ES2238035T3 - Preparacion de tamiflu con el acido gallocarboxilico. - Google Patents
Preparacion de tamiflu con el acido gallocarboxilico.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de un derivado del ácido 4, 5-diamino shikímico de la **fórmula** y las sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo en donde R1 es un grupo alquilo C1-20 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, F, ce, Br e I, R2 es un grupo alquilo C1-12, y R3 y R4, independiente uno del otro son H o sustituyentes de un grupo amino que es alcanoilo C 1-6 con la condición que tanto R3 como R4 no son H.
Description
Preparación de tamiflu con el ácido
gallocarboxílico.
El presente invención se refiere al proceso de
pasos múltiples para la preparación de los derivados del ácido
4,5-diamino shikímico, especialmente para la
preparación del etiléster del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxílico
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables a partir de los
derivados del ácido isoftálico, los pasos individuales del proceso
del mismo, así como también nuevos intermedios
especí-
ficos.
ficos.
Los derivados del ácido
4,5-diamino shikímico, especialmente el etiléster
del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxílico
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables son inhibidores
potentes de la neuraminidasa viral (J.C. Rohloff et al., J.
Org. Chem., 1998, 63, 4545-4550; WO 98/07685).
Una síntesis de pasos múltiples del etiléster del
ácido
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclo-hexen-1-carboxílico
a partir del ácido (-)-quínico o del ácido
(-)-shikímico se describe en (J.C. Rohloff et
al., loc.
cit.).
cit.).
Tanto el ácido (-)-quínico como
el ácido (-)-shikímico son compuestos de partida que
son bastante caros y difícilmente accesibles en cantidades técnicas.
Una síntesis de pasos múltiples apta para llevarse a cabo a una
escala técnica podría por lo menos preferentemente estar basada en
compuestos de partida que son más atractivos en precio y
disponibilidad en cantidades técnicas.
El objetivo de la presente invención por lo tanto
es el proporcionar un nuevo acceso a los derivados del ácido
4,5-diamino shikímico mencionados anteriormente en
buenos rendimientos y una excelente calidad.
Se ha encontrado que con la síntesis de acuerdo a
la reivindicación 1 este objetivo podría ser sorprendentemente
logrado.
La presente invención por lo tanto se refiere a
un proceso para la preparación de un derivado del ácido
4,5-diamino shikímico de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
y a las sales de adición
farmacéuticamente aceptables del
mismo
donde R^{1} es un grupo alquilo
C_{1-20} opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6}, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, F, Cl, Vr e I,
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1-12} y
R^{3} y R^{4}, independientemente uno del
otro son H o un sustituyente de un grupo amino que es alcanoilo
C_{1-6} con la condición que tanto R^{3} como
R^{4} no son H
y que se caracteriza en que
en el caso a)
un derivado del ácido isoftálico de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son como se
indicó antes y R^{5} es H o un alquilo
inferior
se hidrogena para formar un dicarboxilato de
todo-cis-ciclohexano de la
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se indicó
antes,
en el paso b)
el dicarboxilato de ciclohexano de la fórmula
(III) es, si R^{5} = H, selectivamente hidrolizado enzimáticamente
para formar el mono ácido de (S)- o (R)-ciclohexano
de las fórmulas IVa o IVb o, si R^{5} = alquilo inferior, ya sea
primero se desalquila y después selectivamente se hidroliza o
selectivamente primero se hidroliza y después se desalquila para
formar el mono ácido de (S)- o (R)-ciclohexano de
las fórmulas
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son como se
indicó
antes,
en el paso c)
el mono ácido de ciclohexano de la fórmula (IVa)
se convierte además a una oxazolidinona de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son como se
indicó
antes,
en el paso d)
la oxazolidinona de la fórmula (V) se transforma
en un ciclohexano de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{2} son como se
indicó antes y R^{6} es un grupo amino
protector
en el paso e)
el ciclohexenol de la fórmula (VI) se convierte
además en una azida de la fórmula
donde R^{1}, R^{2} y R^{6}
son como se indicó
antes,
en el paso f)
la azida de la fórmula (VII) se reduce y se acila
para formar la amina acilada de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{6} son como se indicó
arriba,
y en
el paso g)
la amina acilada de la fórmula (VIII) se
transfiere finalmente al derivado del ácido
4,5-diamino shikímico de la fórmula (I) mediante la
eliminación del grupo amino protector R^{6} y si es necesario,
formar la sal respectiva farmacéuticamente aceptable.
El término alquilo en R^{1} tiene un
significado de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a
20 átomos de C, convenientemente de 1 a 12 átomos de C. Ejemplos de
tales grupos alquilos son metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, tert-butilo, pentilo y sus
isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus isómeros, octilo y
sus isómeros, nonilo y sus isómeros, decilo y sus isómeros, undecilo
y sus isómeros y dodecilo y sus isómeros.
Este grupo alquilo puede ser sustituido con uno o
más sustituyentes como se define en por ejemplo WO 98/07685. Los
sustituyentes adecuados son alquilo de 1 a 6 átomos de C (como se
definió anteriormente), alquenilo de 2 a 6 átomos de C, cicloalquilo
con 3 a 6 átomos de C, hidroxi, alcoxi con 1 a 6 átomos de C,
alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de C, F, Cl, Br y J. El significado
preferido para el R^{1} es el 1-etilpropilo.
R^{2} es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 12 átomos de C, convenientemente de 1 a 6 átomos
de C como se ejemplificó anteriormente.
El significado preferido para R^{2} es
etilo.
R^{5} es un grupo n-alquilo
inferior de 1 a 3 átomos de C, preferentemente metilo.
R^{3} y R^{4} es un sustituyente de un grupo
amino convencionalmente usado y conocido en la técnica y se describe
en por ejemplo en WO 98/07685.
R^{3} y R^{4} preferentemente indican los
grupos alcanoilo, más preferentemente alcanoilo inferior con 1 a 6
átomos de C tales como hexanoilo, pentanoilo, butanoilo (butirilo),
propanoilo (propionilo), etanoilo (acetilo) y metanoilo (formido).
El grupo alcanoilo preferido y por lo tanto el significado preferido
para R^{3} es acetilo y para R^{4} es H.
R^{6} es un grupo amino protector común
convenientemente usado y conocido en la técnica y se describe por
ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry", Teodora W.
Greene et al., John Wiley & Sons Inc., New York, 1991,
315-385.
R^{6} adecuadamente es benciloxicarbonilo (Z),
tert.-butiloxicarbonilo (BOC), aliloxicarbonilo (AllOC) o
9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), preferentemente
tert.-butoxicarbonilo (BOC).
El derivado preferido del ácido
4,5-diamino shikímico de la fórmula (I) es el
etiléster del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxílico
y el fosfato de éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexen-1-carboxílico
(1:1).
Con la condición que el proceso del paso c) hacia
delante se lleve a cabo con el mono ácido del ciclohexano de la
fórmula (IVb) el proceso de la presente invención permite producir
el enantiómero (+)- del derivado del ácido
4,5-diamino shikímico que tiene la fórmula
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se indicó
antes
y todos los (+)-enantiómeros de
los intermedios correspondientes
Paso
a)
El paso a) comprende la hidrogenación de un
derivado del ácido isoftálico de la fórmula (II) a un dicarboxilato
de todo-cis-ciclohexano de la
fórmula (III).
