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ES2320748T3 - Matriz para la liberacion sostenida, invariable e independiente de compuestos activos. - Google Patents

Matriz para la liberacion sostenida, invariable e independiente de compuestos activos. Download PDF

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ES2320748T3
ES2320748T3 ES03720425T ES03720425T ES2320748T3 ES 2320748 T3 ES2320748 T3 ES 2320748T3 ES 03720425 T ES03720425 T ES 03720425T ES 03720425 T ES03720425 T ES 03720425T ES 2320748 T3 ES2320748 T3 ES 2320748T3
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ES
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naloxone
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oxycodone
pharmaceutical formulation
matrix
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ES03720425T
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Silke Muhlau
Christof Spitzley
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Euro Celtique SA
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Abstract

Formulación farmacéutica estable durante el almacenamiento que comprende por lo menos dos compuestos farmacéuticamente activos en una matriz de difusión, caracterizada porque la matriz se determina con respecto a sus características de liberación esenciales mediante etilcelulosa o un polímero basado en etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso, en la que los compuestos activos se liberan desde la matriz de difusión sustancialmente no hinchable de una manera sostenida, independiente e invariable y en la que la formulación comprende como compuestos farmacéuticamente activos por lo menos un analgésico opioide seleccionado del grupo que comprende morfina, oxicodona, hidromorfona, propoxifeno, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina y derivados de los mismos, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol e hidrocodona y por lo menos un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonazineno, metilnaltrexona, cetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, 6-beta-naloxol y 6-beta-naltrexol.

Description

Matriz para la liberación sostenida, invariable e independiente de compuestos activos.
La invención se refiere a una formulación farmacéutica estable durante el almacenamiento que comprende por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo en una matriz de difusión sustancialmente no hinchable, en la que el compuesto se libera de la matriz de una manera sostenida e invariable, y cuando hay varios compuestos presentes, de manera independiente. Con respecto a sus características de liberación esenciales, la matriz esta formada por cantidades de etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso.
La invención se refiere también a un método para producir formulaciones farmacéuticas estables durante el almacenamiento que comprenden por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo en una matriz de difusión no hinchable, en las que el por lo menos un compuesto se libera de la matriz de una manera sostenida e invariable y, cuando hay varios compuestos presentes, además de manera independiente.
Las formulaciones de liberación sostenida de preparaciones farmacéuticas juegan un papel central en el desarrollo de terapias mejoradas. El objetivo de todas las preparaciones de liberación sostenida consiste en proporcionar un periodo de respuesta farmacológica tras la administración del fármaco más prolongado que el que se experimenta comúnmente tras la administración de formas de dosificación de liberación rápida. Las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden cantidades relativamente grandes del compuesto farmacéuticamente activo y que liberan los compuestos de una manera controlada y regulada durante un periodo de tiempo más prolongado (típicamente de 2 a 16 horas), garantizan que se reduzca la frecuencia con la que el paciente debe tomar la medicina y que se logre un mayor cumplimiento por parte de los pacientes.
La mayor duración de liberación y el efecto prolongado concomitante de los compuestos activos, como lo garantizan las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida, proporcionan además muchos beneficios terapéuticos que no se logran con preparaciones correspondientes de liberación inmediata y acción corta. Al usar preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida, la terapia puede continuar, por ejemplo, durante la noche, sin necesidad de interrumpir el sueño del paciente. Esto tiene mucha importancia, por ejemplo, en el tratamiento de pacientes con epilepsia, en los que de este modo puede prevenirse la aparición de ataques nocturnos. De la misma manera, a los pacientes que sufren de dolor crónico se les concede un sueño sin interrupciones.
Desde el punto de vista médico-farmacológico, una de las ventajas de las formulaciones de liberación sostenida es la concentración tan uniforme del compuesto activo en la sangre, lo que da como resultado un efecto duradero y una reducción de los efectos secundarios. La reducción de los efectos secundarios juega un papel decisivo durante, por ejemplo, el uso de opioides para la terapia contra el dolor. Los efectos secundarios inducidos por opioides comprenden, entre otros, el peligro de que se desarrolle una adicción. Como el potencial de adicción de un componente activo no está definido por el propio compuesto, sino más bien por la manera en que se administra y la farmacodinámica que resulta de esta última (por ejemplo, por la velocidad con que el cerebro encuentra un compuesto activo), la liberación sostenida de un analgésico opioide puede reducir el potencial de adicción de estos compuestos activos (Nolte, T.: STK-Zeitschrift für angewandte Schmerztherapie, 2001, Vol. 2).
Como las formulaciones de liberación sostenida permiten una concentración uniformemente alta del compuesto activo en la sangre, la biodisponibilidad del compuesto activo aumenta. Una multitud de factores contribuyen a la biodisponibilidad de un compuesto activo. Dichos factores incluyen la concentración del compuesto activo en el respectivo fluido fisiológico (por ejemplo, en la sangre), la capacidad de absorción del compuesto activo a través de membranas (por ejemplo, para la re-absorción en el sistema gastrointestinal) y la disponibilidad del compuesto activo en el lugar del tejido deseado.
Para ser absorbido, por ejemplo por el sistema intestinal, un compuesto activo debe estar en una solución. El tiempo que se requiere para que una proporción dada de un compuesto activo presente en una dosificación unitaria de una preparación farmacéutica se disuelva en el respectivo fluido fisiológico, se denomina tiempo de disolución, también tiempo de liberación o velocidad de liberación. El tiempo de disolución de un compuesto activo se determina como la proporción del compuesto activo liberada desde una forma de dosificación unitaria durante un tiempo especificado sobre la base de un método de prueba efectuado bajo condiciones normalizadas. El fluido fisiológico en el que se determina el tiempo de disolución del compuesto activo puede ser, por ejemplo, el fluido del sistema gastrointestinal. El estado de la técnica reconoce muchos procedimientos de prueba satisfactorios para medir el tiempo de disolución para composiciones farmacéuticas (y, correspondientemente, para las velocidades de liberación de los compuestos activos), y estos procedimientos de prueba se describen en compendios oficiales de todo el mundo.
Entre los diversos factores que influyen en el tiempo de disolución de las composiciones farmacéuticas, y por lo tanto en las velocidades de liberación de los compuestos activos, se encuentran el área superficial de la composición farmacéutica accesible al medio disolvente de disolución, el pH del medio disolvente de disolución, la solubilidad del compuesto activo en el medio disolvente de disolución y la concentración de saturación de materiales disueltos en el medio disolvente de disolución.
A pesar de los diversos factores que tienen influencia sobre la disolución del compuesto activo en el medio de disolución así como sobre la absorción del compuesto activo, se ha establecido una importante correlación entre el tiempo de disolución in vitro determinado para una preparación farmacéutica y la biodisponibilidad in vivo del compuesto activo. Esta correlación ha quedado tan bien establecida que el tiempo de disolución (velocidad de liberación del compuesto activo) se considera un criterio generalmente aceptado para la biodisponibilidad del compuesto activo de una preparación farmacéutica. En vista de esta correlación, es evidente que la velocidad de liberación determinada para el compuesto activo de una formulación farmacéutica es una de las características fundamentales importantes que debe considerarse cuando se evalúan formulaciones de liberación sostenida.
A partir de la técnica anterior se conocen diferentes enfoques que permiten la formulación de preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida. Estos enfoques tienen en común que el compuesto activo se combina con aditivos para conformar cuerpos, tales como comprimidos o grageas, con los aditivos formando una barrera de liberación o disolución para el compuesto activo. Dependiendo de la naturaleza de las barreras de liberación, pueden distinguirse diferentes métodos de liberación sostenida. Existen, por ejemplo, sistemas osmóticos, sistemas mediante los cuales el retardo se logra a través de recubrimientos, o sistemas en los que los compuestos activos están insertados en ceras, polimetacrilatos, formadores de gel o ácidos silícicos. También existen las denominadas formas de matriz, que tienen una importancia fundamental cuando se formulan preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida. El término matriz significa un cuerpo conformado que comprende el compuesto activo unido a aditivos que son lo más inertes posible. Dependiendo del tipo de matriz, se puede diferenciar entre, por ejemplo, matrices hinchables o matrices no hinchables. Además, las matrices se diferencian dependiendo de si el compuesto activo se libera por pura difusión o por erosión de la matriz (U. Schöffling, Arzneiformenlehre, 1998, 3ª edición, Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart).
Los aditivos usados para la preparación de preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida frecuentemente conducen a problemas en relación con la estabilidad de la preparación farmacéutica tras tiempos de almacenamiento prolongados. Para las ceras, por ejemplo, se ha demostrado que las mismas están sujetas a cambios, de manera que deben tomarse importantes medidas de precaución incluso en el momento de la producción, de modo que se eviten cambios durante el tiempo de almacenamiento. Si para el retardo se usan recubrimientos peliculares que constan de polímeros producidos a partir de dispersiones acuosas, estas preparaciones farmacéuticas también presentan con frecuencia problemas con la estabilidad durante el almacenamiento.
Existen preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida de la técnica anterior que tienen una denominada liberación controlada del compuesto farmacéuticamente activo, es decir, la liberación del compuesto activo no solamente es prolongada, sino que además puede ajustarse a una velocidad de liberación predeterminada. Dependiendo de qué polímeros (hidroxialquilcelulosas, polimetacrilatos o, por ejemplo, alquilcelulosas) se utilicen para la producción de, por ejemplo, preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida basadas en matrices, con liberación controlada, el comportamiento de liberación de los respectivos compuestos farmacéuticamente activos puede diferir, siendo frecuentemente difícil de predecir el comportamiento de liberación del compuesto activo.
Por lo general, debería garantizarse que las preparaciones farmacéuticas de una formulación farmacéutica dada liberasen el compuesto respectivo siempre con velocidades de liberación o perfiles de liberación iguales y reproducibles, incluso si la formulación comprendiese diferentes cantidades absolutas de los compuestos activos. Sin embargo, debido a los problemas de estabilidad, que son provocados por los componentes responsables de la liberación sostenida, esto no queda garantizado.
Existe un gran número de preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida para diferentes aplicaciones terapéuticas que con frecuencia contienen solamente un compuesto activo. El medicamento Oxygesic®, que se usa en la terapia contra el dolor, contiene, por ejemplo, oxicodona como único compuesto analgésicamente activo. El medicamento Kapanol®, que también se usa en la terapia contra el dolor, contiene sulfato de morfina como compuesto analgésicamente activo.
Como los analgésicos opioides de aplicación a largo plazo tales como la oxicodona pueden venir acompañados con el desarrollo de efectos secundarios tales como depresión respiratoria y estreñimiento pertinaz, puede ser necesario el tratamiento conjunto de los pacientes con antagonistas opioides que contrarrestan específicamente los efectos secundarios inducidos por los opioides. Si los pacientes que buscan calmar el dolor se tratan con preparaciones que comprenden un analgésico opioide, puede ser deseable un tratamiento simultáneo con preparaciones que comprendan antagonistas tales como naltrexona o naloxona para contrarrestar los efectos secundarios antes mencionados. Si la preparación que contiene opioides es una preparación de liberación sostenida, la preparación antagonista también debería proporcionar una liberación sostenida, ya que de lo contrario no puede reprimirse eficazmente el desarrollo de efectos secundarios. Sin embargo, en el mercado no hay disponibles formulaciones de liberación sostenida de, por ejemplo, solamente naloxona.
Por lo tanto, en el tratamiento de diferentes síntomas, constituye una estrategia corriente contrarrestar los efectos secundarios causados por un compuesto activo mediante la administración simultánea de otro compuesto que reduce selectivamente estos efectos secundarios. Si en la terapia contra el dolor se utilizan, por ejemplo, analgésicos opioides, pueden aparecer efectos secundarios tales como estreñimiento pertinaz y depresión respiratoria, además del riesgo de desarrollar dependencia y adicción como ya se ha mencionado. Por lo tanto, se han realizado varios intentos de eliminar, o por lo menos reducir significativamente, el potencial de adicción y formación de hábitos de los analgésicos opioides así como sus otros efectos secundarios, mediante la administración simultánea de antagonistas que contrarrestan al analgésico opioide.
En vista de las significativas ventajas que poseen dichas preparaciones combinadas y debido a las ventajas generales anteriormente mencionadas de las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida, existe una gran necesidad de formulaciones de liberación sostenida de dichas preparaciones combinadas. Las formulaciones de liberación sostenida de preparaciones combinadas deberían combinar de una manera ideal los efectos sinérgicos positivos de los diferentes compuestos activos con la liberación duradera y el periodo de eficacia correspondientemente incrementado.
Un ejemplo de una preparación combinada de este tipo que libera varios compuestos de una manera sostenida es Valoron® de Gödecke, que comprende tilidina como compuesto analgésicamente activo y naloxona como antagonista.
Sin embargo, un problema que frecuentemente aparece con las preparaciones combinadas es que los compuestos activos de estructuras químicas y características físicas diferentes deben ser combinados en una matriz. Dicha combinación habitualmente conduce a perfiles de liberación diferentes para ambos compuestos. Sin embargo, la liberación de ambos compuestos con los mismos perfiles de liberación puede ser altamente deseable desde un punto de vista médico. Por otra parte, puede ser preferible que ambos compuestos sean liberados desde la misma matriz, ya que de esta forma pueden producirse, por ejemplo, comprimidos los cuales pueden dividirse. Dichos comprimidos son adecuados para la dosificación individual, y el proceso de producción de las correspondientes preparaciones puede simplificarse significativamente. Otro aspecto es que con la presencia de varios compuestos de estructuras diferentes, los compuestos pueden diferir con respecto a su estabilidad en la matriz durante un periodo de almacenamiento mayor. Además, el cambio de cantidad de un compuesto puede modificar el perfil de liberación de otros compuestos de manera impredecible en dichas preparaciones combinadas, lo que da como resultado un significativo gasto en la producción de preparaciones que tienen cantidades diferentes de los compuestos activos, ya que a partir del comportamiento de liberación de una preparación no se puede deducir el comportamiento de liberación de otra.
Por lo general, los medicamentos deben formularse de manera tal que los compuestos activos sean estables el mayor tiempo posible en condiciones de almacenamiento normalizadas. Los medicamentos también deben formularse de manera tal que los perfiles de liberación esperados de los compuestos activos no cambien durante un almacenamiento de larga duración.
También debería garantizarse que el perfil de liberación de un compuesto activo de una determinada formulación de liberación sostenida no cambie dependiendo de la cantidad del compuesto activo. Esto se aplica al caso en el que un solo compuesto o también varios compuestos están presentes en la preparación farmacéutica.
