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ES2311591T3 - Proceso para producir un derivado de 2-azetidinona. - Google Patents

Proceso para producir un derivado de 2-azetidinona. Download PDF

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ES2311591T3
ES2311591T3 ES02705071T ES02705071T ES2311591T3 ES 2311591 T3 ES2311591 T3 ES 2311591T3 ES 02705071 T ES02705071 T ES 02705071T ES 02705071 T ES02705071 T ES 02705071T ES 2311591 T3 ES2311591 T3 ES 2311591T3
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ES
Spain
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compound
group
azetidinone
methoxyphenyl
fluoro
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Expired - Lifetime
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ES02705071T
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English (en)
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Kouji Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd SATO
Tsutomu Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd YAGI
Yutaka Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd KITAGAWA
Shigeru Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd ICHIKAWA
Akihiro Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd IMURA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (II): (Ver fórmula) en la que R 1 representa un grupo 3-fluoro-2-piridilo; R 2 representa un grupo 4-metoxifenilo o un grupo bis(4-metoxifenil)metilo y R 3 representa un grupo metilo; que comprende tratar un compuesto representado por la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que cada uno de R 1 , R 2 y R 3 es como se ha definido anteriormente, con una lipasa capaz de hidrolizar asimétricamente un éster y originada en un microorganismo que pertenece al género Pseudomonas, en una mezcla de etanol y agua.

Description

Proceso para producir un derivado de 2-azetidinona.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un proceso para producir un derivado de 2-azetidinona.
Técnica anterior
Los derivados de 2-azetidinona son importantes como compuestos reactivos para formar el sustituyente en la posición 13 de un compuesto anticáncer que tiene la siguiente estructura.
1
Como dicho compuesto reactivo se usa, por ejemplo, un compuesto (1) que tiene la siguiente estructura (TIPS: grupo triisopropilsililo, Boc: grupo butoxicarbonilo terciario (en lo sucesivo en este documento "terciario" se abreviará como "t-", es decir, "grupo t-butoxicarbonilo")
2
Este compuesto (1) se obtiene sometiendo un compuesto racémico (2) (PMP: grupo parametoxifenilo (grupo 4-metoxifenil), Ac: grupo acetilo, estando el grupo acetoxi en la posición 3 y el grupo 3-fluoro-2-piridilo en la posición 4 en configuración cis):
3
para desprotección de Ac en la posición 3, conversión en TIPS, recristalización, eliminación de PMP en la posición 1, y separación por cromatografía en columna (que en ocasiones se abreviará como columna en lo sucesivo en este documento) para dar un compuesto (3):
4
seguido de separación con el uso de una columna de resolución óptica y unión de un grupo protector.
El proceso para obtener el compuesto (1) del compuesto racémico (2) sufre el problema de que son necesarios procedimientos molestos (epimerización, sustitución del disolvente para recristalización, aislamiento por columna, etc.) y únicamente se puede lograr un bajo rendimiento. Para obtener el compuesto (1), surge un problema adicional de que el compuesto (3) debe separarse usando una columna de resolución óptica en la etapa antes de la etapa final, que da como resultado un aumento en el coste en caso de producción en masa.
La presente invención pretende proporcionar un proceso de producción mediante el cual un derivado de 2-azetidinona ópticamente activo puede producirse fácilmente en una gran cantidad a bajo coste.
Descripción de la invención
La presente invención ha descubierto un proceso de producción mediante el cual un derivado de 2-azetidinona ópticamente activo puede producirse eficazmente en una gran cantidad y a bajo coste tratando un derivado de 2-azetidinona racémico con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster, completando de esta manera la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (II):
5
en la que R^{1} representa un grupo 3-fluoro-2-piridilo; R^{2} representa un grupo 4-metoxifenilo o un grupo bis(4-metoxifenil)metilo y R^{3} representa un grupo metilo; que comprende tratar un compuesto representado por la fórmula (I)
6
en la que cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es como se ha descrito anteriormente, con una lipasa capaz de hidrolizar asimétricamente un éster y originada en un microorganismo perteneciente al género Pseudomonas, en una mezcla de etanol y agua.
