[go: up one dir, main page]

ES2309507T3 - Compuestos de arilvinilazacicloalcano y metodos de preparacion y uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de arilvinilazacicloalcano y metodos de preparacion y uso de los mismos. Download PDF

Info

Publication number
ES2309507T3
ES2309507T3 ES04717398T ES04717398T ES2309507T3 ES 2309507 T3 ES2309507 T3 ES 2309507T3 ES 04717398 T ES04717398 T ES 04717398T ES 04717398 T ES04717398 T ES 04717398T ES 2309507 T3 ES2309507 T3 ES 2309507T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
compounds
pyrimidine
ylvinyl
disorders
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04717398T
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Daniel Schmitt
Gary Maurice Dull
Arielle Genevois-Borella
Marc Capet
Michel Cheve
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gyre Therapeutics Inc
Original Assignee
Targacept Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Targacept Inc filed Critical Targacept Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2309507T3 publication Critical patent/ES2309507T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de la fórmula: (Ver fórmula) en donde; la línea ondulada representa una geometría variable (E o Z) alrededor del doble enlace; X es nitrógeno; R 1 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, -OR 4 , o -NR 4 R 5 ; R 3 es hidrógeno, m está entre 1 y 4; n está entre 1 y 3; R 4 y R 5 son, independientemente, hidrógenos o un alquilo C1 - 6; e isómeros, mezclas, enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Description

Compuestos de arilvinilazacicloalcano y métodos de preparación y uso de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención describe composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos capaces de afectar a los receptores nicotínicos acetilcolinérgicos (nAChRs), por ejemplo, como moduladores de subtipos de receptores nicotínicos específicos. La presente invención también describe métodos para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y desórdenes, particularmente aquéllos asociados con la disfunción de los sistemas nerviosos autónomo y central.
Antecedentes de la invención
Se ha postulado que la nicotina tiene un número de efectos farmacológicos. Ver, por ejemplo, Pullan et al., N. Engl. J. Med 330:811-815 (1994). Ciertos de estos efectos pueden estar relacionados a los efectos sobre la liberación de un neurotransmisor. La liberación de acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y glutamato en la admininistración de nicotina ha sido postulado (Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567:313 (1991) and Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973); Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972); Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977); y Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992)). Reportes confirmatorios y estudios adicionales recientes han incluido la modulación en el Sistema Nervioso Central (SNC) del glutamato, óxido nítrico, GABA, taquiquinas, citoquinas y péptidos (revisado en Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997)). Además, la nicotina potencia supuestamente el comportamiento farmacológico de ciertas composiciones farmacéuticas usadas para tratar ciertos desórdenes. Ver, por ejemplo, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Neurochem. 59:48 (1993) and Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Adicionalmente, efectos neuroprotectores de la nicotina han sido postulados, ver, por ejemplo, Sjak-shie et al., Brain Res. 624: 295 (1993). Otros diversos efectos farmacológicos beneficiosos han sido también postulados. Ver, por ejemplo, Decina et al., Biol. Psychiatry 28: 502 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3):193 (1994); Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) y Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15: 36
(1994).
Diversos compuestos que marcan los nAChRs han sido reportados por ser útiles en una amplia variedad de enfermedades y desórdenes. Ver, por ejemplo, Williams et al., DN&P 7(4):205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1 (1):1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999); Lavand'homme y Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40 (28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, y los números de las patentes de los EE.UU. 5.583.140 de Bencherif et al., 5.597.919 para Dull et al., 5.604.231 de Smith et al. y la 5.852.041 de Cosford et al. Los compuestos nicotínicos son reportados por ser particularmente útiles para el tratamiento de una amplia variedad de desórdenes del SNC. De hecho, una amplia variedad de compuestos nicotínicos han sido reportados por tener propiedades terapéuticas. Ver, por ejemplo, Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1 (4): 349-357 (2002), Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1 (4): 423-431 (2002), O'Neill, et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1 (4): 399-411 (2002), los números de patentes de los EE.UU. 5.1871.166 de Kikuchi et al., 5.672.601 de Cignarella, PCT WO 99/21834 y PCT WO 97/40049, la solicitud de patente del Reino Unido GB 2295387 y la solicitud de patente europea 297.858.
La WO 01/32264 describe compuestos arilolefinicos y azaciclos y sus aplicaciones como inhibidores de los receptores nicotínicos acetilcolinérgicos. Un gran número de compuestos representativos son incluidos en las páginas de la 11 a la 15, incluyendo el 3-p-(2-pirrolidina-2-ilvinil) piridina y la 5-(2-pirrolidina-2-ilvinil) pirimidina.
N. M. Silva et al, en European Journal of Medicinal Chemistry, Editions Scientifique Elsevier, páginas 163-170, describe nuevos derivados de isoxazoles designados como candidatos a ligandos de receptores nicotínicos acetilcolinérgicos.
La WO 03/008559 describe la preparación de una gama de azaciclos los cuales se afirma que son análogos de la colina en el tratamiento de desórdenes neurodegenerativos (ver páginas 6 y 7).
Las WO 97/46554 y US-B-6.437.138 describen compuestos éter heterocíclicos de 3-piridiloximetil, los cuales se afirma que son compuestos nicotínicos colinérgicos neuronales útiles para el control de la transmisión sináptica (ver página 5, línea 5 hasta la página 15, línea 21 de la WO 97/46554 y la columna 4, línea 4 hasta la columna 12, línea 32 de la US-B-6.437.138).
La US-A-5.585.398 describe un grupo de compuestos de piridina y sus aplicaciones como moduladores de los receptores de acetilcolina (ver columna 1, línea 50 hasta la columna 4, línea 41).
\newpage
La WO 01/19817 describe una serie de compuestos de 3-pirrolidinil-oxi-3'-piridil-éter (preferiblemente 3-pirrolidinil-metoxi-3'-(y/o 5'-6 sustituidos) piridil-éter) y sus aplicaciones en el control de la liberación de neurotransmisores en mamíferos (ver página 7, línea 1 hasta la página 15, línea 14).
Los desórdenes del SNC son un tipo de desorden neurológico. Los desórdenes del SNC pueden ser inducidos por drogas; pueden ser atribuidos a una predisposición genética, infección o trauma; o pueden ser de etiología desconocida. Los desórdenes del SNC comprenden desórdenes neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, desórdenes de comportamiento, desórdenes cognitivos y desórdenes cognitivo afectivos. Existen varios desórdenes del SNC cuyas manifestaciones clínicas han sido atribuidas a una disfunción del SNC (i.e., desórdenes que resultan de niveles inadecuados de liberación del neurotransmisor, propiedades inadecuadas de los receptores del neurotransmisor, y/o interacción inapropiada entre los neurotransmisores y los receptores del neurotransmisor). Varios desórdenes del SNC pueden ser atribuidos a deficiencias de acetilcolina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina.
Desórdenes del SNC relativamente comunes incluyen la demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), demencia micro-infarto, demencia relacionada al SIDA, demencia vascular, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, el parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, manía, desorden por déficit de la atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, desórdenes obsesivo-compulsivos y el síndrome de Tourette.
Existen subtipos de nAChRs tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, pero la distribución de los subtipos es heterogénea. Por ejemplo, los subtipos que son predominantes en el cerebro de vertebrados son \alpha4\beta2, \alpha7, y \alpha3 \beta2, mientras que aquéllos que predominan en los ganglios autonómicos son los \alpha3 \beta4 y aquellos de la unión neuromuscular son los \alpha1 \beta1dg y \alpha1 \beta1\delta\varepsilon (ver por ejemplo Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10: 1561 (2000) y Schmitt and Bencherif, Annual Reports in Med Chem. 35: 41 (2000)). Una limitación de algunos compuestos nicotínicos es que inducen varios efectos farmacológicos no deseados debido a sus interacciones con los nkACh en el tejido periférico (por ejemplo, mediante la estimulación de los subtipos de nAChR muscular y ganglionar). Sería deseable tener compuestos, composiciones y métodos para prevenir y/o tratar varias enfermedades o desórdenes (e.g., desórdenes del SNC), incluyendo la atenuación de los síntomas de estos desórdenes, donde los compuestos manifiesten una farmacología nicotínica con un efecto beneficioso sobre los receptores nACh del SNC (e.g., sobre el funcionamiento del SNC), pero sin efectos asociados significativos sobre los nACtaRs periféricos (compuestos específicos para los nACbRs del SNC). Sería altamente deseable además de eso el proporcionar compuestos, composiciones y métodos que ejerzan una acción en el SNC sin afectar significativamente aquellos subtipos de receptores que tienen el potencial de inducir efectos colaterales no deseados (e.g., actividad apreciable en los sitios de los músculos esquelético y cardiovascular). La presente invención proporciona dichos compuestos, composiciones y métodos.
Sumario de la invención
La invención proporciona un compuesto en concordancia con la reivindicación 1, una aplicación y un compuesto a utilizar en concordancia con las reivindicaciones 10, 11, 15, 18 y 19 y un método en concordancia con la reivindicación 20.
La presente invención describe los compuestos de vinilazacicloalcano de la Fórmula (I):
1
en donde:
la línea ondulada representa una geometría variable (E o Z) alrededor del doble enlace;
X es nitrógeno;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -OR^{4}, o -NR^{4}R^{5};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-arilo, heteroarilo (alquilo C_{1-6}), heterociclilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o policicloalquilo;
m está entre 1 y 4;
n está entre 1 y 3;
R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógenos o un alquilo C_{1-6}.
Los isómeros, mezclas incluyendo mezclas racémicas, enantiómeros, diasterómeros y tautómeros de estos compuestos así como sales farmacológicamente aceptables de éstos, están también incluidos.
La presente invención se refiere más particularmente a los derivados de la Fórmula (I) en donde:
la geometría en el doble enlace es E;
X es N;
R^{1} es un hidrógeno;
R^{3} es un hidrógeno;
n es 1;
m es 2; y
los isómeros de éstos, mezclas de éstos, incluyendo mezclas racémicas, enantiómeros, diasterómeros y tautómeros de éstos, y sales farmacológicamente aceptables de éstos, y hasta sus aplicaciones como ligandos de los nAChRs.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacológicamente aceptables pueden ser usados para preparar composiciones farmacéuticas y/o medicamentos destinados a prevenir desórdenes o a tratar enfermedades asociadas con la disfunción de los nAChRs, especialmente dentro del sistema nervioso central o del sistema gastrointestinal. El término "tratar" puede cubrir tanto los efectos beneficiosos sobre los síntomas y/o sobre el curso de la enfermedad en consideración.
Ejemplos de tipos de desórdenes que pueden ser tratados incluyen desórdenes neurodegenerativos, incluyendo desórdenes del sistema nervioso central como la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, desórdenes motores como la enfermedad de Parkinson, adicción a drogas, desórdenes de comportamiento y desórdenes inflamatorios dentro del sistema gastrointestinal. Los compuestos también pueden servir como analgésicos, por ejemplo, en el tratamiento del dolor agudo, crónico o recurrente.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos, composiciones y métodos descritos en este documento serán mejor entendidos con referencia a las siguientes realizaciones escogidas. Las definiciones siguientes serán útiles en definir el propósito de la invención.
Como es usado en este documento, "aromático" se refiere a 3 a 10, preferiblemente 5 y 6 anillos aromáticos y anillos heteroaromáticos.
Como es usado en este documento, "especies que contienen grupos aromáticos" se refieren a grupos funcionales que son o incluyen un grupo aromático. Por consiguiente, los grupos funcionales bencilo y fenilo son incluidos en esta definición, ya que ambos son o incluyen un grupo aromático.
Como es usado en este documento, los radicales alquilo C_{1-6} (radicales alquilos inferiores) contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada, y también incluyen grupos funcionales cicloalquilo C_{3-6} y radicales alquilo que contienen grupos funcionales cicloalquilo C_{3-6}.
Como es usado en este documento, los radicales alcoxi C_{3-6} contienen de 1 hasta 6 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada, y también incluyen radicales cicloalquilos C_{3-6} y radicales alcoxi que contienen grupos funcionales cicloalquilo C_{3-6}.
Como es usado en este documento, los radicales heteroarilo son seleccionados a partir del fenilo, naftilo y el indenilo.
Como es usado en este documento, los radicales heteroarilo contienen de 3 a 10 miembros, preferiblemente 5 ó 6 miembros, incluyendo uno o más heteroátomos seleccionados del oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de grupos funcionales convenientes de 5 anillos heteroarilo asociados incluyen el furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tienilo, tetrazolilo, y el pirazolilo. Ejemplos de grupos funcionales de 6 anillos heteroarilo asociados incluyen el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, de los cuales el piridinilo y el pirimidinilo son los preferidos.
Como es usado en este documento, el halógeno es el cloro, flúor o el bromo.
