JPH10316672A - アミノクロマン酢酸エステル誘導体およびその光学分割 - Google Patents
アミノクロマン酢酸エステル誘導体およびその光学分割Info
- Publication number
- JPH10316672A JPH10316672A JP12445997A JP12445997A JPH10316672A JP H10316672 A JPH10316672 A JP H10316672A JP 12445997 A JP12445997 A JP 12445997A JP 12445997 A JP12445997 A JP 12445997A JP H10316672 A JPH10316672 A JP H10316672A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acetate
- methyl
- derivative
- tert
- aminochroman
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品等の製造中間体として有用なアミノ
クロマン酢酸エステル誘導体およびその光学分割法の提
供。 【解決手段】 一般式（１）で表されるアミノクロマ
ン酢酸エステル誘導体および該化合物をキラルカラムク
ロマトグラフィーにより光学分割する方法。 （Ｒ１はメチル基またはエチル基、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基
を表す） 【効果】 一般式（１）で表されるアミノクロマン酢
酸エステル誘導体は、精製が容易で、保存安定性が良
く、しかもキラルカラムクロマトグラフィーにより効率
的に光学分割できる。
クロマン酢酸エステル誘導体およびその光学分割法の提
供。 【解決手段】 一般式（１）で表されるアミノクロマ
ン酢酸エステル誘導体および該化合物をキラルカラムク
ロマトグラフィーにより光学分割する方法。 （Ｒ１はメチル基またはエチル基、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基
を表す） 【効果】 一般式（１）で表されるアミノクロマン酢
酸エステル誘導体は、精製が容易で、保存安定性が良
く、しかもキラルカラムクロマトグラフィーにより効率
的に光学分割できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬などの製造中
間体として有用な新規アミノクロマン酢酸エステル誘導
体およびその光学分割法に関する。
間体として有用な新規アミノクロマン酢酸エステル誘導
体およびその光学分割法に関する。
【０００２】
【従来の技術】６−アミノクロマン−３−酢酸エステル
は、ヨーロッパ公開特許公報ＥＰ０７０９３７０号およ
びＥＰ０７６０３６４号において知られ、抗血小板薬の
有用な製造中間体である。しかし、この化合物はアニリ
ン系化合物のため室温においても空気酸化により容易に
着色劣化を起こすことから、十分な精製が困難であると
共に、製造中間体としての保存安定性に問題があった。
は、ヨーロッパ公開特許公報ＥＰ０７０９３７０号およ
びＥＰ０７６０３６４号において知られ、抗血小板薬の
有用な製造中間体である。しかし、この化合物はアニリ
ン系化合物のため室温においても空気酸化により容易に
着色劣化を起こすことから、十分な精製が困難であると
共に、製造中間体としての保存安定性に問題があった。
【０００３】また、ＥＰ０７６０３６４号では６−アミ
ノクロマン−３−酢酸メチルをキラルカラムクロマトグ
ラフィーで光学分割しているが、両光学異性体のカラム
保持時間の比で表される分離係数は小さく、分割効率は
満足できるものではなかった。
ノクロマン−３−酢酸メチルをキラルカラムクロマトグ
ラフィーで光学分割しているが、両光学異性体のカラム
保持時間の比で表される分離係数は小さく、分割効率は
満足できるものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、６−アミノ
クロマン−３−酢酸エステルに容易に変換され、精製が
容易で、しかも保存安定性の良い新規な６−アミノクロ
マン−３−酢酸エステル誘導体の提供を目的とするもの
である。さらには、この６−アミノクロマン−３−酢酸
エステル誘導体の効率的光学分割方法と、それによる光
学活性体の提供を目的とするものである。
クロマン−３−酢酸エステルに容易に変換され、精製が
容易で、しかも保存安定性の良い新規な６−アミノクロ
マン−３−酢酸エステル誘導体の提供を目的とするもの
である。さらには、この６−アミノクロマン−３−酢酸
エステル誘導体の効率的光学分割方法と、それによる光
学活性体の提供を目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、この課題
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、６−アミノクロマ
ン−３−酢酸エステルのアミノ基を、水素化分解により
容易に除去できるベンジルオキシカルボニル基または酸
処理で容易に除去できるtert−ブトキシカルボニル基で
保護した化合物が保存安定性に優れ、精製も容易である
こと、またエステル部をメチルエステルまたはエチルエ
ステルとすることでキラルカラムクロマトグラフィーで
の光学分割が極めて効率的に実施できることを見い出
し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、 ［１］ 一般式（１）［化２］
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、６−アミノクロマ
ン−３−酢酸エステルのアミノ基を、水素化分解により
容易に除去できるベンジルオキシカルボニル基または酸
処理で容易に除去できるtert−ブトキシカルボニル基で
保護した化合物が保存安定性に優れ、精製も容易である
こと、またエステル部をメチルエステルまたはエチルエ
ステルとすることでキラルカラムクロマトグラフィーで
の光学分割が極めて効率的に実施できることを見い出
し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、 ［１］ 一般式（１）［化２］
【０００６】
【化２】 （式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ2はte
rt−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基を表す）で表されるアミノクロマン酢酸エステル
誘導体であり、また、
rt−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基を表す）で表されるアミノクロマン酢酸エステル
誘導体であり、また、
【０００７】［２］ ［１］の一般式（１）で表される
アミノクロマン酢酸エステル誘導体をキラルカラムクロ
マトグラフィーにより光学分割する方法である。
アミノクロマン酢酸エステル誘導体をキラルカラムクロ
マトグラフィーにより光学分割する方法である。
【０００８】