La presente invención se refiere adicionalmente a lo siguiente:
El proceso de producción descrito anteriormente en el que la lipasa está inmovilizada; o en el que la lipasa inmovilizada es Amono PS-LI;
un compuesto representado por la fórmula (II):
7
en la que
R^{1} representa un grupo 3-fluoro-2-piridilo;
R^{2} es un grupo 4-metoxifenilo o un grupo bis(4-metoxifenil)metilo; y
R^{3} es un grupo metilo.
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (I) (que se denominará el compuesto (I) en lo sucesivo en este documento y lo mismo se aplicará a los compuestos representados por otras fórmulas) se trata con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster (que en ocasiones se denominará simplemente una "enzima" en lo sucesivo en este documento) para de esta manera dar el compuesto (II). Normalmente, otro compuesto (III) se forma junto con el compuesto (II) como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
8
Es preferible en este documento que en el compuesto (I), el grupo aciloxi en la posición 3 y R^{1} en la posición 4 estén en configuración cis. En este caso, el compuesto (I) es un racemato que tiene las formas (3R,4S) y (3S,4R), el compuesto (II) está en la forma (3R,4S) y el compuesto (III) está en la forma (3S, 4R). Como la forma (3S,4R) del compuesto (I) se hidroliza con éster selectivamente mediante la enzima, la forma (3R,4S) del compuesto (I), en concreto, el compuesto (II) permanece selectivamente. En caso de que el compuesto (II) tenga naturaleza cristalina, el compuesto (II) puede separarse de la mezcla del compuesto (II) con el compuesto (III) por recristalización habitual usando un disolvente adecuado sin recurrir a una columna. Es ventajoso que, aunque R^{3}COO en la posición 3 del compuesto (II) se hidroliza con éster en OH y un grupo protector deseado se introduzca al mismo, se mantiene la configuración R en la posición 3 y la configuración S en la posición 4 y aunque el grupo amino de la posición 1 se elimine o proteja, se mantiene la configuración R de la posición 3 y la configuración S de la posición 4. Debido a estas características, el compuesto descrito anteriormente (I) puede formarse sin recurrir a resolución óptica usando una columna, por lo que puede establecerse una eficacia extremadamente alta (véanse los Ejemplos y Ejemplos de Referencia).
La enzima que se va a usar en la presenta invención no está particularmente restringida, siempre y cuando pertenezca al género Pseudomonas y sea capaz de hidrolizar estereoselectivamente el enlace éster en la posición 3 de la forma (3S,4R) del compuesto (I).
Una mayor pureza óptica del compuesto (III) obtenida mediante la reacción descrita anteriormente provoca la mayor selectividad de hidrólisis del éster de la forma (3S,4R) del compuesto (I). Por tanto, es favorable emplear dicha enzima.
Es preferible que la enzima usada en la presente invención tenga una pureza óptica del compuesto (III) del 80% ee o mayor, aún preferiblemente del 90% ee o mayor y particularmente preferiblemente del 95% ee o mayor.
La enzima a usar en la presente invención es una lipasa que se origina en un microorganismo que pertenece al género Pseudomonas.
También es preferible usar una lipasa inmovilizada. Los ejemplos de la misma incluyen lipasas inmovilizadas sobre cerámicos o tierras diatomeas.
Como ejemplos específicos de la lipasa, pueden citarse, Amano PS, Amano PS-Cl, Amano PS-DI y Amano AK (fabricadas por Amano Enzyme), etc.
Para tratar el compuesto (I) con la enzima descrita anteriormente, se requiere poner el compuesto (I) en contacto con la enzima. Aunque el método de contacto no está particularmente restringido, es preferible disolver el compuesto (I) en un disolvente apropiado y después poner la enzima en contacto con el compuesto (I).
