ES2325461T3 - Inhibidores de pirrolotriazina cinasa. - Google Patents
Inhibidores de pirrolotriazina cinasa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal del mismo o la fórmula II o una sal del mismo: ** ver fórmula** en las que: cada R 2 es independientemente H, halógeno, ciano, NO2, alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido, cicloalquilo C3 a C7, cicloalquilo C3 a C7 sustituido, arilo C6 a C14, arilo C6 a C14 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros, o heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros sustituido; B es O, S, SO, SO2; W y X son cada uno independientemente C o N; Y es CH; R es O; n y 1 son independientemente 1 a 4; p es 0 a 4; R 3 es H o alquilo C1 a C6; R 5 y R 6 son independientemente H, halógeno, haloalquilo, NO 2, ciano, OR 26 , NR 27 R 28 , CO 2R 29, C(O)NR 30 R 31 , SO2R 32 , SO2NR 33 R 34 , NR 35 SO2R 36 , NR 37 C(O)R 38 , NR 39 CO2R 40 , -CO(CH2)pR 41 , -CONH(CH2)pR 42 , -OCONH(CH2)p R 42 , O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido, cicloalquilo C3 a C7, cicloalquilo C3 a C7 sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilalquilo, alquenilalquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R 8 y R 14 son arilo C6 a C14, arilo C6 a C14 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido; cada R 10 es independientemente H, alquilo C1 a C6, alquilo C1 a C6 sustituido, cicloalquilo C3 a C7, cicloalquilo C3 a C7 sustituido, arilo C6 a C14, arilo C6 a C14 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido; R 12 es H, alcoxi, alquilo C 1 a C 6, alquilo C 1 a C 6 sustituido, cicloalquilo C 3 a C 7, cicloalquilo C 3 a C 7 sustituido, arilo C6 a C14, arilo C6 a C14 sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido, -CO2R 48 , -C(O)NR 49 R 50 , SO2R 51 , SO2NR 52 R 53 ; R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 , R 40 , R 41 , R 42 , R 48 , R 49 , R 50 , R 51 , R 52 y R 53 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
Description
Inhibidores de pirrolotriazina cinasa.
La presente invención se refiere a compuestos
que inhiben la actividad proteína tirosina cinasa de receptores de
factor de crecimiento tales como c-Met, haciéndolos
así útiles como agentes anticancerosos. Las composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos son también útiles en
el tratamiento de enfermedades distintas del cáncer que están
asociadas a rutas de transducción de señal que operan mediante
receptores de factor de crecimiento y antiangiogénicos tales como
c-Met.
El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF),
también conocido como factor de dispersión (SF) debido a su
capacidad de desestabilizar la formación de colonias in
vitro, es una citocina derivada del mesénquima conocida por
inducir múltiples respuestas pleyotrópicas en células normales y
neoplásicas (Sonnenberg y col., J. Cell Biol. 123:
223-235, 1993; Matsumato y col., Crit. Rev.
Oncog. 3: 27-54,1992 y Stoker y col.,
Nature 327: 239-242, 1987). Estas respuestas
son conocidas por incluir la proliferación en células tanto
epiteliales como endoteliales, la disociación de colonias
epiteliales en células individuales, la estimulación de la motilidad
(motogénesis) de células epiteliales, la supervivencia celular, la
inducción de la morfogénesis celular (Montesano y col., Cell
67: 901-908, 1991) y la promoción de la invasión
(Stella y col., Int. J. Biochem. Cell Biol. 12:
1357-62, 1999 y Stuart y col., Int. J. Exp.
Path. 81: 17-30, 2000), todos procesos críticos
que se basan en la metástasis. Se ha reseñado también que el HGF
promueve la angiogénesis (Bussolino y col., J. Cell Biol.
119: 629-641, 1992). Además, el HGF desempeña un
papel crítico en la regeneración de tejidos, la curación de heridas
y procesos embrionarios normales, todos los cuales dependen tanto de
la motilidad como de la proliferación celular.
El HGF inicia estos procesos fisiológicos
mediante la unión de alta afinidad a su receptor asociado, el
receptor de proteína tirosina cinasa Met, un protooncogén
identificado (Park y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:
6379-83, 1987 y Bottaro y col., Science 251:
802-4, 1991). La forma madura de Met consiste en una
subunidad \alpha externa altamente glucosilada así como una
subunidad \beta con un dominio extracelular grande, un segmento
transmembrana y un dominio de tirosina cinasa citoplasmático. La
unión de ligando induce la dimerización de Met, que da como
resultado un receptor activado autofosforilado. La activación de Met
promueve las cascadas de transducción de señal como se definen
mediante la transfosforilación de residuos de tirosina
citoplasmáticos clave responsables de agrupar múltiples proteínas
efectoras (Furge y col., Oncogene 19: 5582-9,
2000). Éstas incluyen la subunidad p85 de la PI3 cinasa,
fosfolipasa C\gamma (Gaul y col., Oncogene 19:
1509-18, 2000), las proteínas adaptadoras Grb2 y
She, la proteína fosfatasa SHP2 y Gabl. El último adaptador ha
surgido como la molécula de acoplamiento cadena abajo más
importante que fosforila tirosina en respuesta a la ocupación de
ligando (Schaeper y col., J. Cell Biol. 149:
1419-32, 2000; Bardelli, y col., Oncogene 18:
1139-46, 1999 y Sachs y col., J. Cell Biol.
150: 1375-84, 2000). Se ha reseñado la activación de
otras moléculas de señalización en células estimuladas con HGF, lo
más notablemente en Ras, MAP cinasas, STAT, ERK-1,
-2 y FAK (Tanimura y col., Oncogene 17:
57-65,1998; Lai y col., J. Biol. Chem. 275:
7474-80 2000 y Furge y col., Oncogene 19:
5582-9, 2000). Se ha establecido bien el papel de
muchas de estas moléculas de señalización en la proliferación
celular.
El Met, también designado como receptor de
factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR), se expresa
predominantemente en células endoteliales, mioblastos, células
hematopoyéticas y neuronas motoras. La sobreexpresión de HGF y la
activación de Met se han asociado al inicio y la progresión de una
serie de diferentes tipos de tumores, así como a la promoción de
enfermedad metastásica. Las evidencias iniciales que ligan a Met con
el cáncer se han apoyado por la identificación de mutaciones de
sentido alterado del dominio cinasa, que predisponen a individuos a
carcinomas papilares renales (CPR) y carcinomas hepatocelulares
(CHC) (Lubensky y col., Amer. J. Pathology, 155:
517-26, 1999). Se han identificado también formas
mutadas de Met en cáncer de ovarios, CHC pediátrico, carcinoma
gástrico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello,
carcinomas broncopulmonares no microcíticos y metástasis
colorrectal (Christensen y col., Cancer Res., 63:
7345-55, 2003; Lee y col., Oncogene, 19:
4947-53, 2000 y Direnzo y col., Clin. Cancer
Res., 1: 147-54, 1995). Además, la evidencia
adicional que apoya el papel de Met en el cáncer está basada en la
sobreexpresión de HGF y receptor Met en diversos tumores,
incluyendo carcinomas de tiroides, ovario y páncreas. Se ha
demostrado también que está amplificado en metástasis hepáticas de
carcinomas colorrectales (Rong y col. Cancer Res. 55:
1963-1970, 1995; Rong y col., Cancer Res.
53: 5355-5360, 1993; Kenworthy y col., Br. J.
Cancer 66: 243-247, 1992 y Scarpino y col. J.
Pathology 189: 570-575, 1999). Se ha descrito
TPR-Met (una forma activada similar a BCR/Abl en
CML) e identificado en carcinoma gástrico humano (PNAS 88:
4892-6, 1991). En pacientes con carcinoma de mama
invasivo y en un reciente estudio en pacientes de carcinomas
broncopulmonares no microcíticos, la expresión del receptor o el
ligando es un factor pronóstico de supervivencia reducida, que liga
adicionalmente a Met con la progresión tumoral (Camp y col.,
Cancer 86: 2259-65 1999 y Masuya y col.,
Br. J. Cancer, 90: 1555-62, 2004). En
general, la mayoría de los tumores y líneas celulares tumorales
humanos de origen mesenquimático expresan inapropiadamente HGFR
y/o
HGF.
HGF.
Numerosos datos experimentales apoyan el papel
de HGF y Met en la invasión, crecimiento, supervivencia y progresión
tumorales que conducen en última instancia a metástasis. La
expresión transgénica preclínica de HGF da como resultado un
fenotipo metastásico (Takayama y col., PNAS, 94:
701-6, 1997) y un Met amplificado/sobreexpresado
transforma espontáneamente células NIH-3T3 (Cooper y
col., EMBO J., 5: 2623-8, 1986).
Se ha mostrado que agentes biológicos tales como
ribozimas, anticuerpos y ARN antisentido que se orientan a HGF o
Met inhiben la tumorigénesis (Stabile y col., Gene Therapy,
11: 325-35, 2004, Jiang y col., Clin. Cancer
Res., 9: 4274-81, 2003 y patente de Genentech US
6.214.344, 2001). Por tanto, se espera que los moduladores de
cinasa de molécula pequeña que se orientan a Met tengan potencial
terapéutico para el tratamiento de cánceres en que la activación
del receptor Met desempeña un papel crítico en el desarrollo y la
progresión de tumores primarios y metástasis secundarias. El HGF es
también conocido por regular la angiogénesis, un proceso crítico en
el crecimiento y diseminación tumorales. Por lo tanto, existe el
potencial de que esta clase de moduladores afecte a enfermedades
dependientes de la angiogénesis así como que pueda incluir, entre
otras, retinopatía diabética, degeneración macular, obesidad y
enfermedad inflamatoria tal como artritis reumatoide. El documento
WO 03/090912 da a conocer derivados de pirrolotriazinanilina útiles
como agentes anticancerosos.