【発明の実施の形態】一般式（１）で表されるアミノク
ロマン酢酸エステル誘導体は、具体的には以下の化合物
である。６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロ
マン−３−酢酸メチル、６−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）クロマン−３−酢酸エチル、６−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）クロマン−３−酢酸メチルお
よび６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン
−３−酢酸エチル。なお、本発明にはこれらのラセミ体
のみならず光学活性体を含む。
ロマン酢酸エステル誘導体は、具体的には以下の化合物
である。６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロ
マン−３−酢酸メチル、６−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）クロマン−３−酢酸エチル、６−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）クロマン−３−酢酸メチルお
よび６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン
−３−酢酸エチル。なお、本発明にはこれらのラセミ体
のみならず光学活性体を含む。
【０００９】ラセミ体の製造は、ヨーロッパ公開特許公
報ＥＰ０７０９３７０号およびＥＰ０７６０３６４号に
従い、６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸を、メタノールもしくはエタノール中で酸存在下にＰ
ｄ／Ｃを触媒として水素化すると同時にエステル化する
方法、あるいは６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸のメチルもしくはエチルエステルを、酸存在
下にＰｄ／Ｃを触媒として水素化して得られる６−アミ
ノクロマン−３−酢酸のメチルもしくはエチルエステル
を、ジ−tert−ブチルジカーボネートによる一般的なア
ミノ基のtert−ブトキシカルボニル化またはベンジルオ
キシカルボニルクロリドによる一般的なアミノ基のベン
ジルオキシカルボニル化する方法により容易に製造され
る。また、精製は再結晶等の手段により容易に実施する
ことができる。
報ＥＰ０７０９３７０号およびＥＰ０７６０３６４号に
従い、６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢
酸を、メタノールもしくはエタノール中で酸存在下にＰ
ｄ／Ｃを触媒として水素化すると同時にエステル化する
方法、あるいは６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸のメチルもしくはエチルエステルを、酸存在
下にＰｄ／Ｃを触媒として水素化して得られる６−アミ
ノクロマン−３−酢酸のメチルもしくはエチルエステル
を、ジ−tert−ブチルジカーボネートによる一般的なア
ミノ基のtert−ブトキシカルボニル化またはベンジルオ
キシカルボニルクロリドによる一般的なアミノ基のベン
ジルオキシカルボニル化する方法により容易に製造され
る。また、精製は再結晶等の手段により容易に実施する
ことができる。
【００１０】光学分割はキラルカラムクロマトグラフィ
ーにより効率的に実施することができる。特に、一般式
（１）で表される化合物は有機溶媒に対する溶解度が十
分に高く、順相系のキラルカラムクロマトグラフィーに
適している。キラルカラムとしては、ダイセル化学工業
株式会社製のセルロースエステル系充填剤を使用したＣ
ＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＢ、
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＡ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−Ｏ
Ｋ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＣＡ−１、セルロースカーバ
メート系充填剤を使用したＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ、
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−Ｏ
Ｇ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＦ、アミロースカーバメー
ト系充填剤を使用したＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ、ＣＨ
ＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＳ等が使用でき、中でも最も一般的
なＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤが好適に使用できる。
ーにより効率的に実施することができる。特に、一般式
（１）で表される化合物は有機溶媒に対する溶解度が十
分に高く、順相系のキラルカラムクロマトグラフィーに
適している。キラルカラムとしては、ダイセル化学工業
株式会社製のセルロースエステル系充填剤を使用したＣ
ＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＢ、
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＡ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−Ｏ
Ｋ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＣＡ−１、セルロースカーバ
メート系充填剤を使用したＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ、
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−Ｏ
Ｇ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＦ、アミロースカーバメー
ト系充填剤を使用したＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ、ＣＨ
ＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＳ等が使用でき、中でも最も一般的
なＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤが好適に使用できる。
【００１１】展開溶媒としては、ｎ−ヘキサンとメタノ
ール、エタノールまたは２−プロパノールとの混合溶
媒、あるいはメタノール、エタノール、２−プロパノー