Como es usado en este documento, los radicales policicloalquilo son estructuras fusionadas en anillos. Radicales poli-cicloalquilo representativos incluyen, pero no están limitados a, el adamantilo, bornanilo, norbornanilo, bornerailo y el norbornenilo. Los radicales poli-cicloalquilos pueden también incluir uno o más heteroátomos, como el N, O e S.
Como es usado en este documento, los radicales heterociclilos contienen de 3 a 10 miembros incluyendo uno o más heteroátomos seleccionados del oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de grupos funcionales heterociclilos convenientes incluyen, pero no están limitados a, el piperidinilo, morfolinilo, pirrolodinilo, imidazalidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y el tetrahidrofuranilo.
Como es usado en este documento, los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo convenientes incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y el ciclooctilo.
Ejemplos de sales farmacéuticamente convenientes incluyen ácidos inorgánicos además de sales como el cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, y nitrato; ácidos orgánicos además de sales como el acetato, galactarato, propianato, succinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, malato, fumarato, metanesulfonato, p-toluenosulfonato, y el ascorbato; sales con aminoácidos acídicos como el aspartato y el glutamato; sales de metales alcalinos como la sal de sodio y la sal de potasio; sales de metales alcalinos térreos como la sal de magnesio y la sal de calcio; la sal de amonio; sales básicas orgánicas como la sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexalamina, y la sal N,N'-dibenziletilenediamina; y sales con aminoácidos básicos como la sal de lisina y la sal de asparagina. Las sales pueden estar en algunos casos hidratadas o en solvatos de etanol. Las sales representativas son proporcionadas en los números de las patentes de los EE.UU. 5.597.919 de Dulle et al., 5.616.716 de Dull et al., y 5.663.356 de Ruecroft et al.
Como es usado en este documento, un "agonista" es una sustancia que estimula su unión al ligando, típicamente un receptor. La estimulación es definida en el contexto de un ensayo particular, o puede estar aparente en la literatura a partir de una discusión que en este documento realiza la comparación de un factor o sustancia que es aceptada como un "agonista" o un "antagonista" de la unión específica al ligando bajo circunstancias sustancialmente similares como es apreciado por aquellos expertos en la técnica. La estimulación puede estar definida con respecto a un incremento en un efecto o función particulares que es inducido por la interacción del agonista o el agonista parcial con la unión al ligando y puede incluir efectos alostéricos.
Como es usado en este documento, un "antagonista" es una sustancia que inhibe su unión al ligando, típicamente un receptor. La inhibición es definida en el contexto de un ensayo particular, o puede ser aparente en la literatura a partir de una discusión que en este documento realiza una comparación de un factor o sustancia que es aceptada por ser un "agonista" o un "antagonista" de una unión específica a un ligando bajo circunstancias sustancialmente similares como es apreciado por aquellos expertos en la técnica. La inhibición puede ser definida con respecto a una disminución en un efecto o función particulares que es inducido por la interacción del antagonista con la unión al ligando, y puede incluir efectos alostéricos.
Como es usado en este documento, un "agonista parcial" es una sustancia que proporciona un nivel de estimulación en su unión al ligando que intermedia entre aquel antagonista total o completo y un agonista definido por cualquier estándar aceptado para la actividad del agonista. Será reconocido que la estimulación, y por lo tanto, la inhibición es definida intrínsecamente por cualquier sustancia o categoría de sustancias por ser definidas como agonistas, antagonistas, o agonistas parciales. Como es usado en este documento, "actividad intrínseca", o "eficacia" describe en alguna medida la efectividad biológica del complejo de unión al ligando. Con respecto a la farmacología del receptor, el contexto en el cual la actividad intrínseca o la eficacia debieran ser definida dependerá en el contexto del complejo de unión al ligando (e.g., receptor/ligando) y la consideración de una actividad relevante hacia un resultado biológico particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la actividad intrínseca puede variar dependiendo en el segundo sistema mensajero utilizado. Ver Hoyer, D. y Boddeke, H., Trends Pharmacol Sci. 14(7):270-5 (1993). Dónde dichas evaluaciones contextualmente específicas son relevantes, y como ellos debieran ser relevantes en el contexto de la presente invención, será aparente para aquel experto ordinario en la técnica.
Como es usado en este documento, aquellos neurotransmisores liberados por mediación de los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no están limitados a, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y glutamato, y los compuestos descritos funcionan en este documento como agonistas o agonistas parciales en uno o más nAChRs del SNC.
I. Compuestos
Los compuestos de la Fórmula (I) tienen uno o más carbonos asimétricos y pueden por lo tanto existir en formas de isómeros, mezclas racémicas, enantiómeros y diasterómeros. Estos compuestos individuales, y sus mezclas pretenden encontrarse dentro del alcance de la presente invención.
\newpage
Los siguientes son compuestos representativos de la Fórmula (I):
(R)- y (S)-5-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil) pirimidina
(R)- y (S)-5-((F-)-2-(1-metilpirrolidina-3-il) vinil) pirimidina
(R)- y (S)-5-((E)-2-piperidina-3-ilvinil) pirimidina
(R)- y (S)-5-((E)-2-(1-metilpiperidina-3-il) vinil) pirimidina
5-((E)-2 piperidina-4-ilvinil) pirimidina
5-((E)-2-(1-metilpiperidina-4-il) vinil) pirimidina
5-((E)-2-azetidina-3-ilvinil) pirimidina; y
5-((E)-2-(1-metilazetidina-3-il) vinil) pirimidina.
En cada uno de estos compuestos, isómeros individuales de éstos, mezclas de éstos, incluyendo mezclas racémicas, enantiómeros, diasterómeros y tautómeros de éstos, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, son destinados por estar dentro del propósito de la presente invención.
II. Preparación del compuesto
Mientras que otras estrategias sintéticas serán aparentes por aquellos expertos en la técnica, los compuestos de la Fórmula (I) en donde R^{3} representa un hidrógeno pueden ser obtenidos a partir de un compuesto, de fórmula general (II) en concordancia con el siguiente esquema de síntesis general.
\vskip1.000000\baselineskip
2
El esquema general de síntesis es como sigue:
a)
un aldehído de fórmula general (II) es reaccionado con el iluro de fosforano (III);
b)
el vinilazacicloalcano de fórmula general (IV) es reaccionado con un haluro de heteroarilo de fórmula general (V, donde Y= halógeno);
c)
el grupo tert-butoxicarbonilo es eliminado del compuesto de fórmula general (VI);
y el producto es aislado y convertido opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable.
La reacción (a) entre el aldehído de fórmula general (II) y el iluro de fosforano (III) tiene lugar ventajosamente bajo una atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o argón) en un solvente inerte como el tetrahidrofurano a temperatura entre -10ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente entre aproximadamente -5ºC y 22ºC aproximadamente.
La reacción (b) entre un vinilazacicloalcano de fórmula general (IV) y un haluro de heteroarilo apropiado de fórmula general (V) tiene lugar ventajosamente bajo una atmósfera inerte en presencia de un catalizador como el acetato de paladio, una base como el diisopropiletilamina y una sal inorgánica como el cloruro de litio, en un solvente inerte como la dimetilformamida a una temperatura entre 20ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Idealmente, la temperatura de la reacción está en la región de aproximadamente 110ºC.
En otra realización, la reacción (b) entre un vinilazacicloalcano de fórmula general (IV) y un haluro de heteroarilo apropiado de fórmula general (V) puede ser realizada bajo una atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) en presencia de un catalizador como el acetato de paladio y una fosfina como la trifenilfosfina en un medio básico, por ejemplo en presencia de una base como la trietilamina, a una temperatura entre 20ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de la reacción, preferiblemente a una temperatura en la región de 110ºC.
La reacción (c) tiene lugar generalmente en concordancia con lo métodos convencionales lo cuales no afectan desfavorablemente el resto de la molécula, en particular mediante las aplicaciones de los métodos descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991). Por ejemplo, la reacción (c) de eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo del compuesto general de fórmula (VI) tiene lugar preferiblemente bajo atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) en presencia de un ácido como el ácido trifluoroacético en un solvente inerte, como el diclorometano a una temperatura entre -10ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura entre -5ºC y una temperatura en la región de 22ºC.
Alternativamente la reacción (c) de eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo del compuesto de fórmula general (VI) puede ser realizada preferiblemente bajo una atmósfera inerte (por ejemplo bajo nitrógeno o bajo argón) por la acción de yoduro de trimetilsililo en un solvente inerte como el diclorometano a una temperatura entre -10ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción en la región de 22ºC.
Los derivados de la fórmula general (I) en la cual R^{3} no representa un hidrógeno pueden ser obtenidos a partir de un compuesto de fórmula general (I) en el cual R^{3} representa un átomo de hidrógeno en concordancia con los métodos convencionales de alquilación de aminas los cuales no afectan desfavorablemente al resto de la molécula, en particular mediante las aplicaciones de los métodos descritos por R.C. Larock Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989).
Alternativamente los derivados de fórmula general (I) en los cuales R^{3} representa un metilo pueden ser obtenidos mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (i) en el cual R^{3} representa un hidrógeno con una solución de formaldehído en ácido fórmico a una temperatura entre 22ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Los compuestos de la fórmula general (II) los cuales no están disponibles comercialmente pueden ser obtenidos mediante la aplicación o adaptación de métodos descritos por Peschke B. et al., Eur. J. Med. Chem. 34:363-380 (1999), los contenidos de los cuales están incorporados por la presente en la referencia.
Los compuestos de fórmula general (V) los cuales no están disponibles comercialmente pueden ser obtenidos mediante la aplicación o adaptación de métodos descritos en PCT WO 00/75110, los contenidos de los cuales están incorporados por la presente en la referencia.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden ser aislados y purificados usando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, la cristalización, la cromatografía y/o la extracción.
En los esquemas arriba mencionados, en donde algunos o más grupos R son o contienen grupos que son potencialmente reactivos bajo las condiciones de reacción, por ejemplo, -OH,-SH,-NH_{2} o -CO_{2}H, será fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica que estos grupos funcionales pueden requerir el uso de "grupos protectores" convenientes durante las reacciones para "bloquear" la reactividad del grupo -R. Estos grupos "protectores" pueden ser elegidos, introducidos y escindidos en concordancia con T.W. Greene y P.G.M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991)).
Los compuestos de fórmula general (I) y los compuestos de fórmula general (IV) pueden ser obtenidos en una forma óptimamente pura mediante la separación de sus racímeros en concordancia con métodos convencionales (i.e., resolución de enantiómeros), o mediante el uso a partir de materiales óptimamente puros.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden ser óptimamente convertidos además en sales con un mineral o ácido orgánico mediante la acción de dicho ácido en un solvente apropiado, por ejemplo, un solvente orgánico como es el alcohol, una cetona, un éter o un solvente clorinado. Estas sales de igual modo forman parte de la invención.
Sales aceptables farmacéuticamente representativas incluyen, pero no están limitados a, el bencenosulfonato, metilenebis (\beta-oxinaftato), nitrato, oxalato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato, p-toluenosulfonato, y sales de hemigalactarato y galactarato.
III. Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas en concordancia con la invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una sal de éste, en estado puro o en forma de una composición en la cual está combinada con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o activo fisiológicamente. Dichas composiciones pueden ser administradas, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, rectalmente o tópicamente.
Ejemplos de composiciones sólidas para la administración oral incluyen, pero no están limitados a, tabletas, píldoras, partículas finamente dispersas (cápsulas de gelatina, obleas) y gránulos. En estas composiciones, el compuesto activo está mezclado con uno o más disolventes inertes, como el almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílica, idealmente bajo una corriente de un gas inerte como el argón.
Las composiciones pueden también incluir sustancias diferentes a los disolventes, por ejemplo, uno o más lubricantes como el estearato de magnesio o talco, un colorante, un revestimiento (tabletas recubiertas) o un barnizado.
Ejemplos de composiciones líquidas para la administración oral incluyen, pero no están limitados a, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y licores que son farmacéuticamente aceptables y contienen disolventes típicamente inertes como el agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o parafina líquida. Estas composiciones pueden comprender sustancias diferentes a los disolventes, por ejemplo, agentes humectantes, edulcorantes, espesantes, saborizantes y estabilizadores.
Las composiciones estériles para la administración parenteral pueden incluir, por ejemplo, soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones y emulsiones. Ejemplos de solventes y sustancias convenientes incluyen, pero no están limitados a soluciones acuosas, preferiblemente soluciones acuosas amortiguadas, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, especialmente el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo, el oleato de etilo, y otros solventes orgánicos apropiados. Estas composiciones pueden también incluir adyuvantes, especialmente los agentes humectantes, agentes isotónicos, emulsificadores, dispersantes y estabilizadores. Dichas composiciones estériles pueden ser esterilizadas en un número de vías, por ejemplo mediante filtración aséptica, mediante la incorporación de agentes esterilizantes dentro de la composición, mediante irradiación o por calentamiento. También pueden ser preparadas en forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden ser disueltas en el momento necesario en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Ejemplos de composiciones para la administración rectal incluyen, pero no están limitados a, supositorios y cápsulas rectales que, además del producto activo, pueden incluir excipientes como el cacao, mantequilla, glicéridos semisintéticos y glicoles de polietileno.