Además (también en el caso de combinaciones de compuestos activos), el perfil de liberación de cada compuesto individual debería ser seleccionable según se requiera. Las medidas que deben tomarse para lograr esto no deberían evitar, o ni siquiera entorpecer, los perfiles de liberación de compuestos activos adicionales, por ejemplo, en el caso de combinaciones de diferentes compuestos activos, que se elijan según se requiera. En consecuencia, no debería haber una dependencia mutua de los perfiles de liberación.
Para una variedad de aplicaciones terapéuticas existe una gran necesidad de preparaciones combinadas. En particular para la terapia contra el dolor, se requieren preparaciones combinadas que consten de analgésicos opioides y antagonistas correspondientes, en donde las respectivas preparaciones farmacéuticas liberan ambos compuestos de manera sostenida y también poseen las características mencionadas anteriormente. En la técnica anterior no se conocen formulaciones en matrices que garanticen una liberación sostenida de compuestos activos en general y de analgésicos opioides y sus antagonistas en particular, y que posean las características mencionadas anteriormente.
La solicitud de patente alemana DE 43 25 465 A1 se refiere al tratamiento de efectos secundarios durante la terapia contra el dolor mediante una preparación que consta de un agonista opioide y un antagonista. El rasgo caracterizador de esta invención es que el antagonista no debe liberarse de manera sostenida, mientras que el agonista debería liberarse de manera sostenida.
La solicitud de patente internacional WO 99/32120 también se refiere a una preparación que consta de un analgésico opioide y un antagonista. De acuerdo con esta invención, ambos compuestos deberían liberarse de manera sostenida. Sin embargo la estabilidad durante el almacenamiento y la dependencia mutua de los perfiles de liberación de los compuestos no constituye la materia objeto de esta solicitud.
El medicamento para el alivio del dolor Valoron® anteriormente mencionado es una combinación de tilidina/na-
loxona. Según los datos del fabricante, es una formulación a partir de la cual ambos compuestos activos se liberan de manera sostenida. La matriz utilizada comprende una parte importante de material hinchable en agua (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)) y por lo tanto debe ser considerada una matriz de difusión (y posiblemente en parte erosiva) hinchable. La desventaja de esta formulación conocida es que la tilidina y la naloxona, dadas unas relaciones de masas idénticas pero cantidades absolutas distintas, muestran perfiles de liberación diferentes, si la liberación se mide para ciertos valores de pH. Las velocidades de liberación del agonista y el antagonista no son independientes entre sí, lo cual probablemente es debido a la formulación de liberación sostenida usada. Por consiguiente, es necesario que el médico lleve a cabo extensas experimentos de titulación para cada paciente individual si quiere aumentar la dosis, incluso aunque no cambie la relación de masas de tilidina:naloxona, ya que no puede suponer que los perfiles de liberación de ambos componentes permanecerán constantes. Por lo tanto, el intervalo de cantidades terapéuticamente utilizables del analgésico disponibles para el médico es limitado.
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar formulaciones para una preparación farmacéutica que garanticen que los compuestos activos de las preparaciones se liberen de manera sostenida, que sean estables durante un largo periodo de almacenamiento y en las que la liberación de un compuesto no se modifique ni siquiera cuando se usen diferentes cantidades del compuesto activo. Otro objetivo de la invención es proporcionar formulaciones para preparaciones farmacéuticas que muestren las características anteriormente mencionadas y que no exhiban una dependencia mutua de los perfiles de liberación de los compuestos activos.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar métodos para producir formulaciones farmacéuticas que comprendan por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo y a partir de las cuales los compuestos se liberen de manera sostenida, reproduciblemente invariable y, cuando haya varios compuestos presentes, de manera independiente. Dichas formulaciones deberían permanecer estables incluso tras periodos de almacenamiento prolongados.
Un objetivo particular de la presente invención consiste en proporcionar formulaciones para preparaciones farmacéuticas que comprenden el antagonista opioide naloxona, en donde el compuesto activo es estable durante un tiempo de almacenamiento prolongado y se libera desde la preparación de manera sostenida y reproduciblemente invariable. En la técnica anterior no se conocen formulaciones que logren esto.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar formulaciones para preparaciones farmacéuticas para la terapia contra el dolor que comprendan por lo menos un analgésico opioide y por lo menos un antagonista que contrarreste el analgésico opioide, en donde la formulación sea estable durante un periodo de almacenamiento prolongado y en donde los compuestos activos se liberen desde la preparación de una forma independiente entre sí de manera sostenida, y reproduciblemente invariable.
Las características de las reivindicaciones independientes sirven para lograr estos y otros objetivos, que pueden observarse a partir de la siguiente descripción de la invención. Las realizaciones preferidas de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.
De acuerdo con la invención, los objetivos se alcanzan proporcionando una formulación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo en una matriz de difusión sustancialmente no hinchable, en donde la matriz está formada, con respecto a sus características de liberación esenciales, por etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso.
Sorprendentemente se ha observado que sólo las formulaciones que tienen una matriz de difusión (sustancialmente) no hinchable basada en etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso garantizan una liberación sostenida, invariable y, si hay varios compuestos activos presentes, independiente de los compuestos activos.
La formulación de la matriz de la invención, que es estable durante periodos de almacenamiento prolongados garantiza permanentemente que los compuestos activos siempre se liberen en porcentajes predeterminados y que las velocidades de liberación no tengan influencia una sobre otra. Para preparaciones combinadas que, por ejemplo, comprenden analgésicos opioides y los respectivos antagonistas, se evita el abuso de los medicamentos, que presupone que el agonista puede extraerse selectivamente de la formulación.
La formulación de acuerdo con la invención imposibilita la extracción selectiva del agonista de la preparación sin la correspondiente cantidad del antagonista, con independencia de la cantidad absoluta y relativa seleccionadas de agonista y antagonista. Además, dichas preparaciones reducen los efectos secundarios que por lo general se presentan durante la aplicación de opioides. Como los compuestos activos se liberan desde la misma matriz, es posible lograr un proceso de producción simplificado y más eficaz_{-} Esto también se aplica para preparaciones combinadas que comprenden otros compuestos además de los analgésicos opioides o antagonistas de los mismos.
Por otra parte, la formulación de un medicamento de la invención garantiza que, dadas cantidades relativas idénticas, los compuestos activos muestran los mismos perfiles de liberación con independencia de la cantidad absoluta presente. Dicho comportamiento de liberación independiente le brinda al médico un amplio intervalo de cantidades absolutas utilizables de los compuestos activos, en donde se conoce la relación optima de los compuestos (por ejemplo, para relaciones agonistas/antagonistas opioides). Por consiguiente, es posible ajustar cómodamente la dosificación para cada paciente individual, o bien aumentando la dosificación gradualmente o bien, de ser necesario, reduciendo la dosificación gradualmente. Esta capacidad para ajustar la dosificación para el paciente individual es extremadamente útil desde un punto de vista médico, igual que lo es el mayor cumplimiento.
Las formulaciones de la invención también permiten la producción de preparaciones farmacéuticas que liberan compuestos activos de estructuras diferentes con los mismos perfiles de liberación.
Debido a que la liberación predeterminable de compuestos activos desde la formulación de la invención no cambia con independencia de la cantidad y el número de compuestos y se lleva a cabo desde la misma matriz, una vez que se ha establecido una combinación de compuestos activos, pueden producirse preparaciones con diferentes cantidades de compuesto activo sin esfuerzo técnico significativo y pueden suministrarse las preparaciones correspondientes para diferentes áreas relevantes desde el punto de vista terapéutico.
Los rasgos caracterizadores de la presente invención son la liberación sostenida, invariable, y si hay varios compuestos activos presentes, independiente de los compuestos activos desde una matriz de difusión no hinchable (al menos no en un grado que resulte relevante para la liberación), quedando determinada la matriz, con respecto a sus características de liberación esenciales, por etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso, y permaneciendo estables los compuestos activos durante periodos de almacenamiento prolongados.
De acuerdo con la presente invención, "sostenida" o "liberación sostenida controlada" o "retardo" significan que se liberan sustancias farmacéuticamente activas desde un medicamento durante un periodo de tiempo mayor que en el caso de formulaciones conocidas de liberación inmediata. Con preferencia, la liberación se produce a lo largo de un periodo de tiempo de dos a veinticuatro horas, de dos a veinte horas, especialmente con mayor preferencia a lo largo de un periodo de tiempo de dos a dieciséis horas o de dos a doce horas, y cumpliendo las especificaciones los requisitos legales.
En el contexto de la presente invención, "liberación sostenida" no significa que los compuestos activos son liberados desde la formulación o el medicamento de una manera dependiente del pH. De acuerdo con la invención, la expresión "liberación sostenida" se refiere a la liberación de compuestos activos desde un medicamento durante un periodo de tiempo prolongado. Esto no implica la liberación controlada en un lugar definido; por lo tanto, no significa que los compuestos activos se liberan solo en el estomago o solo en el intestino. En consecuencia, la liberación de los compuestos activos desde las formulaciones de la invención se produce preferentemente de manera independiente con respecto al pH.
(Por supuesto, podría lograrse individualmente una liberación dependiente del pH en un lugar definido mediante, por ejemplo, el recubrimiento entérico del medicamento, aunque en la actualidad esto no parece ser ventajoso).
De acuerdo con la invención, "liberación independiente" significa que, dada la presencia de por lo menos dos compuestos activos, un cambio en la cantidad absoluta de un compuesto no tiene influencia sobre los perfiles de liberación de los otros compuestos, de manera que los perfiles de liberación de los otros compuestos no cambian. Para formulaciones de acuerdo con la invención, dicho comportamiento de liberación independiente es independiente del valor de pH para el cual se mide la liberación, o del proceso de producción. La independencia con respecto al pH en particular se aplica al intervalo ácido, es decir, para valores de pH < 7. El perfil de liberación (o comportamiento de liberación) se define como el cambio en la liberación del compuesto activo desde una formulación con el tiempo, proporcionándose la cantidad de cada compuesto activo liberada en porcentajes de la cantidad total del compuesto activo. El perfil de liberación se determina mediante ensayos conocidos.
Específicamente, esto significa que, por ejemplo, el perfil de liberación de la oxicodona, tal como se observa para una combinación de oxicodona/naloxona con 12 miligramos de oxicodona y 4 miligramos de naloxona, no cambia si una preparación correspondiente con la misma formulación contiene 12 miligramos de oxicodona, pero 6 miligramos de naloxona.
Con preferencia, la característica de liberación independiente se refiere a la situación en la que se comparan preparaciones de composición sustancialmente idéntica en cuanto al perfil de liberación. Las preparaciones de composición sustancialmente idéntica tienen cantidades diferentes de los compuestos activos pero, en cambio, son básicamente iguales con respecto a los componentes de la composición que influyen esencialmente sobre el comportamiento de liberación.
Si se comparan, por ejemplo, las preparaciones anteriormente mencionadas (en donde la primera preparación comprende 12 mg de oxicodona y 4 mg de naloxona, y la segunda preparación comprende 12 mg de oxicodona y 6 mg de naloxona), ambas preparaciones, siempre que tengan el mismo peso total, proporcionarán el mismo perfil de liberación para la oxicodona y la naloxona si la diferencia en la cantidad de naloxona se reemplaza por un componente en la formulación que típicamente no ejerza influencia sobre el comportamiento de liberación. Como se muestra en la sección de los ejemplos, la diferencia en la cantidad de naloxona puede reemplazarse por una sustancia de relleno típica farmacéuticamente inerte, tal como lactosa sin cambiar los perfiles de liberación.
Los expertos en la materia sabe bien que si la cantidad del compuesto activo en la que difieren dos preparaciones se reemplaza por una sustancia que es esencial para el comportamiento de liberación de la formulación, tal como etilcelulosa o un alcohol graso, pueden producirse diferencias en el comportamiento de liberación. Por ello, la característica de liberación independiente con preferencia se aplica a formulaciones que tienen cantidades diferentes de los compuestos activos pero, en cambio, son idénticas o por lo menos muy similares con respecto a los componentes que influyen esencialmente sobre el comportamiento de liberación (siempre que se comparen formulaciones del mismo peso total).
De acuerdo con la invención, el "comportamiento de liberación invariable" o "perfil de liberación invariable" se define de manera que el porcentaje de la cantidad absoluta de cada compuesto activo liberada por unidad de tiempo no cambia significativamente y permanece suficientemente constante (y por lo tanto no cambia sustancialmente) si se cambian las cantidades absolutas. Porcentajes suficientemente constantes significa que el porcentaje liberado por unidad de tiempo se desvía de un valor medio en no más del 20%, con preferencia en no más del 15% y especialmente con preferencia aún en no más del 10%. El valor medio se calcula a partir de seis mediciones del perfil de liberación. Por supuesto, la cantidad liberada por unidad de tiempo debe satisfacer los requisitos legales y regulatorios.
Específicamente, esto significa, por ejemplo, que dada una combinación de oxicodona/naloxona de 12 mg de oxicodona y 4 mg de naloxona, durante las primeras 4 horas se libera el 25% de oxicodona y el 20% de naloxona. Si la combinación de oxicodona/naloxona contiene en cambio 24 mg de oxicodona y 8 mg de naloxona, durante las primeras 4 horas se liberará también un 25% de oxicodona y un 20% de naloxona. En ambos casos, la desviación no será de más de un 20% con respecto al valor medio (que en este caso es 25% de oxicodona y 20% de
naloxona).
Tal como se expuesto en líneas generales para el comportamiento de liberación independiente, la característica de liberación invariable también se refiere con preferencia a una situación en la que se comparan preparaciones de composición sustancialmente idéntica. Dichas preparaciones difieren con respecto a la cantidad de los compuestos activos pero tienen una composición igual o por lo menos muy similar con respecto a los componentes de la preparación que ejercen influencia sobre la liberación. Típicamente, la diferencia en la cantidad de un compuesto activo se reemplazará por la cantidad de un excipiente farmacéutico inerte que no ejerce sustancialmente ninguna influencia sobre el comportamiento de liberación de la preparación. Dicho excipiente farmacéutico puede ser lactosa, que es un sustancia de relleno típica en las preparaciones farmacéuticas. Los expertos en la materia saben bien que la característica de liberación invariable no se puede aplicar a preparaciones en las que la diferencia en la cantidad de un compuesto activo se reemplaza por sustancias de las que se sabe que influyen esencialmente en el comportamiento de liberación de la preparación, tales como etilcelulosa o alcoholes grasos.
En la sección de ejemplos, se expone que si una preparación comprende 20 mg de oxicodona y 1 mg de naloxona ó 20 mg de oxicodona y 10 mg de naloxona, y la diferencia de naloxona se reemplaza por lactosa, las dos preparaciones de peso idéntico proporcionan los mismos perfiles de liberación, de manera que exhiben un comportamiento de liberación sostenida, invariable e independiente.