La hidrogenación tiene lugar con el hidrógeno en
presencia de un catalizador de hidrogenación común que puede ser
aplicado en un soporte inerte. Los catalizadores de la hidrogenación
adecuados son el rodio o el rutenio aplicado en una cantidad de 1 al
10% en un soporte inerte, tal como sobre el óxido de aluminio o el
carbón vegetal.
La hidrogenación puede ser efectuada en un
solvente inerte similar al etilacetato, etanol, tetrahidrofurano o
tert.-butil metil éter a temperaturas de entre 20ºC y 150ºC y en las
presiones del hidrógeno de entre 1 bar y 200 bar.
El dicarboxilato de ciclohexano resultante de la
fórmula (III) muestra una forma todo-cis meso y por
lo tanto es óptimamente inactivo.
Paso
b)
El paso b) comprende la hidrólisis enzimática
selectiva y, si es necesario, una desalquilación del dicarboxilato
de ciclohexano de la fórmula (III) o ya sea el mono ácido de (S)- o
(R)-ciclohexano de las fórmulas (IVa) o (IVb).
A partir del dicarboxilato de ciclohexano de la
fórmula (III) con la hidrólisis enzimática selectiva del R^{5} = H
puede directamente tomar lugar, sin embargo, a partir del
dicarboxilato de ciclohexano de la fórmula (III) con R^{5} =
alquilo inferior la desalquilación puede tener lugar antes o después
de la hidrólisis selectiva.
La desalquilación, puede tener lugar con un
yoduro alcalino en presencia de un silano de trialquilhalógeno. La
desalquilación preferentemente es una desmetilación y
preferentemente se usa el yoduro de sodio junto con el
trimetilclorosilano.
Esta desalquilación como una regla se realiza en
un solvente inerte, tal como en el acetonitrilo a temperatura de
entre 20ºC y 80ºC.
La hidrólisis selectiva comprende una hidrólisis
enzimática del dicarboxilato de ciclohexano de la fórmula (III), por
lo que la elección de la enzima determina si se puede obtener el
(S)-mono ácido de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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o el isómero del
(R)-mono ácido de la
fórmula
Para lograr el ácido 4,5-diamino
shikímico de la fórmula (Ia) con la configuración estéreo deseada
los pasos de la reacción subsecuente tienen que ser realizados con
el (S)-monoácido de la fórmula (IVa).
A partir del dicarboxilato de
todo-cis-ciclohexano de la fórmula
III con R^{5} = H las enzimas adecuadas para obtener el
(S)-isómero de la fórmula (IVa) son las esterasas de
la EC clase 3.1.1.1, preferentemente esterasas de mamíferos (por
ejemplo del cerdo, del bovino o del caballo). La enzima más
preferida es la esterasa del hígado del cerdo (la cual se llamará
subsecuentemente PLE). Las preparaciones comerciales del PLE pueden
comprarse por ejemplo de Roche Diagnostics, Fluka, Sigma, Amano o
Altus. También preparaciones de PLE menos purificadas (por ejemplo
"grado técnico PLE" de Roche Diagnostics) o sólo preparaciones
pobremente purificadas (por ejemplo tales como "el polvo de
acetona del hígado del cerdo" de Fluka) pueden ser usadas así
como también las preparaciones de PLE con fracciones de isozima
enriquecida o separada (como por ejemplo Chirazyme
E-1 o Chirazyme E-2 de Roche
Diagnostics).
Como una alternativa común las enzimas pueden ser
usadas en una forma inmovilizada.
El sustrato se aplica como una suspensión en una
solución acuosa en una concentración de 5-15%
(peso/peso), preferentemente alrededor del 10%. Una temperatura
adecuada de reacción es la temperatura ambiente hasta 35ºC, un pH
adecuado de la reacción es de entre 6.5 y 8.5.
En cuanto a la fase acuosa, se usan soluciones
amortiguadoras comunes conocidas por ser usadas para las
conversiones bioquímicas, como por ejemplo el fosfato o el
amortiguador Tris en una concentración de 5-50 mM.
Tal solución amortiguadora puede adicionalmente contener una sal
como por ejemplo NaCl o KCl en una concentración de 50 a 300 mM. Un
sistema de amortiguación preferido podría por ejemplo contener KCl
0,1 M y Tris-clorhidrato 10 mM en un pH 8,0.
Después de la adición de la enzima el pH de la
mezcla de reacción se mantiene bajo agitación en el valor
seleccionado por medio de la adición controlada de una base tal como
el NaOH o KOH, por lo que el mono ácido formado entra en solución y
la mezcla de reacción se vuelve bastante clara.
Después de la terminación de la reacción, el
producto se prepara convenientemente por medio de la acidificación
de la mezcla de reacción y la extracción con un solvente orgánico
común.
A partir del dicarboxilato de
todo-cis-ciclohexano de la fórmula
III con R^{5} = H o alquilo inferior, preferentemente metilo, las
enzimas adecuadas para obtener el (R)-isómero de la
fórmula (IVb) son las lipasas de la clase EC 3.1.1.3. Los
representativos adecuados de esta clase son las lipasas de
Aspergillus oryzae (disponibles comercialmente en Fluka),
Thermomyces lanuginosa (anteriormente llamada Humicola
lanuginosa; por ejemplo de Novo Nordisk) y de Mucor
miehei (por ejemplo Novgo Nordisk). Además, también se pueden
usar las preparaciones de la enzima cruda menos purificada.
Además, como una alternativa común, las enzimas
pueden ser usadas en una forma inmovilizada.
La reacción se lleva a cabo en un sistema acuoso
o uno bifásico acuoso-orgánico. Se prefiere un
sistema bifásico con un solvente no polar no miscible en el agua
como co-solvente. Los co-solventes
adecuados con los alcanos o cicloalcanos, se prefiere el
cicloalcano.
El sustrato se aplica (como una suspensión) en el
sistema mono- o bifásico en una concentración total de
5-10% (peso/peso). Una temperatura de reacción
adecuada es la temperatura ambiente a 35ºC, un pH de reacción
adecuado está entre 6,5 y 8,5.
En cuanto a la fase acuosa, se utilizan las
soluciones amortiguadoras comunes conocidas por ser usadas para las
conversiones bioquímicas, como por ejemplo el fosfato, el borato o
el amortiguador Tris en una concentración de 5-50
mM. Tal solución amortiguadora puede adicionalmente contener una sal
similar por ejemplo NaCl, KCl o un alcohol polihídrico tal como un
azúcar (por ejemplo glucosa) en una concentración de 50 a 300 mM. Un
sistema de amortiguación preferido podría ser ejemplo contener
glucosa 0,1 M y fosfato de sodio 5 mM a un pH 7,0.
La proporción del solvente orgánico/fase acuosa
está en el rango de 1:10 a 1:1.
Después de la adición de la enzima el pH de la
mezcla de reacción se mantienen bajo agitación en el valor
seleccionado por medio de la adición controlada de una base tal como
el NaOH o el KOH.
Después de la terminación de la reacción, el
producto se prepara convenientemente por medio de la acidificación
de la mezcla de reacción y la extracción con un solvente orgánico
común.
Paso
c)
El Paso c) comprende la conversión del mono ácido
de ciclohexano de la fórmula (IVa) en la oxazolidinona de la fórmula
(V).