Las composiciones para la administración tópica pueden, por ejemplo, ser cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas pueden también incluir otros varios componentes como aditivos o complementos. Componentes o complementos ejemplificantes farmacéuticamente aceptables los cuales son empleados en circunstancias relevantes incluyen anti-oxidantes, agentes limpiadores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, anticoagulantes, agentes amortiguadores, agentes anti-inflamatorios, anti-piréticos, uniones libres en el tiempo, anestésicos, esteroides y corticosteroides. Dichos componentes pueden proporcionar beneficios terapéuticos adicionales, actúan para afectar la acción terapéutica de la composición, o actúan hacia la prevención de cualquiera de los efectos potenciales colaterales los cuales pueden ser acarreados como resultado de la administración de la composición farmacéutica. En ciertas circunstancias, un compuesto de la presente invención puede se empleado como parte de una composición farmacéutica con otros compuestos para prevenir o tratar un desorden particular.
IV. Métodos de tratamiento
Los compuestos descritos en este documento son útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades y desórdenes para los cuales otros tipos de compuestos nicotínicos han sido postulados como terapéuticos. Ver, por ejemplo, Williams et al., DN&P 7 (4): 205-227 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1 (1): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5 (1): 79-100 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj et al., Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. Chem. 40 (28): 4169-4194 (1997), Bannon et al., Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, y los números de las patentes de los EE.UU. 5.583.140 para Bencherif et al., 5.597.919 para Dull et al., y 5.604.231 para Smith et al.
Los compuestos pueden ser usados también como una terapia complementaria en combinación con terapias existentes en el manejo de los tipos de enfermedades y desórdenes antes mencionados. En dichas situaciones, es de preferencia administrar los ingredientes activos en un modo que minimice los efectos sobre los subtipos de nAChR como son aquéllos que están asociados con la masa muscular y ganglios. Esto puede ser llevado a cabo mediante la liberación del fármaco marcado y/o mediante el ajuste de la dosis para que así el efecto deseado sea obtenido sin llegar a la dosis mínima requerida para alcanzar efectos colaterales significativos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser usadas para aliviar cualquiera de los síntomas asociados con aquellas condiciones, enfermedades y desórdenes.
Ejemplos de enfermedades y desórdenes que pueden ser tratados incluyen desórdenes neurológicos, desórdenes neurodegenerativos, en particular, desórdenes del SNC, y desórdenes inflamatorios. Los desórdenes del SNC pueden ser inducidos por drogas; pueden ser atribuidos a una predisposición genética, infección o trauma; o puede ser de etiología desconocida. Los desórdenes del SNC comprenden desórdenes neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, desórdenes de comportamiento, desórdenes cognitivos y desórdenes cognitivo afectivos. Existen varios desórdenes del SNC cuyas manifestaciones clínicas han sido atribuidas a una disfunción del SNC (i.e., desórdenes que resultan de niveles inadecuados de liberación del neurotransmisor, propiedades inadecuadas de los receptores del neurotransmisor, y/o interacción inadecuada entre los neurotransmisores y los receptores del neurotransmisor). Varios desórdenes del SNC pueden ser atribuidos a deficiencias de acetilcolina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina.
Ejemplos de desórdenes del SNC que pueden ser tratados usando los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas, incluyen la demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), demencia micro-infarto, demencia relacionada al sida, demencia vascular, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, el parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, manía, desorden por déficit de la atención, ansiedad, depresión, dislexia, depresión en la esquizofrenia, desórdenes obsesivo-compulsivos, síndrome de Tourette, defecto cognitivo moderado (DCM), deterioro cognoscitivo asociado a la edad (DECAE), desórdenes cognitivo y amnésico precoces los cuales están relacionados con la edad o son consecuencia del alcoholismo, o síndrome de inmunodeficiencia, o están asociados con desórdenes vasculares, con alteraciones genéticas (como, por ejemplo, la trisomía 21) o con deficiencias en la atención o deficiencias de aprendizaje, enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas como la esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, neuropatías periféricas, y traumas vertebral o cerebral. Además, los compuestos pueden ser usados para tratar la adicción a la nicotina y/o otros desórdenes de comportamiento relacionados a sustancias que conducen a una dependencia (e.g., alcohol, cocaína, heroína y opiatos, psicoestimulantes, benzodiazepinas y barbituratos). Los compuestos pueden ser usados también para tratar patologías que exhiben un carácter inflamatorio dentro del sistema gastrointestinal como la enfermedad de Crohn, síndrome de irritabilidad intestinal, colitis ulcerosa, y en la diarrea.
La forma en la cual los compuestos son administrados puede variar. Los compuestos pueden ser administrados por inhalación (e.g., en forma de un aerosol ya sea nasalmente o usando productos de distribución colocados en adelante en la patente de los EE.UU No. 4.922.901 de Brooks et al.,); tópicamente (e.g., en forma de loción); oralmente (e.g., en forma líquida dentro de un solvente como lo es un líquido acuoso o no acuoso, o dentro de un portador sólido); intravenosamente (e.g., dentro de una solución de dextrosa o de salina); como una infusión o inyección (e.g., como una suspensión o como una emulsión en un líquido o mezcla de líquidos farmacéuticamentes aceptables); intratecalmente; intracerebroventricularmente; o transdérmicamente (e.g., usando un parche transdérmico). Aunque es posible administrar los compuestos en forma de una masa química activa, es preferido presentar cada compuesto en la forma de una composición o formulación farmacéuticas para una administración efectiva y eficiente. Métodos ejemplificantes para la administración de dichos compuestos serán aparentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden ser administrados en forma de una tableta, una cápsula encubierta en gelatina o una cápsula liberada en el tiempo. Cual otro ejemplo, los compuestos pueden ser liberados transdérmicamente usando tipos de tecnologías de parches disponibles a partir de Novartis y la Corporación Alza. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente, o a una tasa gradual, continua, constante o controlada en un animal de sangre caliente (e.g., mamíferos como el ratón, la rata, el conejo, el perro, el cerdo, la vaca, o el mono); pero ventajosamente es administrado preferiblemente a un ser humano. Además, el momento y el número de veces por día en que la composición farmacéutica es administrada pueden variar. La administración de preferencia es aquella en que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica interactúan con sitios del receptor dentro del cuerpo del sujeto que afecta el funcionamiento del SNC o del tracto gastrointestinal (TGI). Más específicamente, en la administración de tratamiento de un desorden del SNC de preferencia para así optimizar el efecto sobre aquellos subtipos de receptores relevantes los cuales tienen un efecto sobre el funcionamiento del SNC, mientras que minimiza los efectos sobre los subtipos de receptores de tipo muscular. Otros métodos convenientes para la administración de los compuestos de la presente invención son descritos en la patente de los EE.UU. No. 5.604.231 de Smith et al., revelación la cual es incorporada en este documento en su totalidad en la referencia.
La dosis apropiada del compuesto es aquella cantidad efectiva para prevenir la ocurrencia de los síntomas del desorden o para tratar algunos síntomas del desorden del cual el paciente sufre. Por "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica", o "dosis efectiva" es significado de la cantidad suficiente para inducir los efectos terapéuticos o farmacológicos deseados, resultando de este modo en un tratamiento o prevención efectivos del desorden. De este modo, cuando se trata un desorden del SNC, una cantidad efectiva del compuesto es una cantidad suficiente que atraviesa la barrera hemato-encefálica del sujeto, para unirse a sitios de receptores relevantes en el cerebro del sujeto, y para activar los subtipos de receptores nicotínicos específicos relevantes (e.g., proporcionar una secreción del neurotransmisor, resultando de este modo en una prevención o tratamiento efectivos del desorden). La prevención del desorden es manifestada por la dilación de los síntomas del desorden. El tratamiento del desorden es manifestado por la disminución en los síntomas asociados con el desorden o la recurrencia de los síntomas del desorden.
La dosis efectiva puede variar, dependiendo en factores como la condición del paciente, la severidad de los síntomas del desorden, y la forma en que la composición farmacéutica es administrada. Para los pacientes humanos, la dosis efectiva de los compuestos típicos requiere generalmente de la administración del compuesto en una cantidad suficiente para activar los receptores relevantes para efectuar la liberación del neurotransmisor (e.g., dopamina) pero la cantidad debe ser insuficiente para inducir efectos sobre los músculos esqueléticos y ganglios en cualquier grado significativo. La dosis efectiva de los compuestos diferirá ciertamente de paciente en paciente pero en general incluye cantidades de inicio en donde los efectos del SNC y otros efectos terapéuticos deseados ocurren, sólo por debajo de la cantidad en donde los efectos musculares son observados.
Las dosis dependen del efecto deseado, la duración del tratamiento y en la ruta de administración utilizada; ellos están generalmente entre 0,05 mg y 100 mg de sustancia activa oralmente por día para un adulto.
En términos generales, el doctor determinará la dosis apropiada como una función de la edad, peso y todos los demás factores específicos del paciente.
Los compuestos tienen preferiblemente la capacidad para atravesar la barrera hemato-encefálica del paciente. Como tal, dichos compuestos tienen la capacidad para entrar al sistema nervioso central del paciente. Los valores del log P de los compuestos típicos, los cuales son útiles para llevar a cabo la presente invención son generalmente mayores que 0 aproximadamente, con frecuencia son aproximadamente mayores que 0,5, y frecuentemente son aproximadamente mayores que 1. Los valores de log P de dichos compuestos típicos son generalmente menores que 3,5 aproximadamente, con frecuencia son menores que aproximadamente 3, y algunas veces son menores que 2,5 aproximadamente. Los valores de log P proporcionan una medida de la capacidad de un compuesto para atravesar una barrera de difusión, como una membrana biológica. Ver, Hansch, et al., J. Med. Chem. 11:1(1968).
Los compuestos tienen la capacidad para unirse a, y en la mayoría de las circunstancias, causar activación de, los nAChRs del cerebro del paciente (e.g., tal como aquellos receptores que modulan la liberación de dopamina). Como tal, dichos compuestos tienen la capacidad para expresar una farmacología nicotínica, y en particular, para actuar como agonistas o agonistas parciales. Las constantes de unión al receptor de los compuestos típicos, útiles en llevar a cabo la presente invención exceden generalmente los 0,1 nM aproximadamente, con frecuencia exceden los 1 nM aproximadamente, y frecuentemente exceden los 10 nM aproximadamente. Las constantes de unión al receptor de dichos compuestos típicos generalmente son menores que 1 \muM aproximadamente, con frecuencia son menores que 100 nM aproximadamente, y frecuentemente son menores que 50 nM aproximadamente. Las constantes de unión al receptor proporcionan una medida de la capacidad del compuesto para unirse a la mitad de los sitios relevantes del receptor de ciertas células cerebrales del paciente. Ver, Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099(1973).
Los compuestos útiles en concordancia al método de la presente invención tienen la capacidad de demostrar una función nicotínica mediante la inducción efectiva de un flujo de iones a través, y/o la secreción del neurotransmisor a partir de, preparaciones de terminaciones nerviosas (e.g., sinaptosomas talámico o estriatal). Como tal, dichos compuestos tienen la capacidad de causar que neuronas relevantes se conviertan activadas, y en la liberación o secreción de acetilcolina, dopamina, y otros neurotransmisores. Generalmente, los compuestos típicos útiles en llevar a cabo la presente invención proporcionan efectivamente la activación del receptor relevante en cantidades de al menos un 30 por ciento aproximadamente, con frecuencia al menos un 50 por ciento aproximadamente, y frecuentemente al menos un 75 por ciento, de lo proporcionado al máximo por la (S)-(-)-nicotina. Generalmente, los compuestos típicos útiles en llevar a cabo la presente invención son más potentes que la (S)-(-)-nicotina en inducir una activación del receptor relevante. Generalmente, los compuestos típicos útiles en llevar a cabo la presente invención proporcionan efectivamente la secreción de dopamina en cantidades de un 50 por ciento aproximadamente, con frecuencia al menos un 75 por ciento aproximadamente, y frecuentemente al menos un 100 por ciento aproximadamente, de aquel proporcionado al máximo por la (S)-(-)-nicotina. Ciertos compuestos de la presente invención pueden proporcionar la secreción de dopamina en una cantidad la cual puede exceder aquella proporcionada al máximo por la (S)-(-)-nicotina. Generalmente, los compuestos típicos útiles en llevar a cabo la presente invención son menos potentes que la (S)-(-)-nicotina en inducir la secreción del neurotransmisor, como la secreción de dopamina.