De acuerdo con la invención, "estable durante el almacenamiento" o "estabilidad durante el almacenamiento" significa que durante el almacenamiento en condiciones normalizadas (por lo menos dos años a temperatura ambiente y humedad habitual) las cantidades de los compuestos activos de la formulación de un medicamento no se desvían con respecto a las cantidades iniciales en más de los valores dados en la especificación o en las directrices de las farmacopeas corrientes. De acuerdo con la invención, la estabilidad durante el almacenamiento también significa que una preparación producida de acuerdo con la invención puede almacenarse en condiciones normalizadas (60% de humedad relativa, 25ºC) tal como se requiere para que sea admitida en el mercado.
De acuerdo con la invención, "estable durante el almacenamiento" o "estable en el tiempo" también significa que tras el almacenamiento en condiciones normalizadas los compuestos activos muestran los perfiles de liberación que tendrían si se usaran de inmediato sin almacenamiento. De acuerdo con la invención, las fluctuaciones aceptables con respecto al perfil de liberación se caracterizan porque la cantidad liberada por unidad de tiempo fluctúa en no más de un 20%, con preferencia en no más de un 15% y especialmente con preferencia en no más de un 10%, con respecto a un valor medio. El valor medio se calcula a partir de seis mediciones del perfil de liberación.
La expresión "estable durante el almacenamiento" se refiere al compuesto activo así como a los otros componentes dentro de la formulación de la invención, y por lo tanto también a la formulación en conjunto.
Con preferencia, la liberación de los compuestos activos desde una formulación de liberación sostenida se determina mediante el Método de la Cesta (Basket Method) de acuerdo con la USP a un pH = 1,2 ó un pH = 6,5 con HPLC.
La estabilidad durante el almacenamiento con preferencia se determina mediante el Método de la Cesta de acuerdo con la USP a un pH 1,2 con HPLC.
De acuerdo con la invención, el término "formulación" se refiere a la preparación de una sustancia farmacéutica mente activa con aditivos (medios auxiliares de la formulación) con el fin de permitir una liberación, distribución y desarrollo óptimos de actividad del compuesto activo para las respectivas aplicaciones.
De acuerdo con la invención, una matriz de difusión "no hinchable" o "sustancialmente no hinchable" es una formulación de matriz para la cual en la liberación de los compuestos activos no influye (o al menos no en grado significativo) el hinchamiento de la matriz (en particular en los fluidos fisiológicos de los sitios diana relevantes del cuerpo del paciente).
De acuerdo con la invención, la expresión matriz de difusión "sustancialmente no hinchable" también se refiere a una matriz cuyo volumen aumentará en aproximadamente un 300%, con preferencia en aproximadamente un 200%, con mayor preferencia en aproximadamente un 100%, en aproximadamente un 75% o en aproximadamente un 50%, incluso con mayor preferencia en aproximadamente un 30% o en aproximadamente un 20% y con la mayor preferencia en aproximadamente un 15%, en aproximadamente un 10%, en aproximadamente un 5% o en aproximadamente un 1% en soluciones acuosas (y en particular en los fluidos fisiológicos de los sitios diana relevantes del cuerpo del paciente).
En la actualidad se ha observado sorprendentemente que las formulaciones para medicamentos con una matriz de difusión sustancialmente no hinchable permiten una liberación sostenida, invariable y, cuando hay varios compuestos presentes, independiente de los compuestos activos, cuando la matriz de difusión comprende etilcelulosa como sustancia para formar el armazón de la matriz y además esta determinada con respecto a sus características de liberación esenciales por etilcelulosa y/o por lo menos un alcohol graso. Adicionalmente, dichas formulaciones se caracterizan por una buena estabilidad durante el almacenamiento. Sobre la base de los conocimientos actuales, principalmente las formulaciones con dicha matriz de difusión permiten la liberación de los compuestos activos según la manera de la invención antes mencionada. Actualmente, las formulaciones con una matriz de difusión (sustancialmente) hinchable o una matriz erosiva no se consideran adecuadas para eso.
Por lo tanto, las sustancias hinchables en agua y en particular los polímeros solubles en agua no pueden usarse por lo general como sustancias para formar el armazón en la producción de matrices para formulaciones de acuerdo con la invención. En particular, los polímeros comunes para la formación de matrices tales como polivinilpirridona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, poli(alcoholes vinílicos), alginatos, hidroxialquilcelulosa hidratada y éter de hidroxipropilmetilcelulosa actualmente no se consideran adecuados para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención.
Las sustancias para formar el armazón que pueden formar matrices de difusión no hinchables pueden usarse para producir formulaciones de acuerdo con la invención si las mismas proporcionan un comportamiento de liberación del compuesto activo de acuerdo con la invención, es decir, una liberación sostenida, invariable y, cuando hay varios componentes presentes, independiente, así como una estabilidad durante el almacenamiento de la formulación. Los polímeros insolubles en agua, que comúnmente se usan para la producción de preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida basadas en matrices tampoco pueden utilizarse directamente en la producción de formulaciones de acuerdo con la invención. Las sustancias comunes para formar el armazón tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, copolímeros de etoxietilmetacrilato, cianoetilmetacrilato, copolímeros de aminoalquilmetacrilato, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polimetacrilatos, copolímeros de poli(metilmetacrilato), poliacrilamina o ácido algínico, en la actualidad no se consideran adecuadas para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención.
Las matrices que se basan en polimetacrilatos (como, por ejemplo, Eudragit® RS30D y Eudragit® RL30D) o que comprenden cantidades relevantes de material hinchable en agua, en particular de hidroxialquilcelulosa tal como HPMC, actualmente no se consideran útiles de acuerdo con la invención.
En la actualidad, las alquilcelulosas por lo general tampoco se considerarán para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención. La propilcelulosa, por ejemplo, tiene un carácter demasiado lipófilo para producir matrices con características de liberación de acuerdo con la invención. La metilcelulosa tampoco es adecuada para las formulaciones de acuerdo con la invención.
De acuerdo con la invención, la matriz que garantiza la liberación sostenida del compuesto activo se seleccionará de manera tal que la liberación de los compuestos activos se lleve a cabo de manera sostenida, invariable y, si hay varios compuestos presentes, independiente, y que la formulación sea estable durante el almacenamiento. Con preferencia, dichas matrices comprenden polímeros basados en etilcelulosa, siendo la etilcelulosa un polímero espacialmente preferido. Se prefieren específicamente matrices que comprenden polímeros disponibles en el mercado bajo la marca comercial Surelease®. En particular, se prefiere el uso de Surelease® E-7-7050.
Otros métodos de retardo, tales como por ejemplo recubrimientos peliculares que garantizan una liberación sostenida, en la actualidad no se consideran adecuados para la producción de formulaciones que proporcionan un comportamiento de liberación de los compuestos activos que se produzca de acuerdo con la invención. Además, los mismos no se consideran adecuados para la producción de formulaciones que garantizan que la formulación sea estable durante el almacenamiento.
Para formulaciones de acuerdo con la invención que comprenden una matriz de difusión no hinchable sobre una base de etilcelulosa, la cantidad de etilcelulosa (o Surelease® E-7-7050) de la matriz variará entre el 1 y el 15%, con preferencia entre el 3 y el 12%, con particular preferencia entre el 5 y el 9% y con mayor preferencia aún entre el 6 y el 8%. Los porcentajes indican la cantidad de etilcelulosa (o Surelease®) con respecto al peso total de la preparación.
Las formulaciones de acuerdo con la preparación preferentemente comprenden un alcohol graso como segundo componente que tiene un efecto de liberación sostenida además de la etilcelulosa. Los alcoholes grasos pueden comprender alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetilestearílico, cerílico y/o cetílico. Con preferencia, se utilizarán alcohol estearílico y/o cetílico. La cantidad de alcohol graso en la matriz será de entre el 5 y el 30%, con preferencia entre el 10 y el 25% y particularmente con preferencia entre el 15 y el 20%. Se prefiere particularmente una cantidad de alcohol graso de sustancialmente 20% (si la matriz se produce mediante granulación por pulverización) o de sustancialmente 18% (si la matriz se produce mediante extrusión). Todos los porcentajes que indican la cantidad de alcohol graso se refieren al peso total de la preparación.
Las formulaciones con un comportamiento de liberación de acuerdo con la invención comprenden en particular matrices que comprenden etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso como componentes que influyen esencialmente en las características de liberación de la matriz. La cantidad de etilcelulosa y el por lo menos un alcohol graso puede variar significativamente, de manera que pueden obtenerse preparaciones con diferentes perfiles de liberación. Aunque las preparaciones de la invención habitualmente comprenden ambos componentes anteriormente mencionados, en algunos casos puede preferirse que las preparaciones comprendan solo etilcelulosa o el(los) alcohol(es) graso(s) como componentes que determinan la liberación.
De ser necesario, las formulaciones de acuerdo con la invención pueden comprender otros componentes que tengan un efecto de liberación sostenida_{-} Sin embargo, debe garantizarse que la liberación de los compuestos activos desde la formulación y la estabilidad durante el almacenamiento de la formulación estén de acuerdo con la invención y que no se influya en los mismos negativamente. Dichos componentes adicionales con efecto de liberación sostenida pueden comprender polialquilenglicoles y en particular preferentemente polietilenglicoles.
De acuerdo con la invención, las formulaciones que proporcionan una liberación de los compuestos activos de acuerdo con la invención pueden comprender, además de los polímeros que forman la matriz, sustancias de relleno y sustancias adicionales, tales como medios auxiliares de granulación, lubricantes, colorantes, agentes de fluidez y plastificantes.
Como sustancias de relleno pueden usarse lactosa, glucosa o sacarosa, almidones y sus hidrolizados, celulosa microcristalina, cellactose, alcoholes de azúcares tales como sorbitol o manitol, sales de calcio poco solubles tales como hidrógeno fosfato cálcico, fosfato dicálcico o tricálcico.
Puede usarse povidona como medios auxiliares de granulación.
Preferentemente, pueden usarse como agentes de fluidez o lubricantes, sílice altamente dispersa (Aerosil®), talco, almidón de maíz, óxido magnésico y estearato de magnesio y/o calcio.
El estearato de magnesio y/o el estearato de calcio pueden usarse preferentemente como lubricantes. También pueden usarse preferentemente ácidos grasos tales como ácido esteárico, o grasas tales como aceite de ricino hidratado.
Los polietilenglicoles y los alcoholes grasos como el alcohol cetílico y/o estearílico y/o el alcohol cetoestearílico también pueden usarse como sustancias adicionales que influyen en el retardo.
Otros excipientes farmacéuticamente aceptables que se conocen en la técnica, tales como surfactantes, agentes de conservación, diluyentes, medios auxiliares de granulación, colorantes, compuestos aromáticos, detergentes, tampones y/o agentes anti-adherentes, también pueden incluirse en la matriz de liberación sostenida, si la formulación sigue proporcionando un comportamiento de liberación de acuerdo con la invención, es decir, una liberación sostenida, invariable y, si hay varios compuestos presentes, independiente. Dichas formulaciones también deben proporcionar una buena estabilidad durante el almacenamiento de los compuestos activos dentro de la matriz.
Si se usan sustancias de relleno y sustancias adicionales tales como colorantes y los lubricantes, agentes de fluidez y plastificantes mencionados, hay que tener cuidado de que, de acuerdo con la invención, solo se usan aquellas combinaciones junto con la sustancia de formación de la matriz y/o las sustancias de formación de la matriz, que garantizan perfiles de liberación de los compuestos activos de acuerdo con la invención.
Todos estos componentes adicionales de las formulaciones se seleccionarán de manera tal que la matriz de liberación reciba el carácter de una matriz de difusión sustancialmente no hinchable en agua o en tampón y no erosiva.
De acuerdo con la invención, se prefiere especialmente una formulación que comprende etilcelulosa o Surelease® E-7-7050 como sustancia de construcción de la matriz, alcohol estearílico como alcohol graso, estearato de magnesio como lubricante, lactosa como sustancia de relleno y povidona como medios auxiliares de granulación.
Las matrices de acuerdo con la invención pueden usarse para producir preparaciones que liberan compuestos activos de manera sostenida, independiente e invariable, y que liberan cantidades iguales de los compuestos activos por unidad de tiempo. Específicamente, esto significa que en el caso de una combinación de oxicodona/naloxona que contiene 12 mg de oxicodona y 4 mg de naloxona, se libera un 25% de oxicodona y un 25% de naloxona dentro de las primeras 4 horas. De forma correspondiente, en el caso de una combinación de oxicodona/naloxona que contiene 24 mg de oxicodona y 8 mg de naloxona, se libera el 25% de oxicodona y el 25% de naloxona durante las primeras 4 horas, siendo la desviación en ambos casos no mayor que un 20% del valor medio (que en este caso es el 25% de oxicodona o naloxona).
Dicha igualdad en el comportamiento de liberación para ambos compuestos activos puede ser deseable por aspectos médicos.
Una realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan de 1% a 40%, con preferencia de 5% a 35%, con mayor preferencia entre 10% y 30%, y con mayor preferencia aún entre 15% y 25% de oxicodona y/o naloxona tras 15 minutos. En otras realizaciones preferidas de la invención, se liberan de 15% a 20%, de 20% a 25%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20% o aproximadamente el 25% de oxicodona y/o naloxona tras 15 minutos.
Otra realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan entre 25% y 65%, con preferencia entre 30% y 60%, con mayor preferencia entre 35% y 55%, y con mayor preferencia aún entre 40% y 50% de oxicodona y/o naloxona tras una hora. Las realizaciones preferidas de la invención también se refieren a preparaciones que liberan entre 40% y 45%, entre 45% y 50%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45% o aproximadamente el 50% de oxicodona y/o naloxona tras una hora.
Todavía otra realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan entre 40% y 85%, con preferencia entre 45% y 80%, con mayor preferencia entre 45% y 75%, y con mayor preferencia aún entre 45% y 55%, entre 50% y 60%, entre 55% y 65%, entre 65% y 75%, o entre 75% y 85% de oxicodona y/o naloxona tras 2 horas. Las realizaciones preferidas también comprenden preparaciones que liberan aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 85% de oxicodona y/o naloxona tras 2 horas.
Una realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan entre 60% y 100%, con preferencia entre 75% y 95%, con mayor preferencia entre 80% y 95%, y con mayor preferencia aún entre 80% y 90% de oxicodona y/o naloxona tras 4 horas. Las realizaciones preferidas de la invención también se refieren a preparaciones que liberan entre 80% y 85%, entre 85% y 90%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85% o aproximadamente el 90% de oxicodona y/o naloxona tras 4 horas.