La presente invención está dirigida a compuestos
que tienen las siguientes fórmula I o una sal del mismo, o fórmula
II o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
cada R^{2} es independientemente H, halógeno,
ciano, NO_{2}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a
C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo
C_{3} a C_{7} sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo
C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros,
heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido, arilalquilo, arilalquilo
sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros, o
heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros sustituido;
B es O, S, SO, SO_{2};
W y X son cada uno independientemente C o N;
Y es CH; R es O;
n y 1 son independientemente 1 a 4;
p es 0 a 4;
R^{3} es H o alquilo C_{1} a C_{6};
R^{5} y R^{6} son independientemente H,
halógeno, haloalquilo, NO_{2}, ciano, OR^{26},
NR^{27}R^{28}, CO_{2}R_{29},
C(O)NR^{30}R^{31}, SO_{2}R^{32},
SO_{2}NR^{33}R^{34}, NR^{35}SO_{2}R^{36},
NR^{37}C(O)R^{38}, NR^{39}CO_{2}R^{40},
-CO(CH_{2})_{p}R^{41},
-CONH(CH_{2})_{p}R^{42},
-OCONH(CH_{2})_{p}
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilalquilo, alquenilalquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilalquilo, alquenilalquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{8} y R^{14} son arilo C_{6} a C_{14},
arilo C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros
o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido;
cada R^{10} es independientemente H, alquilo
C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido,
cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7}
sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo C_{6} a C_{14}
sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 6
miembros sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o
heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido;
R^{12} es H, alcoxi, alquilo C_{1} a
C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3}
a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, arilo C_{6}
a C_{14}, arilo C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a
14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido,
-CO_{2}R^{48}, -C(O)NR^{49}R^{50},
SO_{2}R^{51}, SO_{2}NR^{52}R^{53};
R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29},
R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35},
R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41},
R^{42}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y
R^{53} son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está dirigida
adicionalmente a compuestos para tratar cáncer en un paciente
necesitado de dicho tratamiento, especialmente aquellos cánceres
que dependen de la activación de Met, en los que la activación de
Met está regulada por la amplificación génica, una mutación de Met
activada y/o la estimulación de HGF, tales como cáncer de vejiga,
cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de
cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de
ovario, cáncer de páncreas/vesícula biliar, cáncer de próstata,
cáncer de tiroides, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma,
glioblastomas/astrocitomas, melanoma o mesotelioma.
La presente invención está dirigida
adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden
compuestos que tienen la fórmula I o II, como se describen
anteriormente, junto con un portador farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención está dirigida a compuestos
que tienen las siguientes fórmulas I o II, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
cada R^{2} es independientemente H, halógeno,
ciano, NO_{2}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a
C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo
C_{3} a C_{7} sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo
C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros,
heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido, arilalquilo, arilalquilo
sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros, o
heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros sustituido;
B es O, S, SO, SO_{2};
W y X son cada uno independientemente C o N;
Y es CH; R es O;
n y 1 son independientemente 1 a 4;
p es 0 a 4;
R^{3} es H o alquilo C_{1} a C_{6};
R^{5} y R^{6} son independientemente H,
halógeno, haloalquilo, NO_{2}, ciano, OR^{26},
NR^{27}R^{28}, CO_{2}R_{29},
C(O)NR^{30}R^{31}, SO_{2}R^{32},
SO_{2}NR^{33}R^{34}, NR^{35}SO_{2}R^{36},
NR^{37}C(O)R^{38}, NR^{39}CO_{2}R^{40},
-CO(CH_{2})_{p}R^{41},
-CONH(CH_{2})_{p}R^{42},
-OCONH(CH_{2})_{p}
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilalquilo, alquenilalquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilalquilo, alquenilalquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{8} y R^{14} son arilo C_{6} a C_{14},
arilo C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros
o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido;
cada R^{10} es independientemente H, alquilo
C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido,
cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7}
sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo C_{6} a C_{14}
sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 6
miembros sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o
heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido;
R^{12} es H, alcoxi, alquilo C_{1} a
C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3}
a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, arilo C_{6}
a C_{14}, arilo C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a
14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido,
-CO_{2}R^{48}, -C(O)NR^{49}R^{50},
SO_{2}R^{51}, SO_{2}NR^{52}R^{53};
R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29},
R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35},
R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41},
R^{42}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y
R^{53} son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención, se
proporcionan compuestos según las fórmulas I o II en las que Y, W y
X son CH.
En una realización de la presente invención, se
proporcionan compuestos en los que R^{10} es H.
En una realización de la presente invención, se
proporcionan procedimientos en los que R^{8} es un fenilo
opcionalmente sustituido con un halo tal como fluoro.
Según una realización de la presente invención,
se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto que tiene la fórmula I o fórmula II, como se describen
anteriormente, en un portador farmacéuticamente aceptable.
Según una realización de la presente invención,
se proporcionan procedimientos para tratar cáncer en un paciente
necesitado de dicho tratamiento, en los que dicho cáncer depende de
la activación de Met, en los que dicha activación de Met está
regulada mediante la amplificación génica, una mutación de Met
activada y/o la estimulación de HGF, que comprenden administrar a
dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
que tiene fórmula I o una sal del mismo o fórmula II o una sal del
mismo, como se describe anteriormente.
Según una realización de la presente invención,
el cáncer a tratar se selecciona de cáncer de vejiga, cáncer de
mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y
cuello, cáncer de riñón, cáncer hepático, cáncer de pulmón, cáncer
de ovario, cáncer de páncreas/vesícula biliar, cáncer de próstata,
cáncer de tiroides, osteosarcoma, rabdomiosarcoma,
MFH/fibrosarcoma, glioblastomas/astrocitomas, melanoma o
mesotelioma.
Se enumeran a continuación definiciones de
diversos términos usados para describir los compuestos de la
presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos
que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén
limitados de otro modo en casos específicos) individualmente o como
parte de un grupo mayor.
El término "alquilo" en la presente
memoria, solo o como parte de otro grupo, designa un radical
derivado de alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a
12 átomos de carbono a menos que se defina de otro modo. Los grupos
alquilo preferidos tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo
alquilo es un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico
saturado opcionalmente sustituido. Los grupos alquilo pueden estar
sustituidos en cualquier punto de unión disponible. Un grupo
alquilo sustituido con otro grupo alquilo se designa también como
un "grupo alquilo ramificado". Los grupos alquilo ejemplares
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo,
hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo,
octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo,
undecilo, dodecilo y similares. Los sustituyentes ejemplares
incluyen, pero sin limitación, uno o más de los siguientes grupos:
alquilo, arilo, halo (tal como F, Cl, Br, I), haloalquilo (tal como
CCl_{3} o CF_{3}), alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxi (-COOH),
alquiloxicarbonilo (-C(O)R), alquilcarboniloxi
(-OCOR), amino (-NH_{2}), carbamoílo (-NHCOOR- o -OCONHR-), urea
(-NHCONHR-) o tiol (-SH). En algunas realizaciones preferidas de la
presente invención, los grupos alquilo están sustituidos, por
ejemplo, con amino, heterocicloalquilo tal como morfolina,
piperazina, piperidina, azetidina; hidroxilo, metoxi o grupos
heteroarilo tales como pirrolidina.
El término "alquenilo" en la presente
memoria, solo o como parte de otro grupo, designa un radical
hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12
átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar
también sustituidos en cualquier punto de unión disponible. Los
sustituyentes ejemplares de grupos alquenilo incluyen aquellos
enumerados anteriormente para grupos alquilo, e incluyen
especialmente grupos cicloalquilo C_{3} a C_{7} tales como
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo, que pueden estar
adicionalmente sustituidos, por ejemplo, con amino, oxo, hidroxilo,
etc.
El término "alquinilo" en la presente
memoria, solo o como parte de otro grupo, designa un radical
hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12
átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar
también sustituidos en cualquier punto de unión disponible. Los
sustituyentes ejemplares de grupos alquenilo incluyen aquellos
enumerados anteriormente para grupos alquilo tales como amino,
alquilamino, etc.
\newpage
Los números en el subíndice después del símbolo
"C" definen el número de átomos de carbono que puede contener
un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C_{1} a C_{6}"
significa una cadena carbonada saturada lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; los ejemplos incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo,
isopentilo y n-hexilo. Dependiendo del contexto,
"alquilo C_{1} a C_{6}" puede designar también alquileno
C_{1} a C_{6} que forma puente entre dos grupos; los ejemplos
incluyen propano-1,3-diilo,
butano-1,4-diilo,
2-metilbutano-1,4-diilo,
etc. "Alquenilo C_{2} a C_{6}" significa una cadena
carbonada lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono, y que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono; los ejemplos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo,
butenilo, isobutenilo, pentenilo y hexenilo. Dependiendo del
contexto, "alquenilo C_{2} a C_{6}" puede designar también
alquenodiilo C_{2} a C_{6} que forma puente entre dos grupos;
los ejemplos incluyen
etilen-1,2-diilo (vinileno),
2-metil-2-buten-1,4-diilo,
2-hexen-1,6-diilo,
etc. "Alquinilo C_{2} a C_{6}" significa una cadena
carbonada lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y de 2 a 6 átomos de carbono; los
ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo y hexinilo.