Los compuestos de la presente invención, cuando son empleados en cantidades efectivas en concordancia con el método de la presente invención, carecen de la capacidad para inducir la activación de los nAChRs del músculo humano en cualquier grado significativo. Con relación a esto, los compuestos de la presente invención demuestran una pobre capacidad para causar un flujo de ión rubidio isotópico a través de los nAChRs en preparaciones de células que expresan los receptores nicotínicos acetilcolina de tipo muscular. De este modo, dichos compuestos exhiben unas constantes de activación del receptor o valores EC_{50} (i.e., los cuales proporcionan una medida de la concentración del compuesto necesitado para activar a la mitad de los sitios del receptor relevante del músculo esquelético de un paciente) los cuales son extremadamente elevados (i.e., mayores que 100 \muM aproximadamente). Generalmente, los compuestos típicos preferidos útiles en llevar a cabo la presente invención activan el flujo del ión rubidio isotópico en menos de un 10 por ciento, a menudo menor que un 5 por ciento, de lo proporcionado al máximo por la S(-)-nicotina.
Los compuestos de la presente invención, cuando son empleados en cantidades efectivas en concordancia con el método de la presente invención, carecen de la capacidad para inducir la activación de los nAChRs en los ganglios humanos en cualquier grado significativo. Esta selectividad de los compuestos de la presente invención contra aquellos nAChRs responsables de los efectos cardiovasculares colaterales es demostrada por la carencia de la capacidad de estos compuestos para activar la función nicotínica del tejido cromafín adrenal, derivado de la glándula adrenal. Generalmente, los compuestos típicos preferidos útiles en llevar a cabo la presente invención activan al máximo el flujo del ión rubidio isotópico en menos de un 10 por ciento, con frecuencia en menos de un 5 por ciento, de lo proporcionado al máximo por la S(-)-nicotina.
Los compuestos son efectivos con respecto a la provisión en algún grado de prevención en la progresión de los desórdenes del SNC, aliviando los síntomas del SNC, y aliviando en algún grado la recurrencia de los desórdenes del SNC. Sin embargo, dichas cantidades efectivas de aquellos compuestos no son suficientes para inducir cualquiera de los apreciables efectos nicotínicos no deseados. Como es demostrado mediante los efectos disminuidos en las preparaciones consideradas por reflejar los efectos sobre el sistema cardiovascular, o los efectos sobre el músculo esquelético. Como tal, la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una ventana terapéutica en la cual el tratamiento de ciertos desórdenes del SNC es proporcionado, y los efectos efectos/colateral son evitados. Esto es, que una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención sea lo suficiente para proporcionar los efectos deseados sobre el SNC, pero que sea insuficiente (i.e., no a un nivel suficientemente elevado) en proporcionar los efectos colaterales no deseados. Preferiblemente, la administración efectiva de un compuesto de la presente invención beneficioso en el tratamiento de desórdenes del SNC ocurre sobre la administración de menos que 1/3, una frecuencia menor que 1/5, y a menudo menor que 1/10, que la cantidad suficiente para causar cualquiera de los efectos colaterales en un grado significativo.
Ejemplos sintéticos
Los siguientes ejemplos sintéticos están proporcionados para ilustrar la presente invención, y no deben ser interpretados como limitantes de ésta. En estos ejemplos, todas las partes y porcentajes están en peso, a menos que se indique otra cosa. Los rendimientos de la reacción son reportados en porcentajes en moles.
Ejemplo comparativo 1
3-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil)-5-(tetrahidropirano-4-iloxi) piridina hemigalactarato racémico
El ácido trifluoroacético (0,91 cm^{3}, 11,7 mmoL) fue adicionado en forma de gota a una solución de 3-{(E)-2-[5-(tetrahidropirano-4-iloxi) piridina-3-il] vinil} pirrolidina-1-éster tert-butil de ácido carboxílico racémico en 4,5 cm^{3} de diclorometano, el cual estaba bajo argón y fue enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada a esta temperatura durante 0,5 h y después a una temperatura en la región de 22ºC durante 20 h y fue concentrada hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo aceitoso fue colocado en 5 cm^{3} de agua y la solución resultante fue puesta básica (pH=8) mediante la adición de una solución acuosa de amonio al 28% y entonces extraída con 25 cm^{3} de diclorometano 3 veces. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 25 cm^{3} de agua, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas hasta secarse bajo una presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,225 g de un aceite color naranja, el cual fue purificado mediante sílica gel para cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol (9/1 después 8/2 en volumen).El ácido galactárico (0,038 g, 0,18 mmoL) fue adicionado a una solución de este aceite en 2 cm^{3} de metanol al cual se le ha sido adicionado 0,5 cm^{3} de agua. La mezcla fue realizada en reflujo y enfriada a una temperatura en la región de 22ºC y el material insoluble fue removido por filtración. El filtrado fue concentrado hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo aceitoso fue colocado en 2 cm^{3} de etanol. El sólido precipitado fue filtrado totalmente, lavado con 2 cm^{3} de acetato de isopropilo y 2 cm^{3} de éter de diisopropilo y después secado a 40ºC bajo el vacío (2,7 kPa) para dar 0,066 g de 3-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil)-5-(tetrahidropirano-4-iloxi) piridina hemigalactarato racémico en la forma de un sólido beige. El espectro de masa (EI): m/z 274 (M^{+}), m/z 232. El espectro RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2} SO d6 con unas pocas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,61 (m: 2H); 1,82 (m: 1H); 1,98 (m: 2H); 2,17 (m: 1H); 2,96 (dd, J= 10,5 y 8,5 Hz: 1H); 3,07 (m: 1H); desde 3,10 hasta 3,40 (m: 2H); 3,41 (dd, J =10,5 y 7,5 Hz: 1H); 3,50 (ddd, J = 12 -9,5 y 3 Hz: 2H); 3,79 (s: 1H); 3,87 (dt, J =12 y 4,5 Hz: 2H); 4,24 (s: 1H); 4,69 (m: 1H); 6,43 (dd, J = 16 y 7 Hz: 1H); 6,56 (d, J =16 Hz: 1H); 7,49 (m: 1H); 8,20 (m: 2H).
El 3-{(E)-2-[5-(tetrahidropirano-4-iloxi) piridina-3-il] vinil} pirrolidina-1-éster tert-butil de ácido carboxílico racémico puede ser preparado como sigue:
El acetato de paladio (0,117 g, 0,52 mmoL), 0,678 g (16 mmoL) de cloruro de litio y 7,25 cm^{3} (42 mmoL) de etildiisopropilamina fueron adicionados en sucesión a una solución de 1,33 g (5,17 mmoL) de 3-bromo-5-(tetrahidropirano-4-iloxi) piridina bajo argón y 1,2 g (5,17 mmoL) de 3-vinilpirrolidona-1- éster tert-butil de ácido carboxílico racémico en 7,25 cm^{3} de dimetilformamida. Después de 3 horas de calentamiento a 110ºC con agitación, la mezcla de reacción fue agitada por 2 horas a una temperatura en la región de 22ºC y después concentrada hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa), El residuo aceitoso fue colocado en 50 cm^{3} de acetato de etilo y la solución resultante fue lavada en sucesión con 25 cm^{3} de agua 2 veces, 25 cm^{3} de solución saturada de bicarbonato, 25 cm^{3} de agua 2 veces y 25 cm^{3} de solución de cloruro de sodio saturada y después fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,4 g de aceite pardo. Este residuo fue purificado mediante sílica gel para cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (8/2 en volumen)). La concentración de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa) dio 0,44 g de un aceite amarillo el cual fue usado sin una purificación ulterior en el resto de la síntesis.
La 3-bromo-5-(tetrahidropirano-4-iloxi) piridina puede ser preparada como sigue:
El azodicarboxilato de dietilo (7,1 cm^{3}, 45 mmoL) fue adicionado en forma de gota a una solución de 5,22 g (30 mmoL) de 5-bromopiridina-3-ol, 4,69 g de tetrahidropirano-4-ol (45 mmoL) bajo argón y 11,8 g (45 mmoL) de trifenilfosfina en 150 cm^{3} de tolueno. Después de 20 horas de calentamiento bajo un reflujo con agitación, la mezcla de reacción fue puesta a una temperatura en la región de 22ºC y después lavada en sucesión con 75 cm^{3} de agua 2 veces, 75 cm^{3} de una solución saturada de bicarbonato 2 veces, 75 cm^{3} de agua 2 veces, y 75 cm^{3} de solución saturada de cloruro de sodio y entonces la solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar una aceite color naranja. El residuo fue mezclado con 100 cm^{3} de éter de diisopropilo y el sólido formado fue filtrado totalmente y lavado con 25 cm^{3} de éter de diisopropilo 2 veces. El filtrado fue concentrado hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 10 g de un aceite color naranja. El residuo fue purificado mediante sílica gel para cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (8/2 en volumen)). La concentración de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa) dio 7,3 g de 3-bromo-5-(tetrahidropirano-4-iloxi) piridina en forma de un aceite amarillo. El espectro RMN H^{1} 300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,59 (m: 2H); 1,99 (m: 2H); 3,49 (ddd, J = 12,5 - 9,5 y 3 Hz: 2H); 3,87 (dt, J = 12,5 y 4,5 Hz: 2H); 4,75 (m: 1H); 7,82 (dd, J = 2,5 y 2 Hz: 1H); 8,28 (d, J = 2 Hz: 1H); 8,33 (d, J = 2,5 Hz: 1H).
La 3-vinilpirrolidona-1- éster tert-butil de ácido carboxílico racémico puede ser preparado como sigue:
El n-butillitio fue adicionado en hexano (44 cm^{3} de una solución 1,6N) en forma de gota a una suspensión de 25,5 g (71 mmoL) de bromuro de trifenilmetilfosfonio en 300 cm^{3} de tetrahidrofurano, el cual estaba bajo argón y enfriado a 0ºC La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 0,5 h y después mezclada con una solución de 7,1 g (35,6 mmoL) de 3-formilpirrolidina-1- éster tert-butil de ácido carboxílico racémico en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano. Pasada 2,5 horas de reacción a una temperatura en la región de 22ºC, la mezcla fue vertida dentro de 600 cm^{3} de solución acuosa de cloruro de amonio saturada. Seguidamente de la adición del acetato de etilo, la fase orgánica fue extraída por decantación, lavada dos veces con agua y una solución saturada de cloruro de sodio y después secada sobre sulfato de magnesio y concentrado hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa). El aceite resultante fue purificado mediante sílica gel para cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (95/5 seguido de 9/1 en volumen)). La concentración de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa) dio 6,3 g de 3-vinilpirrolidona-1- éster tert-butil de ácido carboxílico racémico en forma de un aceite incoloro. El espectro de masa (ES): m/z 198 (MH^{+}), m/z=142.
Ejemplo 2 5-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil) pirimidina hemigalactarato racémico
El ácido trifluoroacético (1,2 cm^{3}, 15,6 mmoL), fue adicionado en forma de gota a una solución de 0,43 g de 3-((E)-2-pirimidina-5-ilvinil)pirrolidina-1-éster tert-butil de ácido carboxílico racémico en 6 cm^{3} de diclorometano, el cual estaja bajo argón y enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada a esta temperatura durante 0,5 h y después a una temperatura en la región de 22ºC durante 20 horas y fue concentrada hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo aceitoso fue colocado en 5 cm^{3} de agua y la solución resultante fue hecha básica (pH=8) mediante la adición de una solución acuosa de amonio al 28% y fue entonces extraída con 25 cm^{3} de diclorometano 3 veces. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 25 cm^{3} de agua, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,126 g de un aceite color naranja el cual fue purificado mediante sílica gel para cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/ metanol (9/1 seguido de 8/2 en volumen)). La concentración de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa) dio 0,1 g (0,57 mmoL) de un aceite color naranja. El ácido galactárico (0,06 g, 0,28 mmoL) fue adicionado a una solución de este aceite en 2 cm^{3} de metanol al cual 0,5 cm^{3} de agua se la ha sido adicionada. La mezcla fue hecha en reflujo y enfriada a una temperatura en la región de 22ºC y el material insoluble fue removido mediante filtración. El filtrado fue concentrado hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo aceitoso fue colocado en 2 cm^{3} de etanol. El sólido precipitado fue filtrado totalmente, lavado con 2 cm^{3} de acetato de isopropilo y 2 cm^{3} de éter de diisopropilo y después secado a 40ºC bajo vacío (2,7 kPa) para dar 0,1 g de 5-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil) pirimidina hemigalactarato racémico en forma de un sólido ocre. El espectro de masa (DCI): m/z 176 (MH^{+}). El espectro RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con unas pocas gotas de CD_{3}COOD d4, 8 en ppm): 1,82 (m: 1H); 2,18 (m: 1H); 2,98 (dd, J = 11 y 8,5 Hz: 1H); 3,10 (m: 1H); 3,20 (m: 1H); 3,33 (m: 1H); 3,42 (dd, J =11 y 7,5 Hz: 1H); 3,79 (s: 1H); 4,24 (s: 1H); 6,55 (límite AB: 2H); 8,87 (s: 2H); 9,04 (s: 1H).
