriormente algunos de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y pueden existir por lo tanto como estereoisómeros. Los estereoisómeros pueden separarse usando técnicas convencionales, p. ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse por separación de un racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros pueden aislarse por separación debido a las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía por desorción súbita. Alternativamente, pueden prepararse estereoisómeros particulares por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Cuando se aísla un estereoisómero específico, se aísla adecuadamente sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por ejemplo, conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10% y más particularmente menos de 5% en peso de otros estereoisómeros.

En la sección anterior que se refiere a la preparación del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de manera que afecte de forma adversa al rendimiento del producto deseado.

Los especialistas en la técnica apreciarán que, con objeto de obtener derivados de quinazolina de la invención de una manera alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas de proceso individuales mencionadas anteriormente en la presente memoria pueden realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden realizarse en una fase diferente de la ruta global (es decir, pueden realizarse las transformaciones químicas sobre intermedios diferentes a los asociados anteriormente en la presente memoria con una reacción particular).

Ciertos compuestos intermedios usados en los procedimientos descritos anteriormente son nuevos y forman una característica adicional de la presente invención. Por consiguiente, se proporciona un compuesto seleccionado entre un compuesto de las Fórmulas II, IV, VI y VIII como se ha definido anteriormente en la presente memoria, o una sal del mismo. El compuesto intermedio puede estar en forma de sal del compuesto intermedio. Tales sales no necesitan ser una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede ser útil preparar un intermedio en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable si, por ejemplo, dichas sales son útiles en la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I.

Son compuestos intermedios particulares de la invención, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula II seleccionados entre:

5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina; y

5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina

o una sal de los mismos.

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Ensayos Biológicos

Las actividades inhibidoras de los compuestos se evaluaron en ensayos de proteína tirosina quinasa no basados en células, así como en ensayos de proliferación basados en células, antes de evaluar su actividad en vivo en estudios de xenoinjerto.

a) Ensayos de fosforilación de la proteína tirosina quinasa

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina por la enzima tirosina quinasa EGFR, erbB2 y erbB4.

Se clonaron fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (número de registro X00588, X03363 y L07868 respectivamente) y se expresaron en el sistema de baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por tratamiento con tampón de lisis enfriado con hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter) N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa, y después se aclararon por centrifugación.

Se determinó la actividad quinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes por su capacidad para fosforilar un péptido sintético (hecho de un copolímero aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina en la proporción de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96 pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 100 \mul de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) e incubada a 4ºC durante una noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente para retirar cualquier exceso de péptido sintético sin unir. Las actividades de EGFR ó erbB2 se evaluaron por incubación en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a temperatura ambiente en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente, trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km para la enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,05 mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,1 mM, Triton X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO (concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido del lavado de las placas con PBS-T (solución salina tamponada con fosfato con Tween 20 al 0,05%).

El producto fosfopeptídico inmovilizado de la reacción se detectó por métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios antifosfotirosina que fueron creados en ratones (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja antirratón conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, se midió colorimétricamente la actividad de HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal diamónica de 2,2'-Azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)] (ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.

La cuantificación del desarrollo de color y por lo tanto la actividad enzimática se consiguió por la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la quinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requería para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos ATP).

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b) Ensayo de proliferación de células KB dirigida por EGFR

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de la línea celular tumoral humana KB (obtenida de la American Type Culture Collection (ATCC)).

Se cultivaron células KB en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los matraces de reserva usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de las células se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una solución de azul de tripano antes de sembrarse a una densidad de 1,25 x 10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM que contenía suero purificado con carbón vegetal al 2,5%, glutamina 1 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y de dejarse en reposo durante 4 horas.

Después de la adhesión a la placa, las células se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o sin compuesto a un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del periodo de incubación, el número de células se determinó por adición de 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (solución madre de 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la solución de MTT inclinando la placa, se golpeó suavemente la placa para secarla y se disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.

La absorbancia de las células solubilizadas se leyó a 540 nm usando un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requería para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF).

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c) Ensayo de células con fosfo-erbB2 clon 24

Este ensayo de inmunofluorescencia de punto final mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) que se generó por transfección de células MCF7 con el gen de erbB2 de longitud completa usando métodos estándar para dar una línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 de tipo silvestre de longitud completa (de aquí en adelante células "Clon 24").

Se cultivaron células clon 24 en Medio de Crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) exento de rojo fenol que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y 1,2 mg/ml de G418) en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2} a 37ºC. Se recogieron las células de matraces de reserva T75 lavando una vez en PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, Gibco No. 10010-015) y se recogieron usando 2 ml de una solución de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Las células se resuspendieron en Medio de Crecimiento. La densidad de células se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul de tripano antes de diluirse adicionalmente en Medio de Crecimiento y sembrarse a una densidad de 1x10^{4} células por pocillo (en 100 \mul) en placas de 96 pocillos de fondo transparente (Packard, No. 6005182).