El tiempo de contacto de poner la enzima descrita anteriormente en contacto con el compuesto (I) puede determinarse apropiadamente para conseguir la proporción de hidrólisis y pureza óptica deseadas. En la presente invención, cuando se usa una lipasa inmovilizada como enzima, la reacción puede transcurrir incluso si el tiempo de contacto con el compuesto (I) es un tiempo corto. Ilustrativamente, el tiempo de contacto es preferiblemente de 0,5 a 48 horas, más preferiblemente de 0,5 a 24 horas, y aún más preferiblemente de 0,5 a 18 horas.
El disolvente está en una mezcla con agua. Es preferible que la proporción de mezcla (en volumen) de agua sea del 5% o mayor pero no mayor del 80%. En caso de usar etanol como disolvente orgánico, la proporción de mezcla de agua se ajusta preferiblemente al 40%.
La temperatura de reacción puede determinarse apropiadamente dependiendo del disolvente. En concreto, la temperatura de reacción se controla preferiblemente a aproximadamente 40ºC en el caso de usar un acetato de etilo o disolvente basado en tolueno, o a aproximadamente 25º en caso de usar un disolvente basado en etanol.
Puede realizarse agitación usando un agitador, palas agitadoras, una batidora o similar. Puede seleccionarse apropiadamente un dispositivo adecuado.
La relación entre la concentración del sustrato, es decir, el compuesto (I) y la cantidad de la enzima puede controlarse adecuadamente. En general, la selectividad de la enzima disminuirá con un aumento en la concentración del sustrato. También, la selectividad disminuirá con una disminución en la cantidad de enzima. Es preferible controlar la cantidad de concentración de sustrato a aproximadamente el 50% y la cantidad de enzima a aproximadamente 0,4 (masa de enzima/masa de sustrato).
El pH del sistema de reacción normalmente se ajusta al valor de pH óptimo de la enzima durante la reacción. En la presente invención, el valor de pH inicial difiere poco del valor de pH después de completada la reacción. De esta manera, surge el mérito de que no se necesita control de pH.
Una vez completada la reacción enzimática, le enzima se filtra y el disolvente se concentra a presión reducida. Después, el residuo se extrae con un disolvente, se concentra a presión reducida y se precristaliza en un disolvente apropiado. De esta manera, el compuesto (II) puede obtenerse con una alta pureza (99% o mayor) y una alta pureza óptica (99% ee o mayor).
El metanol que contiene agua es preferible como disolvente para cristalización. En particular, una mezcla metanol/agua (17:19 en volumen) es preferible para el mismo.
El compuesto (II) obtenido de esta manera es un nuevo compuesto ópticamente activo.
En el compuesto (I) y el compuesto (II), los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} permanecen sin cambio después de la reacción.
Mejor modo para realizar la invención
Ahora, la presente invención se describirá con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos, aunque la presente invención no debe interpretarse como limitada a los mismos.
La pureza óptica se determinó en las siguientes condiciones:
Columna: ULTRON ES-OVM (150 mm x 4,6 mm de diámetro), Shinwa Kaki
Fase móvil: MeOH: tampón fosfato 0,02 M y pH 7,0 = 5:95
Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura: 40ºC
Detección: 254 nm
Tiempo de retención: éster (3R,4S) deseado: 17 min, éster (3S,4R): 11 min, alcohol (3R,4S): 8,3 min, alcohol (3R,4S): 9,3 min, alcohol-trans: 11,31 min.
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Ejemplo 1 (3R,4S)-cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona
Se suspendió cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona (480 g) en una mezcla de etanol (5,76 l) con tampón fosfato 0,1 M a pH 7,0 (3,84 l). Después se añadió una enzima Lipasa PS-S.A. (144 g) al mismo y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 horas. Después de la evaporación del etanol, el residuo se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se evaporó. Al residuo obtenido se le añadieron metanol (8,16 l) y agua (9,18 l) y la mezcla se agitó a 10ºC durante 16 horas. Los cristales precipitados de esta manera se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar de esta manera el compuesto de título (182 g, 99,7% ee) en forma de cristales marrón claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,72 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,77-6,83 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 8,43-8,46 (m, 1H).