La 3-((E)-2-pirimidina-5-ilvinil)pirrolidina-1-éster tert-butil de ácido carboxílico racémico puede ser preparada como sigue:
El acetato de paladio (0,117 g, 0,52 mmoL), 0,678 g (16 mmoL) de cloruro de litio y 7,25 cm^{3} (42 mmoL) de etildiisopropilamina fueron adicionados en sucesión a una solución de 0,822 g (5,17 mmoL) de 5-bromopiridina bajo argón y 1,2 g (5,17 mmoL) de 2-vinilpirrolidona-1-éster tert-butil de ácido carboxílico racémico en 15 cm^{3} de dimetilformamida. Después de 3 horas de calentamiento a 110ºC con agitación, la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a una temperatura en la región de 22ºC y después concentrada hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo aceitoso fue colocado en 50 cm^{3} de acetato de etilo y la solución resultante fue lavada en sucesión con 25 cm^{3} de agua 2 veces, 25 cm^{3} de una solución saturada de bicarbonato, 25 cm^{3} de agua 2 veces y 25 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio y fue entonces secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,1 g de un aceite pardo. Este residuo fue purificado mediante sílica gel para cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (8/2 en volumen)). La concentración de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa) dio 0,43 g de 3-((E)-2-pirimidina-5-ilvinil)pirrolidina-1-éster tert-butil de ácido carboxílico racémico en forma de aceite. El espectro RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,42 (s: 9H); 1,78 (m: 1H); 2,05 (m: 1H); desde 2,90 hasta 3,15 (m: 2H); desde 3,15 hasta 3,60 (m: 3H); 6,51 (d, J = 16,5 Hz: 1H); 6,64 (dd, J =16,5 y 7 Hz: 1H); 8,89 (s: 2H); 9,04 (s: 1H).
Ejemplo 3 (+)-5-((E)-2-Pirrolidina-3-ilvinil)pirimidina galactarato
El yoduro de trimetilsililo (0,2 cm^{3}, 1,4 mmoL) fue adicionado a una temperatura en la región de 22ºC a una solución de 0,26 g (0,944 mmoL) de (+)-3-((E)-2-pirimidina-5-ilvinil)pirrolidina-1-éster tert-butil de ácido carboxílico bajo argón en 10 cm^{3} de diclorometano. Pasada 2 horas de agitación a esta temperatura la mezcla de reacción fue mezclada con 15 cm^{3} de una solución acuosa de amonio al 5% y agitada durante 1 h a una temperatura en la región de 22ºC y dejada asentar. La fase acuosa fue separada y extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fueron entonces secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,06 g de un aceite color naranja. El ácido galactárico (0,035 g, 0,16 mmoL) fue adicionado a una solución de este aceite en 6 cm^{3} de metanol al cual se la ha adicionado 0,6 cm^{3} de agua. La mezcla fue puesta en reflujo, enfriada a una temperatura en la región de 22ºC y concentrada hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo aceitoso fue triturado en presencia de 5 cm^{3} de éter de diisopropilo y el sólido formado fue filtrado totalmente y después secado a 45ºC bajo vacío (2,7 kPa) para dar 0,072 g de (+)-5-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil)pirimidina galactarato en forma de un sólido amarillo. El espectro de masa (DCI): m/z = 176 (MH+). El espectro RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con unas pocas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,81 (m: 1H); 2,19 (m: 1H); 2,98 (dd, J =11 y 9Hz: 1H); 3,10 (m: 1H); 3,21 (m: 1H); 3,33 (m: 1H); 3,43 (dd, J =11 y 8 Hz: 1H); 3,79 (s: 2H); 4.25 (s: 2H); 6,56 (limite AB: 2H); 8,88 (s: 2H); 9,05 (s: 1H).
La (+)-3-((F)-2-pirimidina-5-ilvinil) pirrolidina-1- éster tert-butil de ácido carboxílico puede ser preparada como sigue:
Una mezcla racémica de 3-((E)-2-pirimidina-5-ilvinil) pirrolidina-éster tert-butil de ácido carboxílico (0,5 g) fue inyectada en dos partes sobre una columna de 8 cm diámetro conteniendo 1,2 kg de una fase estacionaria quiral Chiralpak AS^{TM} de 20 \mum [flujo de 130 mL/min, eluyente: heptano/metanol/etanol (98/1/1 en volumen)]. La concentración de las fracciones bajo presión reducida (2,7 kPa) dio 0,24 g de (+)-(E)-2-pirimidina-5-ilvinil)pirrolidina-éster tert-butil de ácido carboxílico y 0,27 g de (-)-(E)-2-pirimidina-5-ilvinil)pirrolidina-éster tert-butil de ácido carboxílico. La (+)-(E)-2-pirimidina-5-ilvinil)pirrolidina-éster tert-butil de ácido carboxílico fue eluido en primera posición con un tiempo de retención de 14,4 min sobre una columna Chiralpak AS^{TM} de 20 \mum de diámetro 4,6 mm y 250 mm de longitud [flujo: 1 mL/min, eluyente: heptano/metanol/etanol (98/1/1 en volumen)]. El espectro RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,43 (s: 9H); 1,79 (m: 1H); 2,06 (m: 1H); desde 2,95 hasta 3,15 (m: 2H); desde 3,20 hasta 3,35 (m: 1H); 3,44 (ddd, J =11-8,5 y 3 Hz: 1H); 3,53 (ancho dd, J = 10 y 7,5 Hz: 1H); 6,52 (d, J =16,5 Hz: 1H); 6,63 (dd, J = 16,5 y 7 Hz: 1H); 8,89 (s: 2H); 9,04 (s: 1H). La (-)-(E)-2-pirimidina-5-ilvinil) pirrolidina-éster tert-butil de ácido carboxílico fue eluido en segunda posición con un tiempo de retención de 17 min sobre una columna Chiralpak AS^{TM} de 20 \mum de diámetro 4,6 mm y 250 mm de longitud [flujo: 1 mL/min, eluyente: heptano/metanol/etanol (98/1/1 en volumen)]. El espectro RMN H^{1} (300 bim, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,43 (s: 9H); 1,79 (m: 1H); 2,06 (m: 1H); desde 2,95 hasta 3,15 (m: 2H); desde 3,20 hasta 3,35 (m: 1H); 3,44 (ddd, J = 11-8,5 y 3 Hz: 1H); 3,53 (ancho dd, J = 10 y 7,5 Hz: 1H); 6,52 (d, J =16,5 Hz: 1H); 6,63 (dd, J = 16.5 y 7 Hz: 1H); 8,89 (2H); 9,04 (s: 1H).
Ejemplo 4 (-)-5-((E)-2-Pirrolidina-3-ilvinil)pirimidina galactarato
El yoduro de trimetilsililo (0,2 cm^{3}, 1,4 mmoL) fue adicionado a una temperatura en la región de 22ºC a una solución de 0,29 g (1,053 g) de (-)-3-((E)-2-pirimidina-5-ilvinil)pirrolidina-1-éster tert-butil de ácido carboxílico en 10 cm^{3} de diclorometano. Pasada 2 horas de agitación a esta temperatura la mezcla de reacción fue mezclada con 15 cm^{3} de una solución acuosa de amonio al 5%, agitada durante 1 h a una temperatura en la región de 22ºC y dejada asentar. La fase acuosa fue separada totalmente y extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,1 g de un aceite color naranja. El ácido galactárico (0,06 g, 0,28 mmoL) fue adicionado a una solución de este aceite en 10 cm^{3} de metanol al cual se le ha adicionado 1 cm^{3} de agua. La mezcla fue puesta en reflujo, enfriada a una temperatura en la región de 22ºC y concentrada hasta secarse bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo aceitoso fue triturado en presencia de 5 cm^{3} de éter de diisopropilo y el sólido formado fue filtrado y después secado a 45ºC bajo vacío (2,7 kPa) para dar 0,094 g de (-)-5-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil)pirimidina galactarato en forma de un sólido amarillo. El espectro de masa (DCI): m/z = 176 (MH^{+}). El espectro RMN H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con unas pocas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,82 (m: 1H); 2,19 (m: 1H); 2,98 (dd, J = 11 y 9 Hz: 1H); 3,10 (m: 1H); 3,21 (m: 1H); 3,32 (m: 1H); 3,43 (dd, J = 11 y 7,5 Hz: 1H); 3,79 (s: 2H); 4,24 (s: 2H); 6,57 (llímite AB: 2H); 8,88 (s: 2H); 9,05 (s: 1H).
La (-)-3-((E)-2-pirimidina-5-ilvinil)pirrolidina-1-éster tert-butil de ácido carboxílico puede ser preparada como está descrito en el Ejemplo 3.
Ejemplo 5 Determinación del valor Log P
Los valores de Log P, los cuales han sido usados para evaluar las capacidades relativas de compuestos para pasar a través de la barrera hemato-encefálica (Hansch, et al., J. Med. Chem. ii:1(1968)), fueron calculados usando el paquete de software Versión 3.5 de Molecular Stimulations, Inc.
Ejemplo 6 Evaluación de las varias propiedades de los compuestos representativos
Los siguientes ensayos fueron usados para determinar la afinidad de unión y otras propiedades farmacológicas de varios de los compuestos descritos más adelante, y pueden ser usados, generalmente, para evaluar otros compuestos descritos más adelante.
Unión de radioligando a los receptores n-Acetilcolina del sistema nervioso central (nAChRs del SNC)
Subtipo \alpha4\beta2
Las ratas (hembras, Spragye-Dawley) pesando de 150-250 g, fueron mantenidas en un ciclo luz/oscuridad durante 12 h y fueron dejadas en libre acceso al agua y alimentos suministrados por PMI Nutrition internacional, Inc. Los animales fueron anestesiados con CO_{2} al 70%, y después decapitados. Los cerebros fueron removidos y colocados sobre una plataforma de hielo. La corteza cerebral fue removida y colocada en 20 volúmenes (peso: volumen) de un preparativo de tampón en frío (NaCl, 137 mM; KCl, 10,7 mM; KH_{2}PO_{4}, 5,8 mM; Na_{2}HPO_{4}, 8 mM; HEPES (ácido libre), 20 mM, yodoacetamida, 5 mM; EDTA, 1,6 mM; pH 7,4); FMSF, disuelto en metanol a una concentración final de 100 \muM, fue adicionado, y la suspensión fue homogenizada mediante el Polytron. El homogenizado fue centrifugado a 18.000 x g durante 20 min a 4ºC y el pellet resultante fue re-suspendido en 20 volúmenes de agua fría. Después de 60 min de incubación en hielo, fue recogido un nuevo pellet mediante centrifugación a 18.000 x g durante 20 min a 4ºC. El pellet final fue resuspendido en 10 volúmenes de tampón y almacenado a - 20ºC. En el día del ensayo, el tejido fue descongelado, centrifugado a 18.000 x g durante 20 min, después re-suspendido en PBS frío (solución tampón de fosfato de Dulbecco, NaCl, 138 mM; KCl, 2,67 mM; KH_{2}PO_{4}, 1,47 mM; Na_{2}HPO_{4}. 8,1 mM; CaCl_{2}, 0,9 mM; MgCl_{2}, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco; pH 7,4) a una concentración final de aproximadamente 4 mg de proteína/mL. La proteína fue determinada por el método de Lowry et al., J. Biol. Chem. 193:265-275 (1951), usando albúmina de suero bovino como estándar.
La unión de la [^{3}H] nicotina fue medida usando una modificación de los métodos de Romano et al., Science 210: 647-650 (1980) y Marks et al., Mol. Pharmacol. 30: 427-436 (1986). La [^{3}H] nicotina (Actividad específica = 81,5 CV mmoL) fue obtenida a partir de NEN Research Products. La unión de la [^{3}H] nicotina fue medida usando 3 h de incubación a 4ºC. Las incubaciones fueron realizadas en placas de microtitulación de 96 pocillos y contenían 400 \mug de proteína por pocillo en un volumen final de incubación de 300 \muL. El tampón incubado fue el PBS y la concentración final de la [^{3}H] nicotina fue de 5 nM. La reacción de unión fue terminada mediante la filtración de la proteína que contenía la unión al ligando en filtros de fibra de vidrio (GF/B, Brandel) usando un recolector de tejidos Brandel a 4ºC. Los filtros fueron empapados en agua desionizada conteniendo 0,33% de polietilenamina para reducir las uniones no específicas. Cada filtro fue lavado 3 veces con 1 mL de tampón frío. La unión no específica fue determinada mediante la inclusión de 10 \muM de L-nicotina no radioactiva (Acros Orgaics) en pocillos seleccionados.