3 días después, se retiró el Medio de Crecimiento de los pocillos y se reemplazó por 100 \mul de Medio de Ensayo (DMEM exento de rojo fenol, glutamina 2 mM, 1,2 mg/ml de G418) bien con o bien sin compuesto inhibidor de erbB. Se devolvieron las placas al incubador durante 4 horas y después se añadieron 20 \mul de una disolución de formaldehído al 20% en PBS a cada pocillo, y se dejó la placa a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución de fijación se retiró con una pipeta multicanal, se añadieron 100 \mul de PBS a cada pocillo y después se retiraron con una pipeta multicanal, y después se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo. Después se sellaron las placas y se almacenaron durante hasta 2 semanas a 4ºC.

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La inmunotinción se realizó a temperatura ambiente. Las células se lavaron una vez con 200 \mul de PBS/Tween 20 (obtenido añadiendo una bolsita de PBS/Tween en polvo seco (Sigma, No. P3563) a 1 l de H_{2}O doblemente destilada) usando un lavador de placas, y después se añadieron 100 \mul de Triton X-100/PBS al 0,5% a cada pocillo para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, las placas se lavaron con 200 \mul de PBS/Tween 20 y después se añadieron 100 \mul de solución de bloqueo (leche desnatada deshidratada Marvel al 5% (Nestle) en PBS) por pocillo y las placas se incubaron durante 15 minutos. Después de la retirada de la Solución de Bloqueo con un lavador de placas, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo policlonal IgG de conejo anti-fosfo ErbB2 (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R), diluido 1:250 en Solución de Bloqueo, y se incubó durante 2 horas. Después se retiró esta solución de anticuerpo primario de los pocillos usando un lavador de placas seguido de dos lavados con 200 \mul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Se añadieron 100 \mul de solución de bloqueo por pocillo y las placas se incubaron durante 10 minutos. Después se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo secundario de cabra IgG anticonejo Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, No. A-11008), diluido 1:750 en Solución de Bloqueo. A partir de entonces, cuando fue posible, se protegieron las placas de la exposición a la luz, en esta fase sellándolas con cinta de respaldo negra. Las placas se incubaron durante 45 minutos, y después la solución de anticuerpo secundario se retiró de los pocillos seguido de tres lavados con 200 \mul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo y las placas se volvieron a sellar con cinta de respaldo negra y se almacenaron a 4ºC antes del análisis. Las placas se analizaron antes de que hubieran transcurrido seis horas desde la finalización de la inmunotinción.

La señal de fluorescencia en cada pocillo se midió usando un Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placas que puede usarse para cuantificar rápidamente rasgos de imágenes generadas por barrido con láser. El instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes por encima de un valor umbral prefijado, y esto proporcionó una medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de fluorescencia de respuesta a la dosis obtenidos con cada compuesto fueron exportados a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requería para dar un 50% de inhibición de la señal de fosforilación de erbB2.

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d) Ensayo de Xenoinjerto BT474C In vivo

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir el crecimiento de una variante específica de la línea de células tumorales BT-474 cultivada como un xenoinjerto en ratones atímicos suizos hembra (Alderley Park, genotipo nu/nu) (Baselga, J. et al. (1998), Cancer Research, 58, 2825-2831).

La línea de células tumorales BT-474 (carcinoma mamario humano) se obtuvo a partir del Dr Baselga (en el Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, España). Esta línea celular se subclonó y se obtuvo una cierta población (denominada en lo sucesivo "BT474C").

Se criaron ratones suizos atímicos hembra (genotipo nu/nu) y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas y se les proporcionaron alimentos y agua esterilizados ad libitum. Todos los procedimientos se realizaron sobre ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células tumorales BT474C en el flanco trasero de ratones donadores mediante inyecciones subcutáneas de 1x10^{7} células cultivadas recientemente en 100 \mul de medio libre de suero con Matrigel al 50% por animal. Los animales se suplementaron con benzoato de estradiol (Mesalin, Intravet UK 0,2 mg/ml) y se inyectaron 100 \mug/animal por vía subcutánea el día antes del implante de las células, con posteriores refuerzos semanales de 50 \mug/animal. En el día 14 después del implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 10 antes del tratamiento con el compuesto o vehículo de control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x (\pi/6), donde la longitud era el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura era la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del tratamiento se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y los tratados, y el significado estadístico entre los dos grupos se evaluó usando un ensayo t de Student.

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e) Ensayo de Proliferación de Células BT474C

Las células BT474C son una población subclonada de células competentes in vivo, como se ha analizado anteriormente.