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Ejemplo 1a
(3R,4S)-cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona
Se suspendió cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona (1 g) en una mezcla de etanol (6 ml) con un tampón fosfato 0,1 M a pH 7,0 (4 ml). Después se añadió a la misma una enzima lipasa PS-Cl (1 g) y la mezcla se agitó a 25º durante 30 minutos. Después de evaporar el etanol, el residuo se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se evaporó. Al residuo obtenido se le añadieron metanol (17 ml) y agua (19 ml) y la mezcla se agitó a 10ºC durante 16 horas. Los cristales precipitados de esta manera se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar de esta manera el compuesto de título (400 mg, 99,9% ee) en forma de cristales marrón claro. Los datos de ^{1}H-RMN fueron idénticos a los del compuesto obtenido en el Ejemplo 1.
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Ejemplos 2 a 14
Las reacciones se realizaron como en el Ejemplo 1 pero empleando diferentes enzimas y los disolventes de la reacción en la reacción de hidrólisis asimétrica. Los Ejemplos 2-5, 7-11, 13-14 son ejemplos de referencia.
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TABLA 1
9 
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Ejemplo de Referencia 15
(3R,4S)-cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-{bis(4-metoxifenil)metil}-2-azetidinona
Se suspendió cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-{bis(4-metoxifenil)metil}-2-azetidinona (200 mg) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (2 ml) con un tampón fosfato 0,1 M , pH 7,0 (18 ml). Después una enzima lipasa PS-Cl (200 mg) se añadió a la misma y la mezcla se agitó a 25ºC durante 2 días. Después la mezcla de reacción líquida se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el residuo obtenido se sometió a columna de gel de sílice para de esta manera dar el compuesto del título (90 mg, 99,7% ee) en forma de un producto oleoso incoloro. También, se obtuvo (3S,4R)-cis-3-hidroxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-{bis(4-metoxifenil)metil}-2-azetidinona (96 mg, 99,5% ee).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,30 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,91 (s, 1H), 5,93 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,06-7,20 (m, 6H), 8,35-8,42 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia R1
N-{(E)-(3-fluoro-2-piridil)metiliden}-4-metoxianilina
Se disolvieron 3-fluoro-2-formilpiridina (229 g) y paraanisidina (225 g) en tolueno (2,29 l). Después de añadir sulfato sódico anhidro (334 g) la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de retirar por filtración la materia insoluble, la mezcla de reacción líquida se concentró a presión reducida para dar de esta manera un compuesto de título (449 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,85 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,62 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H).
