ES2307919T3 - Derivados de quinolina y su uso como ligandos de 5-ht6. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) en la que: R 1 y R 2 representan un átomo de hidrógeno; R 3 , R 4 y R 5 representan un átomo de hidrógeno; m representa 1; n representa 1; p representa 1; A representa un grupo fenilo; o uno de sus solvatos.
Description
Derivados de quinolina y su uso como ligandos de
5-HT_{6}.
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto
de quinolina,
3-fenilsulffonil-8-piperazin-1-ilquinolina,
que tiene actividad farmacológica, a procedimientos para su
preparación, a composiciones que lo contienen y a su uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del
SNC y de otros trastornos.
El documento WO 98/27081 describe una serie de
compuestos tipo arilsulfonamidas que se dicen que son agentes
antagonistas del receptor 5-HT_{6}, y se
reivindica que son útiles en el tratamiento de varios trastornos
del SNC. Todos los documentos GB-2341549, WO
99/47516 y WO 99/65906 describen una serie de derivados del indol
que se reivindica que tienen afinidad por el receptor
5-HT_{6}. El documento JP 02262627 (Japan
Synthetic Rubber Co) describe una serie de derivados de quinolina
sustituidos útiles como elementos que convierten la longitud de
onda. El documento WO 00/42026 (Novo Nordisk) describe una serie de
compuestos de quinolina y quinoxalina para usar como agentes
agonistas de GLP-1.
Ahora, se ha encontrado una clase de compuestos
estructuralmente nueva que también posee afinidad por el receptor
5-HT_{6}. Por lo tanto, la presente invención
proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la
que:
R^{1} y R^{2} representan un átomo de
hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan un átomo
de hidrógeno;
m representa 1;
n representa 1;
p representa 1;
A representa un grupo fenilo;
o sus
solvatos.
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Los compuestos preferidos según la invención
incluyen los compuestos de los Ejemplos E1-E2 que se
muestran más adelante, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El compuesto de fórmula (I) puede formar sus
sales de adición de ácidos. Se apreciará que para usar en medicina
las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica
e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como sales de adición de ácidos formadas
con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; y
ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, ácido maleico,
ácido acético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido naftalenosulfónico. La presente invención
incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no
estequiométricas posibles.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar en
forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, puede
opcionalmente estar solvatado, por ejemplo como el hidrato. Esta
invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos
(por ejemplo, hidratos) así como compuestos que contengan cantidades
variables de disolvente (por ejemplo, agua).
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisómeras (por ejemplo, diastereómeros y
enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas
estereoisómeras y a sus mezclas, incluyendo los racematos. Las
diferentes formas estereoisómeras se pueden separar unas de otras
por los métodos usuales, o cualquier isómero dado se puede obtener
por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también
se extiende a cualquier forma tautómera y a sus mezclas.
Un compuesto según la invención es
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, como
la sal de hidrocloruro), más preferiblemente como la base libre (por
ejemplo,
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina).
Se ha encontrado que la base libre de
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
existe en más de una forma polimorfa. La presente invención se
extiende a todas de tales formas ya en forma polimorfa pura o cuando
están mezcladas con cualquier otro material, tal como otra forma
polimorfa. En la presente memoria, las formas polimorfas de la base
libre se denominan forma I y forma II. Cuando sea apropiado, en la
presente memoria cada una de dichas formas también se puede
denominar como la base libre.
Convenientemente, la invención proporciona la
base libre, adecuadamente caracterizada por datos proporcionados
por al menos una de las siguientes técnicas: Infrarrojo, Raman,
difracción de rayos X de polvo o resonancia magnética nuclear, y
datos de puntos de fusión que se dan en la presente memoria,
incluyendo datos espectrales parciales dados en la presente
memoria.
En otro aspecto, la invención proporciona la
forma I de
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina.
En otro aspecto, la invención proporciona la
forma II de
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina.
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En un aspecto particular, la presente invención
proporciona
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(forma I), caracterizada por
- (i)
- un espectro infrarrojo sustancialmente según la Figura 1; y/o
- (ii)
- un espectro Raman sustancialmente según la Figura 2; y/o
- (iii)
- un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente según la Figura 3.
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En un aspecto particular, la presente invención
proporciona
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(forma II), caracterizada por
- (i)
- un espectro infrarrojo sustancialmente según la Figura 4; y/o
- (ii)
- un espectro Raman sustancialmente según la Figura 5; y/o
- (iii)
- un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente según la Figura 6.