Una realización preferida de la invención también se refiere a preparaciones que liberan entre 65% y 100%, con preferencia entre 75% y 100%, con mayor preferencia entre 80% y 95%, y con mayor preferencia aún entre 80% y 85%, entre 85% y 90% o entre 90% y 95% de oxicodona y/o naloxona tras 7 horas. Las realizaciones preferidas de la invención también se refieren a preparaciones que liberan aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90% o aproximadamente el 95% de oxicodona y/o naloxona tras 7 horas.
Todavía otra realización preferida de la invención se refiere a preparaciones que liberan entre 85% y 100%, con preferencia entre 90% y 100%, con mayor preferencia entre 95% y 100%, y con mayor preferencia aún aproximadamente el 95% o el 100% de oxicodona y/o naloxona tras 12 horas.
Las preparaciones de acuerdo con la invención pueden producirse como toda forma de aplicación común que, en principio, es adecuada para formulaciones de retardo y que garantiza que los compuestos activos sean liberados de una manera según la invención. Son especialmente adecuados los comprimidos, los comprimidos multicapa y las cápsulas. Pueden usarse formas de aplicación adicionales como gránulos o polvos, siendo admisibles únicamente aquellas formas de aplicación que proporcionan un retardo suficiente y un comportamiento de liberación de acuerdo con la invención.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden comprender recubrimientos peliculares. Sin embargo, debe garantizarse que los recubrimientos peliculares no ejerzan una influencia negativa sobre las propiedades de liberación de los compuestos activos desde la matriz y la estabilidad durante el almacenamiento de los compuestos activos dentro de la matriz. Dichos recubrimientos peliculares pueden ser coloreados o pueden comprender una dosificación inicial de los compuestos activos si así se requiere. Los compuestos activos de esta dosificación inicial se liberarán de inmediato de manera que se alcance muy rápidamente el nivel en el plasma sanguíneo terapéuticamente eficaz_{-} Debe garantizarse que, al recubrir las preparaciones de acuerdo con la invención, no se influya negativamente en el comportamiento de liberación de los compuestos activos.
Los compuestos activos que están comprendidos en la formulación de acuerdo con la invención y que son liberados de manera sostenida, invariable y, si hay varios compuestos presentes, independiente, desde la matriz de la invención, y que también son estables durante el almacenamiento dentro de la matriz, no se limitan a una clase especial de compuestos.
Los compuestos farmacéuticamente activos de acuerdo con la presente invención comprenden por lo tanto agentes antipiréticos, analgésicos y anti-inflamatorios tales como indometacina, aspirina, diclofenaco, ibuprofeno, agentes antiulcerosos tales como sulpirida, vasodilatadores coronarios tales como nifedipina, vasodilatadores periféricos tales como tartrato de ifenprodilo, antibióticos tales como ampicilina, cloramfenicol o eritromicina, agentes antimicrobianos sintéticos tales como ácido nalidíxico, agentes antiespasmódicos tales como bromuro de propantelina, agentes antitusivos y antiasmáticos tales como teofilina o aminofilina, broncodilatadores tales como diprofilina, diuréticos tales como furosemida, relajantes musculares tales como carbamato de clorofenesina, agentes mejoradores del metabolismo cerebral tales como clorhidrato de meclofenoxato, tranquilizantes menores tales como oxazolam, diazepam o clotiazepam, tranquilizantes mayores tales como sulpirida, betabloqueantes tales como pindolol, agentes antiarrítmicos tales como clorhidrato de procainamida, anticoagulantes tales como clorhidrato de ticlopidina, antiepilépticos tales como fenitoína, antihistamínicos tales como maleato de clorfeniramina, antieméticos tales como clorhidrato de difenidol, agentes antihipertensivos tales como clorhidrato de dimetilaminoetil reserpilinato, agentes simpatomiméticos tales como mesilato de dihidroergotamina, expectorantes tales como clorhidrato de bromhexina, agentes antidiabéticos orales tales como glibenclamida, fármacos para el sistema cardiovascular tales como ubidecarenona, preparaciones con hierro tales como sulfato ferroso, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos o vitaminas. En particular se prefieren los analgésicos que comprenden el grupo de los opiáceos y opioides tales como oxicodona, morfina, dihidrocodeína, oximorfina, buprenorfina o tramadol. También se prefieren antagonistas analgésicos tales como naltrexona o naloxona. Pueden encontrarse otros agonistas y antagonistas opioides, por ejemplo, en el documento WO 99/32119.
En particular se prefieren formulaciones de acuerdo con la invención que comprenden analgésicos opioides (agonistas opioides) y/o antagonistas opioides como compuestos farmacéuticamente activos.
De acuerdo con la invención, los analgésicos opioides o los agonistas opioides comprenden todos los compuestos que pertenecen a la clase NO2A de analgésicos opioides de acuerdo con la Clasificación ATC de la OMS, y que exhiben un efecto analgésico en la aplicación de acuerdo con la invención. Preferentemente, se selecciona un agonista opioide del grupo de morfina, oxicodona, hidromorfona, propoxifeno, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina y sus derivados, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol, hidrocodona. Otros ejemplos de analgésicos utilizables de acuerdo con la invención son meperidina, oximorfona, alfaprodina, anileridina, dextromoramida, metopón, levorfanol, fenazocina, etoheptazina, propiram, profadol, fenampromida, tiambuteno, folcodeína, codeína, dihidrocodeinona, fentanilo, 3-trans-dimetilamino-4-fenil-4-transcarbetoxi-A'-ciclohexeno, 3-dimetilamino-0-(4-metoxifenil-carbamoil)-propiofenona oxima, (-)\beta-2'-hidroxi-2, 9-dimetil-5-fenil-6,7-benzomorfano, (-)2'-hidroxi-2- (3-metil-2-butenil)-9-metil-5-fenil-6,7-benzomorfano, pirinitramida, (-)\alpha-5,9-dietil-2' hidroxi-2-metil-6, 7-benzomorfano, 1-(2-dimetilaminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-4-oxo-6-fenil-indol-2-carboxilato de etilo, 1-benzoilmetil-2, 3-dimetil-3- (m-hidroxi-fenil)-piperidina, N-alil-7\alpha (1-R-hidroxi-1-metilbutil)-6,14-endo-etanotetrahidronororipavina, (-)2'-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfano, noracilmetadol, fenoperidina, \alpha-d1-metadol, \alpha-1-metadol, \beta-d1-acetilmetadol, \alpha-1-acetilmetadol y \beta-1-acetilmetadol. Estas listas no deben interpretarse como exclusivas.
Los agonistas opioides analgésicamente eficaces que se prefieren especialmente son oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, codeína, dihidrocodeína, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo. Específicamente, el agonista opioide es oxicodona.
De acuerdo con la invención, los antagonistas comprenden aquellos compuestos que contrarrestan a los agonistas opioides (tal como se definió anteriormente). Dichos compuestos también pueden encontrarse en la Clasificación ATC de la OMS. De acuerdo con la invención, se prefieren los compuestos que al ser aplicados de acuerdo con la invención disminuyen los efectos secundarios, los efectos de habituación y el potencial de adicción causado por los agonistas opioides. Los antagonistas pueden comprender, entre otros, naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonaazinen, metilnaltrexona, quetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, 6-\beta-naloxol y 6-\beta-naltrexol.
Los antagonistas especialmente preferidos comprenden naltrexona, nalmefeno y naloxona. Se prefiere específicamente naloxona como antagonista.
De acuerdo con la invención, se prefieren particularmente las formulaciones con una combinación de oxicodona como agonista y naloxona como antagonista. Con preferencia, hay exceso de agonista en comparación con el antagonista. El exceso del agonista se define basándose en la cantidad de la dosificación unitaria del antagonista presente en la preparación combinada. El alcance del exceso del agonista opioide habitualmente se proporciona en términos de la relación de peso del agonista con respecto al antagonista.
En el caso de oxicodona y naloxona, las relaciones de peso preferidas del agonista con respecto al antagonista están situadas dentro de un intervalo de relaciones de peso de 25:1 como máximo, y en especial se prefieren los intervalos de relación de peso de 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1.
Las cantidades absolutas de agonista y antagonista a usar dependen de la elección de los compuestos activos. De acuerdo con la invención, hay que tener cuidado de que el agonista y el antagonista sean liberados desde la preparación farmacéutica que se ha formulado para liberación sostenida, únicamente de una manera independiente e invariable.
Si se usan oxicodona y naloxona para una preparación combinada, se usan con preferencia entre 10 y 150 mg, con especial preferencia entre 10 y 80 mg de oxicodona (cantidades típicas para su uso), y con preferencia entre 1 y 50 mg de naloxona por dosificación unitaria.
En otras realizaciones preferidas de la invención, las preparaciones pueden comprender entre 5 y 50 mg de oxicodona, entre 10 y 40 mg de oxicodona, entre 10 y 30 mg de oxicodona o aproximadamente 20 mg de oxicodona. Las realizaciones preferidas de la invención también pueden comprender preparaciones con entre 1 y 40 mg de naloxona, entre 1 y 30 mg de naloxona, entre 1 y 20 mg de naloxona o entre 1 y 10 mg de naloxona por dosificación unitaria.
De acuerdo con la invención, la relación entre oxicodona y naloxona debe elegirse de manera tal que se garanticen los perfiles de liberación para ambas sustancias activas de acuerdo con la invención y que el agonista pueda exhibir su efecto analgésico, mientras que la cantidad del antagonista se elige de manera tal que se reduzcan o anulen los efectos fomentadores de la habituación o adicción y los efectos secundarios del agonista, sin influir (sustancialmente) en el efecto analgésico del agonista. De acuerdo con la invención, el desarrollo de una habituación y una adicción así como de estreñimiento pertinaz y depresión respiratoria deben considerarse como efectos secundarios de agonistas opioides analgésicamente eficaces.
Aun cuando esto podría no haberse indicado expresamente, el término "agonista" o "antagonista" siempre comprende derivados, sales y similares farmacéuticamente aceptables y de acción idéntica. Si, por ejemplo, se menciona oxicodona o naloxona, esto también comprende, además de la base libre, su clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodhidrato, fumarato, succinato y similares.
De acuerdo con la invención, los agonistas y antagonistas se formulan de manera tal que se liberan desde la preparación farmacéutica resultante de manera sostenida, independiente e invariable. Esto no significa que hay exceso de antagonista en comparación con el agonista. Por el contrario, se prefiere que en formulaciones que comprenden una combinación de agonista/antagonista, que exhiben un perfil de liberación de acuerdo con la invención, haya exceso de agonista en comparación con el antagonista.
Las preparaciones producidas de acuerdo con la invención pueden aplicarse por vía oral, nasal, rectal y/o por inhalación para su uso en la terapia contra el dolor. De acuerdo con la invención, no se prevé la aplicación parenteral. Se prefiere especialmente una formulación para aplicación oral.
Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden producirse insertando el compuesto activo en la matriz mediante, por ejemplo, fusión, congelación con pulverización, secado por atomización, granulado, elaboración de comprimidos por compresión directa y/o extrusión.
Las preparaciones farmacéuticas o las fases preliminares de las mismas que se realicen de acuerdo con la invención pueden producirse mediante granulación por acumulación o por degradación. Una realización preferida es la producción mediante granulación por pulverización con posterior secado de los gránulos. Otra realización preferida es la producción de gránulos mediante granulación por acumulación en un tambor o sobre un disco de granulación. A continuación los gránulos pueden prensarse para formar, por ejemplo, comprimidos, usando sustancias y procedimientos adicionales adecuados.
Los expertos en la materia están familiarizados con la tecnología de la granulación según se aplica a la tecnología farmacéutica. Los ejemplos de realizaciones (véase más adelante) revelan realizaciones específicas de la invención. Sin embargo, queda claramente dentro del alcance de los expertos en la materia adaptar los parámetros del proceso para alcanzar objetivos específicos.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención o los precursores de las mismas pueden producirse ventajosamente por extrusión (en vez de por granulación), ya que pueden omitirse varias etapas de procesado (tales como el secado de los granulados durante la granulación por pulverización), de manera que las formulaciones de acuerdo con la invención puedan producirse de manera eficaz y con costes más bajos.
Como la producción de formulaciones de acuerdo con la invención por extrusión es un proceso continuo, pueden omitirse varias etapas del procesado (en comparación con otros métodos de producción, tales como la granulación por pulverización), lo que conduce a una producción más eficaz de las formulaciones de acuerdo con la invención.
Para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención por extrusión, pueden omitirse el Surelease®.
E-7-7050, que comprende sebacato de dibutilo como plastificante y otros componentes adicionales, y puede usarse directamente etilcelulosa, lo que da como resultado un proceso de producción más económico y eficaz.
Resulta especialmente ventajosa la producción de preparaciones farmacéuticas o las fases preliminares de las mismas, que se producen de acuerdo con la invención, mediante tecnología de extrusión. En una realización preferida, las preparaciones farmacéuticas o las fases preliminares de las mismas se producen por extrusión en fusión con extrusoras de co-rotación o contra-rotación que comprenden dos husillos. Otra realización preferida es la producción por medio de extrusión, con extrusoras que comprenden uno o más husillos. Estas extrusoras también pueden comprender elementos de amasamiento.
La extrusión también es un proceso de producción bien establecido dentro de la tecnología farmacéutica y es bien conocido por aquellos expertos en la materia. Los expertos en la materia saben bien que durante el proceso de extrusión, pueden variarse diversos parámetros, tales como la velocidad de alimentación, la velocidad de los husillos, la temperatura de calentamiento de las diferentes zonas de la extrusora (si las hay), el contenido de agua, etcétera, para obtener productos de las características deseadas. La sección de los ejemplos proporciona numerosos ejemplos de preparaciones de acuerdo con la invención que han sido producidas por extrusión.
Los parámetros mencionados anteriormente dependerán del tipo específico de extrusora usada. Para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención, la extrusión puede llevarse a cabo con una o múltiples extrusoras de husillos que pueden ser de husillos contra-rotativos o co-rotativos. La velocidad de alimentación de los componentes depende del tipo específico de extrusora.
Los parámetros antes mencionados dependerán del tipo específico de extrusora utilizada. Durante la extrusión, la temperatura de las zonas de calentamiento, en las que los componentes de la formulación de la invención se funden, puede ser de entre 40 y 120ºC, con preferencia entre 50 y 100ºC, con mayor preferencia entre 50 y 90ºC, con mayor preferencia aún entre 50 y 70ºC, y con la mayor preferencia entre 50 y 65ºC, en particular si se usan extrusoras de doble husillo con contra-rotación (tales como una Leistritz Micro 18 GGL). Los expertos en la materia saben bien que no es necesario calentar todas las zonas de calentamiento. En particular detrás del alimentador donde los componentes se mezclan, puede ser necesario un enfriamiento a aproximadamente 25ºC. La velocidad de los husillos puede variar entre 100 y 500 revoluciones por minuto (rpm), con preferencia entre 100 y 250 rpm, con mayor preferencia entre 100 y 200 rpm, y con la mayor preferencia aproximadamente 150 rpm, en particular si se usan extrusoras de doble husillo con contra-rotación (tales como una Leistritz Micro 18 GGL). La geometría y el diámetro de la boquilla pueden seleccionarse según se necesite. El diámetro de la boquilla de las extrusoras usadas comúnmente es típicamente de entre 1 y 10 mm, con preferencia entre 2 y 8 mm, y con la mayor preferencia entre 3 y 5 mm. Las diferentes extrusoras pueden diferir con respecto a su configuración y comprender, por ejemplo, elementos de amasamiento. La relación de la longitud con respecto al diámetro del husillo de extrusoras que pueden usarse para la producción de preparaciones de la invención típicamente es de forma aproximada 40:1.