El ensayo de BT474C es un ensayo de proliferación celular basado en punto final de MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio, sal interna - Promega G1111), que mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la proliferación de las células en un periodo de cuatro días. Las células se cultivan hasta la fase logarítmica en medio de crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) sin rojo de fenol que contiene suero bovino fetal al 10%, suplemento M1 al 10% (suministro interno de AstraZeneca), ácido oxaloacético al 1% en un incubador de aire con CO_{2} al 7,5% a 37ºC. Se recogen las células de matraces de reserva lavando una vez en PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, Gibco No. 10010-015) y se retiran usando 2 ml de una solución de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Las células se resuspenden en medio de ensayo (Medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) sin rojo de fenol que contiene suero bovino fetal purificado con carbón vegetal al 10%/Dextrano, suplemento M1 al 10% y ácido oxaloacético al 1%. La densidad de células se mide usando un hemocitómetro y la viabilidad se calcula usando una disolución de azul de tripano antes de diluirse adicionalmente en Medio de Ensayo y sembrarse a una densidad de 1x10^{4} células por pocillo (en 100 \mul) en placas de 96 pocillos de fondo transparente (Costar 3598). Se prepara una placa extra para actuar como placa de control de Día 0.

Cuatro horas después, se añade medio de ensayo que contiene compuesto de ensayo, diluido en serie en DMSO al 100% (Sigma D5879), en forma de una respuesta a la dosis, a través de la placa por triplicado. La placa del Día 0 se trata con solución MTS (compuesto de tetrazolio - fabricada a partir de MTS en polvo en etosulfato de fenazina (PES - Sigma P4544)/PBS) y se incuba durante 2 horas antes de interrumpir la reacción mediante la adición de SDS al 10%. La placa se lee a 490 nm en un espectrofotómetro.

Las placas de ensayo se dejan a 37ºC durante 4 días y después se tratan con solución de MTS (como se ha indicado anteriormente), que se convierte en un producto de formazán soluble por las células activas. Después de incubar las placas durante 2 horas, la reacción se detiene mediante la adición de SDS (dodecil sulfato sódico) al 10% y las placas se leen a 490 nm en un espectrofotómetro que proporciona valores de absorbancia relativos a la concentración de colorante convertido.

Los datos de absorbancia de respuesta a la dosis obtenidos con cada compuesto se exportan a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la proliferación de células BT474C se expresa como un valor de CI_{50} (calculado como GI50 mediante el uso de un gráfico log/lin - que analiza los datos encima del día 0 valores de absorbancia). Esto se determina mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requiere para dar un 50% de inhibición de la proliferación celular.

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f) Ensayo de inhibición del canal de potasio codificado por hERG Cultivo de Células para IonWorks^{TM} HT

Se cultivaron células de ovario de hámster chino (CHO) K1 que expresaban hERG descritas por Persson et al. (Persson, F., Carlsson, L., Duker, G., and Jacobson, I., Blocking characteristics of hERG, hNav1,5, and hKvLQT1/hminK after administration of the novel anti-arrhythmic compound AZD7009., J Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 329-341, 2005) hasta la semiconfluencia a 37ºC en un medio humidificado (CO_{2} al 5%) en medio Ham F-12 que contenía L-glutamina, suero bovino fetal (FCS) al 10% y 0,6 mg/ml de higromicina (todos de Sigma). Antes del uso, la monocapa se lavó usando una alícuota de 3 ml de Versene 1:5.000 (Invitrogen) precalentada (a 37ºC). Después de la aspiración de esta solución, el matraz se incubó a 37ºC en un incubador con 2 ml más de Versene 1:5.000 durante un periodo de 6 minutos. Después, las células se separaron del fondo del matraz golpeando suavemente y posteriormente se añadieron 10 ml de PBS de Dulbecco que contenía calcio (0,9 mM) y magnesio (0,5 mM) (PBS; Invitrogen) al matraz y se aspiraron en un tubo de centrífuga de 15 ml antes de la centrifugación (50 g, durante 4 minutos). El sobrenadante resultante se desechó y el sedimento se volvió a suspender suavemente en 3 ml de PBS. Se retiró una alícuota de 0,5 ml de suspensión celular para determinar el número de células viables basándose en la exclusión de azul de tripano (Cedex; Innovatis) y el volumen de resuspensión de células se ajustó con PBS para dar la concentración celular final deseada. Las células CHO-Kv1.5, que se usaron para ajustar la compensación del voltaje en el IonWorks^{TM} HT, se mantuvieron y se prepararon para uso de la misma manera.

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Electrofisiología de IonWorks^{TM} HT

Los principios de funcionamiento de este dispositivo se han descrito por Schroeder et al. (Schroeder, K., Neagle, B., Trezise, D. J., and Worley, J., Ionworks HT: a new high-throughput electrophysiology measurement platform, J Biomol Screen, 8, 50-64, 2003). En resumen, la tecnología se basa en una placa de 384 pocillos (PatchPlate^{TM}) en la que se intenta realizar una anotación en cada pocillo usando succión para colocar y mantener una célula en un pequeño agujero que separa dos cámaras de líquido aisladas. Una vez que se ha realizado el sellado, la solución en el lado inferior del PatchPlate^{TM} se cambia a una que contiene anfotericina B. Esto permeabiliza el parche de la membrana celular que cubre el agujero en cada pocillo y, en efecto, permite realizar un registro de pinzamiento zonal (patch clamp) en células enteras, perforadas.