Los términos "alcoxi" o "alquiltio" en
la presente memoria, solos o como parte de otro grupo, designan un
grupo alquilo como se describe anteriormente unido mediante un
ligamiento de oxígeno (-O-) o un ligamiento de azufre (-S-),
respectivamente.
El término "alcoxicarbonilo" en la presente
memoria, solo o como parte de otro grupo, designa un grupo alcoxi
unido mediante un grupo carbonilo. Se representa un radical
alcoxicarbonilo mediante la fórmula: -C(O)OR, en la
que el grupo R es un grupo alquilo C_{1-6} lineal
o ramificado, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.
El término "alquilcarbonilo" en la presente
memoria, solo o como parte de otro grupo, designa un grupo alquilo
unido mediante un grupo carbonilo o -C(O)R.
El término "alquilcarboniloxi" en la
presente memoria, solo o como parte de otro grupo, designa un grupo
alquilcarbonilo unido mediante un ligamiento de oxígeno.
El término "arilalquilo" en la presente
memoria, solo o como parte de otro grupo, designa un anillo
aromático unido mediante un grupo alquilo (tal como bencilo) como
se describe anteriormente.
El término "arilo" en la presente memoria,
solo o como parte de otro grupo, designa anillos aromáticos
monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo fenilo, fenilo sustituido y
similares, así como grupos que están condensados, por ejemplo
naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo contiene por tanto
al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, estando presentes
hasta 5 de dichos anillos, que contienen hasta 22 átomos en los
mismos, con dobles enlaces alternados (resonantes) entre átomos de
carbono adyacentes o heteroátomos adecuados. Los grupos arilo
pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
incluyendo, pero sin limitación, halógeno tal como Br, F o Cl,
alquilo tal como metilo, etilo, propilo, alcoxi tal como metoxi o
etoxi, hidroxi, carboxi, carbamoílo, alquiloxicarbonilo, nitro,
alqueniloxi, trifluorometilo, amino, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, ciano, alquil-S(O)_{m}
(m = 0, 1, 2) o tiol.
El término "amino" en la presente memoria,
solo o como parte de otro grupo, designa -NH_{2}. Un "amino"
puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo,
arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalquilo, carbonilo o
carboxilo. Estos sustituyentes pueden estar adicionalmente
sustituidos con un ácido carboxílico o cualquiera de los
sustituyentes alquilo o arilo indicados en la presente memoria. En
algunas realizaciones, los grupos amino están sustituidos con
carboxilo o carbonilo, formando derivados N-acilo o
N-carbamoílo.
El término "cicloalquilo" en la presente
memoria, solo o como parte de otro grupo, designa anillos
hidrocarbonados totalmente saturados y parcialmente insaturados de
3 a 9, preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono. Adicionalmente, el
cicloalquilo puede estar sustituido. Un cicloalquilo sustituido
designa aquellos anillos que tienen 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), hidroxi,
alcoxi, tioalquilo, -CO_{2}H, -C(=O)H,
CO_{2}-alquilo, -C(=O)-alquilo,
ceto, =N-OH,
=N-O-alquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclo, un cetal de 5 ó 6 miembros (concretamente,
1,3-dioxolano o 1,3-dioxano),
-NR'R'', -C(=O)NR'R'', -CO_{2}NR'R'', -C(=O)NR'R'',
-NR'CO_{2}R'', -NR'C(=O)R'', -SO_{2}NR'R'' y
-NR'SO_{2}R'', en los que cada uno de R' y R'' se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y
cicloalquilo, o R' y R'' forman conjuntamente un anillo
heterocíclico o heteroarilo.
El término "heteroarilo" en la presente
memoria, solo o como parte de otro grupo, designa grupos
monocíclicos aromáticos sustituidos y no sustituidos de 5 ó 6
miembros, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y grupos tricíclicos
de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en
al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo que
contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o
azufre y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno, a condición de que el
número total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o menos y que
cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos
condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos
pueden contener sólo átomos de carbono y pueden estar saturados,
parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y
azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno
pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo
que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo
totalmente aromático, pero el otro u otros anillo o anillos
condensado(s) puede(n) ser aromático(s) o no
aromático(s). El grupo heteroarilo puede estar fijado en
cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier
anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener 0, 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo,
alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, tioalquilo, -CO_{2}H, -C(=O)H,
-CO_{2}-alquilo, -C(=O)-alquilo,
fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, feniltio, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, heterociclo, heteroarilo, -NR'R'',
-C(=O)NR'R'', -CO_{2}NR'R'', -C(=O)NR'R'',
-NR'CO_{2}R'', -NR'C(=O)R'', -SO_{2}NR'R'' y
-NR'SO_{2}R'', en los que cada uno de R' y R'' se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y
cicloalquilo, o R' y R'' forman conjuntamente un anillo
heterocíclico o heteroarilo.
Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares
incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo,
oxazolilo, diazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo,
piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidinonilo,
piridazinilo, triazinilo y similares.
Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares
incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo,
bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo,
cromanilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo,
indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo,
tetrahidroquinolinilo y similares.
Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares
incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo,
fenantridinilo, xantenilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" en la
presente memoria, solo o como parte de otro grupo, designa un grupo
cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos de carbono
en el anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O,
S o N, y en el que hasta tres átomos de carbono adicionales pueden
estar reemplazados por dichos heteroátomos. El término
"heterocicloalquilo" en la presente memoria, solo o como parte
de otro grupo, designa un sistema de anillo monocíclico estable
saturado o parcialmente insaturado que contiene 5 a 7 miembros de
anillo de átomos de carbono y otros átomos seleccionados de
nitrógeno, azufre y/u oxígeno. Un anillo heterocíclico puede ser un
anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros y contener 1, 2 ó 3
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El
anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido, lo que
significa que el anillo heterocíclico puede estar sustituido en una
o más posiciones de anillo sustituibles con uno o más grupos
independientemente seleccionados de alquilo (preferiblemente alquilo
inferior), heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi (preferiblemente
alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferiblemente un
alquilamino inferior), dialquilamino (preferiblemente un
dialquil(inferior)amino), ciano, halo, haloalquilo
(preferiblemente trifluorometilo), alcanoílo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilamido
(preferiblemente alquilamido inferior), alcoxialquilo
(preferiblemente un
alcoxi(inferior)alquilo(inferior)),
alcoxicarbonilo (preferiblemente un alcoxicarbonilo inferior),
alquilcarboniloxi (preferiblemente un alquilcarboniloxi inferior) y
arilo (preferiblemente fenilo), estando opcionalmente sustituido
dicho arilo con grupos halo, alquilo inferior y alcoxi inferior.
Los ejemplos de dichos grupos heterocicloalquilo incluyen
piperazina, piperidina, morfolina, homomorfolina, tiomorfolina,
pirrolidina y azetidina.
Un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo puede
ser también un anillo bicíclico de 8-11 miembros que
consiste en átomos de carbono y contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Algunos anillos
bicíclicos preferidos incluyen benzodioxol, quinoxalina, indolilo y
quinolinilo. El término "opcionalmente sustituido", cuando
designa "heteroarilo" o heterocicloalquilo en la presente
memoria, indica que el grupo heterociclilo puede estar sustituido
en una o más posiciones sustituibles de anillo con uno o más grupos
independientemente seleccionados de alquilo (preferiblemente
alquilo inferior), alcoxi (preferiblemente alcoxi inferior), nitro,
monoalquilamino (preferiblemente un alquilamino inferior),
dialquilamino (preferiblemente un
dialquil(inferior)amino), ciano, halo, haloalquilo
(preferiblemente trifluorometilo), alcanoílo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilamido
(preferiblemente alquilamido inferior), alcoxialquilo
(preferiblemente un
alcoxi(inferior)alquilo(inferior)),
alcoxicarbonilo (preferiblemente un alcoxicarbonilo inferior),
alquilcarboniloxi (preferiblemente un alquilcarboniloxi inferior) y
arilo (preferiblemente fenilo), estando dicho arilo opcionalmente
sustituido con grupos halo, alquilo inferior y alcoxi inferior.
El término "heteroátomo" significa O, S o
N, seleccionados independientemente. Debe observarse que se supone
que cualquier heteroátomo con valencias incompletas tiene átomos de
hidrógeno para completar las valencias.
El término "halógeno" o "halo" designa
cloro, bromo, flúor o yodo seleccionados independientemente.