La inhibición de la unión a la [^{3}H] nicotina por los compuestos de la prueba fue determinada mediante la inclusión de siete concentraciones diferentes del compuesto de prueba en los pocillos seleccionados. Cada concentración fue reproducida por triplicado. Los valores IC_{50} fueron estimados como la concentración del compuesto que inhibió al 50% de la unión específica de la [^{3}H] nicotina. Las constantes de inhibición (valores Ki), reportadas en nM, fueron calculadas a partir de los valores IC_{50} utilizando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol.22: 3099-3108 (1973).
Subtipo \alpha7
Las ratas (hembras, Spragye-Dawley) pesando de 150-250 g, fueron mantenidas en un ciclo luz/oscuridad durante 12 h y fueron dejadas en libre acceso al agua y alimentos suministrados por PMI Nutrition internacional, Inc. Los animales fueron anestesiados con CO_{2} al 70%, y después decapitados. El hipocampo fue removido y colocado sobre una plataforma de hielo. La corteza cerebral fue removida y colocada en 10 volúmenes (peso: volumen) de un preparativo de tampón en frío (NaCl, 137 mM; KCl, 10,7 mM; KH_{2}PO_{4}, 5,8 mM; Na_{2}HPO_{4}, 8 mM; HEPES (ácido libre), 20 mM, yodoacetamida, 5 mM; EDTA, 1,6 mM; pH 7,4); FMSF, disuelto en metanol a una concentración final de 100 \muM, fue adicionado, y la suspensión fue homogenizada mediante el Polytron. El homogenizado fue centrifugado a 18.000 x g durante 20 min a 4ºC y el pellet resultante fue re-suspendido en 10 volúmenes de agua fría. Después de 60 min de incubación en hielo, fue recogido un nuevo pellet mediante centrifugación a 18.000 x g durante 20 min a 4ºC. El pellet final fue resuspendido en 10 volúmenes de tampón y almacenado a - 20ºC. En el día del ensayo, el tejido fue descongelado, centrifugado a 18.000 x g durante 20 min, después re-suspendido en PBS frío (solución tampón de fosfato de Dulbecco, NaCl, 138 mM; KCl, 2,67 mM; KH_{2}PO_{4}, 1,47 mM; Na_{2}HPO_{4}. 8,1 mM; CaCl_{2}, 0,9 mM; MgCl_{2}, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco; pH 7,4) a una concentración final de aproximadamente 2 mg de proteína/mL. La proteína fue determinada por el método de Lowry et al., J. Biol. Chem. 193:265-275 (1951), usando albúmina de suero bovino como estándar.
La unión del [^{3}H] MLA fue medida utilizando una modificación de los métodos de Davies et al., Neuropharmacol. 38: 679-690, 1999). La [^{3}H] MLA (Actividad específica = 25-35 Ci/mmoL) fue obtenida a partir de Tocris. La unión del [^{3}H] MLA fue medida utilizando 2 h de incubación a 21ºC. Las incubaciones fueron realizadas en placas de microtitulación de 48 pocillos y contenían g de proteína por pocillo en un volumen final de 300 a aproximadamente 200 \muL. El tampón incubado fue el PBS y la concentración final del [^{3}H] MLA fue de 5 nM. La reacción de unión fue terminada mediante la filtración de la proteína que contenía la unión al ligando en filtros de fibra de vidrio (GF/B, Brandel) usando un recolector de tejidos Brandel a temperatura ambiente. Los filtros fueron empapados en agua desionizada conteniendo 0,33% de polietilenamina para reducir las uniones no específicas. Cada filtro fue lavado 3 veces con 1 mL de PBS a temperatura ambiente. La unión no específica fue determinada mediante la inclusión de 50 \muM de MLA no radioactivo (Acros Orgaics) en pocillos seleccionados.
La inhibición de la unión a la [^{3}H] MLA por los compuestos de prueba fue determinada mediante la inclusión de siete concentraciones diferentes del compuesto de prueba en los pocillos seleccionados. Cada concentración fue reproducida por triplicado. Los valores IC_{50} fueron estimados como la concentración del compuesto que inhibió al 50% de la unión específica del [^{3}H] MLA. Las constantes de inhibición (valores Ki), reportadas en nM, fueron calculadas a partir de los valores IC_{50} utilizando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol.22: 3099-3108 (1973).
Determinación de la liberación de dopamina
La liberación de la dopamina fue medida usando sinaptosomas estriados obtenidos de cerebro de rata, en concordancia con los procedimientos colocados más adelante por Rapier et al., J. Neurochem. 54: 937-45 (1990). Las ratas (hembras, Sprague-Dawley), pesando de 150-250 g, fueron mantenidas en un ciclo luz/oscuridad durante 12 h y fueron dejadas en libre acceso al agua y alimentos suministrados por PMI Nutrition internacional, Inc. Los animales fueron anestesiados con CO_{2} al 70%, y después decapitados. Los cerebros fueron rápidamente removidos y el estriado diseccionado. El tejido estriado de 2 ratas fue combinado y homogenizado en 5 mL de sacarosa 0,32 M fría conteniendo 5 mM de HEPES, pH 7,4, utilizando un homogenizador vidrio/vidrio. El tejido fue entonces centrifugado a 1.000 x g durante 10 min. El pellet fue descartado y el sobrenadante fue centrifugado a 12.000 g durante 20 min. El pellet resultante fue resuspendido en un tampón de perfusión conteniendo inhibidores de monoamina oxidasa (128 mM de NaCl, 1,2 mM de KH_{2}PO_{4}, 2,4 mM de KCl, 3,2 mM de CaCl_{2}, 1,2 mM de MgSO_{4}, 25 mM de HEPES, 1 mM de ácido ascórbico, 0,02 mM de HCl pargilina y 10 mM de glucosa, pH 7,4) y centrifugado durante 15 minutos a 25.000 g. El pellet final fue resuspendido en 1,4 mL de tampón de perfusión para uso inmediato.
La suspensión de sinaptosomas fue incubada durante 10 minutos a 37ºC para restituir la actividad metabólica. La [^{3}H] Dopamina ([^{3}H] DA, actividad específica = 28,0 Ci/mmoL, NEN Research Products) fue adicionada a una concentración final de 0,1 \muM y la suspensión fue incubada a 37ºC por otros 10 minutos. Alícuotas de 50 \muL de tejido + 100 \muL de tampón de perfusión fueron cargados en una cámara de superfusión de un Sistema de superfusión Brandel (serie 500, Gaithersburg, MD). El tampón de perfusión (temperatura ambiente) fue bombeado dentro de las cámaras a una tasa de 3 mL/min durante un período de lavado de 8 minutos. El compuesto de prueba (10 \muM) o la nicotina (10 \muM) fueron entonces aplicados en una corriente de perfusión durante 40 segundos. Las fracciones (cada 12 segundos) fueron recogidas continuamente desde cada cámara durante todo el experimento para capturar la liberación basal, el pico de liberación inducido por el agonista y el restablecimiento del nivel basal después de la aplicación del agonista. El perfundido fue recogido directamente en viales de escintilación, a los cuales se añadió el fluido de escintilación. La ([^{3}H] DA fue cuantificada mediante un conteo de escintilación. Para cada cámara, el área integrada del pico fue normalizada a su nivel basal.
La liberación fue expresada como un porcentaje de liberación obtenida con una concentración igual de L-nicotina. Dentro de cada ensayo, cada compuesto de prueba fue reproducido utilizando 2-3 cámaras; los reproducidos fueron promediados. Cuando fue apropiado, se determinaron las curvas respuesta-dosis del compuesto de prueba. La activación máxima para los compuestos individuales (E_{max}) fue determinada como el porcentaje de activación máxima inducido por la L-nicotina. La concentración del compuesto resultante en la mitad de la activación máxima (EC_{50}) del flujo de ión específico fue también definida.
Selectividad frente a nAChRs periféricos Interacción en el subtipo muscular humano
La activación del nAChR tipo muscular fue establecida en la línea clonal humana TE671/RD, que deriva de un rabdomiosarcoma embrional (Stratton et al., Carcinogen 10: 899-905, 1989). Estas células expresan receptores que tienen perfiles farmacológicos (Lukas et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175-182,1989), electrofisiológicos (Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207-212; 1989), y de biología molecular (Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082-1096, 1989) similares a los nAChR de tipo muscular.
Las células TE671/RD fueron mantenidas en una fase de crecimiento proliferativo en concordancia con los protocolos tradicionales ((Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52-65 (1991) y Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946-953 (1991)). Las células fueron cultivadas en el medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/BRL) con 10% de suero de caballo (Gibco/BRL), 5% de suero fetal bovino (HyClone, Logan UT), 1 mM de piruvato de sodio, 4 mM de L-glutamina, 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irving Scientific). Cuando las células estuvieron 80% confluentes, fueron plaqueadas a placas de poliestireno de 6 pocillos (Costar). Los experimentos fueron realizados cuando las células alcanzaron el 100% de confluencia.
La función del receptor nicotínico acetilcolina (nAChR) fue ensayada utilizando un eflujo de ^{86}Rb^{+} en concordancia al método descrito por Lucas et al., Anal. Biochem. 175: 212:218 (1988). En el día del experimento, el medio en crecimiento fue delicadamente removido del pocillo y del medio en crecimiento que contenía ^{86}cloruro de rubidio (10^{6} Ci/mL) y adicionado a cada pocillo. Las células fueron incubadas a 37ºC durante un mínimo de 3 horas. Después del período de carga, el exceso de ^{86}Rb fue removido y las células fueron lavadas dos veces con una solución tamponada de fosfato de Dulbecco libre de marcaje (NaCl, 138 mM; KCl, 2,67 mM; KH_{2}PO_{4}, 1,47 mM; Na_{2}HPO_{4}, 8,1 mM; CaCl_{2}, 0,9 mM; MgCl_{2}, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco, pH, 7,4), tomando cuidado para no desestabilizar a las células. Seguido, las células fueron expuestas a 100 \muM del compuesto de prueba, o 100 \muM de L-nicotina (Acros Organics), o a un tampón solo durante 4 minutos. Después del período de exposición, el sobrenadante que contenía el ^{86}Rb liberado fue removido y transferido a viales de escintilación. El fluido de escintilación fue adicionado y la radioactividad liberada fue medida mediante un conteo de escintilación de líquido.
Dentro de cada ensayo, cada punto tuvo 2 réplicas, los cuales fueron promediados. La cantidad de ^{86}Rb libre fue comparada tanto con un control positivo (100 \muM de L-nicotina) y con un control negativo (solo el tampón) para determinar el porcentaje de liberación relativa con respecto a la L-nicotina.
Cuando fue apropiado, las curvas respuesta-dosis del compuesto de prueba fueron determinadas. La activación máxima para los compuestos individuales (E_{max}) fue determinada como un porcentaje de la activación máxima inducida por la L-nicotina. La concentración del compuesto resultante en la mitad de la activación máxima (EC_{50}) del flujo del ión específico fue también definida.
Interacción en el subtipo ganglionar de la rata
Las activaciones de los nAChRs de ganglios de ratas fueron establecidas en la línea clonal de feocromocitoma PC12, la cual es una línea celular continua clonal de origen en la cresta neural, derivada de un tumor de la médula adrenal de la rata. Estas células expresan nAChRs neuronales tipo ganglionar (ver Whiting et al., Nature 327: 515-518 (1987); Lukas et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175-182 (1989); Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61-70 (1990)).
Las células PC12 de ratas fueron mantenidas en una fase de crecimiento proliferativo en concordancia con los protocolos tradicionales ((Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52-65 (1991) y Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946-953 (1991)). Las células fueron cultivadas en el medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/BRL) con 10% de suero de caballo (Gibco/BRL), 5% de suero fetal bovino (HyClone, Logan UT), 1 mM de piruvato de sodio, 4 mM de L-glutamina, 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irving Scientific). Cuando las células estuvieron 80% confluentes, fueron plaqueadas a placas Nunc de 6 pocillos (Nunclon), cubiertas con 0,03% de poli-L-lisina (Sigma, disueltos en 100 mM de ácido bórico). Los experimentos fueron realizados cuando las células alcanzaron el 80% de confluencia.
La función del receptor acetilcolina nicotínico (nAChR) fue ensayada utilizando un eflujo de ^{86}Rb^{+} en concordancia al método descrito por Lucas et al., Anal. Biochem. 175: 212:218 (1988). En el día del experimento, el medio en crecimiento fue delicadamente removido del pocillo y del medio en crecimiento que contenía ^{86}cloruro de rubidio (10^{6} Ci/mL) y adicionado a cada pocillo. Las células fueron incubadas a 37ºC durante un mínimo de 3 horas. Después del período de carga, el exceso de ^{86}Rb fue removido y las células fueron lavadas dos veces con una solución tamponada de fosfato de Dulbecco libre de marcaje (NaCl, 138 mM; KCl, 2,67 mM; KH_{2}PO_{4}, 1,47 mM; Na_{2}HPO_{4}, 8,1 mM; CaCl_{2}, 0,9 mM; MgCl_{2}, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco, pH, 7,4), tomando cuidado para no desestabilizar a las células. Seguido, las células fueron expuestas a 100 \muM del compuesto de prueba, o 100 \muM de nicotina (Acros Organics), o a un tampón solo durante 4 minutos. Después del período de exposición, el sobrenadante que contenía el ^{86}Rb liberado fue removido y transferido a viales de escintilación. El fluido de escintilación fue adicionado y la radioactividad liberada fue medida mediante un conteo de escintilación de líquido.