Esta conversión puede tener lugar aplicando los
principios conocidos de una degradación Curtius o una de Hoffmann.
Donde en la degradación Hoffmann la oxazolidiona se forma por medio
de transformación del mono ácido de ciclohexano en la monoamida de
ciclohexano respectiva y por la formación del anillo subsecuente por
ejemplo con el hiproclorito, la degradación Curtius involucra la
formación del intermedio o azida de ciclohexano.
Como una variación adecuada de la degradación
Curtius se pueden aplicar una degradación
Yamada-Curtius usando dialquilfosforilazidas o
azidas de diarilfosforilo, preferentemente las azidas de
diarilfosforilo, más preferentemente azida de difenil fosforilo
(DPPA).
La degradación Yamada-Curtius
usualmente tiene lugar en presencia de una amina terciaria,
preferentemente la trietilamina y en un solvente inerte tal como por
ejemplo el cloruro de metileno o el etilacetato.
Paso
d)
El paso d) cubre la transformación de la
oxazolidiona de la fórmula (V) en un ciclohexenol de la fórmula
(VI).
Esta transformación comprende la introducción de
un grupo R^{6} amino protector y una transformación inducida por
la base subsecuente al ciclohexenol de la fórmula (VI).
Los sustituyentes adecuados del grupo R^{6}
amino son como se estableció anteriormente, sin embargo, el grupo
BOC es el grupo preferido.
La introducción del grupo amino protector es
conocida por un experto en la técnica.
La base adecuada para la transformación inducida
por la base subsecuente es un alcalihidruro, un alcalialcoholato,
diazabiciclo undeceno (DBU) o una guanidina tetraalquilica. La base
preferida es el hidruro de sodio aplicada en cantidades de 0,5 a 25%
en mol.
Usualmente la reacción tiene lugar en un solvente
inerte tal como el cloruro de metileno, tolueno, tetrahidrofurano,
etilacetato a la temperatura de reflujo del solvente respectivo.
El ciclohexenol de la fórmula (VI) puede ser
aislado de la mezcla de reacción por medios de los métodos conocidos
por el experto en la técnica.
Paso
e)
El paso e) comprende la formación de una azida de
la fórmula (VII).
Este paso involucra en una primera secuencia la
transformación del grupo hidróxido a un grupo saliente adecuado y en
una segunda secuencia la formación de la azida, conduciendo así a
una inversión de la configuración en el centro de la reacción.
La transformación del grupo OH en un grupo
saliente puede ser realizada por la sulfonilación, es decir la
conversión del grupo OH al éster del ácido sulfónico.
Los agentes comúnmente usados para la producción
de los ésteres del ácido sulfónico son por ejemplo los halogenuros o
los anhídridos de los siguientes ácidos sulfónicos: ácido metano
sulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
p-nitro-bencensulfónico, ácido
p-bromobencensulfónico o el ácido
trifluorometansulfónico.
El agente preferido es un halogenuro o un
anhídrido del ácido trifluoro metan sulfónico tal como el anhídrido
trifluoro metan sulfónico.
El agente de sulfonación es convenientemente
añadido en una cantidad de 1,0 a 1,5 equivalentes referidos a un
equivalente del ciclohexenol de la fórmula VI en presencia de
aproximadamente dos equivalentes de una base adecuada.
La reacción usualmente tiene lugar en un solvente
inerte tal como el cloruro de metileno y a una temperatura de
reacción de entre -20ºC y la temperatura ambiente.
El éster del ácido sulfónico formado puede ser
aislado y purificado, por ejemplo por medio de la cristalización o
directamente puede introducirse en la siguiente secuencia de
reacción.
La formación de la azida se efectúa tratando el
intermedio del éster del ácido sulfónico previamente obtenido con
una azida adecuada por lo que se produce la inversión de la
configuración. Las azidas comúnmente usadas son las alcaliazidas
como la azida de sodio en cantidades de 1 a 2 equivalentes. La
reacción toma lugar en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo,
N,N-dimetilformamida, etanol o acetona en
temperaturas de entre -10ºC y 50ºC.
Paso
f)
El paso f) cubre la reducción de la azida y la
acilación subsecuente de la amina resultante para formar la amina
acilada respectiva de la fórmula (VIII).
La reducción tiene lugar ya sea por a) una
hidrogenación clásica catalizada por un metal con hidrógeno o b) por
la reducción de una azida con una fosfina.
De acuerdo al método a) pueden usarse los
catalizadores comunes de la hidrogenación tales como por ejemplo los
catalizadores Pd, Pt, Raney-Ni o
Raney-Co que pueden ser aplicados sobre un soporte
inerte.
La hidrogenación puede tener lugar en un solvente
orgánico adecuado por ejemplo en etilacetato a temperaturas de entre
20ºC y 60ºC y a presiones de hidrógeno de entre 1 a 50 bar.
Las fosfinas que de acuerdo al método b) pueden
adecuadamente ser usadas son fosfina de trioctilo, fosfina de
triisobutilo y fosfina de
tri-n-butilo. La fosfina más
preferida es la fosfina de
tri-n-butilo.
Típicamente la reducción se realiza en un
solvente polar tal como el etilacetato o en tetrahidrofurano en
presencia de 1 a 20 equivalentes de agua.
La temperatura de reacción, dependiendo de la
fosfina usada, como una regla se elige en el rango de -20ºC y
50ºC.
La amina formada puede ser aislada pero
preferentemente se acila directamente en la siguiente secuencia de
reacción.
La acilación puede ser efectuada usando agentes
acilantes en presencia de una base y en condiciones conocidas por un
experto en la técnica. Los agentes de acilación adecuados como una
regla son haluros o anhídridos de los ácidos carboxílicos alifáticos
o aromáticos. Los agentes de acilación preferidos son los agentes de
acetilación comunes tales como el cloruro de acetilo o el
acetanhidruro.
Paso
g)
El paso g) comprende la extracción del grupo
R^{6} amino protector y si es necesario la formación de la sal
farmacéuticamente aceptable respectiva del derivado del ácido
4,5-diamino shikímico de la fórmula (I).
El grupo R^{6} amino protector puede separarse
siguiendo métodos bien conocidos por un experto en la técnica. El
grupo BOC preferido puede por ejemplo fácilmente ser dividido con el
HBr en ácido acético a temperatura ambiente o con HCl en
etilacetato.
La amina libre puede después ser liberada con por
ejemplo una base acuosa y después otra vez ser transformada en una
sal de adición farmacéuticamente aceptable siguiendo los métodos
descritos en JC. Rohloff et al., J. Or. Chem. 63, 1998,
4545-4550, WO 98/07685.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable" abarca las sales con los ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano sulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares.
La formación de la sal se efectúa a la
temperatura ambiente de acuerdo con los métodos que son conocidos
per se y que son familiares a alguna persona experta en la
técnica.
La sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable preferida es la sal 1:1 con el ácido fosfórico que puede
ser formada preferentemente en la solución etanólica a la
temperatura de -20ºC a 50ºC.
El invento comprende además un procedimiento para
la preparación de un derivado
todo-cis-ciclohexan dicarboxilato de
la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se ha indicado
antes,
que se caracteriza porque se hidrogena un
derivado de ácido isoftálico de la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se ha definido
antes.