El término agente "anticanceroso" incluye
cualquier agente conocido que sea útil en el tratamiento del cáncer,
incluyendo 17\alpha-etinilestradiol,
dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona,
propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol,
metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona,
clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida,
estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida,
flutamida, toremifeno, zoladex. Se incluyen también inhibidores de
metaloproteinasa de matriz, inhibidores de VEGF, incluyendo
anticuerpos anti-VEGF tales como avastina, y
moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668, vatalanib,
BAY-43-9006, SU11248,
CP-547632 y CEP-7055. Pueden
utilizarse también anticuerpos anti-Her2 de
Genentech (tales como herceptina). Los inhibidores de EGFR adecuados
incluyen gefitinib, erlotinib y cetuximab. Los inhibidores Pan Her
incluyen canertinib, EKB-569 y
GW-572016. Se incluyen también inhibidores de Src,
dasatinib (BMS- 354825), así como Casodex® (bicalutamida, Astra
Zeneca), tamoxifeno, inhibidores de MEK-1 cinasa,
inhibidores de MAPK cinasa, inhibidores de PI3 e inhibidores de PDGF
tales como imatinib. Se incluyen también agentes antiangiogénicos y
antivasculares que, al interrumpir el flujo sanguíneo a tumores
sólidos, vuelven a las células cancerosas quiescentes al privarlas
de nutrición. Puede utilizarse también la castración, que vuelve
también no proliferativos a carcinomas dependientes de andrógeno. Se
incluyen también inhibidores de IGF 1R, inhibidores de tirosina
cinasa no receptores y receptores e inhibidores de la señalización
de integrina. Los agentes anticancerosos adicionales incluyen
agentes estabilizantes de microtúbulos tales como paclitaxel
(también conocido como Taxol®), docetaxel (también conocido como
Taxotere®),
7-O-metiltiometilpaclitaxel (dado a
conocer en el documento U.S. 5.646.176),
4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel,
3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3'-desfenil-3'-N-desbenzoil-4-O-metoxicarbonilpaclitaxel
(dado a conocer en el documento USSN 09/712.352, presentado el 14
de noviembre de 2000),
C-4-metilcarbonatopaclitaxel,
epotilón A, epotilón B, epotilón C, epotilón D, desoxiepotilón A,
desoxiepotilón B,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona
(dada a conocer en el documento WO 99/02514),
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona
(dada a conocer en el documento USP 6.262.094) y derivados de los
mismos; y agentes desestabilizadores de microtúbulos. Son también
adecuados inhibidores de CDK, un inhibidor del ciclo celular
antiproliferativo, epidofilotoxina, una enzima antineoplásica, un
inhibidor de topoisomerasa, procarbazina, mitoxantreno, complejos
de coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino;
modificadores de la respuesta biológica, inhibidores del
crecimiento, agentes terapéuticos antihormonales, leucovorina,
tegafur y factores de crecimiento hematopoyéticos.
Los agentes citotóxicos adicionales incluyen
melfalán, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato,
trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa,
camptotecina, topotecán, bicalutamida, flutamida, leuprolida,
derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas.
Cuando un grupo funcional se denomina
"protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para evitar reacciones secundarias indeseadas en el
sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los
compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la
presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de experiencia en la
técnica, y con referencia a libros de texto estándar tales como
Greene, T. W. y col., "Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley, N.Y. (1991).
Como se usa en la presente memoria, el término
"paciente" comprende todas las especies de mamíferos.
La expresión "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", como se usa en la presente memoria, a menos
que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos
que pueden estar presentes en los compuestos de fórmulas I o II.
Los compuestos de fórmulas I o II que son de naturaleza básica son
capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos
inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos básicos de fórmulas I o II son aquellos que forman sales
de adición de ácido no tóxicas, concretamente, sales que contienen
aniones farmacológicamente aceptables tales como sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato,
citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato,
ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato,
glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [concretamente,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
En otra realización de la invención, se
proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad
proliferativa mediante la modulación de Met cinasa administrando a
un paciente necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmulas I o II, como se define anteriormente, en
combinación (simultánea o secuencial) con al menos otro agente
anticanceroso. En una realización preferida, la enfermedad
proliferativa es cáncer.
La invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen
fórmulas I o II junto con un portador farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmulas I y II son útiles en
el tratamiento de una variedad de cánceres incluyendo, pero sin
limitación, los siguientes:
a) carcinoma, incluyendo de vejiga, mama, colon,
riñón, hígado, pulmón, incluyendo carcinomas broncopulmonares
microcíticos, de esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas,
estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel, incluyendo
carcinoma de células escamosas;
b) tumores hematopoyéticos de linaje linfoide,
incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos
T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de
tricoleucito y linfoma de Burkett;
c) tumores hematopoyéticos de linaje mieloide,
incluyendo leucemias mielogenosas aguda y crónica, síndrome
mielodisplásico y leucemia promielocítica;
d) tumores de origen mesenquimático, incluyendo
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
e) tumores del sistema nervioso central y
periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas;
y
f) otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, keratocantoma,
cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque los compuestos de la presente invención
pueden ser útiles para tratar una variedad de cánceres, se
prefieren procedimientos de tratamiento de los siguientes cánceres:
de vejiga, mama, colorrectal, gástrico, de cabeza y cuello, riñón,
hígado, pulmón, páncreas, vesícula biliar, próstata,
MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, mieloma múltiple,
glioblastoma/astrocitomas y melanoma.
Debido al papel clave de las proteínas cinasas
en la regulación de la proliferación celular en general, los
compuestos de la invención podrían actuar como agentes citostáticos
reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier
proceso patológico que se caracterice por una proliferación celular
anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis
adenomatosa familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis
pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis
después de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrices
hipertróficas, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de
transplante, choque endotóxico e infecciones fúngicas.
Los compuestos de fórmulas I y II como
moduladores de la apoptosis serán útiles en el tratamiento de cáncer
(incluyendo, pero sin limitación, aquellos tipos mencionados en la
presente memoria anteriormente), infecciones víricas (incluyendo
pero sin limitación herpesvirus, poxvirus, virus de
Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), la
prevención del desarrollo de SIDA en individuos afectados por VIH,
enfermedades autoinmunitarias (incluyendo, pero sin limitación,
lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis autoinmunitaria,
psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus
autoinmunitaria), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero
sin limitación, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con
SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
retinitis pigmentosa, atrofia muscular vertebral y degeneración
cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión
isquémica asociada a infartos de miocardio, apoplejía y lesión por
reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas
inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades
hematológicas (incluyendo, pero sin limitación, anemia crónica y
anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema
musculoesquelético (incluyendo, pero sin limitación, osteoporosis y
artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística,
esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.
Los compuestos de fórmulas I o II pueden modular
el nivel de síntesis de ARN y ADN celular. Estos agentes serían por
lo tanto útiles en el tratamiento de infecciones víricas
(incluyendo, pero sin limitación, VIH, papilomavirus humano,
herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus
Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de fórmulas I o II pueden ser
útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se
define como inhibir el desarrollo de cáncer invasivo bloqueando el
inicio del evento mutagénico o bloqueando la progresión de células
premalignas que han sufrido ya un ataque o inhibiendo la recaída
tumoral.
Los compuestos de fórmulas I o II pueden ser
también útiles para inhibir la angiogénesis y metástasis
tumorales.
Los compuestos de esta invención pueden ser
también útiles en combinación (administrados conjunta o
secuencialmente) con tratamientos anticancerosos conocidos tales
como terapia de radiación o agentes citostáticos o citotóxicos
tales como, por ejemplo pero sin limitación: agentes interactivos
con ADN tales como cisplatino o doxorubicina, inhibidores de
topoisomerasa II tales como etopósido, inhibidores de topoisomerasa
I tales como CPT-11 o topotecán, agentes
interactivos con tubulina tales como paclitaxel, docetaxel o
epotilones (por ejemplo, ixabepilón) de origen natural o sintético,
agentes hormonales tales como tamoxifeno, inhibidores de timidilato
sintasa tales como 5-fluorouracilo y
antimetabolitos tales como metotrexato, otros inhibidores de
tirosina cinasa tales como as Iressa y OSI-774,
inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de EGF, inhibidores de
VEGF, inhibidores de CDK, inhibidores de SRC, inhibidores de
c-Kit, inhibidores de Her1/2 y anticuerpos
monoclonales dirigidos contra receptores de factor de crecimiento
tales como erbitux (EGF) y herceptina (Her2).
Las formulaciones para uso oral pueden
presentarse también en forma de cápsulas de gelatina dura en las que
el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en
forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente
activo se mezcla con un portador hidrosoluble tal como
polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material
activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona,
goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o
humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo
lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con
ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o
productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes
alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol,
o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como
monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de
óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también
uno o más conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como
sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden
añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente
y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral
sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición
de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o
alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de
suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados
anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes
adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la
adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en forma de una emulsión de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina
líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados
pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo lecitina de
semilla de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán,
y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido
de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las
emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes,
aromatizantes, conservantes y antioxidantes.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes
edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o
sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un
demulcente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y
antioxidantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una disolución acuosa inyectable estéril. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua,
disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de
sodio.
La preparación inyectable estéril puede ser
también una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril en
que el ingrediente activo se disuelve en la fase oleosa. Por
ejemplo, el ingrediente activo puede disolverse en primer lugar en
una mezcla de aceite y lecitina de semilla de soja. Se introduce
entonces la disolución oleosa en una mezcla de agua y glicerol y se
procesa formando una microemulsión.
Las disoluciones o microemulsiones inyectables
pueden introducirse en la corriente sanguínea de un paciente
mediante inyección intravenosa rápida local. Como alternativa, puede
ser ventajoso administrar la disolución o microemulsión de tal modo
que mantenga una concentración constante en circulación del presente
compuesto. Para mantener dicha concentración constante, puede
utilizarse un dispositivo de suministro intravenoso continuo. Es un
ejemplo de dicho dispositivo la bomba intravenosa Deltec
CADD-PLUS^{TM} modelo 5400.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril para
administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede
formularse según la técnica conocida usando aquellos agentes de
dispersión o humectantes adecuados que se han mencionado
anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también
una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en
forma de una disolución en 1,3-butanodiol. Además,
se emplean convencionalmente aceites estériles no volátiles como
disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse
cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico
encuentran uso en la preparación de preparados inyectables.
Los compuestos de fórmulas I o II pueden
administrarse también en forma de supositorios para administración
rectal del medicamento. Estas composiciones pueden prepararse
mezclando el medicamento con un excipiente no irritante adecuado
que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la
temperatura rectal, y por lo tanto que se fundirá en el recto
liberando el medicamento. Dichos materiales incluyen manteca de
cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados,
mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y
ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.
Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos,
jaleas, disoluciones o suspensiones, etc. que contienen el
compuesto de fórmulas I o II. (Con los fines de esta solicitud, la
administración tópica incluirá enjuagues y colutorios).
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos
intranasales y dispositivos de suministro adecuados o por vía
transdérmica, usando aquellas formas de parches transdérmicos bien
conocidas por los expertos en la técnica. Para administrar en forma
de un sistema de suministro transdérmico, la dosificación de
administración será, por supuesto, continua en lugar de intermitente
a lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos de la
presente invención pueden suministrarse también en forma de base de
empleo en supositorios tal como manteca de cacao, gelatina
glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de
polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido
graso de poletilenglicol.
Cuando un compuesto según la presente invención
se administra a un sujeto humano, la dosificación diaria estará
normalmente determinada por el facultativo a cargo, variando
generalmente la dosificación según la edad, peso, sexo y respuesta
del paciente individual, así como la gravedad de los síntomas del
paciente.
Si se formula como dosis fija, dichos productos
de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente o
tratamiento farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aprobado. Los compuestos de fórmulas I o II pueden
administrarse también secuencialmente con agentes anticancerosos o
citotóxicos conocidos cuando es inapropiada una formulación en
combinación. La invención no está limitada en la secuencia de
administración; pueden administrarse compuestos de fórmulas I o II
antes o después de la administración del(de los)
agente(s) anticanceroso(s) o citotóxico(s)
conocido(s).
Los compuestos de fórmulas I y II pueden
prepararse generalmente según los siguientes esquemas. Los
compuestos se sintetizan fácilmente usando procedimientos
sintéticos conocidos por un experto en la técnica. Los tautómeros y
solvatos (por ejemplo hidratos) de los compuestos de fórmulas I o II
están también dentro del alcance de la presente invención. Los
procedimientos de solvatación son generalmente conocidos en la
técnica. En consecuencia, los compuestos de la presente invención
pueden estar en forma libre o hidratada, y pueden obtenerse mediante
procedimientos ejemplificados por los siguientes esquemas a
continuación.
En general, los heterociclos condensados
deseados pueden prepararse usando las rutas sintéticas expuestas en
los siguientes esquemas. El grupo saliente (Lg), tal como halógeno
(o triflato) de un heterociclo (A, con lo que las posiciones
abiertas pueden estar opcionalmente sustituidas) 1 puede desplazarse
con un fenol sustituido 2 comercialmente disponible, proporcionando
el éter 3 (esquema 1). Los grupos A-Lg pueden
prepararse según los procedimientos generales expuestos, por
ejemplo, en Hunt, J. T. y col. documento WO 00/071129; Hunt, J. T.
y col. J. Med. Chem. 2004, 47, 4054-4059;
Leftheris, K. y col. documento WO 02/040486; Mastalerz, H. y col.
documento WO 03/042172; Dyckman, A. y col. documento WO 03/091229;
Vite, G. D. y col. documento WO 04/054514; Thibault, C. y col.
Org. Lett. 2003, 5, 5023-5025. La reducción
del grupo nitro del intermedio 3, por ejemplo, con cinc en polvo y
cloruro de amonio o catalizador de Adam (óxido de platino (IV)) en
condiciones de hidrogenación catalítica puede proporcionar la
anilina 4.
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Esquema
1
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El intermedio piridinona 7 puede obtenerse
mediante un proceso de dos etapas empezado con
(E)-2-(3-metoxialiliden)malonato
de dimetilo (5) comercialmente disponible (esquema 2). Por tanto,
el tratamiento del compuesto 5 con una amina o anilina a
temperatura ambiente puede proporcionar el intermedio 6, que puede
ciclarse después en presencia de una base tal como hidruro de sodio
en dimetilsulfóxido, generando 7. La hidrólisis del intermedio 33 en
condiciones básicas puede proporcionar el intermedio de piridinona
8 deseado, que puede acoplarse con diversas anilinas como se ha
descrito.
\newpage
Esquema
2
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Se obtuvo el ácido 4-piridónico
12 a partir de
3,5-dibromo-4-hidroxipiridina
9 preparada según los procedimientos generales expuestos en
Synthesis, 2001, Nº 14, 2175-2179, que
reaccionaba con benzaldehído después de metalación seguida de
reducción del hidroxilo de 10 y carboxilación de 11 metalado con
dióxido de carbono.
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Esquema
3
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Pueden prepararse análogos que contienen el
resto 4-piridona 16 o el resto
2-piridinona 17 mediante acoplamiento de los ácidos
piridónicos 13 ó 14 con cualquiera de las anilinas definidas en la
presente memoria, tales como 15, formando 16 ó 17.
\newpage
Esquema
4
Puede prepararse un derivado heterocíclico
sustituido, por ejemplo el compuesto de pirrolotriazina 28 (esquema
6), usando las rutas sintéticas expuestas en los esquemas 5 y 3.
Pueden ponerse en contacto ésteres carboxílicos 18 en los que R
puede ser un alquilo o arilo (tal como fenilo) con no menos de 2
equivalentes de un agente organometálico alquílico o arílico tal
como un reactivo de Grignard, de organolitio, organocinc, etc.,
produciendo el alcohol terciario 19 (esquema 5). La reacción se
efectúa generalmente en un disolvente éter tal como
tetrahidrofurano, dibutiléter o dietiléter, o cualquier otro
disolvente no reactivo tal como benceno, tolueno o hexano, por
ejemplo. El alcohol terciario 19 puede tratarse con una mezcla de
ácido en presencia de peróxido de hidrógeno o peróxidos orgánicos
tales como terc-butilhidroperóxido o cumenhidroperóxido, para
afectar a la transposición de la hidroxipirrolotriazina 20. Podría
usarse casi cualquier ácido como catalizador para la transposición
oxidativa, la reacción se ha demostrado con ácidos orgánicos, ácidos
minerales y ácidos de Lewis. Algunos ácidos que se han usado para
este tipo de reacción incluyen: ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
fórmico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
BF_{3}-OEt_{2}, ácido trifluoroacético, zeolitas
ácidas y resinas de intercambio iónico ácidas. La concentración del
ácido puede variar, la concentración y fuerza del ácido se usan
para controlar la cinética de la reacción. La concentración del
peróxido puede variar de 30-50%. Podría usarse
cualquier agente reductor que reaccione descomponiendo el peróxido
de hidrógeno en la inactivación de esta reacción incluyendo, pero
sin limitación, metabisulfito de sodio, hidrogenosulfito de sodio,
tiosulfato de sodio y hidrosulfito de sodio. Puede usarse una
variedad de bases mientras se inactiva la reacción para controlar
el pH. La hidroxipirrolotriazina 20 puede hacerse reaccionar con una
variedad de agentes acilantes, proporcionando 21 (en el que, por
ejemplo, P puede ser éster pivalato). Puede ponerse en contacto el
compuesto 21 con un agente halogenante apropiado (por ejemplo,
oxicloruro de fósforo, POCl_{3}), proporcionando 22 (L = Cl).
Pueden usarse otros reactivos para conseguir esta transformación
además de POCl_{3}, incluyendo PCl_{5}, mezclas de
PCl_{5}/POCl_{3},
PhP(O)Cl_{2}, SOCl_{2}. Se usa habitualmente una amina para catalizar la reacción, incluyendo Et_{3}N, PhNMe_{2}, DABCO, etc. Adicionalmente, pueden usarse también formamidas tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida y alquilamidas tales como N-metilpirrolidinona para catalizar la reacción. La reacción puede procesarse en cualquier disolvente inerte con el agente halogenante, incluyendo benceno, tolueno, THF, etc.
PhP(O)Cl_{2}, SOCl_{2}. Se usa habitualmente una amina para catalizar la reacción, incluyendo Et_{3}N, PhNMe_{2}, DABCO, etc. Adicionalmente, pueden usarse también formamidas tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida y alquilamidas tales como N-metilpirrolidinona para catalizar la reacción. La reacción puede procesarse en cualquier disolvente inerte con el agente halogenante, incluyendo benceno, tolueno, THF, etc.
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Esquema
5
Puede tratarse el imidato 23 apropiadamente
protegido (esquema 6) con un fenol 2 opcionalmente sustituido,
proporcionando el intermedio 24. El fenol 25, derivado de la
desprotección del compuesto 24 (usando hidróxido de sodio en el
caso en que P = pivalato) puede convertirse en el éter 26 mediante
una reacción de Mitsunobu con un alcohol. La reducción del
sustituyente nitro de 26 usando las mismas condiciones descritas
anteriormente en el esquema 1 puede proporcionar la anilina 27. Se
proporciona entonces la amina 28 deseada acoplando el ácido
piridínico 8 con la anilina 27.
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Esquema
6
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Pueden introducirse diversos sustituyentes tales
como grupos arilo, heteroarilo o vinilo opcionalmente sustituidos
en la posición 5 del anillo de
pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina usando la química
expuesta en el esquema 7. El derivado de aminopirrol 29 puede
ciclarse en presencia de formamida, produciendo
5-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
(30). El tratamiento del intermedio 30 con POCl_{3} en presencia
de una base tal como base de Hunig a temperaturas elevadas puede
proporcionar
4,5-dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
(31). El acoplamiento de un fenol 2 apropiadamente sustituido con
el compuesto 31 en presencia de una base tal como carbonato de
potasio puede proporcionar el intermedio 32. El grupo nitro de 32
puede reducirse usando cinc en polvo y cloruro de amonio, generando
la anilina 33. Las reacciones de acoplamiento mediadas por paladio
con diversos ácidos bóricos pueden proporcionar el intermedio 34,
que puede convertirse en los compuestos deseados usando la química
descrita anteriormente.