Dentro de cada ensayo, cada punto tuvo 2 réplicas, los cuales fueron promediados. La cantidad de ^{86}Rb libre fue comparada tanto con un control positivo (100 \muM de L-nicotina) y con un control negativo (solo el tampón) para determinar el porcentaje de liberación relativa con respecto a la L-nicotina.
Cuando fue apropiado, las curvas respuesta-dosis del compuesto de prueba fueron determinadas. La activación máxima para los compuestos individuales (Emax) fue determinada como un porcentaje de la activación máxima inducida por la L-nicotina. La concentración del compuesto resultante en la mitad de la activación máxima (EC_{50}) del flujo del ión específico fue también definida.
Interacción en el subtipo gangliónico humano
La línea celular, SH-SY5Y, es una línea continua derivada del subclonaje secuencial de la línea celular parenteral, SK-N-SH, la cual fue obtenida originalmente a partir de un neuroblastoma periférico. Las células SH-SY5Y expresan un nAChR tipo ganglionar (Lukas et al., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1-12, 1993).
Las células SHSY5Y fueron mantenidas en una fase de crecimiento proliferativo en concordancia con protocolos tradicionales ((Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52-65 (1991) y Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946-953 (1991)). Las células fueron cultivadas en el medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/BRL) con 10% de suero de caballo (Gibco/BRL), 5% de suero fetal bovino (HyClone, Logan UT), 1 mM de piruvato de sodio, 4 mM de L-glutamina, 50.000 unidades de penicilina-estreptomicina (Irving Scientific). Cuando las células estuvieron 80% confluentes, fueron plaqueadas a placas de poliestireno de 6 pocillos (Costar). Los experimentos fueron realizados cuando las células alcanzaron el 100% de confluencia.
La función del receptor acetilcolina nicotínico (nAChR) fue ensayada utilizando un eflujo de ^{86}Rb^{+} en concordancia al método descrito por Lucas et al., Anal. Biochem. 175: 212:218 (1988). En el día del experimento, el medio en crecimiento fue delicadamente extraído del pocillo y del medio en crecimiento que contenía ^{86}cloruro de rubidio (10^{6} Ci/mL) y adicionado a cada pocillo. Las células fueron incubadas a 37ºC durante un mínimo de 3 horas. Después del período de carga, el exceso de ^{86}Rb fue eliminado y las células fueron lavadas dos veces con una solución tamponada de fosfato de Dulbecco libre de marcaje (NaCl, 138 mM; KCl, 2,67 mM; KH_{2}PO_{4}, 1,47 mM; Na_{2}HPO_{4}, 8,1 mM; CaCl_{2}, 0,9 mM; MgCl_{2}, 0,5 mM; Invitrogen/Gibco, pH, 7,4), teniendo cuidado de no desestabilizar a las células. A continuación, las células fueron expuestas a 100 \muM del compuesto de prueba, o 100 \muM de nicotina, o a un tampón solo durante 4 minutos. Después del período de exposición, el sobrenadante que contenía el ^{86}Rb liberado fue extraído y transferido a viales de escintilación. Se añadió el fluido de escintilación y la radioactividad liberada fue medida mediante un conteo de escintilación de líquido.
Dentro de cada ensayo, cada punto tuvo 2 réplicas, las cuales fueron promediadas. La cantidad de ^{86}Rb libre fue comparada tanto con un control positivo (100 \muM de L-nicotina) como con un control negativo (sólo el tampón) para determinar el porcentaje de liberación relativa con respecto a la L-nicotina.
Cuando fue apropiado, las curvas respuesta-dosis del compuesto de prueba fueron determinadas. La activación máxima para los compuestos individuales (E_{max}) fue determinada como un porcentaje de la activación máxima inducida por la L-nicotina. La concentración del compuesto resultante en la mitad de la activación máxima (EC_{50}) del flujo del ión específico fue también definida.
Los compuestos representativos fueron evaluados utilizando los ensayos descritos en este documento. Los resultados indican que los compuestos de la presente invención se unen selectivamente a los nAChRs \alpha4\beta2 e inducen consecuentemente la liberación de dopamina. Típicamente, los valores Ki de unión a \alpha4\beta2 están en el rango de 1-100 nM, y los valores E_{max} para la liberación de la dopamina se aproximan al 100% de aquéllos producidos por la nicotina. En contraste, los compuestos de la presente invención no se unen bien a aquellos subtipos de nAChRs característicos de los sistemas nervioso periférico y muscular. De este modo, los compuestos de la presente invención poseen un potencial terapéutico en el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central sin producir efectos colaterales asociados con la interacción con el sistema nervioso periférico.
Habiendo revelado el tema particular de la presente invención, es evidente que muchas modificaciones, sustituciones y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de la misma. Se entiende que la presente invención puede ser puesta en práctica de forma diferente a como ha sido descrita específicamente. Se pretende que dichas modificaciones, sustituciones y variaciones estén dentro del alcance de la presente solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet WO 9408992 A
\bullet GB 2295387 A
\bullet WO 9631475 A
\bullet EP 297858 A
\bullet WO 9640682 A
\bullet WO 0132264 A
\bullet US 5583140 A, Bencherif
\bullet WO 03008559 A
\bullet US 5597919 A, Dull
\bullet WO 9746554 A
\bullet US 5604231 A, Smith
\bullet US 6437138 B
\bullet US 5852041 A, Cosford
\bullet US 5585398 A
\bullet US 51871166 B, Kikuchi
\bullet WO 0119817 A
\bullet US 5672601 A, Cignarella
\bullet US 5616716 A, Dull
\bullet WO 9921834 A
\bullet US 5663356 A, Ruecroft
\bullet WO 9740049 A
\bullet WO 0075110 A
\quad
\bullet US 4922901 A
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura no relacionada con patentes citada en la descripción
\bulletPULLAN et al. N. Engl. J. Med, 1994, vol. 330, 811-815
\bulletROWELL et al. J. Neurochem., 1984, vol. 43, 1593
\bulletRAPIER et al. J. Neurochem., 1988, vol. 50, 1123
\bulletSANDOR et al. Brain Res., 1991, vol. 567, 313
\bulletVIZI. Br. J. Pharmacol., 1973, vol. 47, 765
\bulletHALL et al. Biochem. Pharmacol., 1972, vol. 21, 1829
\bulletHERY et al. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1977, vol. 296
\bulletTOTH et al. Neurochem Res., 1992, vol. 17, 265
\bulletBRIONI et al. Adv. Pharmacol., 1997, vol. 37, 153
\bulletSANBERG et al. Pharmacol. Biochem. & Behavior, 1993, vol. 46, 303
\bulletHARSING et al. J. Neurochem., 1993, vol. 59, 48
\bulletHUGHES. Proceedings from Intl. Symp. Nic., 1994, vol. S40
\bulletSJAK-SHIE et al. Brain Res., 1993, vol. 624, 295
\bulletDECINA et al. Biol. Psychiatry, 1990, vol. 28, 502
\bulletWAGNER et al. Pharmacopsychiatry, 1988, vol. 21, 301
\bulletPOMERLEAU et al. Addictive Behaviors, 1984, vol. 9, 265
\bulletONAIVI et al. Life Sci., 1994, vol. 54 (3), 193
\bulletTRIPATHI et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, vol. 221, 91
\bulletHAMON. Trends in Pharmacol. Res., 1994, vol. 15, 36
\bulletWILLIAMS et al. DN&P, 1994, vol. 7 (4), 205
\bulletARNERIC et al. CNS Drug Rev., 1995, vol. 1 (1), 1
\bulletARNERIC et al. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, vol. 5 (1), 79
\bulletBENCHERIF et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, vol. 279, 1413
\bulletLIPPIELLO et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, vol. 279, 1422
\bulletDAMAJ et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, vol. 291, 390
\bulletCHIARI et al. Anesthesiology, 1999, vol. 91, 1447
\bulletLAVAND'HOMME; EISENBACH. Anesthesiology, 1999, vol. 91, 1455
\bulletHOLLADAY et al. J. Med. Chem., 1997, vol. 40 (28), 4169
\bulletBANNON et al. Science, 1998, vol. 279, 77
\global\parskip0.900000\baselineskip
\bulletBENCHERIF; SCHMITT. Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders, 2002, vol. 1 (4), 349-357
\bulletLEVIN; REZVANI. Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders, 2002, vol. 1 (4), 423-431
\bulletO'NEILL et al. Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders, 2002, vol. 1 (4), 399-411
\bullet N. M. SILVA et al. European Journal of Medicinal Chemistry. Editions Scientifique Elsevier, 163-170
\bulletDWOSKIN et al. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, vol.10, 1561
\bulletSCHMITT; BENCHERIF. Annual Reports in Med Chem., 2000, vol. 35, 41
\bulletHOYER, D.; BODDEKE, H. Trends Pharmacol Sci., 1993, vol. 14 (7), 270-5
\bullet T.W. GREENE; P.G.M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley - Interscience Publication, 1991
\bulletPESCHKE B. et al. Eur. J. Med. Chem., 1999, vol. 34, 363-380
\bulletWILLIAMS et al. DN&P, 1994, vol. 7 (4), 205-227
\bulletARNERIC et al. CNS Drug Rev., 1995, vol. 1 (1), 1-26
\bulletARNERIC et al. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1996, vol. 5 (1), 79-100
\bulletDAMAJ et al. Neuroscience, 1997
\bulletHOLLADAY et al. J. Med. Chem., 1997, vol. 40 ((28)), 4169-4194
\bulletBANNON et al. Science, 1998, vol. 279, 77-80
\bulletHANSCH et al. J. Med. Chem., 1968, vol. 11, 1
\bulletCHENG et al. Biochem. Pharmacol., 1973, vol. 22, 3099
\bulletHANSCH et al. J. Med. Chem., 1968, vol. ii, 1
\bulletLOWRY et al. J. Biol. Chem., 1951, vol. 193, 265-275
\bulletROMANO et al. Science, 1980, vol. 210, 647-650
\bulletMARKS et al. Mol. Pharmacol., 1986, vol. 30, 427-436
\bulletCHENG et al. Biochem. Pharmacol., 1973, vol. 22, 3099-3108
\bulletDAVIES et al. Neuropharmacol, 1999, vol. 38, 679-690
\bulletCHENG et al. Biochem Pharmacol., 1973, vol. 22, 3099-3108
\bulletRAPIER et al. J. Neurochem, 1990, vol. 54, 937-45
\bulletSTRATTON et al. Carcinogen, 1989, vol. 10, 899-905
\bulletLUKAS et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, vol. 251, 175-182
\bulletOSWALD et al. Neurosci. Lett., 1989, vol. 96, 207-212
\bulletLUTHER et al. J. Neurosci., 1989, vol. 9, 1082-1096
\bulletBENCHERIF et al. Mol. Cell. Neurosci., 1991, vol. 2, 52-65
\bulletBENCHERIF et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, vol. 257, 946-953
\bulletLUKAS et al. Anal. Biochem., 1988, vol. 175, 212-218
\bulletWHITING et al. Nature, 1987, vol. 327, 515-518
\bulletWHITING et al. Mol. Brain Res., 1990, vol. 10, 61-70
\bulletLUKAS et al. Mol. Cell. Neurosci., 1993, vol. 4, 1-12
\bulletLUKAS et al. Anal. Biochem, 1988, vol. 175, 212-218.

Claims (20)

1. Compuesto de la fórmula:
3
en donde;
la línea ondulada representa una geometría variable (E o Z) alrededor del doble enlace;
X es nitrógeno;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -OR^{4}, o -NR^{4}R^{5};
R^{3} es hidrógeno,
m está entre 1 y 4;
n está entre 1 y 3;
R^{4} y R^{5} son, independientemente, hidrógenos o un alquilo C_{1-6};
e isómeros, mezclas, enantiómeros, diasterómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R^{1} es hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n = 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde m = 2.
5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
(R)- y (S)-5-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil) pirimidina
(R)- y (8)-5-((E)-2-piperidina-3-ilvinil) pirimidina
5-((E)-2 piperidina-4-ilvinil) pirimidina
5-((E)-2-azetidina-3-ilvinil) pirimidina;
tautómeros de éstos, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 el cual es 5-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil) pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, el cual es (+)-5-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil) pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, el cual es (-)-5-((E)-2-pirrolidina-3-ilvinil) pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.