ルの単独使用において高い分離係数が得られる。プロセ
スとしては、単カラム法のみでなく疑似移動床プロセス
が適用できる。
ール、エタノールまたは２−プロパノールとの混合溶
媒、あるいはメタノール、エタノール、２−プロパノー
ルの単独使用において高い分離係数が得られる。プロセ
スとしては、単カラム法のみでなく疑似移動床プロセス
が適用できる。
【００１２】なお、一般式（１）で表されるアミノクロ
マン酢酸エステル誘導体のtert−ブトキシカルボニル基
の脱保護は、塩酸または硫酸等での酸処理による通常手
段で容易に実施され、ベンジルオキシカルボニル基の脱
保護はパラジウム等の水素化触媒の存在下に水素化分解
する通常手段により容易に実施される。
マン酢酸エステル誘導体のtert−ブトキシカルボニル基
の脱保護は、塩酸または硫酸等での酸処理による通常手
段で容易に実施され、ベンジルオキシカルボニル基の脱
保護はパラジウム等の水素化触媒の存在下に水素化分解
する通常手段により容易に実施される。
【００１３】
【実施例】 以下に、実施例、参考例および比較例を挙
げて本発明を説明するが、本発明はこれらによって制限
されるものではない。 実施例１ ６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロマン−３
−酢酸メチルの製造 （１−１） ６−ニトロ−４−オキソクロマン（100g）
を97%硫酸（460g）に加え、水冷下70℃以下に保ちなが
ら40%グリオキシル酸水溶液（150g）を滴下により添加
した。滴下終了後、60〜70℃で3時間攪拌した。反応液
を一旦冷却後、メタノール（300ml）を加え、再び60〜7
0℃に加熱し5時間攪拌した。反応液を氷水（300ml）に
注ぎ、析出固体を濾取し、水（100ml）で4回洗浄した。
これを50℃，1mmHgで10時間乾燥し、６−ニトロ−４−
オキソ−３−クロマニリデン酢酸メチル116g（収率85
%）を淡黄色結晶として得た。 融点：163〜165℃
げて本発明を説明するが、本発明はこれらによって制限
されるものではない。 実施例１ ６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロマン−３
−酢酸メチルの製造 （１−１） ６−ニトロ−４−オキソクロマン（100g）
を97%硫酸（460g）に加え、水冷下70℃以下に保ちなが
ら40%グリオキシル酸水溶液（150g）を滴下により添加
した。滴下終了後、60〜70℃で3時間攪拌した。反応液
を一旦冷却後、メタノール（300ml）を加え、再び60〜7
0℃に加熱し5時間攪拌した。反応液を氷水（300ml）に
注ぎ、析出固体を濾取し、水（100ml）で4回洗浄した。
これを50℃，1mmHgで10時間乾燥し、６−ニトロ−４−
オキソ−３−クロマニリデン酢酸メチル116g（収率85
%）を淡黄色結晶として得た。 融点：163〜165℃
【００１４】（１−２） （１−１）で得た６−ニトロ
−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸メチル（100g）
をメタノール（1,000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）と1
0%Ｐｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で
20時間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃
縮し油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300m
l）に溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1,000ml）、飽
和食塩水（500ml）で洗浄し、６−アミノクロマン−３
−酢酸メチルのクロロホルム溶液を得た。
−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸メチル（100g）
をメタノール（1,000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）と1
0%Ｐｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で
20時間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃
縮し油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300m
l）に溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1,000ml）、飽
和食塩水（500ml）で洗浄し、６−アミノクロマン−３
−酢酸メチルのクロロホルム溶液を得た。
【００１５】このクロロホルム溶液に、ジ−tert−ブチ
ルジカーボネート（85g）を加え、窒素雰囲気下25℃前
後で6時間攪拌した。反応液を10%クエン酸水溶液（100m
l）で2回、飽和食塩水（50ml）で1回洗浄した。減圧濃
縮し、残渣をｎ−ヘプタン（1,200ml）とイソプロピル
エーテル（70ml）の混合溶媒から再結晶した後、乾燥し
て６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロマン−
３−酢酸メチル84.0g（収率68.8%）を無色結晶として得
た。液体クロマトグラフィー測定純度は99.8%であっ
た。
ルジカーボネート（85g）を加え、窒素雰囲気下25℃前
後で6時間攪拌した。反応液を10%クエン酸水溶液（100m
l）で2回、飽和食塩水（50ml）で1回洗浄した。減圧濃
縮し、残渣をｎ−ヘプタン（1,200ml）とイソプロピル
エーテル（70ml）の混合溶媒から再結晶した後、乾燥し
て６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロマン−
３−酢酸メチル84.0g（収率68.8%）を無色結晶として得
た。液体クロマトグラフィー測定純度は99.8%であっ
た。
【００１６】NMR(270MHz,CDCl3):δppm=1.50(9H,s),2.3
2-2.42(2H,m),2.47-2.54(2H,m),2.89-3.00(1H,m),3.70
(3H,s),3.83-3.90(1H,m),4.15-4.19(1H,m),6.30(1H,b
s),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.92(1H,dd,J=8.8Hz,2.9Hz),7.
18(1H,d,J=2.9Hz). 融点：85〜86℃
2-2.42(2H,m),2.47-2.54(2H,m),2.89-3.00(1H,m),3.70
(3H,s),3.83-3.90(1H,m),4.15-4.19(1H,m),6.30(1H,b
s),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.92(1H,dd,J=8.8Hz,2.9Hz),7.