\newpage
Esquema
7
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La sustitución en la posición 5 del anillo de
pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina puede conseguirse
también acoplando la sal de trietilamonio 35 con un fenol 2
apropiadamente sustituido seguido de tratamiento con una amina
(HNR'R'') en presencia de una base tal como base de Hunig,
proporcionando la anilina 36 (esquema 8).
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Esquema
8
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Como alternativa, puede bromarse la
5-metil-4-(metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
(27), por ejemplo, con N-bromosuccinimida (NBS) y
2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) en tetracloruro
de carbono a temperaturas elevadas (esquema 9). El tratamiento del
intermedio bromuro con una amina (HNR'R'') en presencia de una base
tal como base de Hunig puede proporcionar el intermedio 38. La
oxidación del grupo tiometilo 38 puede conseguirse, por ejemplo,
con ácido 3-cloroperbenzoico
(m-CPBA). El tratamiento del intermedio sulfona con
el fenóxido generado a partir del compuesto 2 y
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (NaHMDS) puede
proporcionar el intermedio anilina 39.
\newpage
Esquema
9
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Los siguientes ejemplos y preparaciones
describen la manera y el proceso de preparación y uso de la
invención, y son ilustrativos en lugar de limitantes. Debe
entenderse que puede haber otras realizaciones que entren dentro
del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones
adjuntas a la misma.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden confirmarse mediante una serie de ensayos
farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados siguientes
se han llevado a cabo con los compuestos según la invención y/o sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Las mezclas de incubación empleadas para el
ensayo de Met cinasa contienen el sustrato sintético poliGlu:Tyr,
(4:1), ATP, ATP-\gamma-^{33}P y
tampón que contiene Mn^{++} y/o Mg^{++}, DTT, BSA y tampón Tris.
Se incuban las reacciones durante 60 minutos a 27ºC y se detienen
mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío a una
concentración final del 4%. Se recogen los precipitados de TCA sobre
placas GF/C Unifilter (Packard Instrument Co., Meriden, CT) usando
un recolector universal Filtermate (Packard Instrument Co., Meriden,
CT) y se cuantifican los filtros usando un contador de centelleo
líquido de 96 pocillos TopCount (Packard Instrument Co., Meriden,
CT). Se generan curvas de respuesta a la dosis para determinar la
concentración necesaria para inhibir un 50% de actividad cinasa
(CI_{50}). Se disuelven los compuestos a 10 mM en dimetilsulfóxido
(DMSO) y se evalúan a seis concentraciones, cada una por
cuadruplicado. La concentración final de DMSO en el ensayo es de
1%. Los valores de CI_{50} se derivan mediante análisis de
regresión no lineal y tienen un coeficiente de varianza (DE/media,
n = 6) = 16%.
Los compuestos de la invención inhiben la enzima
Met cinasa con valores de CI_{50} entre 0,01 y 100 \muM. Los
compuestos preferidos tienen valores de CI_{50} menores de 1,0
\muM, y más preferiblemente menores de aproximadamente 0,5
\muM.
Los siguientes ejemplos y preparaciones
describen la manera y el proceso de preparación y uso de la
invención y son ilustrativas en lugar de limitantes. Debe
entenderse que puede haber otras realizaciones que entren dentro
del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones
adjuntas a la misma.
Todas las reacciones se llevaron a cabo con
agitación magnética continua en atmósfera de nitrógeno o argón
seco. Todas las evaporaciones y concentraciones se llevaron a cabo
en un rotavapor a presión reducida. Se usaron reactivos comerciales
según se recibieron sin purificación adicional. Los disolventes eran
de purezas anhidras comerciales y se usaron sin secado ni
purificación adicionales. Se efectuó la cromatografía ultrarrápida
usando gel de sílice (EMerck Kieselgel 60,
0,040-0,060 mm).
Se efectuó la HPLC en fase inversa (FI)
analítica usando una columna Phenomenex Luna C18 S5 de 4,6 mm x 50
mm o una columna YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm. En cada caso, se usó un
gradiente lineal de 4 min (de 100% de A:%0 de B a 0% de A:100% de
B) con el siguiente sistema de fase móvil: A = 90% de H_{2}O/MeOH
+ 0,2% de H_{3}PO_{4}; B = 90% de MeOH/H_{2}O + 0,2% de
H_{3}PO_{4} a un caudal = 4 ml/min y detección a 220 nm.
Se efectuó la HPLC en fase inversa (FI)
preparativa con una elución en gradiente lineal usando mezclas de
H_{2}O/MeOH tamponadas con ácido trifluoroacético al 0,1% y
detección a 220 nm en una de las siguientes columnas: Shimadzu S5
ODS-VP de 20 x 100 mm (caudal = 9 ml/min) o YMC S10
ODS de 50 x 500 mm (caudal = 50 ml/min) o YMC S10 ODS de 30 x 500
mm (caudal = 20 ml/min).
Se caracterizaron todos los productos finales
mediante RMN-^{1}H, HPLC FI, espectrometría de
masas de ionización por electropulverización (EM ESI) o de
ionización a presión atmosférica (EM API). Los espectros de
RMN-1H se obtuvieron en un instrumento JEOL a 500
MHz o Broker a 400 MHz. Se registraron los espectros de
RMN-^{13}C a 100 ó 125 MHz. Se expresan las
potencias de campo en unidades de \delta (partes por millón, ppm)
respecto a los picos de disolvente, y se designan las
multiplicidades de pico del modo siguiente: s, singlete; d, doblete;
dd, doblete de dobletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete;
c, cuartete; s a, singlete ancho; m, multiplete.
Se usan las siguientes abreviaturas para
reactivos usados habitualmente: Boc o BOC: carbamato de
terc-butilo; Fmoc: carbamato de 9H-fluorenilmetilo;
NMM: N-metilmorfolina; Ms: metanosulfonilo; DIEA o DIPEA:
diisopropiletilamina o base de Hunig; NMP:
N-metilpirrolidinona; reactivo BOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(trimetilamino)fosfonio;
DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida; EDCI:
clorhidrato de
1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
TA: temperatura ambiente; T_{R}: tiempo de retención; h:
hora(s); min: minuto(s); PyBrOP: hexafluorofosfato de
bromotripirrolidinofosfonio; TBTU: tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
DMAP: 4-N,N-dimetilaminopiridina; HOBt: hidroxibenzotriazol;
HATU: hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
DIBAL-H: hidruro de diisobutilaluminio;
Na(OAc)_{3}BH: triacetoxiborohidruro de sodio; HOAc:
ácido acético; TFA: ácido trifluoroacético; LiHMDS:
bis(trimetilsilil)amiduro de litio;
m-CPBA: ácido
m-cloro-3-cloroperbenzoico;
AIBN: 2,2'-azobisisobutironitrilo; DMSO:
dimetilsulfóxido; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; AcOEt: acetato
de etilo; DMF: dimetilformamida; THF: tetrahidrofurano; DCE:
1,2-dicloroetano; Et_{2}O: dietiléter.
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\newpage
Se preparó una mezcla de 1,9 kg de éster etílico
del ácido
5-metil-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico,
preparado generalmente según los procedimientos descritos en la
solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 09/573829,
incorporada a la presente por referencia en su totalidad, y 17,9 kg
de THF en atmósfera inerte y se enfrió a -10ºC. Se añadieron a esta
mezcla 14,2 kg de cloruro de metilmagnesio en forma de una
disolución 3 M en THF a una velocidad para mantener la temperatura
de reacción < 35ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a
25-45ºC hasta terminación, se enfrió después a 0ºC.
Se preparó una disolución de 9,9 kg de cloruro de amonio en 36,7 kg
de agua y se enfrió a 5ºC. Se añadió la mezcla de reacción orgánica
a la disolución de cloruro de amonio a una velocidad para mantener
la temperatura interna < 15ºC. Se dejaron asentar las fases y se
drenó la fase acuosa inferior y se reextrajo con 9,5 kg de THF
adicional. Se añadieron a las fases orgánicas combinadas 8,6 kg de
AcOEt y se lavó la mezcla con 7,6 kg de disolución acuosa saturada
de cloruro de sodio. Se filtró la mezcla de reacción, se retiró
después el disolvente a vacío (temperatura < 40ºC) hasta
aproximadamente 1/3 del volumen original. Se añadió AcOEt adicional
con destilación continua hasta que el nivel de THF fue < 7%. Se
enfrió a 0-5ºC la suspensión densa resultante,
después se recogió el sólido mediante filtración. Se lavó la torta
húmeda con AcOEt frío (-10ºC), se secó después a vacío a 40ºC,
produciendo 1,5 kg de
6-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-metil-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
con una pureza de 96-99%.
Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 bocas
de 1 l con agitador mecánico y baño de refrigeración de
hielo/acetona. Se cargaron en éste 20 g de
6-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-metil-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona,
235 ml de THF y 47 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 50%. Se
observó una exotermia de -7ºC a 7,3ºC y la mezcla se volvió una
disolución. Se añadió a ésta una disolución preenfriada de 28,5 ml
de agua y 63 ml de ácido metanosulfónico durante 40 min,
manteniendo la temperatura entre -5ºC y -0,7ºC. Se agitó la
disolución a -2ºC durante 95 min hasta que la HPLC indicó que la
reacción se había completado; se inactivó la mezcla de reacción
manteniéndola a -2ºC añadiéndola en porciones a una disolución
enfriada de 28,5 ml de agua, 89 g de NaHSO_{3} y 128 ml de
hidróxido de amonio acuoso al 28% durante 40 min a 15ºC a 25ºC. Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min, el pH era de
6,80 y el ensayo de peróxido era negativo. Se separaron las fases y
se extrajo la fase acuosa con 100 ml de THF. Se combinaron las dos
fases orgánicas y se concentraron, retirando 280 ml de disolvente.