IonWorks^{TM} HT (una máquina de ensayo beta de Essen Instruments) se hizo funcionar a temperatura ambiente (\sim21ºC) de la siguiente manera. El depósito en la posición de "tampón" se cargó con 4 ml de PBS y el de la posición de "células" con la suspensión de células CHO-hERG descrita anteriormente. Una placa de 96 pocillos (fondo en V, Greiner Bio-one) que contenía los compuestos a ensayar (a 3X su concentración de ensayo final) se puso en la posición de "Placa 1" y se sujetó un PatchPlate^{TM} en la estación de PatchPlate^{TM}. Cada placa de compuesto se dispuso en 12 columnas para permitir construir diez curvas de concentración-efecto de 8 puntos; las dos columnas restantes en la placa se recogieron con vehículo (concentración final de DMSO 0,33%), para definir el valor basal del ensayo, y una concentración de bloqueo supra-máxima de cisapride (concentración final 10 \muM), para definir el nivel de inhibición de 100%. Después, la cabeza de fluidos (Cabeza F) de IonWorks^{TM} HT añadió 3,5 \mul de PBS a cada pocillo del PatchPlate^{TM} y su lado inferior se perfundió con solución "interna" que tenía la siguiente composición (en mM): K-Gluconato 100, KCl 40, MgCl_{2} 3,2, EGTA 3 y HEPES 5 (todos de Sigma) (pH 7,25-7,30 usando KOH 10 M). Después del cebado y de eliminar las burbujas, se movieron las cabezas electrónicas (cabeza E) alrededor del PatchPlate^{TM} realizando un ensayo de agujero (es decir aplicando un pulso de voltaje para determinar si estaba abierto el agujero en cada pocillo). Después, la cabeza F distribuyó 3,5 \mul de la suspensión celular descrita anteriormente en cada pocillo del PatchPlate^{TM} y se dejó 200 segundos para que las células alcanzaran y sellaran el agujero en cada pocillo. Después de esto, la cabeza E se movió alrededor del PatchPlate^{TM} para determinar la resistencia al sellado obtenida en cada pocillo. Después, la solución en el lado inferior del PatchPlate^{TM} se cambio para "acceder" a la solución que tenía la siguiente composición (en mM): KCl 140, EGTA 1, MgCl_{2} 1 y HEPES 20 (pH 7,25-7,30 usando 10 M KOH) más 100 \mug/ml de anfotericina B (todos de Sigma). Después de dejar 9 minutos para que tuviera lugar la perforación zonal, la cabeza E se movió alrededor del PatchPlate^{TM} 48 pocillos de una sola vez para obtener las mediciones de corriente antes del compuesto hERG. Después, la cabeza F añadió 3,5 \mul de solución desde cada pocillo de la placa de compuesto a 4 pocillos del PatchPlate^{TM} (la concentración final de DMSO fue de 0,33% en todos los pocillos). Esto se consiguió moviéndose desde el pocillo más diluido al más concentrado de la placa de compuesto para minimizar el impacto de cualquier sobrante de compuesto. Después de aproximadamente tres minutos y medio de incubación, la cabeza E se movió alrededor de los 384 pocillos del PatchPlate^{TM} para obtener mediciones de corriente después del compuesto hERG. De esta manera, pudieron producirse curvas de concentración-efecto no acumulativas en las que, siempre que se consiguieran los criterios de aceptación en un porcentaje suficiente de pocillos (véase más adelante), el efecto de cada concentración de compuesto de ensayo se basaba en el registro de entre 1 y 4 células.

La corriente previa y posterior al compuesto hERG se indujo por un solo pulso de voltaje que consistía en un periodo de mantenimiento de 20 s a -70 mV, una etapa de 160 ms a -60 mV (para obtener una estimación de la fuga), una etapa de 100 ms de vuelta a -70 mV, una etapa de 1 s a +40 mV, una etapa de 2 s a -30 mV y finalmente una etapa de 500 ms a -70 mV. Entre los pulsos de voltaje previo y posterior al compuesto no hubo pinzamiento del potencial de membrana. Se restaron las fugas de la corriente basándose en la estimación de la corriente inducida durante la etapa de +10 mV al inicio del protocolo de pulso de voltaje. La señal de corriente se muestreó a 2,5 k Hz.

La magnitud de la corriente antes y después de la exploración de hERG se midió automáticamente a partir de las trazas restadas de fuga por el software de IonWorks^{TM} HT tomando una media de 40ms de la corriente durante el periodo de mantenimiento inicial a -70 mV (corriente basal) y restando esto del pico de la respuesta de corriente de cola. Los criterios de aceptación para las corrientes inducidas en cada pocillo fueron: resistencia al sellado antes de la exploración >60 M\Omega, amplitud de corriente de cola antes de la exploración de hERG >150 pA; resistencia al sellado después de la exploración >60 M\Omega. El grado de inhibición de la corriente de hERG se evaluó dividiendo la corriente posterior a la exploración de hERG por la corriente respectiva previa a la exploración de hERG para cada pocillo.