18(1H,d,J=2.9Hz). 融点：85〜86℃
【００１７】実施例２ ６−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）クロマン−３
−酢酸エチルの製造 （２−１） ６−ニトロ−４−オキソクロマン（100g）
を97%硫酸（460g）に加え、水冷下70℃以下に保ちなが
ら40%グリオキシル酸水溶液（150g）を滴下により添加
した。滴下終了後、60〜70℃で3時間攪拌した。反応液
を氷水（300ml）に注ぎ、析出固体を濾取し、水（100m
l）で4回洗浄した。これを50℃，1mmHgで10時間乾燥
し、６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸
123g（収率95%）を淡黄色結晶として得た。 融点：201〜203℃
−酢酸エチルの製造 （２−１） ６−ニトロ−４−オキソクロマン（100g）
を97%硫酸（460g）に加え、水冷下70℃以下に保ちなが
ら40%グリオキシル酸水溶液（150g）を滴下により添加
した。滴下終了後、60〜70℃で3時間攪拌した。反応液
を氷水（300ml）に注ぎ、析出固体を濾取し、水（100m
l）で4回洗浄した。これを50℃，1mmHgで10時間乾燥
し、６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸
123g（収率95%）を淡黄色結晶として得た。 融点：201〜203℃
【００１８】（２−２） （２−１）で得た６−ニトロ
−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸（100g）をエタ
ノール（1,000ml）に懸濁し、濃硫酸（5ml）を加え6時
間還流攪拌した。室温まで冷却後、析出結晶を濾過して
集めエタノール（150ml）で2回洗浄し、50℃，10mmHgで
5時間乾燥し、６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸エチル95g（収率85%）を淡黄色結晶として得
た。 融点：119〜121℃
−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸（100g）をエタ
ノール（1,000ml）に懸濁し、濃硫酸（5ml）を加え6時
間還流攪拌した。室温まで冷却後、析出結晶を濾過して
集めエタノール（150ml）で2回洗浄し、50℃，10mmHgで
5時間乾燥し、６−ニトロ−４−オキソ−３−クロマニ
リデン酢酸エチル95g（収率85%）を淡黄色結晶として得
た。 融点：119〜121℃
【００１９】（２−３） （２−２）で得た６−ニトロ
−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸エチル（50g）
をエタノール（500ml）に懸濁し、濃硫酸（12ml）と10%
Ｐｄ／Ｃ（2.5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で
20時間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃
縮し油状物を得た。この油状物をクロロホルム（150m
l）に溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（500ml）、飽和
食塩水（250ml）で洗浄し、６−アミノクロマン−３−
酢酸エチルのクロロホルム溶液を得た。
−４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸エチル（50g）
をエタノール（500ml）に懸濁し、濃硫酸（12ml）と10%
Ｐｄ／Ｃ（2.5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で
20時間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃
縮し油状物を得た。この油状物をクロロホルム（150m
l）に溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（500ml）、飽和
食塩水（250ml）で洗浄し、６−アミノクロマン−３−
酢酸エチルのクロロホルム溶液を得た。
【００２０】このクロロホルム溶液に、ジ−tert−ブチ
ルジカーボネート（40g）を加え、窒素雰囲気下25℃前
後で6時間攪拌した。反応液を10%クエン酸水溶液（100m
l）で2回、飽和食塩水（50ml）で1回洗浄した。減圧濃
縮し、残渣をｎ−ヘプタン（500ml）とイソプロピルエ
ーテル（30ml）の混合溶媒から再結晶した後、乾燥して
６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロマン−３
−酢酸エチル39.6g（収率65.5%）を無色結晶として得
た。液体クロマトグラフィー測定純度は99.6%であっ
た。
ルジカーボネート（40g）を加え、窒素雰囲気下25℃前
後で6時間攪拌した。反応液を10%クエン酸水溶液（100m
l）で2回、飽和食塩水（50ml）で1回洗浄した。減圧濃
縮し、残渣をｎ−ヘプタン（500ml）とイソプロピルエ
ーテル（30ml）の混合溶媒から再結晶した後、乾燥して
６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロマン−３
−酢酸エチル39.6g（収率65.5%）を無色結晶として得
た。液体クロマトグラフィー測定純度は99.6%であっ
た。
【００２１】NMR(270MHz,CDCl3):δppm=1.27(3H,t,J=7.
3Hz),1.50(9H,s),2.34-2.39(2H,m),2.50-2.57(2H,m),2.
89-2.99(1H,m),3.82-3.89(1H,m),4.16(2H,q,J=7.3Hz),
4.15-4.19(1H,m),6.31(1H,bs),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.9
2(1H,dd,J=8.8Hz,2.9Hz),7.18(1H,d,J=2.9Hz). 融点：92〜93℃
3Hz),1.50(9H,s),2.34-2.39(2H,m),2.50-2.57(2H,m),2.