Se añadieron a la suspensión densa espesa 250 ml de agua y se
continuó la extracción hasta que se retiraron 88 ml de disolvente.
Se filtró la suspensión densa y se lavó la torta con 25 ml de agua
dos veces y después 25 ml de acetonitrilo. Se secó mediante succión
en filtro hasta peso constante, proporcionando 12,51 g de
6-hidroxi-5-metil-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona,
75,9% de rendimiento, 96,5% de pureza.
Se enfrió a 0-10ºC una mezcla de
2,9 kg de
6-hidroxi-5-metil-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona,
4,6 kg de diisopropiletilamina y 17,0 kg de THF, se trató después
con 2,6 kg de cloruro de pivaloílo a una velocidad para mantener la
temperatura < 20ºC. Se agitó la mezcla hasta que la reacción se
completó según HPLC, se añadieron después 17,8 kg de tolueno,
seguido de 20,6 kg de disolución acuosa al 15% de dihidrogenofosfato
de potasio. Se separaron las fases y se lavó la orgánica con 10,2
kg de agua. Se filtró la fase orgánica, se destiló después a vacío
con una temperatura máxima de 65ºC. Puede añadirse tolueno adicional
y continuarse la destilación hasta que la concentración de THF era
< 8%, y se redujo el volumen de reactor total a 31 l. Se enfrió
la suspensión densa resultante a 20-25ºC y se trató
con 20,3 kg de heptano durante 1,5 h. Se enfrió la suspensión densa
a 0-5ºC y se mantuvo durante 1 h, se recogió después
el sólido mediante filtración y se secó, proporcionando 4,0 kg de
éster
5-metil-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico con una pureza de
95-99%.
Se añadió tolueno (10 ml) a una mezcla de
pivalato de
5-metil-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ilo
(300 mg, 1,20 mmol), oxicloruro de fósforo (2,0 ml, 21,4 mmol) y
DIEA (0,5 ml, 2,80 mmol). Se calentó la reacción a 110ºC durante 4
horas y se enfrió después a temperatura ambiente. Se diluyó la
mezcla con acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml). Se separó la
fase orgánica y se secó con sulfato de sodio, se concentró a vacío y
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(eluida con 1-25% de AcOEt/CH_{2}Cl_{2}), dando
el compuesto del título (250 mg, 78%) en forma de un sólido
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DABCO (462 mg, 4,12 mmol) a una
disolución homogénea de pivalato de
4-cloro-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ilo
(1,00 g, 3,74 mmol, compuesto D del ejemplo 1) y
2-fluoro-4-nitrofenol
(588 mg, 3,74 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se calentó después la mezcla a
50ºC durante 3 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se
repartió después entre cloroformo y cloruro de amonio acuoso
saturado. Se extrajo la fase acuosa dos veces con cloroformo. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas una vez cada una con cloruro
de amonio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a
vacío, proporcionando un sólido amarillo pálido que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI+) m/z 389,1 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 N a una
mezcla heterogénea de pivalato de
4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-6-ilo
(1,45 g, 3,74 mmol) en etanol absoluto (19 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de neutralizarse a pH 7
con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se concentró la mezcla de
reacción para retirar el etanol, antes de repartir entre acetato de
etilo y agua. Se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de
etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados dos veces con
agua, una vez con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(Merck KGaA, tamaño de partícula de malla 230-400),
eluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1, proporcionó el compuesto
del título (602 mg, 53% para las etapas A-B) en
forma de un sólido amarillo. RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,20-8,12 (m, 2H), 7,84 (s,
1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,76 (s, 1H),
2,48 (s, 3H); EM (ESI+) m/z 305,2 (M + H)^{+}.
Se añadió gota a gota una mezcla de
2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol
(71 mg, 0,49 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,10 \mul,
0,49 mmol) en 2 ml de diclorometano anhidro/tetrahidrofurano anhidro
1:1 a una mezcla homogénea de
4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]-triazin-6-ol
(100 mg, 0,33 mmol) y trifenilfosfina (129 mg, 0,49 mmol) en 4 ml
de diclorometano anhidro/tetrahidrofurano anhidro 1:1, y se enfrió
a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla y se dejó
calentar a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 12
horas antes de concentrar a vacío. Se purificó el residuo mediante
HPLC preparativa (YMC S10 ODS de 30 x 500 mm, gradiente de 30
minutos de 50% a 90% de metanol acuoso con TFA al 0,1%). Se
combinaron las fracciones apropiadas, se neutralizaron con
bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentraron después a
vacío para retirar el metanol. Se extrajo la mezcla con cloroformo
(3 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez cada
una con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del
título (34 mg, 24%) en forma de un sólido amarillo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,20-8,10 (m, 2H), 7,82 (s, 1H),
7,58-7,52 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J =
5,7 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,80-2,40 (m,
8H), 2,45 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); EM (ESI+) m/z 431,3 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron cinc en polvo (333 mg, 50 mmol) y
cloruro de amonio (27 mg, 50 mmol) a una mezcla de
4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
(20 mg, 0,05 mmol) en metanol anhidro (1 ml) y THF anhidro (1 ml) a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla
de reacción durante 7 h antes de separar por filtración el
catalizador y se concentró el filtrado a vacío, dando un sólido que
se repartió entre cloroformo y agua. Se extrajo la fase acuosa dos
veces con cloroformo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentraron a vacío, dando el compuesto deseado (16 mg, 87%) en
forma de un sólido. RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,86-7,83 (m, 1H),
7,50-7,38 (m, 2H), 7,09-7,00 (m,
1H), 6,56-6,45 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 5,5 Hz),
2,99-2,38 (m, 18H); EM (ESI+) m/z 401,4 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 4-fluoroanilina (1,67
g, 15 mmol) a una disolución de
2-oxo-2H-piran-3-carboxilato
de metilo (2,31 g, 15 mmol, Aldrich) en THF (40 ml) y DMF (10 ml) a
ta y se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 h. Se añadieron
EDCl\cdotHCl (3,85 g, 20 mmol) y DMAP (120 mg) a ta al intermedio
de 4-fluoroanilina formado mediante adición de
Michael. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante una noche. Se
añadieron a la mezcla de reacción HCl ac. 1 N (50 ml) y AcOEt (150
ml). Se separó la fase de AcOEt y se lavó la fase acuosa con AcOEt
(150 ml). Se secaron las fases combinadas de AcOEt sobre MgSO_{4}
y se concentraron a vacío, obteniendo un material semisólido
(\sim4,4 g). Se disolvió el producto bruto en éter (100 ml) y
metanol (15 ml) y se separó por filtración el sólido que se formó
después de agitar. Se concentró el filtrado a vacío, proporcionando
el producto deseado (2,95 g, 80%) en forma de un semisólido, que era
suficientemente puro en la siguiente etapa sin purificación
adicional. RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,23 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2
Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 6,6, 1,7 Hz), 7,32-7,34 (m,
2H), 7,17 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,32 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,89 (s,
3H); EM (ESI+) m/z 248,2 (M + H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a ta durante 4 h una mezcla de
1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato
de metilo (bruto, 2,45 g, 12 mmol) y NaOH ac. 6 N (2,5 ml) en
metanol (60 ml). Se añadió lentamente a la mezcla de reacción HCl
conc. (1 ml) con agitación a ta. Se filtró el precipitado que se
formó, se lavó con una pequeña cantidad de agua y se secó,
obteniendo el producto ácido deseado (2,1 g) en forma de un sólido
amarillo. Se concentró el filtrado a vacío. Se mezcló el residuo
con agua (50 ml) y se lavó con AcOEt (2 x 130 ml). Se secaron las
fases de AcOEt sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. Se
trituró el residuo con una pequeña cantidad de éter, obteniéndose
una 2ª cosecha de producto (195 mg, 2,30 g totales, 82%).
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
8,47 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 6,6, 1,7 Hz),
7,62-7,60 (m, 2H), 7,42 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78
(t, 1H, J = 7,1 Hz); EM (ESI+) m/z 234,2 (M + H)^{+}.
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Se añadieron HATU (57 mg, 0,15 mmol, Perseptive
Biosystem) y DIEA (0,05 ml, 0,3 mmol, Aldrich) a una disolución de
3-fluoro-4-(5-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-iloxi)bencenamina
(30 mg, 0,075 mmol) y ácido
1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de
reacción a ta durante 1 h y se inactivó después mediante la adición
de 2 ml de metanol. Se purificó la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa. Se combinaron las fracciones deseadas, se concentraron
a vacío y se neutralizaron a pH 8 con K_{2}HPO_{4} ac. Se obtuvo
el compuesto del título (30 mg, 64%) en forma de un sólido blanco
que se recogió mediante filtración y se secó a vacío.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
12,09 (s a, 1H), 8,58 (dd, 1H, J = 7,15, 2,20 Hz, 1H), 8,12 (dd, 1H,
J = 6,60, 1,65 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 3,85 Hz),
7,62-7,59 (m, 2H), 7,45-7,40 (m,
4H), 6,72 (t, 1H, J = 9,90 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,71 (d,
2H, J = 5,5 Hz), 2,60-2,25 (m, 8H), 2,35 (s, 3H);
2,16 (s, 3H); EM (ESI+) m/z 616,40 (M+ H)^{+}.