Este paso es idéntico al paso a) de la síntesis
multipasos descrito antes. La descripción respectiva del paso a) se
incorpora aquí como referencia.
El invento comprende además una hidrólisis
selectiva y, de ser necesario, una desalquilación de un
todo-cis-ciclohexan dicarboxilato de
la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se ha indicado
antes,
para formar el monoácido (S)- o
(R)-ciclohexano de las fórmulas
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha indicado
antes.
Este paso es equivalente al paso b) de la
síntesis multipasos descrita antes. La descripción respectiva del
paso b) se incorpora aquí como referencia.
Los intermedios clave que siguen son nuevos y no
conocidos por el estado del arte, por lo que son un elemento
esencial del presente invento
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- en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha indicado antes con la salvedad de que R^{1}, R^{2} y R^{5} no son simultáneamente metilo, de preferencia éster etílico del ácido 5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi isoftálico con R^{1} = 1-etil-propilo, R^{2} = etilo y R^{5} = metilo.
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- en donde R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se ha indicado antes, de preferencia éster dietílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico R^{2} = etilo y R^{5} = metilo y éster dietílico del ácido todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidroxiciclo-hexan-1,3-dicarboxílico con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{5} = H.
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- en donde R^{1} y R^{2} son como se ha indicado antes, de preferencia éster 1-etílico del ácido todo-cis-(1R,3R,4S,5S,6R)-5-(1-etil propoxi)-4,6-dihidroxi ci-clohexan-1,3-dicarboxílico con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo
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- en donde R^{1} y R^{2} son como se ha indicado antes, de preferencia éster 1-etílico del ácido todo-cis-(1S,3R,4R,5R,6S)-5-(1-etil propoxi)-4,6-dihidroxi ci-clohexan-1,3-dicarboxílico con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo,
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- en donde R^{1} y R^{2} son como se ha indicado antes, de preferencia éster etílico del ácido (3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-etil propoxi)-6-hidroxi-2-oxo-octahidrobenzo-oxazol-5-carboxílico con R^{1} = 1-etil propilo y R^{2} = etilo.
- en donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se ha indicado antes, de preferencia éster etílico del ácido (3R,4S,5S)-5-ter.-butoxi carbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi ciclohex-1-en-carboxílico (VIa) con R^{1} = 12-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter.-butoxi carbonilo y éster etílico del ácido (3S,4R,5R)-5-ter.-butoxi carbonil-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi ciclohex-1-en carboxílico (VIb) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter.-butoxi carbonilo.
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- en donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se ha indicado antes, de preferencia éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-azido-5-ter.-butoxi carbonilamino-3-(1-etil propoxi)ciclohex-1-en carboxílico (VIa) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter-butoxi carbonilo y éster etílico del ácido (3S,4R,5R)-5-ter.-butoxi carbonil-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi ciclohex-1-en carboxílico (VIb) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter.-butoxi carbonilo.
- en donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se ha indicado antes, de preferencia éster etílico del ácido (3R,4R,5S)-4-azido-5-ter.-butoxi carbonilamino-3-(1-etil propoxi)ciclohex-1-en carboxílico (VIIa) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter.-butoxi carbonilo y éster etílico del ácido (3S,4S,5R)-4-azido-5-ter.-butoxi carbonilamino-3-(1-etil propoxi)ciclohex-1-en carboxílico (VIIb) con R^{1} = 1-etil propilo, R^{2} = etilo y R^{6} = ter butoxi carbonilo.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención
en más detalle sin limitarla.
Se añaden a una solución incolora de 88,15 g de
3-pentanol (1,0 mol) en 150 ml de piridina bajo
agitación a 0ºC 126,0 g de cloruro de metansulfonilo (1,1 mol)
durante 1 hora. Después de calentar (15 minutos) y agitar a
temperatura ambiente por 1 hora, se añaden 50 ml de agua desionizada
todo en una sola vez y la agitación a temperatura ambiente se
continúa por 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con 500 ml de
acetato de etilo y se lava con 800 ml de HCl 1N y 250 ml de
salmuera 10%. Ambas fases acuosas se extraen secuencialmente con 250
ml de acetato de etilo. Después se secan las fases orgánicas
combinadas con aproximadamente 20 g de Na_{2}SO_{4}, se separa
el solvente en el evaporador rotatorio (50ºC/\geq1 mbar)
proporcionando 154,4 g (92,9%) del producto de título aceitoso,
amarillo, que podría ser usado en el próximo paso sin
purificación.
A una solución de 38,5 g de 2,6 dimetóxido fenol
(0,25 mol) y 83,1 g de éster
1-etil-propílico del ácido
metan-sulfónico (0,50 mol) en 500 ml de
dimetilsulfóxido se añade bajo agitación a 50ºC una solución de 56,1
g de tert-butilato de potasio (0,50 mol) en 500 ml
de dimetilsulfóxido durante 4 horas. Después se añadieron 2,8 g de
tert-butilato de potasio (0,025 mol), la agitación a
50ºC se continuó por 1 hora. La mezcla de reacción se distribuye
entre 500 ml de acetato de etilo y 600 ml de HCl 1N. La fase
orgánica se lava dos veces con 250 ml, un total de 500 ml de agua
desionizada y las fases acuosas se extraen secuencialmente con 250
ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con
aproximadamente 25 g de Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente
se evapora por medio de evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar)
proporcionando 56,2 g (100,2%) del producto de título como un aceite
anaranjado, que se usa en el próximo paso sin purificación (p.e.
90ºC/0,03 mbar).
A una solución de 44,9 g de
(1-etil-propoxi)-1,3-dimetoxi-benceno
crudo (0,20 mol) en 60 ml de N,N-dimetilformamida se
añade a 0ºC una solución de 73,4 g de
N-bromosuccinimida (0,4 mol) en 160 ml de
N,N-dimetilformamida durante 1 hora. Después se
calienta a la temperatura ambiente (0,5 horas) y se agita a la
temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción
rojo-parda se distribuye entre 400 ml de acetato de
etilo y 400 ml de salmuera al 5%. La capa orgánica se lava dos veces
con 200 ml, un total de 400 ml de salmuera al 5% y todas las capas
acuosas se extraen secuencialmente con 200 ml de acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se agitan con aproximadamente 4 g de
carbón vegetal por 1 hora, se filtraron con aproximadamente 20 g de
un auxiliar filtrante (Hyflo). La extracción del solvente por medio
de la evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar) proporciona 78,7 g
del producto de título crudo (103%) que se disuelve en 400 ml de
etanol-H_{2}O (v/v) al 80% a 50ºC. La
cristalización se hace por medio del enfriamiento y se agita a 20ºC
por 18 horas proporcionando después la filtración y el lavado con
aproximadamente 40 ml de etanol-H_{2}O enfriado a
-20ºC (v/v) al 80% y del secado 69,0 g del producto de título
ligeramente amarillo (90,3%) (35ºC/1 mbar/18 h), p.f.
47-48ºC.
El autoclave se carga con 38,21 g de
1,5-dibromo-3-(1-etil-propoxi)-2,4-dimetoxi-benceno
(0,10 mol), 39,26 g de acetato de potasio (0,40 mol), 20 ml de
etanol, 0,11 g de acetato de paladio (II) (0,5 mmol) y 0,25 g de
1,3-bis (difenilfosfin)propano (0,6 mmol). El
autoclave se sella, se somete a presión y se desahoga cuatro veces
con 10 bar de monóxido de carbono con agitación (200 rpm) y
finalmente la mezcla de reacción se calienta a 110ºC con agitación
(600 rpm). La presión del CO se ajusta a 10 bar y la reacción se
continúa a una presión constante (10 bar a 110ºC) por 15 horas.