89-2.99(1H,m),3.82-3.89(1H,m),4.16(2H,q,J=7.3Hz),
4.15-4.19(1H,m),6.31(1H,bs),6.71(1H,d,J=8.8Hz),6.9
2(1H,dd,J=8.8Hz,2.9Hz),7.18(1H,d,J=2.9Hz). 融点：92〜93℃
【００２２】実施例３ ６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン−３
−酢酸メチルの製造 実施例１の（１−１）と同様にして得た６−ニトロ−４
−オキソ−３−クロマニリデン酢酸メチル（100g）をメ
タノール（1,000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）と10%Ｐ
ｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で20時
間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し
油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300ml）に
溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1,000ml）、飽和食
塩水（500ml）で洗浄し、６−アミノクロマン−３−酢
酸メチルのクロロホルム溶液を得た。
−酢酸メチルの製造 実施例１の（１−１）と同様にして得た６−ニトロ−４
−オキソ−３−クロマニリデン酢酸メチル（100g）をメ
タノール（1,000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）と10%Ｐ
ｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で20時
間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し
油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300ml）に
溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1,000ml）、飽和食
塩水（500ml）で洗浄し、６−アミノクロマン−３−酢
酸メチルのクロロホルム溶液を得た。
【００２３】この溶液にトリエチルアミン（39g）を加
え、氷冷下25℃以下に保ちながらベンジルオキシカルボ
ニルクロリド（65g）を滴下し、さらに0.5時間攪拌し
た。反応液を2%塩酸水溶液（100ml）、水（100ml）、2%
炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）、飽和食塩水（100
ml）で順次洗浄した。
え、氷冷下25℃以下に保ちながらベンジルオキシカルボ
ニルクロリド（65g）を滴下し、さらに0.5時間攪拌し
た。反応液を2%塩酸水溶液（100ml）、水（100ml）、2%
炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）、飽和食塩水（100
ml）で順次洗浄した。
【００２４】クロロホルム層を減圧濃縮し、残渣をトル
エン（330ml）とｎ−ヘキサン（220ml）の混合溶媒から
再結晶後、乾燥して目的物97.1g（収率72%）を無色結晶
として得た。液体クロマトグラフィー測定純度は99.9%
であった。 NMR(270MHz,CDCl3):δppm=2.34-2.41(2H,m),2.46-2.57
(2H,m),2.89-2.97(1H,m),3.70(3H,s),3.82-3.89(1H,m),
4.15-4.20(1H,m),5.17(2H,s),6.58(1H,bs),6.72(1H,d,J
=8.8Hz),6.89(1H,dd,J=8.8Hz,2.9Hz),7.14(1H,d,J=2.9H
z),7.30-7.40(5H,m). 融点：110〜111℃
エン（330ml）とｎ−ヘキサン（220ml）の混合溶媒から
再結晶後、乾燥して目的物97.1g（収率72%）を無色結晶
として得た。液体クロマトグラフィー測定純度は99.9%
であった。 NMR(270MHz,CDCl3):δppm=2.34-2.41(2H,m),2.46-2.57
(2H,m),2.89-2.97(1H,m),3.70(3H,s),3.82-3.89(1H,m),
4.15-4.20(1H,m),5.17(2H,s),6.58(1H,bs),6.72(1H,d,J
=8.8Hz),6.89(1H,dd,J=8.8Hz,2.9Hz),7.14(1H,d,J=2.9H
z),7.30-7.40(5H,m). 融点：110〜111℃
【００２５】実施例４ ６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン−３
−酢酸エチルの製造 実施例２の（２−２）と同様にして得た６−ニトロ−４
−オキソ−３−クロマニリデン酢酸エチル（50g）をエ
タノール（500ml）に懸濁し、濃硫酸（12ml）と10%Ｐｄ
／Ｃ（2.5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で20時
間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し
油状物を得た。この油状物をクロロホルム（150ml）に
溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（500ml）、飽和食塩
水（250ml）で洗浄し、６−アミノクロマン−３−酢酸
エチルのクロロホルム溶液を得た。
−酢酸エチルの製造 実施例２の（２−２）と同様にして得た６−ニトロ−４
−オキソ−３−クロマニリデン酢酸エチル（50g）をエ
タノール（500ml）に懸濁し、濃硫酸（12ml）と10%Ｐｄ
／Ｃ（2.5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で20時
間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し
油状物を得た。この油状物をクロロホルム（150ml）に
溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（500ml）、飽和食塩
水（250ml）で洗浄し、６−アミノクロマン−３−酢酸
エチルのクロロホルム溶液を得た。
【００２６】この溶液にトリエチルアミン（19g）を加
え、氷冷下25℃以下に保ちながら、ベンジルオキシカル
ボニルクロリド（31g）を滴下し、さらに0.5時間攪拌し
た。反応液を2%塩酸水溶液（50ml）、水（50ml）、2%炭
酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、飽和食塩水（50ml）
で順次洗浄した。クロロホルム層を減圧濃縮し、残渣を
トルエン（50ml）とｎ−ヘキサン（300ml）の混合溶媒
から再結晶後、乾燥して目的物43.3g（収率65%）を無色
結晶として得た。液体クロマトグラフィー測定純度は9
9.9%であった。
え、氷冷下25℃以下に保ちながら、ベンジルオキシカル
ボニルクロリド（31g）を滴下し、さらに0.5時間攪拌し
た。反応液を2%塩酸水溶液（50ml）、水（50ml）、2%炭
酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、飽和食塩水（50ml）
で順次洗浄した。クロロホルム層を減圧濃縮し、残渣を
トルエン（50ml）とｎ−ヘキサン（300ml）の混合溶媒
から再結晶後、乾燥して目的物43.3g（収率65%）を無色
結晶として得た。液体クロマトグラフィー測定純度は9
9.9%であった。
【００２７】NMR(270MHz,CDCl3):δppm=1.27(3H,t,J=7.