Aunque las propiedades farmacológicas de los derivados de quinazolina de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad poseída por los derivados de quinazolina de la Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos anteriores (a), (b), (c), (d) y (e):-

Ensayo (a):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 1 \muM;

Ensayo (b):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 5 \muM;

Ensayo (c):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 5 \muM;

Ensayo (d):- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;

Ensayo (e):- CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001 - 1 \muM;

No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis eficaz para los derivados de quinazolina ensayados de la presente invención. El ensayo (f) muestra un margen seguro entre actividad de la diana y de hERG, lo que sugiere la improbabilidad de que se produzca una arritmia por la inhibición del canal de hERG. Por consiguiente, no se esperan efectos toxicológicos desfavorables cuando un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como los definidos anteriormente en la presente memoria, se administre a los intervalos de dosificación definidos en la presente memoria más adelante.

A modo de ejemplo, la Tabla A ilustra la actividad de un derivado de quinazolina representativo de acuerdo con la invención. La columna 2 de la Tabla A muestra los datos de CI_{50} del Ensayo (a) para la inhibición de la fosforilación de la proteína tirosina quinasa EGFR; la columna 3 muestra los datos de CI_{50} del Ensayo (a) para la inhibición de la proteína tirosina quinasa erbB2; y la columna 4 muestra los datos de CI_{50} para la inhibición de la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 en el Ensayo (c) descrito anteriormente:

TABLA A

21

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como: comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como: cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa, estéril, para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total.

El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un derivado de quinazolina de la fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las dolencias, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.

En el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I para fines terapéuticos o profilácticos se administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un derivado de quinazolina de esta invención.

Se ha descubierto que los derivados de quinazolina de la presente invención poseen propiedades antiproliferativas tales como propiedades anticancerosas que se cree que se deben a su actividad inhibidora de tirosina quinasa del receptor erbB, particularmente del receptor de EGF y más particularmente del receptor erbB2. Además, ciertos de los derivados de quinazolina de acuerdo con la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor contra la tirosina quinasa receptora erbB2 que contra otras enzimas tirosina quinasas tales como la tirosina quinasa EGFR. Tales derivados de quinazolina poseen suficiente potencia contra la tirosina quinasa receptora erbB2 para que se puedan usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora erbB2, mientras que demuestran poca, o significativamente menor, actividad contra otras enzimas tirosina quinasas tales como EGFR. Tales derivados de quinazolina probablemente son útiles para la inhibición selectiva de la tirosina quinasa receptora erbB2 y probablemente son útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores dirigidos por erbB2.

Por consiguiente, se espera que los derivados de quinazolina de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas, sólo o en parte, por tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente tirosina quinasas receptoras erbB2, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora erbB, particularmente de una tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente necesitado de tal tratamiento. De esta manera, los derivados de quinazolina de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizadas por la inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2. Particularmente, los derivados de quinazolina de la invención se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo mediado solo o en parte por la inhibición de las tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente erbB2. En particular, se espera que los derivados de quinazolina de la presente invención sean útiles en la prevención o el tratamiento de los tumores que son sensibles a la modulación o inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB, particularmente de la tirosina quinasa receptora erbB2, que está implicada en etapas de la transducción de señales que conducen a la proliferación y supervivencia de estas células tumorales. Por consiguiente, cabe esperar que los derivados de quinazolina de la presente invención sean útiles en el tratamiento y/o prevención de una serie de trastornos hiperproliferativos proporcionando un efecto antiproliferativo. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y reestenosis y, en particular, tumores dirigidos por tirosina quinasas receptoras erbB, más particularmente erbB2. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de membrana pleural/peritoneal, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar.

De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

Así, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

Un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

De acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo, efecto que se produce sólo o en parte por inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Un método para producir un efecto anti-proliferativo, efecto que es producido sólo o en parte por inhibición de tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente.

De acuerdo con un aspecto más de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto antiproliferativo, efecto que se produce sólo o en parte por inhibición de la tirosina quinasa receptora erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección (por ejemplo un cáncer, como se menciona en la presente memoria) mediada sólo o en parte por la tirosina quinasa receptora erbB, particularmente la tirosina quinasa receptora erbB2.

Un método para tratar una enfermedad o afección (por ejemplo un cáncer, como se menciona en la presente memoria) mediada sólo o en parte por la tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica (por ejemplo un cáncer como se menciona en la presente memoria) mediada sólo o en parte por una tirosina quinasa receptora erbB, particularmente erbB2.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasas receptoras de EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que llevan a la proliferación de células tumorales.