9. Un compuesto según las reivindicaciones 7 u 8 en forma de un galactarato.
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden neurodegenerativo.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9 para utilizarlo en el tratamiento de un desorden neurodegenerativo.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
12. El uso de la reivindicación 10 o del compuesto de la reivindicación 11, en donde el desorden neurodegenerativo resulta de niveles inadecuados de liberación del neurotransmisor, propiedades inadecuadas de los receptores del neurotransmisor y/o interacción inadecuada entre los neurotransmisores y los receptores del neurotransmisor.
13. El uso de la reivindicación 10 o del compuesto de la reivindicación 11, en donde el desorden resulta de una deficiencia de acetilcolina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina.
14. El uso de la reivindicación 10 o del compuesto de la reivindicación 11, en donde el desorden es seleccionado del grupo que consiste en la demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), desórdenes cognitivo y amnésico prematuros los cuales están relacionados con la edad o son una consecuencia del alcoholismo, demencia micro-infarto y demencia vascular, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, el parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, manía, desorden por déficit de la atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, desórdenes obsesivo-compulsivos y el síndrome de Tourette, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, neuropatías periféricas, traumas vertebral o cerebral, y drogadicción.
15. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes inflamatorios gastrointestinales.
16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9 para el uso en el tratamiento de desórdenes inflamatorios gastrointestinales.
17. El uso de la reivindicación 15 o del compuesto de la reivindicación 16, en donde el desorden inflamatorio es seleccionado del grupo que consiste en diarrea, enfermedad de Crohn, síndrome de irritabilidad intestinal y colitis ulcerosa.
18. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, crónico o recurrente.
19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9 para utilizarlo como analgésico.
20. Un método de preparación del compuesto de la reivindicación 1, que comprende:
a) reacción de un aldehído de fórmula:
4
en donde, m está entre 1 y 4 y n está entre 1 y 3; con un iluro de fosforano de la fórmula
PPh_{3}=CH_{2}
para producir un vinilazacicloalcano de la fórmula
5
b) reacción del vinilazacicloalcano resultante con un haluro de heteroarilo de la fórmula
6
en donde X y R^{1} están definidos en la reivindicación 1 y Y es un halógeno;
y
c) remoción de cualquiera de los grupos protectores remanentes.
ES04717398T 2003-03-05 2004-03-04 Compuestos de arilvinilazacicloalcano y metodos de preparacion y uso de los mismos. Expired - Lifetime ES2309507T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/379,868 US7098331B2 (en) 2003-03-05 2003-03-05 Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
US379868 2003-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2309507T3 true ES2309507T3 (es) 2008-12-16

Family

ID=32926772

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04717398T Expired - Lifetime ES2309507T3 (es) 2003-03-05 2004-03-04 Compuestos de arilvinilazacicloalcano y metodos de preparacion y uso de los mismos.
ES08075106T Expired - Lifetime ES2389106T3 (es) 2003-03-05 2004-03-04 Compuestos de arilvinilazacicloalcano y métodos de preparación y usos de ellos
ES09075124T Expired - Lifetime ES2385941T3 (es) 2003-03-05 2004-03-04 Compuesto de arilvinilazacicloalcano y métodos de preparación y usos de ellos.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08075106T Expired - Lifetime ES2389106T3 (es) 2003-03-05 2004-03-04 Compuestos de arilvinilazacicloalcano y métodos de preparación y usos de ellos
ES09075124T Expired - Lifetime ES2385941T3 (es) 2003-03-05 2004-03-04 Compuesto de arilvinilazacicloalcano y métodos de preparación y usos de ellos.

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7098331B2 (es)
EP (3) EP1601670B1 (es)
JP (3) JP4663627B2 (es)
KR (4) KR101018083B1 (es)
CN (3) CN101550132B (es)
AR (3) AR043469A1 (es)
AT (3) ATE394394T1 (es)
AU (3) AU2004217903B2 (es)
BR (1) BRPI0409576A (es)
CA (1) CA2516514C (es)
CL (1) CL2004000452A1 (es)
CY (2) CY1110391T1 (es)
DE (2) DE602004031165D1 (es)
DK (2) DK1601670T3 (es)
EA (3) EA019240B1 (es)
ES (3) ES2309507T3 (es)
GT (1) GT200400033A (es)
HK (3) HK1084949A1 (es)
IL (3) IL170155A (es)
JO (1) JO2488B1 (es)
MX (1) MXPA05009386A (es)
NO (3) NO331920B1 (es)
NZ (1) NZ541795A (es)
PA (1) PA8597201A1 (es)
PE (1) PE20040930A1 (es)
PL (5) PL215059B1 (es)
PT (2) PT2085395E (es)
SI (2) SI1601670T1 (es)
TW (3) TW200927746A (es)
UY (1) UY28218A1 (es)
WO (1) WO2004078752A1 (es)
ZA (1) ZA200506790B (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
FR2896800B1 (fr) 2006-01-30 2008-04-11 Servier Lab Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2008157365A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Targacept, Inc. Vinylazacycloalkanes for treating neuropathic pain
EP2296640A1 (en) * 2008-05-12 2011-03-23 Targacept Inc. Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of nnr ligands
TW201024283A (en) 2008-12-01 2010-07-01 Targacept Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
DK3279195T3 (en) * 2008-12-01 2020-08-17 Oyster Point Pharma Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-(pyrrolidin-3-ylvinyl)pyrimidine
WO2010080757A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
RU2012101424A (ru) * 2009-06-17 2013-07-27 Таргасепт, Инк. Устранение l-дофа-индуцированной дискинезии с помощью лигандов нейрональных никотиновых рецепторов
US8802694B2 (en) 2009-12-07 2014-08-12 Targacept, Inc. 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes as neuronal nicotinic acetycholine receptor ligands
US20130237550A1 (en) * 2010-03-11 2013-09-12 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds for constipation
US20110274628A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US20140081714A1 (en) * 2012-09-19 2014-03-20 Salesforce.Com, Inc. Systems and methods of rewarding users in an on-demand system
US20140278929A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Yahoo! Inc. System and method identifying opportunities for advertising entities based on user goal achievement
PT3439661T (pt) 2016-04-07 2021-09-30 Oyster Point Pharma Inc Métodos de tratamento de condições oculares
KR101848601B1 (ko) * 2016-07-27 2018-04-12 송기봉 일회용 위생 티슈
EP3820443A1 (en) 2018-07-10 2021-05-19 Oyster Point Pharma, Inc. Combinations of positive allosteric modulators and nicotinic acetylcholine receptor agonists for treating ocular conditions
WO2020014217A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of treating ocular conditions
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989000158A1 (en) 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4922901A (en) 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
US5187166A (en) 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
IT1274018B (it) 1994-02-23 1997-07-14 Riace Ets Derivati del 3,8-diazabiciclo(3.2.1.)ottano ad attivita' analgesica
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
US5604231A (en) 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5597919A (en) 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US5583140A (en) 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US5616716A (en) 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US5663356A (en) 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US5629325A (en) 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
CZ299499B6 (cs) 1997-10-27 2008-08-13 Neurosearch A/S Homopiperazinový derivát, farmaceutická kompoziceho obsahující a jeho použití
JP2003501416A (ja) 1999-06-07 2003-01-14 ターガセプト，インコーポレイテッド 医薬組成物およびその使用法
EP1212319A2 (en) 1999-09-14 2002-06-12 Abbott Laboratories 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
AU780492B2 (en) 1999-11-01 2005-03-24 Targacept, Inc. Aryl olefinic azacyclic, and aryl acetylenic azacyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors
US6624167B1 (en) * 2000-08-04 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6881738B2 (en) 2001-07-19 2005-04-19 Medical College Of Georgia Research Institute Analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders
US7098331B2 (en) * 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008258187B2 (en) 2010-08-05
CL2004000452A1 (es) 2005-05-20
US7714001B2 (en) 2010-05-11
HK1084949A1 (en) 2006-08-11
JP2006519868A (ja) 2006-08-31
IL197889A (en) 2013-03-24
KR20090021227A (ko) 2009-02-27
CA2516514A1 (en) 2004-09-16
US20040176348A1 (en) 2004-09-09
DE602004031165D1 (de) 2011-03-03
KR20060006006A (ko) 2006-01-18
DK1601670T3 (da) 2008-08-25
PL1601670T3 (pl) 2008-10-31
KR20120014236A (ko) 2012-02-16
KR101185541B1 (ko) 2012-09-24
ES2389106T3 (es) 2012-10-23
SI2085395T1 (sl) 2011-05-31
US20150164894A1 (en) 2015-06-18
JO2488B1 (en) 2009-10-05
ATE517893T1 (de) 2011-08-15
ZA200506790B (en) 2006-05-31
US20100267776A1 (en) 2010-10-21
ATE394394T1 (de) 2008-05-15
KR20090021228A (ko) 2009-02-27
AU2008258188B2 (en) 2011-02-24
NO332293B1 (no) 2012-08-20
PL216979B1 (pl) 2014-06-30
JP5537085B2 (ja) 2014-07-02
CN100526308C (zh) 2009-08-12
CY1111615T1 (el) 2015-10-07
US7098331B2 (en) 2006-08-29
EP1947100B1 (en) 2011-07-27
JP2009292825A (ja) 2009-12-17
NO20054120L (no) 2005-10-03
PT1601670E (pt) 2008-07-11
US20140107164A1 (en) 2014-04-17
TWI377204B (en) 2012-11-21
EA200900706A1 (ru) 2009-10-30
NO20091888L (no) 2005-10-03
AU2008258187A1 (en) 2009-01-15
SI1601670T1 (sl) 2008-10-31
IL170155A (en) 2013-08-29
HK1116800A1 (en) 2009-01-02
JP2010001296A (ja) 2010-01-07
UY28218A1 (es) 2005-06-30
KR101018083B1 (ko) 2011-03-02
MXPA05009386A (es) 2005-11-04
DK2085395T3 (da) 2011-04-18
DE602004013553D1 (de) 2008-06-19
IL197890A (en) 2013-11-28
US20100010042A1 (en) 2010-01-14
US20110152293A1 (en) 2011-06-23
ATE496046T1 (de) 2011-02-15
NO20092231L (no) 2005-10-03
EP1947100A1 (en) 2008-07-23
KR100953150B1 (ko) 2010-04-19
TW200927746A (en) 2009-07-01
US20080293778A1 (en) 2008-11-27
PL215059B1 (pl) 2013-10-31
TW200505909A (en) 2005-02-16
PL2085395T3 (pl) 2011-05-31
PA8597201A1 (es) 2004-09-28
EP2085395A1 (en) 2009-08-05
EA200801764A1 (ru) 2008-12-30
NZ541795A (en) 2008-03-28
TWI339662B (en) 2011-04-01
AU2008258188A1 (en) 2009-01-15
CN101550132A (zh) 2009-10-07
JP5537084B2 (ja) 2014-07-02
HK1130254A1 (en) 2009-12-24
PL394604A1 (pl) 2011-07-18
WO2004078752A1 (en) 2004-09-16
AU2004217903A1 (en) 2004-09-16
US8633222B2 (en) 2014-01-21
US8063068B2 (en) 2011-11-22
EA200501425A1 (ru) 2006-02-24
NO331920B1 (no) 2012-04-30
NO20054120D0 (no) 2005-09-05
AU2004217903B2 (en) 2010-03-04
PT2085395E (pt) 2011-04-20
ES2385941T3 (es) 2012-08-03
AR070570A2 (es) 2010-04-21
US8067443B2 (en) 2011-11-29
CN1756754A (zh) 2006-04-05
CA2516514C (en) 2012-02-07
EA010870B1 (ru) 2008-12-30
EP1601670B1 (en) 2008-05-07
US20060094732A1 (en) 2006-05-04
BRPI0409576A (pt) 2006-04-18
PE20040930A1 (es) 2005-02-18
GT200400033A (es) 2005-05-29
EA014714B1 (ru) 2011-02-28
EA019240B1 (ru) 2014-02-28
CN101550132B (zh) 2012-03-28
JP4663627B2 (ja) 2011-04-06
EP2085395B1 (en) 2011-01-19
CY1110391T1 (el) 2015-04-29
AR043469A1 (es) 2005-07-27
EP1601670A1 (en) 2005-12-07
CN101255155A (zh) 2008-09-03
TW200927745A (en) 2009-07-01
PL378415A1 (pl) 2006-04-03
AR070569A2 (es) 2010-04-21
PL394600A1 (pl) 2011-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2309507T3 (es) Compuestos de arilvinilazacicloalcano y metodos de preparacion y uso de los mismos.
ES2356356T3 (es) Compuestos azabicíclicos para aliviar el dolor y tratar los trastornos del sistema nervioso central.