3Hz),2.34-2.39(2H,m),2.47-2.57(2H,m),2.88-2.98(1H,
m),3.82-3.89(1H,m),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.16-4.21(1
H,m),5.18(2H,s),6.54(1H,bs),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.9
8(1H,dd,J=8.8Hz,2.9Hz),7.15(1H,d,J=2.9Hz),7.30-7.4
1(5H,m). 融点：54〜55℃
3Hz),2.34-2.39(2H,m),2.47-2.57(2H,m),2.88-2.98(1H,
m),3.82-3.89(1H,m),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.16-4.21(1
H,m),5.18(2H,s),6.54(1H,bs),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.9
8(1H,dd,J=8.8Hz,2.9Hz),7.15(1H,d,J=2.9Hz),7.30-7.4
1(5H,m). 融点：54〜55℃
【００２８】参考例１ ６−アミノクロマン−３−酢酸メチルの製造 実施例１の（１−１）と同様にして得た６−ニトロ−４
−オキソ−３−クロマニリデン酢酸メチル（100g）をメ
タノール（1,000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）と10%Ｐ
ｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で20時
間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し
油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300ml）に
溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1,000ml）、飽和食
塩水（500ml）で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム）により精製し、目的物58g（収率69%）を淡黄色結晶
として得た。液体クロマトグラフィー測定純度は95.3%
であった。
−オキソ−３−クロマニリデン酢酸メチル（100g）をメ
タノール（1,000ml）に懸濁し、濃硫酸（24ml）と10%Ｐ
ｄ／Ｃ（5g）を加え、50〜60℃、水素圧10kg/cm2で20時
間攪拌して還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し
油状物を得た。この油状物をクロロホルム（300ml）に
溶解し、7.5%炭酸カリウム水溶液（1,000ml）、飽和食
塩水（500ml）で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム）により精製し、目的物58g（収率69%）を淡黄色結晶
として得た。液体クロマトグラフィー測定純度は95.3%
であった。
【００２９】NMR(270MHz,CDCl3):δppm=2.33-2.51(4H,
m),2.86-2.92(1H,m),3.2(2H,bs),3.70(3H,s),3.79-3.86
(1H,m),4.12-4.16(1H,m),6.39(1H,d,J=2.9Hz),6.46(1H,
dd,J=2.9Hz,8.8Hz),6.63(1H,J=8.8Hz). 融点：104〜106℃
m),2.86-2.92(1H,m),3.2(2H,bs),3.70(3H,s),3.79-3.86
(1H,m),4.12-4.16(1H,m),6.39(1H,d,J=2.9Hz),6.46(1H,
dd,J=2.9Hz,8.8Hz),6.63(1H,J=8.8Hz). 融点：104〜106℃
【００３０】安定性試験：実施例１〜４と参考例１の化
合物を、１ｇずつ10cm径のガラス製シャーレに広げ、室
温、大気下に放置した。参考例１の化合物６−アミノク
ロマン−３−酢酸メチルの淡黄色結晶は、直後から赤く
着色し始め、液体クロマトグラフィー測定純度は９５．
３％から２４時間後に９４．５％、１カ月後には８３．
６％まで低下し赤褐色に着色した。一方、実施例１〜４
の化合物は１カ月後でも着色、純度低下は全く認められ
なかった。 分離係数の測定：以下の同一条件で実施例１〜４と参考
例１の化合物それぞれの光学異性体間のカラム保持時間
の比で表される分離係数を測定した。結果を表１［表
１］に示す。
合物を、１ｇずつ10cm径のガラス製シャーレに広げ、室
温、大気下に放置した。参考例１の化合物６−アミノク
ロマン−３−酢酸メチルの淡黄色結晶は、直後から赤く
着色し始め、液体クロマトグラフィー測定純度は９５．
３％から２４時間後に９４．５％、１カ月後には８３．
６％まで低下し赤褐色に着色した。一方、実施例１〜４
の化合物は１カ月後でも着色、純度低下は全く認められ
なかった。 分離係数の測定：以下の同一条件で実施例１〜４と参考
例１の化合物それぞれの光学異性体間のカラム保持時間
の比で表される分離係数を測定した。結果を表１［表
１］に示す。
【００３１】カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ 4.6m
mφx250mm（ダイセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール 流速 ：0.5ml/min. 温度 ：室温
mφx250mm（ダイセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール 流速 ：0.5ml/min. 温度 ：室温
【００３２】
【表１】 参考例１の化合物に比べ実施例１〜４の化合物は光学異
性体の分離が良好であることが分かる。以下に、実施例
１と参考例１の化合物につき、最適化した条件下での光
学活性体分割例を示す。
性体の分離が良好であることが分かる。以下に、実施例
１と参考例１の化合物につき、最適化した条件下での光
学活性体分割例を示す。
【００３３】実施例５ ６−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）クロマン−３
−酢酸メチルの光学分割 実施例１で得た６−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）クロマン−３−酢酸メチル（10g）をエタノール／
ｎ−ヘキサン＝ 1 / 5 の混合溶媒500mlに溶解し、以下
の条件で25mlずつ20回注入して光学分割した。
−酢酸メチルの光学分割 実施例１で得た６−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）クロマン−３−酢酸メチル（10g）をエタノール／
ｎ−ヘキサン＝ 1 / 5 の混合溶媒500mlに溶解し、以下
の条件で25mlずつ20回注入して光学分割した。
【００３４】カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ 20mm