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Ejemplo de referencia R2
Cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona
Una solución (2,29 l) de N-{(E)-(3-fluoro-2-piridil)metiliden}-4-metoxianilina (449 g) y trietilamina (204 g) en diclorometano se enfrió a -10ºC. Después se añadió cloruro de acetoxiacetilo (250 g) gota a gota a la misma y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción líquida se lavó con agua y el disolvente se concentró a presión reducida para dar de esta manera un producto bruto (723 g). Este producto bruto se recristalizó en una mezcla de disolvente de etanol (6,9 l) y acetato de etilo (350 ml) para de esta manera dar el compuesto de título (486 g) en forma de cristales marrones.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,72 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,77-6,83 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 8,43-8,46 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia R3
Cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-{bis(4-metoxifenil)metil}-2-azetidinona
Bajo una corriente de gas nitrógeno, 3-fluoro-2-formilpiridina (6,2 g) y bis(4-metoxifenil)metilamina (12 g) se disolvieron en tolueno (30 ml). Después de añadir sulfato sódico anhidro (12 g), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de retirar por filtración la materia insoluble, la mezcla de reacción líquida se concentró a presión reducida para dar un compuesto imina. Una solución (60 ml) del compuesto imina obtenido de esta manera y trietilamina (8,2 ml) en diclorometano se enfrió a -5º. Después se añadió cloruro de acetoxiacetilo (6,3 ml) gota a gota a la misma y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos Después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción líquida se lavó con agua y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar el disolvente a presión reducida, se añadieron acetato de etilo (20 ml) y diisopropil éter (60 ml) al residuo obtenido. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados de esta manera se recogieron por filtración para de esa manera dar el compuesto de título (21,8 g) en forma de cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,30 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,91 (s, 1H), 5,93 (d, 1H, J = 5 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,06-7,20 (m, 6H), 8,35-8,42 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia R4
(3R,4S)-cis-3-hidroxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona
Se disolvió (3R,4S)-cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona (181 g, 99,7% ee) en una mezcla de disolvente de cloruro de metileno (725 ml) y metanol (725 ml). Después de añadir carbonato potásico (5,43 g) a 0ºC la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después se añadió Dowex 50 (27 g) a la mezcla de reacción líquida seguido de agitación. Después de retirar por filtración la materia insoluble, el disolvente se evaporó. Después se añadió tolueno al residuo obtenido y la mezcla se destiló azeotrópicamente. De esta manera, el compuesto de título (157,9 g, 99,7% ee) se obtuvo en forma de cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,74 (s, 3H), 5,34 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 5, 1 Hz), 6,78-6,81 (m, 2H), 7,15-7,38 (m, 3H), 7,52-7,59 (m, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia R5
(3R,4S)-cis-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-3-triisopropilsiloxi-2-azetidinona
Se disolvió (3R,4S)-cis-3-hidroxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-2-azetidinona (126,5 g, 99,7% ee) en cloruro de metileno (1,45 l). Después de añadir cloruro de triisopropilsililo (118 g) e imidazol (75 g), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de lavar con agua, la mezcla de reacción líquida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se evaporó y se añadió n-hexano al residuo obtenido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 0ºC durante 2 horas. Los cristales precipitados de esta manera se recogieron por filtración. De esta manera el compuesto del título (176 g, 99,7% ee) se obtuvo en forma de cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,91-1,06 (m, 21H), 3,74 (s, 3H), 5,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 6,78-6,81 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,35-7,39 (m, 1H), 8,41-8,43 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia R6
(3R,4S)-cis-3-hidroxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-{bis(4-metoxifenil)metil}-2-azetidinona
Se disolvió (3R,4S)-cis-3-acetoxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-{bis(4-metoxifenil)metil}-2-azetidinona (90 mg, 99,5% ee) en una mezcla de disolvente de tetrahidrofurano (0,3 ml), metanol (0,3 ml) y cloruro de metileno (0,3 ml), la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y 30 minutos. Después de añadir carbonato potásico (2,3 mg), la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y 30 minutos. Después se añadió Dowex 50 (10 mg) a la mezcla de reacción líquida seguido de agitación durante 5 minutos. Después de retirar por filtración la materia insoluble, el disolvente se evaporó. De esta manera el compuesto de título (81,6 mg, 99,5% ee) se obtuvo en forma de un producto oleoso incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,70 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,08-5,27 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,15-7,20 (m, 6H), 8,36-8,41 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia R7
(3R,4S)-cis-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-{bis(4-metoxifenil)metil}-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