Un método para la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, tales como EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que necesita tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la prevención o tratamiento de los tumores sensibles a la inhibición de una más tirosina quinasas receptoras erbB, tales como tirosina quinasas receptoras de EGF y/o erbB2 y/o erbB24 (especialmente erbB2), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora de EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2).

Un método para proporcionar un efecto inhibidor de una tirosina quinasa receptora de EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2) en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso para proporcionar un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora de EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente erbB2).

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de quinasas erbB2.

Un método para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de quinasa erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite dicho tratamiento puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de quinasas erbB2.

Por un "efecto inhibidor selectivo de quinasas erbB2" se quiere decir que el derivado de quinazolina de la fórmula I es más potente contra las tirosina quinasas receptoras erbB2 que contra otras quinasas. En particular, algunos de los compuestos acordes con la invención son más potentes contra la tirosina quinasa receptora erbB2 que contra otras tirosina quinasas tales como otras tirosina quinasas receptoras erbB, particularmente la tirosina quinasa EGFR. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la quinasa erbB2 de acuerdo con la invención es al menos 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces más potente contra la tirosina quinasa receptora erbB2 que contra la tirosina quinasa EGFR, como se determina a partir de los valores relativos de CI_{50} en ensayos adecuados (por ejemplo, comparando el valor de CI_{50} del ensayo de células fosfo-erbB2 del Clon 24 (una medida de la actividad inhibidora de tirosina quinasa erbB2 en células) con el valor de CI_{50} del ensayo de células KB (una medida de la actividad inhibidora de la tirosina quinasa EGFR en células) para un compuesto de ensayo dado como se ha descrito anteriormente).

De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de la vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, muscular, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar.

Un método para tratar un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de la vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente.

De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de: leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de la vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar.

Como se mencionó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo, entre otras cosas, del hospedador tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando.

El tratamiento anti-proliferativo definido anteriormente se puede aplicar como un único tratamiento o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:

(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y asociaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como: vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;

(iii) agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de la familia de las quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem, 2.004, 47, 6.658-6.661) e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno uroquinasa o anticuerpos a Heparanasa);

(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento y anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225]); estos inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular por medio de las quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de c-kit, inhibidores de la quinasa abl, inhibidores de la quinasa receptora de IGF (factor de crecimiento semejante a insulina); inhibidores de la aurora quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina tales como los inhibidores de CDK2 y/o CDK4;

(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento del endotelio vascular, [por ejemplo el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células del endotelio vascular, bevacizumab (Avastin^{TM}) e inhibidores de la tirosina quinasa del receptor de VEGF, tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en la patente internacional WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en la patente internacional WO 00/47212), vatalanib (PTK787; en la patente internacional WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; en la patente internacional WO 01/60814), compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacionales WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alphav\beta3 de la integrina y angiostatina)];

(vi) agentes del daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(viii) estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

(ix) estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la anergía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.

Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de la combinación emplean los derivados de quinazolina de esta invención en el intervalo de dosis descrito anteriormente en la presente memoria y los demás agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosis aprobado.

De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como los definidos anteriormente en la presente memoria y un agente antitumoral adicional como los definidos anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.

Aunque los derivados de quinazolina de la fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el ser humano), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina proteína quinasas receptoras erbB. Así, son útiles como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:

(i) las temperaturas se ofrecen en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente o de la sala, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii) cromatografía significa cromatografía ultrarrápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;

(iv) en general, el avance de las reacciones se siguió por TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;

(v) los productos finales presentaron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;

(vi) los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que pueden obtenerse mediante un desarrollo diligente de los procedimientos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;

(vii) cuando se ofrecen, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) referidas al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinadas a 300 MHz utilizando dimetilsulfóxido de perdeuterio (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique lo contrario; se utilizaron las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;

(viii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;

(ix) las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v);

(x) los espectros de masas se barrieron con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (IQ) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electronebulización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y a no ser que se indique lo contrario, el ion de masa indicado es (MH)^{+} que se refiere al ion de masa protonada; la referencia a M^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un electrón; y la referencia a M-H^{+} es al ion de masa generado por la pérdida de un protón;

(xi) a menos que indique otra cosa, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos no se han resuelto;

(xii) cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo anterior;

(xiii) todas las reacciones de microondas se realizaron en un sintetizador de microondas CEM Discover^{TM};

(xiv) la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) preparativa se realizó en un instrumento Gilson usando las siguientes condiciones:

22

(xv) se han usado las siguientes abreviaturas:

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; y

THF: tetrahidrofurano;

DMF: N,N-dimetilformamida;

DMA: N,N-dimetilacetamida;

DCM: diclorometano;

DMSO: dimetilsulfóxido;

IPA: alcohol isopropílico;

éter: éter dietílico;

TFA: ácido trifluoroacético.