Los perfiles de husillos típicos que pueden usarse en la producción de formulaciones de acuerdo con la invención por extrusión se muestran en las Figuras 1A y 1B. Los procedimientos de extrusión para la producción de preparaciones farmacéuticas que exhiben una liberación sostenida son bien conocidos por los expertos en la materia.
En una realización preferida, para la producción de formulaciones de acuerdo con la invención se usa una extrusora de doble husillo con contra-rotación. Esta puede ser, por ejemplo, una extrusora del tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Alemania). Para esta realización preferida, la extrusora no tiene elementos de amasamiento (véase también la Figura 1A). La velocidad de alimentación de los componentes usados para la producción de la formulación de acuerdo con la invención es de entre 1 y 3 kg/h, con preferencia entre 1 y 2 kg/h. En particular se prefiere una velocidad de alimentación de 1,5 kg/h. La temperatura de las zonas de calentamiento es de entre 40º y 120ºC, 50º y 100ºC, con preferencia entre 50º y 90ºC, con mayor preferencia entre 50º y 70ºC. En particular se prefiere que esté entre 50º y 65ºC. La extrusora proporciona 10 zonas de calentamiento. En la primera zona de calentamiento, los componentes generalmente se enfrían a aproximadamente 25ºC. La temperatura en las otras zonas de calentamiento será entonces preferentemente de forma aproximada de entre 50º y 65ºC, y puede variar para cada zona de calentamiento. La velocidad de los husillos estará entre 1 y 500 rpm, con preferencia entre 1 y 250 rpm, con mayor preferencia entre 120 y 200 rpm, y con mayor preferencia aún aproximadamente 150 rpm. El diámetro de la boquilla estará entre 1 y 10 mm, con preferencia entre 2 y 8 mm, o entre 3 y 5 mm. En una realización particularmente preferida de la invención, el diámetro de la boquilla es de aproximadamente 3 mm.
Por lo general, las temperaturas de las zonas de calentamiento tienen que ser seleccionadas de manera tal que no se desarrollen temperaturas que puedan destruir los compuestos farmacéuticamente activos. La velocidad de alimentación y la velocidad de los husillos se seleccionarán para que los compuestos farmacéuticamente activos sean liberados desde las preparaciones producidas por extrusión de manera sostenida, independiente e invariable, y sean estables durante el almacenamiento dentro de la matriz. Si, por ejemplo, la velocidad de alimentación aumenta, la velocidad de los husillos puede que deba aumentarse de manera acorde para garantizar el mismo retardo.
Los expertos en la materia saben que todos los parámetros anteriormente mencionados dependen de las condiciones de producción específicas (tipo de extrusora, geometría de los husillos, número de componentes, etcétera) y tal vez haya que adaptarlos para que las preparaciones producidas por extrusión proporcionen una liberación sostenida, independiente e invariable, así como la estabilidad durante el almacenamiento antes mencionada. Los expertos en la materia saben cómo ajustar adecuadamente los parámetros antes mencionados.
Los expertos en la materia pueden deducir a partir de los ejemplos (véase más adelante) que cambiando los parámetros durante la extrusión y cambiando la composición con respecto a los compuestos que son sustancialmente responsables del comportamiento de liberación de las preparaciones, pueden obtenerse preparaciones con diferentes perfiles de liberación. Por lo tanto, la presente invención permite en primer lugar producir una preparación con un perfil de liberación deseado para oxicodona y naloxona o naloxona solamente, variando por ejemplo la cantidad de alcoholes grasos o la etilcelulosa polimérica que forma la matriz, así como los parámetros de producción tales como tempera-
tura, velocidad de los husillos (durante la extrusión) o la fuerza de presión durante la producción de los comprimidos.
Una vez que se ha obtenido una preparación con el perfil de liberación deseado, las preparaciones de acuerdo con la invención les permiten a los expertos en la materia cambiar las cantidades de las preparaciones con respecto a los compuestos activos tal como se expresó en líneas generales anteriormente. Sin embargo, las preparaciones que comprenden diferentes cantidades de los compuestos activos pero, por otro lado, con una composición sustancialmente idéntica, proporcionarán las características de liberación sostenida, invariable e independiente.
La sección de los ejemplos por lo tanto da a conocer numerosos ejemplos que muestran que pueden obtenerse preparaciones con diferentes perfiles de liberación cambiando la cantidad de, por ejemplo, etilcelulosa. Otros ejemplos muestran que una vez que se ha establecido una preparación con perfiles de liberación deseados, el cambio en la cantidad de naloxona no influirá sobre el comportamiento de liberación de dichas preparaciones si la diferencia en la cantidad del compuesto activo se reemplaza por excipientes farmacéuticamente inertes tales como lactosa.
La producción de formulaciones de acuerdo con la invención por extrusión se prefiere con las formulaciones que comprenden analgésicos opioides y antagonistas opioides como compuestos activos. En particular se prefiere la producción de formulaciones de acuerdo con la invención que comprendan oxicodona y naloxona, en donde las relaciones de pesos preferidas del agonista con respecto al antagonista están dentro de una relación de pesos que va desde un máximo de 25:1, preferentemente de 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2:1 y 1:1.
Una realización preferida de la invención se refiere a una preparación que comprende la matriz de la invención y naloxona como el compuesto farmacéuticamente activo. Dichas preparaciones pueden usarse ventajosamente para una variedad de indicaciones diferentes.
Las preparaciones de acuerdo con la invención que como compuesto farmacéuticamente activo comprenden un antagonista opioide tal como naloxona pueden usarse, por ejemplo, para un tratamiento completo o parcial de efectos secundarios inducidos por opioides. Dichos efectos secundarios pueden comprender vértigo, depresión respiratoria, abuso de opioides, desarrollo de tolerancia y adicción, y en particular estreñimiento pertinaz.
Las preparaciones de acuerdo con la invención que comprenden naloxona como compuesto farmacéuticamente activo con preferencia se usan en el tratamiento de estreñimiento pertinaz inducido por opioides. Casi el 90% de los pacientes bajo tratamiento con opioides muestran signos de estreñimiento pertinaz, que pueden ser responsables de otras afecciones adicionales tales como malestar, tensión y dolor en el abdomen, náuseas y emesis, anorexia, hemorroides, fisuras anales, incontinencia fecal, diarrea paradójica, retención de orina, pseudoobstruccion intestinal y decúbito del colon que puede conducir a perforación (Neuenschander et. al. (2002), Palliativmedizin auf einen Blick, Schweizerische Krebsliga).
Hasta ahora, el estreñimiento pertinaz inducido por opioides se ha tratado mediante la aplicación de laxantes. Sin embargo, la aplicación de los laxantes típicos no permite el tratamiento simultáneo de otros efectos secundarios inducidos por opioides.
La ventaja del uso de las preparaciones de la invención que comprenden naloxona es que las preparaciones de la invención permiten una liberación sostenida del antagonista naloxona. Si, por ejemplo, los pacientes que sufren dolor se tratan simultáneamente con analgésicos opioides, la aplicación de dichas preparaciones que comprenden naloxona permitirá un tratamiento a largo plazo de efectos secundarios inducidos por opioides, incluido el estreñimiento pertinaz. En particular, la aplicación de naloxona como formulación de liberación sostenida debería permitir un tratamiento eficaz del estreñimiento pertinaz inducido por opioides. Al mismo tiempo, se garantiza que no se desarrolle tolerancia a los analgésicos opioides si se realiza una aplicación simultánea. Además, el uso de naloxona no conduce a ninguna perturbación en el metabolismo del agua y electrolítico, y no induce irritación del colon.
La provisión de una formulación de liberación sostenida que comprende naloxona como el único compuesto de agente activo farmacéutico también tiene la ventaja de que los pacientes que son tratados con analgésicos opioides pueden recibir una dosis de naloxona que es suficiente para contrarrestar los efectos secundarios inducidos por los opioides sin conducir a una significativa reducción de la analgesia. Al disponer de las preparaciones de la invención que comprenden diferentes cantidades de naloxona, se goza de la posibilidad de tratar específicamente pacientes que necesitan un tratamiento contra el dolor y que reciben diferentes cantidades de agonistas opioides o que son tratados con diferentes agonistas opioides.
Todavía otra realización preferida de la invención se refiere al uso de preparaciones de la invención que comprenden naloxona para el tratamiento de prurito inducido por opioides. El prurito inducido por opioides es uno de los efectos secundarios que es experimentado por los pacientes como extremadamente desagradable.
En otra realización de la invención, las preparaciones que comprenden naloxona también pueden usarse en el tratamiento de síndromes idiopáticos tales como prurito idiopático o prurito debido a colestasia y/o disfunción renal. Estas preparaciones también pueden utilizarse para el tratamiento del estreñimiento pertinaz idiopático crónico o el síndrome del intestino irritable. Por lo tanto, las preparaciones de acuerdo con la invención que comprenden naloxona como compuesto farmacéuticamente activo pueden usarse para una multitud de indicaciones y fines terapéuticos que pueden ser inducidos por opioides o no. Como las preparaciones de la invención proporcionan un comportamiento de liberación sostenida, y reproduciblemente invariable, permiten un tratamiento eficaz de los síndromes antes mencionados.
En una realización preferida, las preparaciones de acuerdo con la invención que comprenden naloxona como compuesto activo liberan de 30% a 60%, con preferencia de 35% a 55%, con mayor preferencia de 40% a 50%, y con mayor preferencia aún de 40% a 45% o de 45% a 50% de naloxona tras 90 minutos. En otra realización preferida de la invención, las preparaciones que comprenden naloxona liberan aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45% o aproximadamente el 50% del compuesto activo tras 90 minutos.
En otra realización preferida, las preparaciones de acuerdo con la invención que comprenden naloxona liberan entre 30% y 70%, con preferencia entre 35% y 65%, y con mayor preferencia entre 40% y 60% de naloxona tras 120 minutos. Todavía en otra realización de la invención, las preparaciones que comprenden naloxona liberan con preferencia entre 35% y 40%, entre 40% y 45%, y entre 45% y 50% de naloxona tras 120 minutos. En otra realización preferida de la invención, las preparaciones que comprenden naloxona liberan aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50% o aproximadamente el 55% de naloxona tras 120 minutos.
En otra realización preferida, las preparaciones de acuerdo con la invención que comprenden naloxona liberan entre 55% y 90%, con preferencia entre 60% y 80%, con mayor preferencia entre 65% y 75%, y con mayor preferencia aún entre 65% y 70% o entre 70% y 75% de naloxona tras 420 minutos. Todavía en otra realización preferida de la invención, las preparaciones que comprenden naloxona liberan aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70% o aproximadamente el 75% de naloxona tras 420 minutos.
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En otra realización preferida, las preparaciones de acuerdo con la invención que comprenden naloxona liberan entre 60% y 90%, con preferencia entre 65% y 85%, con mayor preferencia entre 70% y 80%, y con mayor preferencia aún entre 75% y 80% de naloxona tras 600 minutos. Todavía en otra realización preferida de la invención, las preparaciones que comprenden naloxona liberan aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 85% de naloxona tras 600 minutos.
A continuación se ofrecen ejemplos que muestran realizaciones altamente ventajosas de la invención. También se proporcionan ejemplos que muestran que las formulaciones de acuerdo con la invención difieren principalmente en su estructura de las formulaciones con liberación sostenida que se ha producido usando polímeros de uso corriente para formar el armazón. Sólo las formulaciones producidas de acuerdo con la invención proporcionan una liberación sostenida, invariable y, si hay varios compuestos presentes, independiente, de los compuestos activos, siendo la formulación estable durante el almacenamiento. Los ejemplos no deben interpretarse como limitativos de las posibles realizaciones de la invención.
Ejemplo 1 Producción de comprimidos con diferentes cantidades de oxicodona/naloxona en una matriz de difusión no hinchable mediante granulación por pulverización
Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de oxicodona/naloxona conforme a la invención.
1
La mezcla polimérica Surelease® E-7-7050 utilizada tenia la siguiente composición.
2
Para la producción de comprimidos, se mezclaron oxicodona HCl, naloxona HCl, Povidona 30 y Lactosa Flow Lac 100 en un mezclador de tambor (Bohle) y a continuación las mismas se granularon por pulverización con Surelease® E-7-7050 en un dispositivo de granulado por baño fluidificado (GPCG3). El material se tamizó a través de un tamiz Comill de 1,4 mm. Se llevó a cabo una etapa adicional de granulación con alcohol graso fundido en un mezclador de alta cizalla (Collette). Todos los núcleos de comprimidos producidos mediante este planteamiento presentaron un peso de 123 mg, basado en sustancia seca.
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Ejemplo 2 Producción de comprimidos con oxicodona y naloxona en una matriz de difusión no hinchable por extrusión
Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de oxicodona/naloxona conforme a la invención.
3
Las cantidades enumeradas de oxicodona HCl, naloxona HCl, etilcelulosa 45 cpi, Povidona 30, alcohol estearílico y Lactosa Flow Lac 100 se mezclaron en un mezclador de tambor (Bohle). Esta mezcla se extruyó a continuación con una extrusora de doble husillo con contra-rotación del tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Alemania). La temperatura de la zona de calentamiento 1 fue de 25ºC, de la zona de calentamiento 2, de 50ºC, de las zonas de calentamiento 3 a 5, de 60ºC, de las zonas de calentamiento 6 a 8, de 55ºC, de la zona de calentamiento 9, de 60ºC y de la zona de calentamiento 10, de 65ºC. La velocidad de rotación del husillo fue de 150 revoluciones por minuto (rpm), la temperatura de fusión resultante fue de 87ºC, la velocidad de alimentación fue de 1,5 kg/h y el diámetro de la abertura de la boquilla fue de 3 mm. El material extruído se tamizó con un tamiz Frewitt de 0,68 x 1,00 mm. La masa extruída molida a continuación se mezcló con talco y estearato de magnesio que se habían adicionado a través de un tamiz manual de 1 mm y a continuación se presionó formando comprimidos. La extrusora presenta una geometría de husillo, como se muestra en la Fig. 1A.