Se disolvió (3R,4S)-cis-3-hidroxi-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-{bis(4-metoxifenil)metil}-2-azetidinona (81,6 mg,
99,5% ee) en cloruro de metileno (1 ml). Después de añadir cloruro de triisopropilsililo (55,3 \mul) e imidazol (20,4 g), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de lavar con agua, la mezcla de reacción líquida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se evaporó. De esta manera el compuesto del título (112,8 mg, 99,5% ee) se obtuvo en forma de un producto oleoso incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,62-1,00 (m, 21H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,15 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,29 (d, 2H, J5 Hz), 5,93 (s, 1H), 6,62 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05-7,19 (m, 3H), 8,31-8,34 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia R8
(3R,4S)-cis-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
Se disolvió (3R,4S)-cis-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-(4-metoxifenil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona (167 g, 99,7% ee) en acetonitrilo (5 l) y después se enfrió a -10ºC. Después de añadir una solución acuosa (5 l) de nitrato de cerio y amonio (515 g), la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de añadir diisopropil éter, la mezcla de reacción líquida se lavó con agua, una solución de tiosulfato sódico acuosa al 4% y una solución de hidrogenocarbonato sódico acuosa al 2%. Después de evaporar el disolvente, el residuo obtenido se disolvió en metanol (1,67 l). Después se añadió carbono activo (167 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de retirar por filtración el carbono activo, el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se le añadió etanol (835 ml) y agua (1,25 l). Después la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los cristales precipitados de esta manara se recogieron por filtración para dar de esta manera el compuesto de título (97,5 g, 99,7% ee) en forma de cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,89-1,08 (m, 21H), 5,71 (dd, 1H, J = 4,8, 1,4 Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 4,9, 1,5 Hz), 6,18 (sa, 1H), 7,22-7,26 (m,1H), 7,33-7,41 (m, 1H), 8,42-8,44 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia R9
(3R,4S)-cis-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
Se disolvió (3R,4S)-cis-4-(3-fluoro-2-piridil)-1-{bis(4-metoxifenil)metil}-3-triisopropilsiloxi-2-azetidinona (112,8 mg, 99,5% ee) en acetonitrilo (0,56 ml) y después se enfrió a -10ºC. Después de añadir una solución acuosa (4 ml) de nitrato de cerio y amonio (346 g), la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de añadir cloroformo, la mezcla de reacción líquida se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para dar de esta manera el compuesto de título (59,2 mg, 99,5% ee) en forma de cristales blancos. Los datos de ^{1}H-RMN de este producto fueron idénticos a los obtenidos en el ejemplo de referencia R8.
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Ejemplo de referencia R10
(3R,4S-cis-1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona
Se disolvió (3R,4S)-cis-4-(3-fluoro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona (44,9 g, 99,7% ee) en tetrahidrofurano (448,6 ml). Después de añadir 4-dimetilaminopiridina (1,62 g) y dicarbonato de di-t-butilo (36,5 ml) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de añadir n-hexano, la mezcla de reacción líquida se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 4% y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporar el disolvente, el compuesto de título (58,1 g, 99,7% ee) se obtuvo en forma de un producto oleoso marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,88-1,02 (21H, m), 1,44 (9H, s), 5,27 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,45 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,34-7,41 (1H, m), 8,41-8,44 (1H, m).
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Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, un compuesto ópticamente activo (II) puede obtenerse a partir de un compuesto racémico (I) simplemente tratando el compuesto (I) con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster. De esta manera, el proceso de la presente invención hace posible obtener eficazmente el compuesto (II) en una gran cantidad a un bajo coste.

Claims (4)

1. Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (II):
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un grupo 3-fluoro-2-piridilo; R^{2} representa un grupo 4-metoxifenilo o un grupo bis(4-metoxifenil)metilo y R^{3} representa un grupo metilo;
que comprende tratar un compuesto representado por la fórmula (I)
12
en la que cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es como se ha definido anteriormente, con una lipasa capaz de hidrolizar asimétricamente un éster y originada en un microorganismo que pertenece al género Pseudomonas, en una mezcla de etanol y agua.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la lipasa está inmovilizada.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la lipasa inmovilizada es Amano PS-Cl.
4. Un compuesto representado por la fórmula (II)
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13 
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en el que R^{1} representa un grupo 3-fluoro-2-piridilo; R^{2} representa un grupo 4-metoxifenilo o un grupo bis(4-metoxifenil)metilo; y R^{3} representa un grupo metilo.
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