Después del enfriamiento, el autoclave se desahoga y la mezcla de
reacción se vierte a una mezcla agitada de 100 ml de hexano y 200 ml
de Na_{2}CO_{3} acuoso al 5%. La fase acuosa se separa y se
extrae con 100 ml de hexano. Ambas fases orgánicas se lavan
secuencialmente con 100 ml de HCl 1N, se combinan y se secan con
aproximadamente 10 g de Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración
y la extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria
(50ºC/\geq1 mbar) el residuo aceitoso, amarillo resultante de 35,7
g se destila a alto vacío, proporcionando 34,9 g del producto de
título (94,6%) como un aceite ligeramente amarillo, p.e. 140ºC/0,02
mbar.
El autoclave se carga con 36,84 g de éster
dietílico del ácido
5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-isoftálico
(0,10 mol), 36,84 g de un catalizador Ru/Al_{2}O_{3} al 5% y 250
ml de acetato de etilo. El autoclave se sella y se presiona tres
veces bajo agitación con 5 bar de H_{2}. La mezcla de reacción
después se agita bajo presión a 100 bar de H_{2} a 60ºC por 24
horas. Después se enfría a la temperatura ambiente, el autoclave se
desahoga o ventea y se purga con argón. La suspensión negra se
filtra con aproximadamente 50 g de auxiliar filtrante (Hyflo) y el
autoclave así como también la torta del filtro se lavan con
aproximadamente 200 ml de acetato de etilo. El filtrato incoloro,
combinado se evapora por medio de evaporación rotatoria
(50ºC/\geq1 mbar) dando 35,1 g de sólido (93,7%), que se disuelve
en 530 ml de hexano a 50ºC. La cristalización se hace por medio del
enfriamiento y se agita a -20ºC por 6 horas proporcionando, después
de la filtración, del lavado aproximadamente con 50 ml de hexano
enfriado a -20ºC y del secado (50ºC/\geq1 mbar/16 h) del producto
de título cristalino blanco, p.e. 108-109ºC.
A una suspensión de 60,0 g de yoduro de sodio
(0,40 mol) en 200 ml de acetonitrilo se añaden 0,360 g de agua
desionizada (0,02 mol). Después de agitación a 40ºC por 30 minutos,
se adiciona de una vez 50,6 ml de
trimetil-clorosilano (0,40 Mol = 43,5 g) y se
continua la agitación a 40ºC por 1 hora. Se adicionan 37,4 g de
éster dietílico del ácido
todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico
(0,10 mol) a la suspensión blanca, todo en una sola vez y se
continua la agitación a 40ºC por 14 horas. Después se enfría a la
temperatura ambiente, la suspensión anaranjada se distribuye entre
500 ml de acetato de etilo y 250 ml de agua desionizada mientras las
dos fases se decoloran por medio de la adición de aproximadamente
2,5 g de tiosulfato de sodio. Las capas acuosas se lavan dos veces
con 100 ml, un total de 200 ml de salmuera al 10% y todas las tres
fases se extraen secuencialmente con 100 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secan sobre aproximadamente 25 g de
Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente se evapora por medio de
la evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar). El residuo cristalino,
blanco (34,9 g) se disuelve en 200 ml, se refluye con
metilciclohexano y se cristaliza por medio del enfriamiento y se
agita a -20ºC por 16 horas. La filtración y el lavado se hacen con
aproximadamente 20 ml de metilciclohexano enfriado a -20ºC
proporcionando después del secado 33,6 g (97,0%) del producto de
título blanco, p.f. 115-116,5ºC.
Una suspensión de 34,40 g de éster dietílico del
ácido
todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidroxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico
(0,10 mol) en 390 ml de amortiguador Tris 10 mM pH 8,0 se calienta a
35ºC bajo una agitación vigorosa. 3,44 ml de la esterasa de hígado
de cerdo ("grado técnico" Roche Diagnostics) se añaden y la
suspensión se mantiene a un pH 8,0 y 35ºC por medio de la adición
controlada (pH-stat) de una solución de hidróxido de
sodio 1N bajo una agitación vigorosa. Después de una consumación
total en 46 horas de 103,3 ml de NaOH 1,0N (1,04 equivalentes), el
pH de la solución se ajusta a 2,0 con aproximadamente 13 ml de HCl
al 25%. La mezcla de reacción se extrae tres veces con 330 ml de
diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan con 100 g
de Na_{2}SO_{4} ca. Después de filtración y extracción del
solvente por medio de la evaporación rotatoria (40ºC/\geq5 mbar)
el residuo se seca a vacío durante la noche (0,03 mbar)
proporcionando 29,52 g (93,4%) del producto de título como una goma
incolora, que se usa sin purificación en el próximo paso.
[\alpha]_{D} = +7,2º (CHCl_{3}; c =
1).
A una solución de 31,2 g de éster
1-etílico del ácido
todo-cis(1R,3S,4S,5S,6R)-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidro-ciclohexan-1,3-dicarboxílico
(0,10 mol) en 200 ml de diclorometano se añaden 10,1 g de
trietilamina (0,10 mol) y 29,0 g de fosforil azida de difenilo (0,10
ml). La mezcla de reacción clara se agita luego bajo reflujo por 16
horas. Después del enfriamiento ésta se distribuye entre 200 ml de
diclorometano y 300 ml de HCl 1M. La fase orgánica se lava con 300
ml de NaHCO_{3} al 5% y tres veces con 300 ml, de salmuera al 5%.
Las fases acuosas se extraen secuencialmente dos veces con 200 ml,
de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con
aproximadamente 50 g de Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente
se evapora por medio de evaporación rotatoria (35ºC/\geq10 mbar).
El residuo cristalino, blanco (34,6 g) se disuelve en 300 ml con
reflujo de acetato de butilo y se cristaliza por medio de
enfriamiento y una agitación a -20ºC por 16 horas. La filtración y
el lavado con aproximadamente 40 ml de acetato de butilo enfriado a
-20ºC proporcionan después del secado (50ºC/\geq10 mbar/16 h) 25,4
g del producto de título cristalino, blanco (80,5% en dos pasos),
p.f. 180-181ºC.
[\alpha]_{D} = -31,2º (CHCl_{3}; c =
1).
A 2,40 g de dicarbonato de
di-tert-butilo (11 mmol), 25 mg de
4-dimetilaminopiridina (0,2 mmol) y 3,15 g de éster
etílico del ácido
(3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-etil-propoxi)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-benzooxazol-5-carboxílico
(10 mmol) se añaden 50 ml de tolueno y la suspensión se agita a la
temperatura ambiente por 4 horas. El solvente se extrae por medio de
la evaporación rotatoria (50ºC/\geq10 mbar) y el residuo gomoso se
redisuelve en 50 ml de tolueno. Después de la adición de 1,15 g de
tetrametilguanidina (10 mmol) la mezcla de reacción se refluye por
20 horas, se enfría a la temperatura ambiente y se lava con 20 ml de
HCl 2N y dos veces con 20 ml, un total de 40 ml de salmuera al 10%.