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Ejemplo 1 2-Hidroxi-N-metil-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propil}acetamida

A una solución agitada de 5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina (204 mg, 0,47 mM) y trietilamina (71 mg, 0,71 mM) en diclorometano (5 ml) a 0-4ºC se le añadió gota a gota cloruro de acetoxiacetilo (71 mg, 0,52 mM). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución se diluyó con DCM, se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar una goma.

La goma se disolvió en NH_{3} 7,0 M/metanol (10 ml) y se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el compuesto del título se aisló por cromatografía (sílice, metanol al 5%/DCM) para dar un sólido amorfo después de la trituración con éter (143 mg, 61%); espectro de RMN (400 MHz, 373ºK) 1,47 (d, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,60 (dd, 1H), 3,97 (m a, 1H), 4,08 (m a, 3H), 5,12 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,68 (m, 2H), 8,05 (m a, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,91 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 497.

La 5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como se indica a continuación:

Se añadió (2R)-2-metiloxirano (13,76 g) a una suspensión de N-metilprop-2-en-1-amina (25 ml) y trifluorometanosulfonato de iterbio (II) (100 mg) en dioxano (100 ml) y se calentó a 140ºC durante 1 hora con irradiación con microondas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). El extracto orgánico se secó y el disolvente se retiró al vacío para dar (2R)-1-[alil(metil)amino]propan-2-ol en forma de un aceite de color amarillo (8,8 g, 29%); espectro de RMN (CDCl_{3}) 1,20 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 - 2,46 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 5,19 - 5,29 (m, 2H), 5,90 (m, 1H); Espectro de masas M^{+} 129.

Se añadió DMF (0,2 ml) a una suspensión de 5-fluoro-3,4-dihidro-3H-quinazolin-4-ona (1,64 g) en cloruro de tionilo (10 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 6 horas. El material volátil se retiró por evaporación y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (20 ml). El sólido resultante se añadió en porciones a una mezcla agitada vigorosamente de bicarbonato sódico saturado (50 ml), hielo picado (50 g) y DCM (50 ml) de tal forma que la temperatura se mantuvo por debajo de 5ºC. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar 4-cloro-5-fluoroquinazolina en forma de un sólido (1,82 g, 99%) que se usó sin purificación; espectro de RMN (CDCl_{3}) 7,35 - 7,45 (m, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 2H), 9,0 (s, 1H).

Una solución parcial agitada de 4-cloro-5-fluoroquinazolina (10,77 g, 59 mM) y 5-aminoindol (7,80 g, 59 mM) en isopropanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la sal hidrocloruro del producto se retiró por filtración y se lavó con isopropanol y éter. La sal se calentó con agua/etanol y la solución parcial se basificó con amoniaco acuoso. La 5-fluoro-N-1H-indol-5-ilquinazolin-4-amina precipitada se retiró por filtración y se lavó con agua (15,46 g, 94%); espectro de RMN 6,42 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 11,08 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+}
279.

Se añadió en porciones hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,26 g, 31,5 mM) a una solución parcial agitada de 5-fluoro-N-1H-indol-5-ilquinazolin-4-amina (4,17 g, 15 mM) e hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo (2,58, 15,75 mM) en DMF (75 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente con ligera refrigeración y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y se evaporó a alto vacío. El residuo se repartió entre NaOH acuoso 2,5 M y DCM y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía (metanol al 2%/acetato de etilo) y cristalizó después de la trituración con éter para dar 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina (1,34 g, 24%); espectro de RMN 5,52 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (d,1H), 7,70 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,07 (d, 1H); Espectro de masas MH^{+} 370.

Se suspendió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 100 mg, 2,5 mM) en THF seco agitado (5 ml) y se añadió gota a gota (2R)-1-[alil(metil)amino]propan-2-ol (323 mg, 2,5 mM). Después de agitar durante 5 a 10 minutos, se añadió 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina (369 mg, 1,0 mM) y la mezcla se calentó a 130ºC durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 ml) y se repartió entre NaOH acuoso 2,5 M y DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar 5-{(1R)-2-[alil(metil)amino]-1-metiletoxi}-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina en forma de una goma (448 mg, 94%) que se usó sin purificación adicional; Espectro de masas MH^{+} 479.

Una mezcla agitada de 5-{(1R)-2-[alil(metil)amino]-1-metiletoxi}-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina (448 mg, 0,94 mM) y clorotris(trifenilfosfina)rodio (70 mg, 0,075 mM) en MeCN/agua 5:1 (6 ml) se calentó a 110ºC durante 20 minutos en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. El producto se aisló por cromatografía (sílice, amoniaco al 2-10% - MeOH/DCM) y cristalizó después de la trituración con éter para dar 5-[(1R)-1-metil-2-(metilamino)etoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina, (273 mg, 66%); espectro de RMN 1,43 (d, 3H), 2,13 (s ancho, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,52 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 439.