φx250mm（ダイセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝ 1 / 5 流速 ：20ml/min. 温度 ：室温 両光学異性体のカラム保持時間は各々10.8min.、25.3mi
n.であり、その比で表される分離係数は2.34であった。 （＋）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロ
マン−３−酢酸メチル：収量4.63g、［α］D 25= + 23.7
゜（ｃ1.102,MeOH）、融点85〜86℃ （−）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロ
マン−３−酢酸メチル：収量4.60g、［α］D 25= - 23.8
゜（ｃ0.904,MeOH）、融点85〜86℃
φx250mm（ダイセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝ 1 / 5 流速 ：20ml/min. 温度 ：室温 両光学異性体のカラム保持時間は各々10.8min.、25.3mi
n.であり、その比で表される分離係数は2.34であった。 （＋）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロ
マン−３−酢酸メチル：収量4.63g、［α］D 25= + 23.7
゜（ｃ1.102,MeOH）、融点85〜86℃ （−）−６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）クロ
マン−３−酢酸メチル：収量4.60g、［α］D 25= - 23.8
゜（ｃ0.904,MeOH）、融点85〜86℃
【００３５】比較例１ ６−アミノクロマン−３−酢酸メチルの光学分割 参考例１で製造した６−アミノクロマン−３−酢酸メチ
ル（9.15g）をエタノール（1,000ml）に溶解し、以下の
条件で5mlずつ200回注入し光学分割した。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ 20mmφx250mm（ダ
イセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝ 1 / 5 流速 ：16ml/min. 温度 ：室温
ル（9.15g）をエタノール（1,000ml）に溶解し、以下の
条件で5mlずつ200回注入し光学分割した。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＤ 20mmφx250mm（ダ
イセル化学工業株式会社製） 移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝ 1 / 5 流速 ：16ml/min. 温度 ：室温
【００３６】（＋）−６−アミノクロマン−３−酢酸メ
チル：収量4.29g、［α］D 25= + 28.4゜ （ｃ 0.43,MeO
H）、融点104〜106℃ （−）−６−アミノクロマン−３−酢酸メチル：収量4.
29g、［α］D 25= - 28.4゜（ｃ 0.43,MeOH）、融点104
〜106℃ ６−アミノクロマン−３−酢酸メチルの両光学異性体の
カラム保持時間は各々33.6min.、43.6min.であり、その
比で表される分離係数は1.30と小さく実施例５と比較し
分割効率が極めて悪かった。
チル：収量4.29g、［α］D 25= + 28.4゜ （ｃ 0.43,MeO
H）、融点104〜106℃ （−）−６−アミノクロマン−３−酢酸メチル：収量4.
29g、［α］D 25= - 28.4゜（ｃ 0.43,MeOH）、融点104
〜106℃ ６−アミノクロマン−３−酢酸メチルの両光学異性体の
カラム保持時間は各々33.6min.、43.6min.であり、その
比で表される分離係数は1.30と小さく実施例５と比較し
分割効率が極めて悪かった。
【００３７】参考例２ tert−ブトキシカルボニル基の脱保護 実施例１で得た６−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）クロマン−３−酢酸メチル（50g）を23%塩酸／メタ
ノール溶液（500ml）に溶解し、60℃で5時間攪拌した。
減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（150ml）に溶解し、
7.5%炭酸カリウム水溶液（500ml）、飽和食塩水（250m
l）で順次洗浄し、クロロホルム溶液を減圧乾固して６
−アミノクロマン−３−酢酸メチル33.7g（収率98%）を
淡黄色結晶として得た。液体クロマトグラフィー測定純
度は98.7%であった。 融点：104〜106℃
ノ）クロマン−３−酢酸メチル（50g）を23%塩酸／メタ
ノール溶液（500ml）に溶解し、60℃で5時間攪拌した。
減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（150ml）に溶解し、
7.5%炭酸カリウム水溶液（500ml）、飽和食塩水（250m
l）で順次洗浄し、クロロホルム溶液を減圧乾固して６
−アミノクロマン−３−酢酸メチル33.7g（収率98%）を
淡黄色結晶として得た。液体クロマトグラフィー測定純
度は98.7%であった。 融点：104〜106℃
【００３８】参考例３ ベンジルオキシカルボニル基の脱保護 実施例４で得た６−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）クロマン−３−酢酸エチル（20g）をエタノール（2
00ml）に溶解し、窒素置換後に5%Ｐｄ／Ｃ触媒（1.0g）
を加えた。室温で常圧水素雰囲気下で3時間攪拌し水素
化分解した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧乾固する
ことにより６−アミノクロマン−３−酢酸エチル12.7g
（収率100%）を淡黄色結晶として得た。液体クロマトグ
ラフィー測定純度は99.5%であった。 融点：58〜59℃
ノ）クロマン−３−酢酸エチル（20g）をエタノール（2
00ml）に溶解し、窒素置換後に5%Ｐｄ／Ｃ触媒（1.0g）
を加えた。室温で常圧水素雰囲気下で3時間攪拌し水素
化分解した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧乾固する
ことにより６−アミノクロマン−３−酢酸エチル12.7g
（収率100%）を淡黄色結晶として得た。液体クロマトグ
ラフィー測定純度は99.5%であった。 融点：58〜59℃
【００３９】
【発明の効果】本発明のアミノクロマン酢酸エステル誘
導体はアミノ基を保護していない６−アミノクロマン−
３−酢酸エステルに比べ安定性が良く、容易に高純度に
精製できる。また、キラルカラムクロマトグラフィーで
の光学分割により効率的に光学活性体が得られ、医薬な
どの製造中間体として使用される。
導体はアミノ基を保護していない６−アミノクロマン−
３−酢酸エステルに比べ安定性が良く、容易に高純度に
精製できる。また、キラルカラムクロマトグラフィーで
の光学分割により効率的に光学活性体が得られ、医薬な
どの製造中間体として使用される。