Las fases acuosas se extraen secuencialmente con 25 ml de tolueno,
las fases orgánicas se combinan y se secan con Na_{2}SO_{4}. La
filtración y la evaporación rotatoria (50ºC/\geq10 mbar) dan 3,80
g de residuo cristalino, que se disuelven en 70 ml de hexano
caliente (60ºC) y se cristaliza por medio del enfriamiento y se
agita durante la noche a -20ºC. La filtración y el lavado con
aproximadamente 10 ml de hexano enfriado a -20ºC proporcionan
después del secado (50ºC/\geq10 mbar/16 h) 2,88 g (77,6%) de
producto de título cristalino, blanco, p.f.
102-102,5ºC.
[\alpha]_{D} = -52,5º (CHCl_{3}; c =
1).
Una solución de 3,71 g de éster etílico del ácido
(3R,4S,5S)-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico
(10 mmol) y 1,61 ml de piridina (20 mmol) en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} se enfría a 0ºC. Se adicionan 1,73 ml de anhídrido
trifluorometansulfónico (10,5 mmol) durante 10 minutos y la
agitación a 0ºC se continúa por 1 hora. La mezcla de reacción se
lava con 10 ml de HCl 1N y dos veces con 10 ml, un total de 20 ml de
salmuera al 10%. Las fases acuosas se extraen secuencialmente con 10
ml de cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se secan
sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la evaporación rotatoria
(30ºC/\geq10 mbar) dan 4,96 g (98,4%) del producto de título
cristalino, gris que se usa sin otra purificación en el próximo
paso.
A 4,80 g de dicarbonato de
di-ter-butilo (22 mmol), 49 mg de
4-dimetilaminopiridina (0,4 mmol) y 6,31 g de éster
etílico del ácido
(3aS,5R,6R,7R,7aS)-7-(1-etil-propoxi)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-benzooxazol-5-carboxílico
(20 mmol) se añaden 100 de tolueno y la suspensión se agita a la
temperatura ambiente por 4 horas. Después de la adición de 20 mg de
dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite (aproximadamente 0,5
mmol), la mezcla de reacción se refluye por 1 hora, se enfría a la
temperatura ambiente y el solvente se extrae por medio de la
evaporación rotatoria. El éster etílico del ácido
(3R,4S,5S)-5-tert-butoxicarbonil-amino-3-(1-etil-propoxi)-4-hidroxi-ciclohex-1-en-carboxílico
(7,83 g) crudo semicristalino, amarillento se redisuelve en 100 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se añade bajo agitación 3,22 ml de piridina
(40 mmol). Después de enfriamiento a -10ºC, se añaden 3,47 ml de
anhídrido trifluorometansulfónico (21 mmol) por medio de una jeringa
durante 10 minutos y la agitación a -10ºC se continúa por 1 hora. Se
añaden 20 ml de HCl 1N a la mezcla de reacción enfriada a -10ºC
bajo agitación y la fase orgánica se lava dos veces con 20 ml, un
total de 40 ml de salmuera al 10%. Todas las fases acuosas se
extraen secuencialmente con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas combinadas se extraen secuencialmente con 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente se separa por medio de
evaporación rotatoria (30ºC/\geq10 mbar). El residuo cristalino,
amarillo (10,0 g) se disuelve en 150 ml de éter diisopropílico
caliente (68ºC) y se transfiere a un nuevo matraz. Después del
enfriamiento a temperatura ambiente la suspensión se agita durante
la noche a -20ºC. La filtración y el lavado con aproximadamente 40
ml de éter de di-isopropilo enfriado a -20ºC
proporcionan después del secado (50ºC/\geq10 mbar/16 h) 8,35 g
(82,9%) del producto de título cristalino, blanco p.f.
122-
123ºC.
123ºC.
[\alpha]_{D} = -79,1º (CHCl_{3}; c =
1).
A una suspensión agitada de 10,07 g de éster
etílico del ácido
(3R,4S,5S)-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-4-trifluorometansulfoniloxi-ciclohex-1-encarboxílico
(20 mmol) y 50 ml de acetona acuosa al 90% se añaden 1,43 g de azida
de sodio (22 mmol) y la mezcla de reacción se agita a la
temperatura ambiente por 15 horas. La acetona se separa por medio de
la evaporación rotatoria (40ºC/\geq10 mbar) y el residuo aceitoso
se distribuye entre 50 ml de acetato de etilo y 25 ml de salmuera al
5%. La fase acuosa se extrae con 25 ml de acetato de etilo y ambas
fases orgánicas se lavan secuencialmente con 25 ml de salmuera al
5%. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y el
solvente se separa por medio de la evaporación rotatoria
(40ºC/\geq10 mbar) proporcionando 8,00 g de un residuo aceitoso,
ligeramente amarillo, que se disuelve en 80 ml de hexano caliente
(50-60ºC), se filtra y se cristaliza por medio del
enfriamiento y se agita a -20ºC durante la noche. La filtración y el
lavado con aproximadamente 20 ml de hexano enfriado a -20ºC
proporcionando después del secado (50ºC/\geq10 mbar/16 h) 6,15 g
(77,6%) producto de título cristalino, blanco, p.f.
92-93ºC.
[\alpha]_{D} = -63,3º (CHCl_{3}; c =
1).
Una solución de 1,59 g de éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-azido-5-ter-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-carboxílico
(4 mmol) y 0,36 ml de agua (20 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se
enfría a 0ºC. Se añaden 1,12 ml de trietilamina (8 mmol) y 0,38 ml
de anhídrido acético y la agitación a 0ºC se continúa por 15
minutos. Se añaden 1,14 ml de fosfina de
tri-n-butilo (4,4 mmol) durante 5
minutos y la solución amarillenta se agita por 30 minutos a 0ºC y
después por 1 hora a la temperatura ambiente. Después de la adición
de 5,58 ml de trietilamina (40 mmol) se añaden lentamente 1,89 ml de
anhídrido acético (20 mmol) bajo un enfriamiento con hielo y se
continua la agitación a la temperatura ambiente por 1 hora. La
mezcla de reacción se diluye con 30 ml de acetato de etilo y se lava
secuencialmente con 25 ml de HCl 2N, con 10 ml de Na_{2}CO_{3}
al 10% y 20 ml de salmuera al 10%. Las fases acuosas se extraen
secuencialmente con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se separa por
medio de evaporación rotatoria (30ºC/\geq10 mbar) proporcionando
2,89 g de crudo, que se purifica por medio de la cromatografía en
SiO_{2} (100 g) con hexano - acetato de etilo 1,4:1 (fracciones
de 100 ml). La evaporación rotatoria (30ºC/\geq10 mbar) da 1,39 g
(84%) del producto de título como un residuo cristalino, incoloro,
p.f. 153,5-154,5ºC.
[\alpha]_{D} = -89,7º (CHCl_{3}; c =
1).