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Ejemplo 2 2-Hidroxi-N-metil-N-{(R)-1-metil-2-[4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-5-iloxi]-etil}-acetamida

A una solución agitada de 5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina (306 mg, 0,70 mM), ácido glicólico (64 mg, 0,84 mM) y diisopropiletilamina (226 mg, 1,755 mM) en DMF (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió en porciones HATU (319 mg, 0,84 mM). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se pasó a través de un cartucho SCX-2 eluyendo primero con metanol y después con una solución de NH_{3} al 1%/metanol. Las últimas fracciones se combinaron y se evaporaron para producir un aceite de color pardo dorado que se purificó por cromatografía (metanol al 1-10%/DCM) y cristalizó después de la trituración con éter para dar el compuesto del título (221 mg, 64%); espectro de RMN (400 MHz, 373ºK) 1,27 (d, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,88 - 3,92 (m, 1H), 3,96 - 4,02 (m, 2H), 4,34 - 4,39 (m, 1H), 4,47 - 4,51 (m, 1H), 4,90 (s a, 1H), 5,48 (s, 2H), 6,50 - 6,51 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,32 - 7,35 (m, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 2H),
7,66 - 7,72 (m, 2H), 7,89 - 7,91 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 - 8,55 (m, 1H), 9,62 (s a, 1H); Espectro de masas MH^{+} 497.

La 5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó sustancialmente como se ha descrito en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando los materiales de partida 5-fluoro-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina y (R)-2-metilamino-propan-1-ol (preparado como se describe en Becker et al., J. Chem. Soc. 1957, 858). El material en bruto se purificó por cromatografía (metanol al 1-10%/DCM) para dar 5-[(R)-2-(metilamino)propoxi]-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]quinazolin-4-amina con un rendimiento de 80%; espectro de RMN (400 MHz) 1,18 (d, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,05 - 3,12 (m, 1H), 4,12 - 4,15 (m, 1H), 4,27 - 4,30 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,27 - 7,31 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,46- 7,52 (m, 2H), 7,67 - 7,75 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,55 - 8,56 (m, 1H), 10,56 (s, 1H); Espectro de masas MH^{+} 439.

Claims

1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I:

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en la que:

R^{6} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C1-4);

donde p es 1, 2, 3 ó 4,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi y metoxietoxi.

3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es hidrógeno.

4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada uno de G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, cloro y flúor.

5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en la que G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} son todos hidrógeno.

6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X^{1} es C(R^{7})_{2}, donde cada R^{7} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-4).

7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, en el que X^{1} es CH_{2}.

8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Q^{1} se selecciona entre fenilo y un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo el anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el grupo fenilo o heteroarilo tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi (C1-4).

9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Q^{1} se selecciona entre fenilo, 2-piridilo y 1,3-tiazol-4-ilo, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano y alcoxi (C1-4).

10. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 9, en el que Q^{1} es 2-piridilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro y alcoxi (C1-2).

11. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Q^{1} es 2-piridilo.

12. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2).

13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, en el que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-2), donde al menos uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es alquilo (C1-2).

14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{6} es metilo.

15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 14, en el que A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,

\quad: donde p es 1 ó 2,

\quad: y donde cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-2) e hidroxi.

16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 15, en el que A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}-,

\quad: donde p es 1 ó 2,

\quad: Z es hidroxi.

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17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 16, en el que A es hidroximetilo.

18. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre uno o más de los siguientes:

\quad: 2-hidroxi-N-metil-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]propil}aceta- mida; y

\quad: 2-hidroxi-N-metil-N-{(1R)-1-metil-2-[(4-{[1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]amino}quinazolin-5-il)oxi]etil} acetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, y un agente antitumoral adicional para el tratamiento conjunto del cáncer.

21. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, para uso como un medicamento.

22. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, en la preparación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente.

23. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada solo o en parte por tirosina quinasa receptora
erbB.

24. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, en la preparación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras erbB que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales en un animal de sangre caliente.

25. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 18, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

26. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

(a) el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula II:

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24

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} R^{6}, X^{1} Q^{1} G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo:

IIIA-COOH

donde A tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o

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(b) para la preparación de los derivados de quinazolina de la Fórmula I en la que A es un grupo de la fórmula Z-(CR^{8}R^{9})_{p}- y Z es NR^{12}R^{13}, el acoplamiento de una quinazolina de la Fórmula IV:

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25

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en la que L^{1} es un grupo desplazable adecuado y p, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, X^{1}, Q^{1}, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con una amina de la Fórmula V:

VR^{12}R^{13}N-H

en la que R^{12} y R^{13} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o

(c) el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula VI:

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26

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4} y G^{5} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula VII:

VIIQ^{1}-X^{1}-L^{2}

en la que L^{2} es un grupo desplazable adecuado y Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario;

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(d) el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula VIII:

27

en la que L^{3} es un grupo desplazable adecuado y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la Fórmula IX:

28

en la que G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5}, Q^{1} y X^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; y después, si es necesario:

(ii) retirar cualquier grupo protector que esté presente; y/o

(iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.