フロントページの続き (72)発明者 山下 博之 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 奥村 邦雄 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ2はte
rt−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基を表す）で表されるアミノクロマン酢酸エステル
誘導体。 - 【請求項２】 請求項１の一般式（１）で表されるアミ
ノクロマン酢酸エステル誘導体をキラルカラムクロマト
グラフィーにより光学分割する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12445997A JPH10316672A (ja) | 1997-05-14 | 1997-05-14 | アミノクロマン酢酸エステル誘導体およびその光学分割 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12445997A JPH10316672A (ja) | 1997-05-14 | 1997-05-14 | アミノクロマン酢酸エステル誘導体およびその光学分割 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10316672A true JPH10316672A (ja) | 1998-12-02 |
Family
ID=14886052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12445997A Pending JPH10316672A (ja) | 1997-05-14 | 1997-05-14 | アミノクロマン酢酸エステル誘導体およびその光学分割 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10316672A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2293716A (en) * | 1994-03-30 | 1996-04-03 | Sony Corp | Digital switch |
| WO2001092250A3 (en) * | 2000-06-02 | 2002-04-25 | James Kanter | Synthesis of 2-acyl substituted chromanes and intermediates thereof |
-
1997
- 1997-05-14 JP JP12445997A patent/JPH10316672A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2293716A (en) * | 1994-03-30 | 1996-04-03 | Sony Corp | Digital switch |
| GB2293716B (en) * | 1994-03-30 | 1998-10-07 | Sony Corp | Digital switcher |
| WO2001092250A3 (en) * | 2000-06-02 | 2002-04-25 | James Kanter | Synthesis of 2-acyl substituted chromanes and intermediates thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1842841A1 (en) | Process for production of fluoro derivative | |
| CN113548999B (zh) | 消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物及制备方法及应用 | |
| CN105732765B (zh) | 丙肝药物维帕他韦的新合成方法 | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| ES2875551T3 (es) | Método para preparar (R)-4-n-propil-dihidrofuran-2(3H)-ona ópticamente pura | |
| ES2458545T3 (es) | Productos intermedios para la preparación de derivados de benzoxazina y proceso para su preparación | |
| CA2331548A1 (en) | Novel intermediates and processes for the preparation of optically active octanoic acid derivatives | |
| CN112154140B (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
| EP0443498A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
| CN103012350B (zh) | 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 | |
| CN1964942A (zh) | 通过分子内烯丙基化制备2－氧代－1－吡咯烷衍生物的方法 | |
| JPH10316672A (ja) | アミノクロマン酢酸エステル誘導体およびその光学分割 | |
| CN110078636A (zh) | 一种制备碘普罗胺中间体的方法 | |
| KR950012563B1 (ko) | 광학 활성 2,3-디하이드로벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| CN115197058A (zh) | 抗癌天然产物Dysideanone B类似物及其制备方法 | |
| CN103159773B (zh) | 具有手性螺环内酯吡咯环结构片段的多环衍生物及其合成方法 | |
| TW202214658A (zh) | 三氮唑並[1,5-a]吡嗪製備方法及其應用 | |
| US5359120A (en) | Improvements relating to the production of prodrugs | |
| CN113943240A (zh) | 一种布瓦西坦的新制备方法 | |
| JPH01172365A (ja) | 光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法 | |
| CN103288813A (zh) | 一种阿瑞匹坦的制备方法 | |
| KR960008243B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 | |
| CN115197115B (zh) | 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用 | |
| JPH11147882A (ja) | ベンゾピラン酢酸誘導体 |