En comparación con los comprimidos de oxicodona/naloxona que también poseen la matriz de difusión no hinchable basada en Surelease® producida mediante granulación por pulverización (véase el ejemplo 1), las preparaciones extruídas comprenden menos componentes.
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Ejemplo 3 Perfil de liberación de los comprimidos de oxicodona/naloxona del ejemplo 1
La liberación de los compuestos activos se midió en un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el Método de la Cesta conforme a la USP a un pH 1,2 usando HPLC. Se estudiaron los comprimidos Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 y Ox/Nal-10.
Se reconoce a partir de la Fig. 2 y de los valores enumerados en la tabla que en el caso de una matriz de difusión no hinchable basada en Surelease®, las velocidades de liberación de diferentes cantidades de oxicodona se mantienen iguales (invariables) independientemente de la cantidad de naloxona. De modo correspondiente, se observaron perfiles de liberación invariables para naloxona con diferentes cantidades de oxicodona.
4 
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Los valores de liberación se refieren a oxicodona o naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo, a 420 min es de 92,7%. La desviación máxima en 420 min es del 1%. Oxi y Nal equivalen a oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo que se ha medido.
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Ejemplo 4 Perfil de liberación de comprimidos de oxicodona/naloxona del ejemplo 2 a diferentes valores de pH
La liberación de compuestos activos desde los comprimidos se midió en un periodo de tiempo de 12 horas a un pH 1,2 o durante una hora a 1,2 y a continuación durante 11 horas a un pH 6,5. Se determinaron velocidades de liberación mediante el método de la cesta conforme a la USP usando HPLC.
Se midieron las siguientes velocidades de liberación durante 12 horas a un pH 1,2:
5
Se midieron las siguientes velocidades de liberación durante 1 hora a un pH 1,2 y 11 horas a un pH 6,5:
7
Las velocidades de liberación se refieren a oxicodona y naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. Oxi y Nal equivalen a oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo medido.
De la comparación de los valores dados en las tablas del Ejemplo 4 y en la tabla del Ejemplo 3 resulta que independientemente del proceso de producción, los compuestos activos son liberados desde las preparaciones en cantidades iguales. Por ejemplo, se libera el 89,4% de oxicodona desde comprimidos granulados por pulverización (comprimidos Ox/Nal-10, véase el ejemplo 3) a 420 minutos, mientras que se libera el 92,9% desde comprimidos extruídos (Oxi/Nal-Extr-1.2-0, ejemplo 4) a 420 minutos. La liberación de oxicodona desde comprimidos extruídos se desvía por lo tanto en un 1,1% con respecto al valor medio de la liberación de oxicodona desde comprimidos granulados por pulverización (91,9% a 420 minutos). El 93,5% de naloxona se libera desde comprimidos granulados por pulverización (comprimidos Ox/Nal-10, véase el ejemplo 3) a los 420 minutos, mientras que el 93,9% se libera desde comprimidos extruídos (Oxi/Nal-Extr.-1,2-O, Ejemplo 4) a los 420 minutos. La liberación de naloxona desde comprimidos extruídos se desvía por lo tanto en un 1,3% con respecto al valor medio de liberación de naloxona desde comprimidos granulados por pulverización (92,7% a 420 minutos).
Por otra parte, a partir de una comparación de los valores de las tablas del ejemplo 4 y de las figuras 3A y 3B puede deducirse que, independientemente del valor de pH al que se hayan medido las velocidades de liberación, la liberación de oxicodona y naloxona se mantiene igual e invariable.
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Ejemplo 5 Ejemplo comparativo: comportamiento de liberación de comprimidos de Valoron®
La liberación de las sustancias activas desde comprimidos se monitorizó durante un periodo de tiempo de 7 horas. Se estudiaron los comprimidos de Valoron® con 50 mg de tilidina y 4 mg de naloxona (Ti/Nal-50/4) o 100 mg de tilidina y 8 mg de naloxona (Ti/Nal-100/8) o 150 mg de tilidina y 12 mg de naloxona (Ti/Nal-150/12) a través del Método de la Cesta conforme a la USP durante 1 hora a un pH 1,2 y a continuación durante 6 horas adicionales a un pH 6,5 usando HPLC.
A partir de las figuras 4A y 4B y los valores enumerados en la tabla se reconoce que, en el caso de una matriz de difusión hinchable (y probablemente erosiva) con cantidades relevantes de HPMC, la liberación de diferentes cantidades de tilidina varía significativamente y no es invariable para diferentes cantidades de naloxona. Esto se aplica a su vez a la naloxona. Esto significa que para este pH la liberación de los compuestos activos no es mutuamente independiente.
8
Los valores de liberación se refieren a tilidina o naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo, a 420 min es de 78,87%. La desviación máxima a los 420 min es de 20,4%. Til y Nal equivalen a tilidina y naloxona e indican el compuesto activo estudiado.
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Ejemplo 6 Comparación de estructuras de comprimidos de los ejemplos 1 y 2 con comprimidos Valoron® N mediante microscopia electrónica
Para la microscopia electrónica se usaron comprimidos que comprendían 20 mg de oxicodona y 10 mg de naloxona y los mismos se produjeron o bien mediante granulación por pulverización de acuerdo con el ejemplo 1 (Ox/Nal-10) o bien mediante extrusión conforme al ejemplo 2 (Oxi/Nal-Extr). Adicionalmente, se usó un comprimido de Valoron® N con 100 mg de tilidina y 8 mg de naloxona. Las Figuras 5A y 5B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de un comprimido Ox/Nal-10 con una formulación conforme a la invención que se obtuvo mediante granulación por pulverización. Las figuras 6A y 6B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de comprimidos Oxi/Nal-Extr con una formulación conforme a la invención, que se obtuvo por extrusión. Las figuras 7A y 7B muestran imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, del comprimido de Valoron® N.
A partir de una comparación de las figuras puede observarse claramente que los comprimidos con una formulación conforme a la invención presentan una superficie que es sustancialmente más fina y de estructura más homogénea y que muestra menos grietas que el comprimido de Valoron®, con independencia de si los comprimidos se han producido por el método de granulación por pulverización o extrusión. La diferencia estructural es posiblemente la razón de los diferentes comportamientos de liberación de las diferentes preparaciones.
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Ejemplo 7 Producción de comprimidos que comprenden diferentes cantidades de naloxona y diferentes matrices mediante granulación por pulverización
Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de naloxona:
9 
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10
Para la producción de comprimidos se mezclaron en un mezclador de tambor (Bohle) naloxona HCl, Povidona 30 y Lactosa Flow Lac 100 y a continuación las mismas se granularon por pulverización con EUDRAGIT®RS 30 D o Surelease® en un dispositivo de granulado de baño fluidificado (GPCG3). Se llevó a cabo una etapa adicional de granulación con alcohol graso fundido en un mezclador de alta cizalla (Collette). Todos los núcleos de comprimidos producidos mediante este planteamiento presentaron un peso de 125 mg, basado en la sustancia seca.
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Ejemplo 8 Producción de comprimidos con naloxona en una matriz de difusión no hinchable mediante extrusión
Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de naloxona conforme a la invención.
11
Las cantidades enumeradas de naloxona HCl, etilcelulosa 45 cpi, Kollidone 30, alcohol estearílico y Lactosa Flow Lac 100 se mezclaron en un mezclador de tambor (Bohle). Esta mezcla se extruyó a continuación con una extrusora de doble husillo con contra-rotación del tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Alemania). La temperatura de la zona de calentamiento 1 fue de 25ºC, de la zona de calentamiento 2, de 50ºC, de las zonas de calentamiento 3 a 10, de 55ºC. La velocidad de rotación del husillo fue de 140 rpm, la temperatura de fusión resultante fue de 65ºC, la velocidad de alimentación fue de 1,25 kg/h y el diámetro de la abertura de la boquilla fue de 3 mm. El material extruído se tamizó con un tamiz Frewitt de 0,68 x 1,00 mm. La masa extruída molida se mezcló a continuación con talco y estearato de magnesio que se habían adicionado a través de un tamiz manual de 1 mm y a continuación se presionó formando comprimidos. La extrusora presenta una geometría de husillo, como se muestra en la Fig. 1.
En comparación con los comprimidos de oxicodona/naloxona que también presentan la matriz de difusión no hinchable basada en Surelease® producida mediante granulación por pulverización (véase el ejemplo 7), las preparaciones extruídas comprenden menos componentes.
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Ejemplo 9 Comportamiento de liberación de comprimidos de naloxona del Ejemplo 7
La liberación del compuesto activo se midió en un periodo de tiempo de 16 horas, aplicando el Método de la Cesta conforme a la USP a un pH 1,2 empleando HPLC. Se estudiaron dos comprimidos (designados A y B) de Nal-5-Eud, Nal-5-Sure y Nal-10-Sure.
A partir de las Figs. 8A y 8B y de los valores enumerados en la tabla se reconoce que en el caso de una matriz de difusión no hinchable basada en Surelease®, las velocidades de liberación de naloxona, independientemente de la cantidad absoluta, no varían de modo reproducible y se mantienen sustancialmente iguales (invariables). Esto no se aplica para la liberación de naloxona desde la matriz basada en Eudragit®.
12
Los valores de liberación se refieren a naloxona y se indican en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo en el caso de comprimidos Nal-Sure a los 90 min. es de 46,3%. La desviación máxima a los 90 min es 2,2%. El valor medio en este instante de tiempo para comprimidos Nal-Eud de 33,3% y la desviación es de 21,5%.
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Ejemplo 10 Comportamiento de liberación de comprimidos de naloxona del ejemplo 8
La liberación del compuesto activo se midió para diferentes comprimidos en un periodo de tiempo de 12 horas aplicando el Método de la Cesta conforme a la USP a un pH de 1,2 usando HPLC.
Se reconoce a partir de la Fig. 9 y de los valores enumerados en la tabla que la liberación de naloxona, independientemente del proceso de producción, no varia de modo reproducible cuando los comprimidos se han producido por extrusión.
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13 
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Los valores de liberación se refieren a naloxona y se expresan en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona en el caso de comprimidos Nal-Extr a los 120 min es de 40,9%. La desviación máxima a los 120 min es de 2,4%.
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Ejemplo 11 Comparación de estructuras de comprimidos de naloxona de los ejemplos 7 y 8
Para la microscopia electrónica, comprimidos Nal-Eud conformes al ejemplo 7 con 5 mg (Nal-5-Eud) así como comprimidos Nal-Extr conformes al ejemplo 8.
Las figuras 10A y 10B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de un comprimido Nal-5-Eud. Las figuras 11A y 11B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de un comprimido Nal-Extr con una formulación conforme a la invención.
A partir de una comparación de las figuras puede reconocerse claramente que la formulación conforme a la invención presenta una superficie que es sustancialmente más fina y de estructura más homogénea. En particular, en las figuras 10A y 10B pueden observarse aureolas de naloxona, pero no en las figuras 11A y 11B. Esta diferencia estructural posiblemente sea la razón del diferente comportamiento de liberación de las diferentes preparaciones.
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Ejemplo 12 Comparación de estructuras de granulados de naloxona de los ejemplos 7 y 8
Para la microscopia electrónica se usaron granulados como los usados para la producción de comprimidos Nal-Sure conforme al ejemplo 7 con 10 mg de naloxona (Nal-10-Sure) y comprimidos Nal-Extr conforme al ejemplo 8.
Las figuras 12A y 12B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de granulados Nal-10-Sure. Las figuras 13A y 13B muestran diferentes ampliaciones de imágenes, obtenidas por microscopia electrónica de barrido, de granulados Nal-Extr con una formulación conforme a la invención.
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Puede observarse claramente que, independientemente del proceso de producción, los granulados con una formulación acorde presentan superficies de estructura homogénea sin grietas o aureolas importantes. Sin la intención de ceñirse a una teoría científica, se considera que las características de la superficie son responsables del comportamiento de liberación de las formulaciones conforme a la invención.
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Ejemplo 13 Estabilidad de almacenamiento de comprimidos de naloxona dependiendo de la matriz empleada
Se produjeron múltiples comprimidos que comprendían EUDRAGIT®RS 30 D o Surelease® y 5 mg de naloxona tal como se describió en el ejemplo 1. Los comprimidos se almacenaron a 25ºC y 60% de humedad relativa. En diferentes instantes de tiempo se estudió el comportamiento de liberación tal como se describió en el ejemplo 4.
Tal como puede reconocerse a partir de las Figuras 4A y 4B y de las tablas, los perfiles de liberación de los comprimidos de naloxona que se han formulado con EUDRAGIT®RS 30 D, ya son diferentes tras un breve tiempo de almacenamiento. Por el contrario, el perfil de liberación de comprimidos que se han formulado con Surelease® es casi invariable, incluso tras 15 meses de almacenamiento.
14 
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15
En la tabla, las velocidades de liberación se indican en porcentajes. En cada caso, se estudió la liberación de naloxona.
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Ejemplo 14 Producción de comprimidos con diferentes cantidades de oxicodona/naloxona en una matriz de difusión no hinchable mediante extrusión
Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de oxicodona/naloxona conforme a la invención.
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16 
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Se realizo la extrusión tal como se describió anteriormente (ejemplo 2) con los siguientes parámetros:
170 
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La producción de comprimidos se efectuó con un dispositivo común para elaboración de comprimidos con los siguientes parámetros:
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171 
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La liberación de los compuestos activos se midió en un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el Método de la Cesta conforme a la USP a un pH 1,2 usando HPLC. Se estudiaron los comprimidos OxN20/1-Extr-A, OxN20/1-Extr-B, OxN20/1-Extr-C y OxN20/10-Extr-A.
Se observa a partir de los valores enumerados en la tabla que, en el caso de una matriz por difusión no hinchable basada en etilcelulosa, las velocidades de liberación de diferentes cantidades de naloxona se mantienen sustancialmente iguales, independientemente de la cantidad de oxicodona. De modo correspondiente, las preparaciones proporcionan una liberación independiente e invariable de los compuestos activos.
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17 
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Los valores de liberación se refieren a oxicodona o naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo, a los 420 min es del 92,3%. La desviación máxima a los 420 min es del 7,4%. Oxi y Nal equivalen a oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo que se ha medido.
Así, una vez que se ha desarrollado una preparación con el perfil de liberación deseado, puede alterarse la cantidad de los compuestos activos sin modificar de modo significativo los perfiles de liberación de los compuestos activos. Las preparaciones que comprenden diferentes cantidades de los compuestos activos continúan proporcionando una liberación sostenida, independiente e invariable de dichos compuestos activos.