A una solución de 10,31 g de éster etílico del
ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-tert.-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico
(25 mmol) en 100 ml de acetato de etilo se añaden a la temperatura
ambiente 25 ml de HCl 5N en acetato de etilo. Después de 20 minutos,
un precipitado blanco se forma y la suspensión espesa se agita a la
temperatura ambiente por 24 horas. La suspensión se diluye con 125
ml de acetato de etilo, se lava con aproximadamente 40 ml de NaOH 3N
(aproximadamente pH 9,5) y 50 ml de salmuera al 10%. Las fases
acuosas se extraen secuencialmente dos veces con 125 ml, un total de
250 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan
(Na_{2}SO_{4}) y el solvente se separa por medio de la
evaporación rotatoria (30ºC/\geq10 mbar) proporcionando 8,06 g de
éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi)-ciclohex-1-encarboxílico
que se disuelve en 50 ml de etanol y se añade durante
aproximadamente 2 horas a una solución caliente (55ºC) de 2,45 g del
ácido fosfórico al 99% (25 mmol) en 50 ml de etanol. (Después de la
adición de aproximadamente 2/3 del éster etílico del ácido
(3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etil-propoxi-ciclohex-1-encarboxílico,
la solución clara se siembra con el producto de título puro).
Después de enfriamiento y agitación a 0-5ºC por 3
horas, la suspensión se filtra, se lava dos veces con 40 ml, un
total de 80 ml de acetona y se seca (50ºC/\geq10 mbar/16 h)
proporcionando 9,07 g (88,4%) del producto de título cristalino,
blanco, p.f. 201-202ºC.
[\alpha]_{D} = -32,1º (CHCl_{3}; c =
1).
A una solución de 3,96 g de etiléster del ácido
(3R,4R,5S)-4-azido-5-tert-butoxicarbonilamino-3-(1-etil-propoxi)ciclohex-1-encarboxílico
(10 mmol) en 50 ml de acetato de etilo se añaden 2,0 g de un
catalizador Raney-Cobalt húmedo y la suspensión se
agita y se hidrogena a la temperatura ambiente por 20 horas
(\sim1,1 bar de H_{2}; 500 rpm). Después de separar el
catalizador por la filtración, se añaden 1,53 ml de trietilamina (11
mmol = 1,11 g) y 0,99 ml de anhídrido acético (10,5 mmol = 1,07 g)
todos en una sola vez y la solución incolora se agita a la
temperatura ambiente por 1 hora. Después se añaden 5,26 ml de
HBr/ácido acético 5,7 m (30 mmol de HBr) a la solución incolora y la
mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente por 20 horas.
Después se añaden aproximadamente 55 ml de NaOH 2N (aproximadamente
pH 9,5) bajo agitación y la capa orgánica se separa y se lava dos
veces con 30 ml, un total de 60 ml de salmuera al 20%. Todas las
tres fases acuosas se extraen secuencialmente y dos veces con 30 ml,
un total de 60 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}). Después de filtración y
extracción del solvente por medio de la evaporación rotatoria
(50ºC/\geq1 mbar) el residuo viscoso, amarillento (3,47 g) se
disuelve en 20 ml de etanol y se añade bajo agitación a una solución
calentada a 50ºC de 0,98 g del ácido orto-fosfórico
(10 mmol) y 40 ml de etanol durante 30 minutos (después de la
adición de dos tercios, la solución calentada a 50ºC se siembre con
el producto de título puro). La suspensión blanca se enfría (2
horas) y se agita a 0ºC por 3 horas. Los cristales se filtran, se
lavan con aproximadamente 20 ml de acetona y s secan (50ºC/\geq10
mbar/16 h) proporcionando 3,41 g (83,2%) de la sal del ácido
fosfórico cristalino, blanca, p.f. 198-199ºC
(desc).
[\alpha]_{D} = -32,1º (CHCl_{3}; c =
1).
A una suspensión de 74,9 g de éster dietílico del
ácido
todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,3-di-carboxílico
(0,20 mol) en 240 ml de ciclohexano se añaden 1,1 l de glucosa 0,1 M
en agua y 60 ml de un amortiguador de fosfato de sodio 0,1 M pH 7,0
y la mezcla se calienta a 35ºC bajo una agitación vigorosa. Se
añaden 560 mg de lipasa de Aspergillus oryzae (Fluka 62285) y
la emulsión/suspensión se mantiene a un pH 7,0 y 35ºC por medio de
la adición controlada (pH-stat) de una solución de
hidróxido de sodio 1,0 N bajo una agitación vigorosa. Después de un
consumo total de 187,5 ml de hidróxido de sodio 1,0 N (0,94
equivalentes) después de 20 horas el pH se fija en 2,0 con
aproximadamente 200 ml de ácido clorhídrico 1N y la mezcla de
reacción se extrae con 1,5 l de diclorometano. La emulsión total se
filtra a través de un lecho de 150 g de un auxiliar filtrante de
dicalita y la fase acuosa se extrae otra vez con 2 x 1,5 l de
diclorometano que se pasa a través del lecho de dicalita antes del
uso. Las capas orgánicas combinadas se secan con 175 g de
Na_{2}SO_{4}, se filtran, se concentran (13 mbar/50ºC/1 h) y el
residuo se seca durante la noche a alto vacío para proporcionar
69,42 g (100%) del producto de título cristalino blanco, p.f.
147-148ºC.
[\alpha]_{D} = -7,4º (CHCl_{3}; c =
1).
A una suspensión agitada de 30,0 g de yoduro de
sodio (0,20 mol) en 100 ml de acetonitrilo se añadieron 21,7 g de
trimetil-clorosilano (0,20 mol; 25,3 ml) todos en
una sola vez. Después de agitar a la temperatura ambiente por 0,5
horas se añadieron 17,3 g de éster 1-etílico del
ácido
todo-cis-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dimetoxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico
(0,050 mol) y se continua la agitación a la temperatura ambiente por
12 horas. La mezcla de reacción se distribuye entre 250 ml de
diclorometano y 250 ml de agua desionizada. Después que las dos
fases rojizas se descoloran por medio de la adición de
aproximadamente 0,25 g de Na_{2}S_{2}O_{3}, la fase orgánica
se lava dos veces con 100 ml, un total de 200 ml de salmuera al
10%. Todas las fases acuosas se extraen secuencialmente con 100 ml
de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente se evapora por medio de
evaporación rotatoria (50ºC/\geq1 mbar) proporcionando 15,8 g
(99,4%) del producto de título como una goma incolora, que se usa
sin purificación en el próximo paso.
[\alpha]_{D} = -7,2º (CHCl_{3}; c =
1).
A una solución de 15,77 g de éster
1-etílico del ácido
todo-cis-(1S,3R,4R,5R-6S)-5-(1-etil-propoxi)-4,6-dihidroxi-ciclohexan-1,3-dicarboxílico
(50 mmol) en 100 ml de dicloro-metano se añaden 5,06
g de trietilamina (50 mmol) y 14,48 g de fosforil azida de difenilo
(50 mmol). La mezcla de reacción clara después se agita bajo
reflujo por 16 horas. Después del enfriamiento ésta se distribuye
entre 100 ml de diclorometano y 150 ml de HCl 1M. La fase orgánica
se lava con 150 ml de NaHCO_{3} al 5%, y tres veces con 150 ml, un
total de 450 ml de salmuera al 5%. Todas las cinco fases acuosas se
extraen secuencialmente dos veces con 100 ml, un total de 200 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con
aproximadamente 25 g de Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente
se evapora por medio de la evaporación rotatoria (35ºC/\geq10
mbar). El residuo cristalino, blanco (17,4 g) se disuelve en 150 ml
de acetato de butilo con reflujo y se cristaliza por medio del
enfriamiento y se agita a -20ºC por 16 horas. La filtración y el
lavado con aproximadamente 20 ml de acetato de butilo enfriado a
-20ºC proporcionan después del secado 12,6 g (79,9% en tres pasos)
(50ºC/\geq10 mbar/16 h) del producto de título cristalino, blanco,
p.f. 180,5-181ºC.