\newpage
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Se añadió cloruro de oxalilo (388 mg, 3 mmol)
seguido de una gota de DMF a una suspensión de ácido
1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
(compuesto J del ejemplo 1, 475 mg, 2,04 mmol). Se agitó la mezcla
resultante a ta durante 1 h. Se concentró después la mezcla a
vacío, proporcionando el compuesto deseado (500 mg, 100%) en forma
de un sólido beis que se usó directamente en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
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Se añadió carbonato de potasio anhidro (6,11 g,
44,24 mmol) a una mezcla de
4-cloro-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
(3,37 g, 20,11 mmol, solicitud PCT WO 2000/071129, solicitud de
patente de EE.UU. 2003/0186982, cuya descripción se incorpora a la
presente por referencia) y
2-fluoro-4-nitrofenol
(3,48 g, 22,12 mmol) en DMF anhidra (100 ml) agitada durante 5
minutos en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a 60ºC
durante 15 h antes de añadir
2-fluoro-4-nitrofenol
(1,00 g, 6,37 mmol) y se continuó agitando a 60ºC durante 4,5 h. Se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con
diclorometano, se lavó secuencialmente con agua y cloruro de litio
acuoso al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a vacío, proporcionando un sólido de color tostado. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(Merck KGaA, tamaño de partícula de malla 230-400),
eluyendo con cloroformo, proporcionó el compuesto del título (4,19
g, 72%) en forma de un sólido amarillo. RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,20-8,13 (m, 2H), 7,83 (s,
1H), 7,73 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 7,58-7,53 (m, 1H),
6,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 2,62 (s, 3H); EMAR (ESI), 289,0737 (M +
H)^{+} calc., 289,0733 (M + H)^{+}
encontrado.
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Se añadieron cinc en polvo (6,90 g, 105 mmol) y
cloruro de amonio (5,64 g, 105 mmol) a una mezcla heterogénea de
4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
(3,04 g, 10,55 mmol) en metanol anhidro (60 ml) y tetrahidrofurano
anhidro (40 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se
agitó la mezcla durante 7 h antes de separar por filtración el
catalizador y se concentró a vacío el filtrado hasta un sólido
amarillo pálido que se repartió entre cloroformo y agua. Se extrajo
después la fase acuosa dos veces con cloroformo. Se lavaron las
fases de cloroformo combinadas con agua se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentraron a vacío, proporcionando el
compuesto del título (2,51 g, 92%) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,86 (s, 1H),
7,64 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 7,08-7,03 (m, 1H), 6,61
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,55-6,45 (m, 2H), 3,78 (s,
2H), 2,60 (s, 3H); EMAR (ESI), 259,0995 (M + H)^{+} calc,
259,0997 (M + H)^{+} encontrado.
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro
de
1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonilo
(30 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a una disolución de
3-fluoro-4-(5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-iloxi)bencenamina
(62 mg, 0,24 mmol) en diclorometano (2 ml) y piridina (0,5 ml). Se
agitó la mezcla de reacción a ta durante 30 min y después se
concentró hasta sequedad. Se lavó el residuo con metanol. Se recogió
el sólido que se formó mediante filtración y se secó a vacío, dando
el compuesto del título (35 mg, 61%). RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 12,10 (s a, 1H), 8,58 (dd,
1H, J = 7,15, 2,20 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 6,60, 1,65 Hz), 7,98 (s,
1H), 7,95 (d, 2H, J = 2,75 Hz), 7,62-7,58 (m, 2H),
7,40-7,47 (m, 4H), 6,78 (d, 1H, J = 2,75 Hz), 6,72
(t, 1H, J = 7,15 Hz), 2,54 (s, 3H); EM (ESI+) m/z 474,23 (M+
H)^{+}.
Claims (9)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I o una sal
del mismo o la fórmula II o una sal del mismo:
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en las
que:
cada R^{2} es independientemente H, halógeno,
ciano, NO_{2}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a
C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo
C_{3} a C_{7} sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo
C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros,
heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido, arilalquilo, arilalquilo
sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros, o
heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros sustituido;
B es O, S, SO, SO_{2};
W y X son cada uno independientemente C o N;
Y es CH; R es O;
n y 1 son independientemente 1 a 4;
p es 0 a 4;
R^{3} es H o alquilo C_{1} a C_{6};
R^{5} y R^{6} son independientemente H,
halógeno, haloalquilo, NO_{2}, ciano, OR^{26},
NR^{27}R^{28}, CO_{2}R_{29},
C(O)NR^{30}R^{31}, SO_{2}R^{32},
SO_{2}NR^{33}R^{34}, NR^{35}SO_{2}R^{36},
NR^{37}C(O)R^{38}, NR^{39}CO_{2}R^{40},
-CO(CH_{2})_{p}R^{41},
-CONH(CH_{2})_{p}R^{42},
-OCONH(CH_{2})_{p}
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilalquilo, alquenilalquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilalquilo, alquenilalquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{8} y R^{14} son arilo C_{6} a C_{14},
arilo C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros
o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido;
cada R^{10} es independientemente H, alquilo
C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido,
cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7}
sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo C_{6} a C_{14}
sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 6
miembros sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o
heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido;
R^{12} es H, alcoxi, alquilo C_{1} a
C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3}
a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, arilo C_{6}
a C_{14}, arilo C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a
14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido,
-CO_{2}R^{48}, -C(O)NR^{49}R^{50},
SO_{2}R^{51}, SO_{2}NR^{52}R^{53};
R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29},
R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35},
R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41},
R^{42}, R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y
R^{53} son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
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2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y, W y X son CH.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{10} es H.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{8} es un fenilo opcionalmente sustituido con un halo.
5. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por
N-(3-fluoro-4-(5-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
o una sal de la misma y
N-(3-fluoro-4-(5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
o una sal de la misma.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto que tiene las siguientes fórmula I o una sal del mismo o
la fórmula II o una sal del mismo:
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en las
que:
cada R^{2} es independientemente H, halógeno,
ciano, NO_{2}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a
C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo
C_{3} a C_{7} sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo
C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros,
heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido, arilalquilo, arilalquilo
sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros, o
heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros sustituido;
B es O, S, SO, SO_{2};
W y X son cada uno independientemente C o N;
Y es CH;
R es O;
n y 1 son independientemente 1 a 4;
cada R^{10} es independientemente H, alquilo
C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido,
cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7}
sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo C_{6} a C_{14}
sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 6
miembros sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o
heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido;
R^{8} y R^{14} son arilo C_{6} a C_{14},
arilo C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros
o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido;
R^{5} y R^{6} son independientemente H,
halógeno, haloalquilo, NO_{2}, ciano, OR^{26},
NR^{27}R^{28}, CO_{2}R_{29},
C(O)NR^{30}R^{31}, SO_{2}R^{32},
SO_{2}NR^{33}R^{34}, NR^{35}SO_{2}R^{36},
NR^{37}C(O)R^{38}, NR^{39}CO_{2}R^{40},
-CO(CH_{2})_{p}R^{41},
-CONH(CH_{2})_{p}R^{42},
-OCONH(CH_{2})_{p}
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29},
R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35},
R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y
R^{42} son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
\newpage
7. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula I
o una sal del mismo o que tiene la fórmula II o una sal del mismo
para tratar cáncer en un paciente necesitado de dicho tratamiento,
en el que dicho cáncer depende de la activación de Met, en el que
dicha activación de Met está regulada mediante amplificación génica,
una mutación activada de MEt y/o estimulación de HGF:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
cada R^{2} es independientemente H, halógeno,
ciano, NO_{2}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a
C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo
C_{3} a C_{7} sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo
C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros,
heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido, arilalquilo, arilalquilo
sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros, o
heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros sustituido;
B es O, S, SO, SO_{2};
W y X son cada uno independientemente C o N;
Y es CH;
R es O;
n y 1 son independientemente 1 a 4;
cada R^{10} es independientemente H, alquilo
C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido,
cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7}
sustituido, arilo C_{6} a C_{14}, arilo C_{6} a C_{14}
sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 6
miembros sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o
heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido;
R^{8} y R^{14} son arilo C_{6} a C_{14},
arilo C_{6} a C_{14} sustituido, heteroarilo de 5 a 14 miembros
o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido;
R^{5} y R^{6} son independientemente H,
halógeno, haloalquilo, NO_{2}, ciano, OR^{26},
NR^{27}R^{28}, CO_{2}R_{29},
C(O)NR^{30}R^{31}, SO_{2}R^{32},
SO_{2}NR^{33}R^{34}, NR^{35}SO_{2}R^{36},
NR^{37}C(O)R^{38}, NR^{39}CO_{2}R^{40},
-CO(CH_{2})_{p}R^{41},
-CONH(CH_{2})_{p}R^{42},
-OCONH(CH_{2})_{p}
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{42}, O-alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{7}, cicloalquilo C_{3} a C_{7} sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;
R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29},
R^{30}, R^{31}, R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35},
R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y
R^{42} son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto que tiene la fórmula I o una
sal del mismo o que tiene la fórmula II o una sal del mismo para
tratar cáncer según la reivindicación 7, en el que dicho compuesto
se combina con al menos un agente anticanceroso adicional en
forma(s) adecuada(s) para administración simultánea o
secuencial.
9. El compuesto que tiene la fórmula I o una sal
del mismo o que tiene la fórmula II o una sal del mismo para tratar
cáncer según la reivindicación 7, en el que dicho cáncer es cáncer
de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico,
cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer
de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas/vesícula biliar,
cáncer de próstata, cáncer de tiroides, osteosarcoma,
rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma, glioblastomas/astrocitomas,
melanoma o mesotelioma.
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