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Ejemplo 15 Producción de comprimidos con oxicodona/naloxona en una matriz de difusión no hinchable mediante extrusión
En el siguiente ejemplo se expone que, usando formulaciones conforme a la presente invención, pueden obtenerse preparaciones que comprenden oxicodona y naloxona con comportamientos de liberación particulares.
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Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de oxicodona/naloxona conforme a la invención.
18 
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La extrusión se llevó a cabo tal como se describió anteriormente (ejemplo 2) con los siguientes parámetros:
180 
\newpage
La producción de comprimidos se efectuó con un dispositivo común para la elaboración de comprimidos con los siguientes parámetros:
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182 
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La liberación de los compuestos activos se midió durante un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el Método de la Cesta de acuerdo con la USP a un pH 1,2 usando HPLC. Se estudiaron los comprimidos OxN20/1-Extr-D, OxN20/1-Extr-E, OxN20/10-Extr-B, OxN20/10-Extr-C, OxN20/10-Extr-D y OxN20/10-Extr-E.
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19 
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Los valores de liberación se refieren a oxicodona o naloxona (línea 2) y se expresan como porcentajes. Oxi y Nal representan oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo que se ha medido.
El ejemplo muestra que se pueden producir preparaciones con perfiles de liberación particulares si se usan etilcelulosa y alcoholes grasos como componentes de la matriz que influyen esencialmente en las características de liberación de las preparaciones. Una vez que se ha obtenido una preparación con las características de liberación deseadas, se puede cambiar la cantidad de los compuestos activos. Las preparaciones seguirán proporcionando un comportamiento de liberación sostenida, independiente e invariable (véase el ejemplo 14).
\newpage
Ejemplo 16 Producción de comprimidos con naloxona en una matriz de difusión no hinchable por extrusión
Se utilizaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de naloxona de acuerdo con la invención.
20 
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La extrusión se llevó a cabo como se ha descrito anteriormente con los siguientes parámetros:
200 
\newpage
La producción de comprimidos se efectuó con un dispositivo común para elaboración de comprimidos con los siguientes parámetros:
202
La liberación del compuesto activo se midió durante un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el Método de la Cesta de acuerdo con la USP a un pH 1,2 usando HPLC. Se estudiaron los comprimidos N10-Extr-A, N10-Extr-B, N10-Extr-C, N10-Extr-D, N10-Extr-E y N10-Extr-F.
Se reconoce a partir de los valores enumerados en la Tabla que, en el caso de una matriz de difusión no hinchable basada en etilcelulosa y un alcohol graso, las velocidades de liberación de naloxona permanecen sustancialmente iguales (invariables).
21
Los valores de liberación se refieren a naloxona y se expresan como porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo, a 420 min, es del 67,8%. La desviación máxima a 420 min es del 2,5%.

Claims (26)

1. Formulación farmacéutica estable durante el almacenamiento que comprende por lo menos dos compuestos farmacéuticamente activos en una matriz de difusión,
caracterizada porque la matriz se determina con respecto a sus características de liberación esenciales mediante etilcelulosa o un polímero basado en etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso, en la que los compuestos activos se liberan desde la matriz de difusión sustancialmente no hinchable de una manera sostenida, independiente e invariable y en la que la formulación comprende como compuestos farmacéuticamente activos por lo menos un analgésico opioide seleccionado del grupo que comprende morfina, oxicodona, hidromorfona, propoxifeno, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina y derivados de los mismos, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol e hidrocodona y por lo menos un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonazineno, metilnaltrexona, cetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, 6-\beta-naloxol y 6-\beta-naltrexol.
2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1,
caracterizada porque el alcohol graso comprende alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetilestearílico, cerílico y/o cetílico preferentemente alcohol estearílico.
3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque la formulación comprende etilcelulosa.
4. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la formulación no comprende cantidades importantes de sustancias alcalinas y/o hinchables en agua, en particular derivados de ácido acrílico y/o hidroxialquilcelulosas.
5. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la formulación comprende excipientes farmacéuticos comunes, en particular sustancias de relleno, lubricantes, agentes de fluidez y/o plastificantes.
6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 5,
caracterizada porque las sustancias de relleno se seleccionan del grupo que comprende azúcares, preferentemente lactosa, glucosa y/o sacarosa, almidones e hidrolizados de los mismos, preferentemente celulosa microcristalina y/o cellactose, alcoholes de azúcares, preferentemente sorbitol y/o manitol, sales de calcio poco solubles, preferentemente hidrógeno fosfato cálcico, fosfato dicálcico o fosfato tricálcico y/o povidona.
7. Formulación farmacéutica según la reivindicación 5,
caracterizada porque comprende estearato de magnesio, estearato de calcio y/o laureato de calcio y/o ácidos grasos, preferentemente ácido esteárico como lubricante.
8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 5,
caracterizada porque comprende sílice altamente dispersada, preferentemente Aerosil®, talco, almidón de maíz, óxido de magnesio, estearato de magnesio y/o calcio como agente de fluidez.
9. Formulación farmacéutica según la reivindicación 5,
caracterizada porque comprende sebacato de dibutilo como plastificante.
10. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la formulación se puede almacenar durante un periodo de al menos dos años bajo condiciones normalizadas (60% de humedad relativa, 25ºC) de acuerdo con las directrices de admisión.
11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1,
caracterizada porque el analgésico opioide y el antagonista están presentes en forma de sus derivados farmacéuticamente aceptables e igualmente activos, tales como la base libre, sales y similares, preferentemente como clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodhidrato, fumarato o succinato.
12. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 u 11,
caracterizada porque la formulación comprende oxicodona y naloxona, y en la que la oxicodona está presente en una cantidad comprendida entre 10 y 150 mg, preferentemente entre 10 y 80 mg y la naloxona está presente en una cantidad comprendida entre 1 y 50 mg por unidad de dosificación.
13. Formulación farmacéutica según la reivindicación 12,
caracterizada porque comprende oxicodona y naloxona en una relación de pesos comprendida a partir de un máximo de 25:1, preferentemente un máximo de 20:1, 15:1, y más preferentemente 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1.
14. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la formulación es un comprimido, preferentemente un comprimido multicapa, una cápsula, una gragea, un granulado y/o un polvo.
15. Formulación farmacéutica según la reivindicación 14,
caracterizada porque la formulación farmacéutica es adecuada para aplicación oral, nasal y/o rectal.
16. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizada porque la formulación se produce mediante granulación por acumulación y/o por degradación, preferentemente mediante granulación por pulverización.
17. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 15,
caracterizada porque la formulación se produce mediante extrusión.
18. Formulación farmacéutica estable durante el almacenamiento que tiene una cantidad eficaz de un agonista opioide y un antagonista opioide en una matriz de difusión sustancialmente no hinchable y no erosiva, cuyas características de liberación se determinan mediante cantidades de etilcelulosa o un polímero basado en etilcelulosa y al menos un alcohol graso, en la que la formulación tiene una cantidad eficaz de oxicodona y naloxona, estando presente la oxicodona en una cantidad comprendida entre 10 y 150 mg, preferentemente entre 10 y 80 mg y estando presente la naloxona en una cantidad comprendida entre 1 y 50 mg por dosificación unitaria.
19. Formulación farmacéutica estable durante el almacenamiento según la reivindicación 18 que tiene una cantidad eficaz de oxicodona y naloxona, en la que oxicodona y naloxona están presentes en una relación de pesos comprendida a partir de un máximo de 25:1, preferentemente un máximo de 20:1, 15:1, con particular preferencia 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1.
20. Método de producción de una forma de dosificación farmacéutica para el tratamiento de efectos secundarios inducidos por opioides,
caracterizada porque la forma de dosificación farmacéutica comprende una formulación farmacéutica estable durante el almacenamiento que comprende por lo menos dos compuestos farmacéuticamente activos en una matriz de difusión, en la que la matriz se determina con respecto a sus características de liberación esenciales mediante etilcelulosa o un polímero basado en etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso, y en la que los compuestos activos se liberan desde la matriz de difusión sustancialmente no hinchable de una manera sostenida, independiente e invariable.
21. Método según la reivindicación 20,
caracterizado porque la forma de dosificación se usa para el tratamiento de estreñimiento pertinaz inducido por opioides y preferentemente para el tratamiento de prurito inducido por opioides.
22. Método de producción de una forma de dosificación farmacéutica para el tratamiento de síndromes idiopáticos,
caracterizada porque la forma de dosificación farmacéutica comprende una formulación farmacéutica estable durante el almacenamiento que comprende por lo menos dos compuestos farmacéuticamente activos en una matriz de difusión, en la que la matriz se determina con respecto a sus características de liberación esenciales mediante etilcelulosa o un polímero basado en etilcelulosa y por lo menos un alcohol graso, y en la que los compuestos activos se liberan desde la matriz de difusión sustancialmente no hinchable de una manera sostenida, independiente e invariable.
23. Método según la reivindicación 22,
caracterizado porque la forma de dosificación se usa para el tratamiento del síndrome del intestino irritable, preferentemente para el tratamiento de prurito idiopático o prurito debido a colestasia y/o disfunción renal.
24. Método según una de las reivindicaciones 20 a 23,
caracterizado porque la formulación comprende entre aproximadamente 1 y 50 mg de naloxona, preferentemente entre aproximadamente 5 y 30 mg de naloxona y más preferentemente aún entre aproximadamente 5 y 20 mg de naloxona.
25. Método según la reivindicación 24,
caracterizado porque la naloxona esta presente en forma de sus derivados farmacéuticamente aceptables e igualmente activos, tales como la base libre, sales y similares, preferentemente como clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodhidrato, fumarato o succinato.
26. Método según una de las reivindicaciones 20 a 25,
caracterizado porque la matriz se produce por extrusión.
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ES11177516.9T Expired - Lifetime ES2627298T3 (es) 2002-04-05 2003-04-04 Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona
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ES17154462T Pending ES2733051T1 (es) 2002-04-05 2003-04-04 Matriz para liberación sostenida, invariable e independiente de compuestos activos
ES03720424.5T Expired - Lifetime ES2546010T3 (es) 2002-04-05 2003-04-04 Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona
ES17169621T Pending ES2733044T1 (es) 2002-04-05 2003-04-04 Composición farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona
ES11177520.1T Expired - Lifetime ES2608006T3 (es) 2002-04-05 2003-04-04 Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona

Country Status (33)

Country Link
US (11) US20050245483A1 (es)
EP (17) EP2425824B1 (es)
JP (5) JP4755810B2 (es)
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CA (3) CA2708900C (es)
CO (2) CO5611100A2 (es)
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GE (3) GEP20064022B (es)
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HU (4) HUE032529T2 (es)
IL (5) IL163990A0 (es)
LT (3) LT2425825T (es)
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MX (2) MXPA04009714A (es)
NZ (1) NZ535286A (es)
PH (1) PH12018000176A1 (es)
PT (5) PT2425824T (es)
RU (3) RU2295344C2 (es)
SI (5) SI2425821T1 (es)
TN (1) TNSN04192A1 (es)
TW (3) TWI337077B (es)
WO (2) WO2003084520A2 (es)
ZA (2) ZA200407267B (es)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP1685839B8 (en) 1997-12-22 2013-06-26 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and opioid antagonist
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
DK2517710T3 (en) 2000-02-08 2015-05-26 Euro Celtique Sa Oral opioid agonist formulations secured against forgery
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
CN101317825A (zh) 2000-10-30 2008-12-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
RU2004106619A (ru) 2001-08-06 2005-07-10 Эро-Селтик С.А. (Lu) Композиции опиоидного агониста, содержащие высвобождаемый и изолированный антагонист
EP2425824B1 (en) 2002-04-05 2017-05-10 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
MY142204A (en) 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
ES2344350T3 (es) * 2003-09-25 2010-08-25 Euro-Celtique S.A. Combinaciones farmaceuticas de hidrocodona y naltrexona.
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0501638D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-02 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
EA201001086A1 (ru) 2004-08-13 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ ее изготовления и ее применение
JP4785847B2 (ja) 2004-08-13 2011-10-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用
EP2319499A1 (en) * 2005-01-28 2011-05-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
AU2011202866B2 (en) * 2006-01-27 2012-06-14 Mundipharma Pty Limited Tamper resistant dosage forms
EP1813276A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
DE202006018609U1 (de) * 2006-08-29 2007-05-16 Euro-Celtique S.A. Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080171762A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-17 Ockert David M Treatment of pain with naloxone
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
CN105534936B (zh) 2007-08-13 2020-07-31 Ohemo 生命科学股份有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
RU2007137044A (ru) * 2007-10-05 2009-04-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" (Ru) Лекарственное средство, обладающее гемопоэзстимулирующим и гепатопротекторным действием
US20090142398A1 (en) * 2007-11-21 2009-06-04 Pharmascience Inc. Novel pharmaceutical compositions comprising a disintegration matrix
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
HUE030803T2 (en) 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
CN105456267A (zh) * 2008-07-07 2016-04-06 欧洲凯尔特公司 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途
CA2734646C (en) * 2008-08-20 2016-06-28 James W. Mcginity Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates
WO2010096045A1 (en) 2008-10-30 2010-08-26 Nectid, Inc. Novel and potent tapentadol dosage forms
US8362029B2 (en) 2008-12-31 2013-01-29 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
SG174286A1 (en) * 2009-03-10 2011-10-28 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
AR077493A1 (es) * 2009-07-22 2011-08-31 Gruenenthal Gmbh Composicion farmaceutica extruida en caliente con liberacion controlada. procedimiento de preparacion
CN102573806B (zh) 2009-07-22 2015-02-25 格吕伦塔尔有限公司 用于对氧化敏感的阿片类物质的抗破坏剂型
BR112012008317A2 (pt) 2009-09-17 2016-03-22 Upsher Smith Lab Inc produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal
US9125867B2 (en) * 2010-02-24 2015-09-08 Invincible Biotechnology Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same
BR112012028773A2 (pt) 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona
WO2011141490A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
EP2568968B1 (en) 2010-05-10 2017-07-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
PH12013500224A1 (en) 2010-08-04 2013-04-08 Borody Thomas J Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them
CH705678B1 (de) * 2010-08-13 2016-03-15 Euro Celtique Sa Verwendung von Bindemitteln zur Herstellung von lagerungsstabilen Formulierungen.