[\alpha]_{D} = -31,1º (CHCl_{3}; c =
1).
Claims (22)
1. Un proceso para la preparación de un derivado
del ácido 4,5-diamino shikímico de la fórmula
y las sales de adición
farmacéuticamente aceptables del
mismo
en donde
R^{1} es un grupo alquilo
C_{1-20} opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6}, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, F, ce, Br e I,
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1-12}, y
R^{3} y R^{4}, independiente uno del otro son
H o sustituyentes de un grupo amino que es alcanoilo C
_{1-6} con la condición que tanto R^{3} como
R^{4} no son H
caracterizado en que
en el paso a)
de un derivado del ácido isoftálico de la
fórmula
donde R^{1} y R^{2} son como se
indicó antes
y
R^{5} es H o un alquilo
C_{1-3}
se hidrogena para formar un dicarboxilato de
todo-cis-ciclohexano de la
fórmula
donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se indicó
antes,
en el paso b)
el dicarboxilato de
todo-cis-ciclohexano de la fórmula
(III), si R^{5} = H, selectivamente se hidroliza enzimáticamente
para formar el mono ácido de (S)- o (R)-ciclohexano
de la fórmula IVa o IVb o, si R^{5} =alquilo inferior, primero se
desaquila y después selectivamente se hidroliza o selectivamente
primero se hidroliza y después se desalquila para formar el mono
ácido de (S)- o (R)-ciclohexano de las fórmulas
donde R^{1} y R^{2} son como se
indicó
antes,
en el paso c)
el mono ácido de ciclohexano de la fórmula (IVa)
es además convertido a una oxazolidinona de la fórmula
donde R^{1} y R^{2} son como se
indicó
antes,
en el paso d)
la oxazolidinona de la fórmula (Va) se transforma
en un ciclohexanol de la fórmula
donde R^{1} y R^{2} son como se
indicó antes y R^{6} es un grupo amino protector elegido entre
benciloxicarbonilo (Z), terc.-butil-oxicarbonilo
(BOC), aliloxicarbonilo (AllOC) y
9-fluorenilmetoxicarbonilo
(FMOC),
en el paso e)
el ciclohexenol de la fórmula (VIa) es además
convertido a una azida de la fórmula
donde R^{1}, R^{2} y R^{6}
son como se indicó
antes,
en el paso f)
la azida de la fórmula (VIIa) se reduce y se
acila para formar la respectiva amina acilada de la fórmula
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{6} son como se indicó
antes,
y en el
paso g)
la amina acilada de la fórmula (VIIIa) es
finalmente transferida al derivado del ácido
4,5-diamino shikímico de la fórmula (Ia) eliminando
el grupo R^{6} amino protector y si es necesario formando la
respectiva sal farmacéuticamente aceptable.
2. El proceso de la reivindicación 1,
caracterizado en que la hidrogenación en el paso a) se
realiza en presencia de un catalizador de hidrogenación a una
temperatura de entre 20ºC y 150ºC y a una presión de hidrógeno de
entre 1 bar y 200 bar.
3. El proceso de la reivindicación 2,
caracterizado en que el catalizador de hidrogenación es el
rodio o el rutenio aplicado en una cantidad de 1 a 10% en peso sobre
un soporte inerte.
4. El proceso de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado en que para obtener el mono ácido de
(S)-ciclohexano de la fórmula (IVa) la hidrólisis
selectiva en el paso b) se efectúa con el dicarboxilato de
todo-cis-ciclohexano de la fórmula
III con R^{5} = H por medio de una esterasa de la clase EC
3.1.1.1.
5. El proceso de la reivindicación 4,
caracterizado en que la esterasa es un esterasa del hígado de
cerdo.
6. El proceso de la reivindicación de 1 a 3,
caracterizado en que para obtener el mono ácido de
(R)-ciclohexano de la fórmula (IVb) la hidrólisis
selectiva en el paso b) se efectúa con el dicarboxilato de
todo-cis-ciclohexano de la fórmula
III con R^{5} = H o el alquilo inferior por medio de una lipasa de
la clase EC 3.1.1.3.
7. El proceso de la reivindicación 6,
caracterizado en que se utiliza una lipasa seleccionada de
Aspergillus oryzae, Thermomyces lanuginosa o Mucor
miehei.
8. El proceso de las reivindicaciones de la 1 a
la 7, caracterizado en que en el paso c) el mono ácido de
ciclohexano se transforma en una oxazolidinona siguiendo los
principios de la degradación de Curtius, una degradación de Yamada
Curtius o una degradación de Hoffmann.
9. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 8,
caracterizado en que el paso d) comprende la introducción de
un grupo R^{6} amino protector en la oxazolidinona y una
transformación inducida por una base subsecuente en el ciclohexenol
(VI).
10. El proceso de la reivindicación 9,
caracterizado en que la base para la transformación en el
ciclohexenol (VI) se selecciona de un alcalihidruro, un
alcalialcoholato, diazabicicloundeceno o una
tetraalquilguaninida.
11. El proceso de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizado en que la formación de una azida en el paso e)
comprende primero la transformación del grupo hidróxido en un grupo
saliente y, segundo la formación de la azida.
12. El proceso de la reivindicación 11,
caracterizado en que primero el grupo hidróxido se transforma
en un éster del ácido sulfónico y segundo el éster del ácido
sulfónico se trata con una alcaliazida.
13. El proceso de las reivindicaciones de la 1 a
la 12, caracterizado en que la reducción de la azida en el
paso f) se efectúa ya sea por medio de una hidrogenación catalizada
por un metal o con una fosfina en presencia de agua.
14. El proceso de las reivindicaciones 1 a 13,
caracterizado en que la acilación en el paso f) es una
acetilación.
15. El procedimiento para la preparación de un
derivado de todo-cis-ciclohexan
dicarboxilato de la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se ha definido en la reivindicación
1,
caracterizado porque se hidrogena un
derivado de ácido isoftálico de la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se ha indicado
antes.
16. El procedimiento para la preparación del
monoácido de (S)- o (R)-ciclohexano de la
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación
1,
caracterizado porque un
todo-cis-ciclohexan dicarboxilato de
la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se ha indicado
antes,
si R^{5} = H, se hidroliza selectivamente, o si
R^{5} = alquilo inferior, se desalquila primero y luego se
hidroliza selectivamente o se hidroliza primero selectivamente y
luego se desalquila.
17. Los compuestos de la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se ha definido en la reivindicación 1, con la condición de
que R^{1}, R^{2} y R^{5} no son simultáneamente
metilo.
18. Los compuestos de la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{5}
son como se ha definido en la reivindicación
1.
19. Los compuestos de la fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido en la reivindicación
1.
20. Los compuestos de la fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son como
de ha definido en la reivindicación
1.
21. Los compuestos de la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{6}
son como se ha definido en la reivindicación
1.
22. Los compuestos de la fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R^{6} son como se
ha definido en la reivindicación 1.
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