JP5933553B2 (ja) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
PL2621496T5 (pl) * 2010-09-30 2019-05-31 Astrazeneca Ab Krystaliczny koniugat naloksol-peg
EP2651415B1 (en) 2010-12-13 2020-10-07 Rite-Prep Pty Ltd. Gastric and colonic formulations and methods for making and using them
CA2829385C (en) 2011-03-09 2021-07-13 Michael J. Sadowsky Compositions and methods for transplantation of colon microbiota
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
WO2013017242A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
ES2655900T3 (es) 2011-07-29 2018-02-22 Grünenthal GmbH Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento
CN103764370B (zh) * 2011-08-29 2017-01-18 爱克斯普乐器械有限公司 实验室挤出机
PE20141171A1 (es) 2011-10-06 2014-09-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide
BR112014011504A2 (pt) 2011-11-17 2017-05-09 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica oral inviolável compreendendo ingrediente farmacologicamente ativo, antagonista opioide e/ou agente aversivo, óxido de polialquileno e polímero aniônico
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
GB2517328A (en) 2012-04-17 2015-02-18 Purdue Pharma Lp Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
AU2013248351B2 (en) 2012-04-18 2018-04-26 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9719144B2 (en) 2012-05-25 2017-08-01 Arizona Board Of Regents Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders
JP6436580B2 (ja) 2012-06-04 2018-12-12 ガウラブ アグラーワル， クローン病および関連する状態および感染症を処置するための組成物および方法
SI2877163T1 (sl) 2012-07-27 2019-06-28 Redhill Biopharma Ltd. Pripravki in postopki za proizvodnjo pripravkov za praznjenje črevesja
US10485798B2 (en) 2012-08-22 2019-11-26 Aptapharma Inc. Methylnaltrexone nasal formulations, methods of making, and use thereof
CN110585209A (zh) * 2012-12-14 2019-12-20 特雷维治疗股份有限公司 治疗瘙痒的方法
US10420726B2 (en) 2013-03-15 2019-09-24 Inspirion Delivery Sciences, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
CN105307654B (zh) 2013-04-30 2022-06-07 托马斯·朱利叶斯·波洛迪 用于治疗微生物区系相关的精神病况和疾病的组合物和方法
JP6161801B2 (ja) 2013-05-24 2017-07-12 ローズ テクノロジーズ オピオイドケタール化合物及びその使用
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CA2917136C (en) 2013-07-12 2022-05-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
AU2014295042B2 (en) 2013-07-23 2017-03-30 Mundipharma Pty Limited A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
CN112716955A (zh) 2013-11-13 2021-04-30 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
US9456986B2 (en) 2013-12-11 2016-10-04 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxone mono preparation and multilayer tablet
US10105360B2 (en) 2013-12-11 2018-10-23 Develco Pharma Schweiz Ag Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9192570B2 (en) 2013-12-20 2015-11-24 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
SG10202003562WA (en) 2014-03-14 2020-05-28 Opiant Pharmaceuticals Inc Nasal drug products and methods of their use
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
MX2016015417A (es) 2014-05-26 2017-02-22 Gruenenthal Gmbh Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico.
ES2809458T3 (es) 2014-07-17 2021-03-04 Pharmaceutical Manufacturing Res Services Inc Forma de dosificación llena de líquido, disuasoria del abuso y de liberación inmediata
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
WO2016064873A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
WO2016091805A2 (de) * 2014-12-08 2016-06-16 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
CN114159476A (zh) 2015-05-14 2022-03-11 克雷斯顿沃控股公司 用于粪便菌群移植的组合物以及用于制备和使用它们的方法和用于递送它们的装置
HUE058209T2 (hu) 2015-05-22 2022-07-28 Univ Arizona State Módszerek az autizmus spektrum zavar és azzal összefüggõ tünetek kezelésére
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
EP3352773B1 (en) 2015-09-24 2024-12-18 San Diego State University (SDSU) Foundation DBA San Diego State University Research Foundation Antibacterial and protective bacteriophage formulations and methods for making and using them
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
MX2018011799A (es) 2016-03-31 2019-01-24 SpecGx LLC Formas de dosificacion de liberacion prolongada disuasivas de abuso.
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US20170360848A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms
US10849936B2 (en) 2016-07-01 2020-12-01 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for C. difficile treatment
US20180036352A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Crestovo Holdings Llc Methods for treating ulcerative colitis
EP3290027A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-07 Develco Pharma Schweiz AG Method and composition for the treatment of opioid induced constipation
US11213549B2 (en) 2016-10-11 2022-01-04 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and method for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders
US10092601B2 (en) 2016-10-11 2018-10-09 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
WO2018071537A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
AU2018250206A1 (en) 2017-04-05 2019-10-31 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating parkinson's disease (PD) and related disorders
WO2018187464A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders
CN110996917A (zh) 2017-05-26 2020-04-10 克雷斯顿沃控股公司 包含基于粪便微生物的治疗剂的冻干组合物及其制造和使用方法
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
AU2018291397A1 (en) 2017-06-30 2020-01-16 Purdue Pharma L.P. Method of treatment and dosage forms thereof
WO2019032573A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Finch Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR MAINTAINING AND RESTORING A HEALTHY INTESTINAL BARRIER
WO2019152002A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
EP3755704A1 (en) 2018-02-23 2020-12-30 Rhodes Technologies Inc. Novel opioid compounds and uses thereof
US11166990B2 (en) 2018-07-13 2021-11-09 Finch Therapeutics Holdings Llc Methods and compositions for treating ulcerative colitis
CN118477079A (zh) 2018-07-23 2024-08-13 特雷维治疗股份有限公司 慢性咳嗽、呼吸急促和呼吸困难的治疗
CN113164527A (zh) 2018-09-27 2021-07-23 芬奇治疗控股有限责任公司 用于治疗癫痫和相关障碍的组合物和方法
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Family Cites Families (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (es) * 1960-11-29
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) * 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (es) * 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) * 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) * 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) * 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
FR2183546B1 (es) * 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US3966040A (en) * 1975-03-05 1976-06-29 Hazelwood John E Combined vibratory feeder drive unit, vibratory feeder bowl, and parts separator
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4126684A (en) * 1976-02-11 1978-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
LU77339A1 (es) 1977-05-16 1979-01-19
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
WO1983003197A1 (en) 1982-03-16 1983-09-29 Univ Rockefeller Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4668685A (en) * 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
CA1267092A (en) 1985-02-25 1990-03-27 Martin D. Hynes Analgesic composition containing codeine
JPS61280423A (ja) 1985-06-05 1986-12-11 Kiyuukiyuu Yakuhin Kogyo Kk 口腔内粘膜貼付剤
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
EP0236477B1 (en) 1985-09-06 1993-01-20 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Use of 6-methylene-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4722928A (en) 1985-12-02 1988-02-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) * 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
JP3178541B2 (ja) 1991-05-29 2001-06-18 キヤノン株式会社 画像処理方法及び装置
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
GB9117361D0 (en) * 1991-08-12 1991-09-25 Euro Celtique Sa Oral dosage form
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
HU219332B (hu) 1991-09-06 2001-03-28 Mcneilab Inc Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
DK0647137T3 (da) 1992-06-22 2008-12-08 State Of Oregon Through Oregon Glycinreceptorantagonister og anvendelse deraf
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US20010006967A1 (en) 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
CA2145207A1 (en) 1992-09-21 1994-03-22 Bo-Yi Qin Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
CN1230154C (zh) * 1993-07-01 2005-12-07 欧洲凯尔特公司 缓释组合物及制备药用组合物的方法
NZ260883A (en) 1993-07-01 1997-06-24 Euro Celtique Sa Oral sustained-release medicaments containing morphine
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP2036558A3 (en) 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
PT654263E (pt) 1993-11-23 2002-06-28 Euro Celtique Sa Metodo para a preparacao de uma composicao de libertyacao prolongada
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
GB9414699D0 (en) 1994-07-21 1994-09-07 Slagel David Aqueous foamable composition
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5866154A (en) * 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
MX9703988A (es) 1994-12-12 1998-02-28 Omeros Med Sys Inc SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO.
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5692500A (en) 1995-01-09 1997-12-02 Gaston-Johansson; Fannie Pain measurement and recording tool and method
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US20020006964A1 (en) * 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
AU706541B2 (en) 1995-06-09 1999-06-17 Euro-Celtique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AUPN603895A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
WO1997020819A1 (en) 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
PL188919B1 (pl) 1996-03-08 2005-05-31 Nycomed Danmark As Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu
EP0914097B1 (en) 1996-03-12 2002-01-16 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
CA2224859A1 (en) * 1996-04-17 1997-10-23 Amitabh Gaur Ligand inhibitors of insulin-like growth factor binding proteins and methods of use therefor
WO1997045091A2 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
WO1998024412A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds useful against diseases of the colon and methods for orally administering same
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
HU224964B1 (en) 1997-02-14 2006-04-28 Goedecke Ag Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6207142B1 (en) * 1997-04-14 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a cationic agent
PT1009387E (pt) * 1997-07-02 2006-08-31 Euro Celtique Sa Formulacoes estabilizadas de libertacao controlada de tramadol
AU3690297A (en) 1997-07-30 1999-02-22 Universite De Montreal Portable and programmable interactive visual analogue scale data-logger device
CA2302754C (en) 1997-09-04 2011-11-08 Novoneuron, Inc. Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP1685839B8 (en) 1997-12-22 2013-06-26 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and opioid antagonist
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
JP2002507562A (ja) * 1998-03-27 2002-03-12 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー レストレスレッグ症候群の治療におけるカベルゴリンの使用
US5957459A (en) 1998-04-27 1999-09-28 Chae; Myung Joo Banking card game
DE19857766A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Krewel Meuselbach Gmbh Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin
ATE261302T1 (de) 1998-05-28 2004-03-15 Krewel Meuselbach Gmbh Retardiertes schmerzmittel enthaltend tilidin
DE29818454U1 (de) 1998-10-15 1999-01-14 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Opioid-Analgetikum
SE9803760D0 (sv) 1998-11-04 1998-11-04 Jan Hedner Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel
DE19859636A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19901085C2 (de) 1999-01-14 2003-12-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps
US6194382B1 (en) 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US20030178031A1 (en) * 1999-05-07 2003-09-25 Du Pen, Inc. Method for cancer pain treatment
US6419595B1 (en) 1999-07-09 2002-07-16 Bridgestone Sports Co., Ltd. Solid golf ball
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6451007B1 (en) 1999-07-29 2002-09-17 Dale E. Koop Thermal quenching of tissue
DE19938823A1 (de) 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
US6258042B1 (en) * 1999-09-17 2001-07-10 James S. Factor Visual analog scale and method of use for the diagnosis and/or treatment of physical pain
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001032180A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Rodeva Limited Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
AU784541B2 (en) 1999-11-29 2006-04-27 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
DK2517710T3 (en) * 2000-02-08 2015-05-26 Euro Celtique Sa Oral opioid agonist formulations secured against forgery
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
EP1263438B1 (en) 2000-03-15 2006-05-17 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
AU5945801A (en) 2000-05-05 2001-11-20 Pain Therapeutics Inc Opoid antagonist compositions and dosage forms
AU2001259560B2 (en) 2000-05-05 2007-02-15 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Opioid antagonist containing composition for enhancing the potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
JP2003535833A (ja) 2000-06-09 2003-12-02 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア ナルブフィンとオピオイドアンタゴニストを使用した疼痛の処置法
US7223421B2 (en) * 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
AR031152A1 (es) * 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
CA2444053C (en) * 2001-04-19 2008-06-17 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
US20030004177A1 (en) 2001-05-11 2003-01-02 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
DE10131113A1 (de) 2001-06-28 2003-01-23 Siemens Linear Motor Systems G Rotations-Elektromotor
WO2003004009A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
DE60230632D1 (de) * 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
AU2002319774B2 (en) 2001-08-06 2005-04-21 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
RU2004106619A (ru) 2001-08-06 2005-07-10 Эро-Селтик С.А. (Lu) Композиции опиоидного агониста, содержащие высвобождаемый и изолированный антагонист
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
KR20040025741A (ko) 2001-08-06 2004-03-25 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
ATE426429T1 (de) 2001-09-06 2009-04-15 Hans Gregersen Ballonkathetersystem zur stimulation und messung der durch stimuli erzeugten reaktion
EP1429739A1 (en) * 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
WO2003024430A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
JP2005512965A (ja) 2001-09-24 2005-05-12 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 不穏四肢症候群および定期的四肢運動障害の処置に有用な抗痙攣誘導体
EP1482835B1 (en) 2002-03-06 2012-09-12 Euro-Celtique S.A. Analog scale for measuring pain
IL163911A0 (en) 2002-03-14 2005-12-18 Euro Celtique Sa Naltrexone hydrochloride compositions
DE10215067A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon umfasst
EP2425824B1 (en) 2002-04-05 2017-05-10 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
DE10215131A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
US20030191147A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
EP1364649A1 (en) 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
CA2491572C (en) * 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
RU2222260C1 (ru) 2002-07-08 2004-01-27 Сибирский государственный медицинский университет Способ дифференцированной оценки степени функциональной активности тонкой кишки
WO2004026262A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
EP1585501A4 (en) 2003-01-23 2007-04-25 Amorepacific Corp PREPARATIONS OF DELAYED RELEASE AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF
SI1615646T2 (sl) 2003-04-08 2022-11-30 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmacevtske formulacije vsebujoče metilnatrekson
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050053659A1 (en) 2003-09-10 2005-03-10 Pace Gary W. Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1604667A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
EP2319499A1 (en) 2005-01-28 2011-05-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US20070092576A1 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US20070185145A1 (en) 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US20090312358A1 (en) 2006-03-22 2009-12-17 Trustees Of Boston University Method for management of diarrhea
EP2012790A4 (en) 2006-04-19 2009-07-01 Smith Jill P TREATMENT OF INFLAMMATORY AND ULCEROUS DISEASES OF THE COLON USING OPIOID ANTAGONISTS
DE202006018609U1 (de) 2006-08-29 2007-05-16 Euro-Celtique S.A. Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung
TW200817048A (en) 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
EP2042176A1 (en) 2007-09-26 2009-04-01 Euro-Celtique S.A. Use of a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist for the treatment of Crohn's disease
CN105456267A (zh) 2008-07-07 2016-04-06 欧洲凯尔特公司 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途
SG174286A1 (en) 2009-03-10 2011-10-28 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
NO330672B1 (no) 2009-11-12 2011-06-06 Proxdynamics As Rotormekanisme for helikoptere
CH705678B1 (de) 2010-08-13 2016-03-15 Euro Celtique Sa Verwendung von Bindemitteln zur Herstellung von lagerungsstabilen Formulierungen.

Also Published As

Publication number Publication date
HUE031668T2 (en) 2017-07-28
EP2308474A1 (en) 2011-04-13
US20150005335A1 (en) 2015-01-01
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ES2733044T1 (es) 2019-11-27
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EP2425821A1 (en) 2012-03-07
EP2316429A1 (en) 2011-05-04
ES2627298T3 (es) 2017-07-27
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KR100717591B1 (ko) 2007-05-15
DK1492506T3 (da) 2009-03-16
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CA2478515A1 (en) 2003-10-16
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EP1492506A2 (en) 2005-01-05
ES2627300T3 (es) 2017-07-27
PT2425821T (pt) 2017-08-23

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