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Como consecuencia de la mayor estabilidad dada
por un punto de fusión mayor, la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-i-quinolina
(forma II) es la forma preferida de la
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
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en la que R^{1a} es como se
definió para R^{1} o un grupo N-protector,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n y p son como se definieron
anteriormente y L^{1} es un grupo saliente tal como yodo o
trifluorometilsulfoniloxi; con un compuesto de fórmula
A-SO_{2}H, (o A-SH seguido por una
etapa de oxidación subsiguiente) en la que A es como se definió
anteriormente, y seguidamente, cuando sea necesario, separar el
grupo N-protector
R^{1a};
(b) desproteger el compuesto de fórmula (I) que
está protegido; y seguida y opcionalmente
(c) interconvertir en otro compuesto de fórmula
(Ia)
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en la
que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-6}, o R^{1} está unido a R^{2} para
formar un grupo (CH_{2})_{2}, un grupo
(CH_{2})_{3} o un grupo (CH_{2})_{4};
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo ciano, un grupo -CF_{3}, un grupo -CF_{3}O, un grupo
alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de
C_{1-6}, un grupo alcanoilo de
C_{1-6}, o un grupo -CONR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-6}, o se pueden fundir conjuntamente para
formar un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 7
miembros opcionalmente interrumpido por un átomo de O o de S;
m representa un número entero de 1 a 4, tal que
cuando m sea un número entero mayor que 1, dos grupos R^{2}
pueden estar unidos en su lugar para formar un grupo CH_{2}, un
grupo (CH_{2})_{2}, o un grupo
(CH_{2})_{3};
n representa un número entero de 1 a 3;
p representa 1 ó 2;
A representa un grupo -Ar^{1} o un grupo
-Ar^{2}Ar^{3};
Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3} representan
independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de
los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por
ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o
diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo alquilo
de C_{1-6}, un grupo trifluorometanosulfoniloxi,
un grupo pentafluoroetilo, un grupo alcoxi de
C_{1-6}, un grupo arilo-alcoxi de
C_{1-6}, un grupo alquilo de
C_{1-6}-tio, un grupo alcoxi de
C_{1-6}-alquilo de
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo de
C_{3-7}-alcoxi de
C_{1-6}, un grupo alcanoilo de
C_{1-6}, un grupo alcoxi de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
alquilo de C_{1-6}-sulfonilo, un
grupo alquilo de
C_{1-6}-sulfinilo, un grupo
alquilo de C_{1-6}-sulfoniloxi, un
grupo alquilo de
C_{1-6}-sulfonilo-alquilo
de C_{1-6}, un grupo arilsulfonilo, un grupo
arilsulfoniloxi, un grupo arilsulfonilo-alquilo de
C_{1-6}, un grupo alquilo de
C_{1-6}-sulfonamido, un grupo
alquilo de C_{1-6}-amido, un grupo
alquilo de
C_{1-6}-sulfonamido-alquilo
de C_{1-6}, un grupo alquilo de
C_{1-6}-amido-alquilo
de C_{1-6}, un grupo arilsulfonamido, un grupo
arilcarboxamido, un grupo arilsulfonamido-alquilo de
C_{1-6}, un grupo
arilcarboxamido-alquilo de
C_{1-6}, un grupo aroilo, un grupo
aroilo-alquilo de C_{1-6}, un
grupo arilo-alcanoilo de C_{1-6},
o un grupo CONR^{8}R^{9} o un grupo SO_{2}NR^{8}R^{9}, en
los que R^{8} y R^{9} representan independientemente un átomo de
hidrógeno, o un grupo alquilo de C_{1-6}, o se
pueden fundir conjuntamente para formar un anillo heterocíclico
aromático o no aromático de 5 a 7 miembros opcionalmente
interrumpido por un átomo de O o de S;
y/o formar una sal y/o un solvato
farmacéuticamente
aceptable.
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Los grupos alquilo, solos o como parte de otro
grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alcoxi
y alcanoilo se interpretarán similarmente. Los restos alquilo son
más preferiblemente grupos alquilo de C_{1-4},
por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo. A menos que se
especifique lo contrario, en la presente memoria el término
"halógeno" se usa para describir un grupo seleccionado de los
átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" incluye un grupo fenilo
y un grupo naftilo.
El término "heteroarilo" se tiene que
interpretar que significa un anillo aromático monocíclico de
5-7 miembros o un anillo aromático bicíclico
fundido de 8-10 miembros que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de
nitrógeno o un átomo de azufre. Ejemplos adecuados de tales anillos
aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo,
triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo,
piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados de tales
anillos aromáticos fundidos incluyen anillos aromáticos
benzofundidos tales como quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo,
indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y semejantes.
Los grupos heteroarilo, que se describieron anteriormente, pueden
estar unidos al resto de la molécula vía un átomo de carbono o,
cuando está presente, un átomo de hidrógeno adecuado excepto cuando
anteriormente se indicó lo contrario.
Se apreciará que cuando los grupos arilo o
heteroarilo anteriormente mencionados tengan más de un sustituyente,
dichos sustituyentes pueden estar unidos para formar un anillo, por
ejemplo un grupo carboxilo y un grupo amina pueden unirse para
formar un grupo amida.
La presente invención también proporciona otro
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que
comprende:
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
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con un compuesto de fórmula
(V)
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en la que R^{1a}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, m, n y p son como se definieron
anteriormente, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado tal
como un átomo de halógeno, y seguidamente, cuando sea necesario,
separar el grupo N-protector R^{1a};
o
(e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI)
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con un compuesto de fórmula
(VII)
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en la que R^{1a}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n, p y A son como se definieron
anteriormente y L^{3} representa un grupo saliente adecuado, tal
como un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de bromo o de
yodo) o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, y seguidamente, cuando
sea necesario, separar el grupo N-protector
R^{1a}. El grupo N-protector usado puede ser
cualquier grupo convencional, por ejemplo
t-butiloxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo.
Otros grupos N-protectores que se pueden usar
incluyen el grupo
metilo.
El procedimiento (a), en el que un compuesto de
fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
A-SO_{2}H, comprende típicamente el uso de
condiciones básicas y se puede más convenientemente llevar a cabo
usando una sal adecuada del compuesto A-SO_{2}H
(por ejemplo, la sal de sodio) en un disolvente apropiado tal como
N,N-dimetilformamida, en presencia de una sal de un
metal de transición tal como yoduro de cobre (I).
El procedimiento (a), en el que un compuesto de
fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
A-SH, comprende típicamente el uso de condiciones
básicas, por ejemplo usando una sal adecuada del compuesto
A-SH (por ejemplo, la sal de sodio) en un disolvente
apropiado tal como N,N-dimetilformamida, en
presencia de una sal adecuada de un metal tal como yoduro de cobre
(I), seguido por el uso de un agente oxidante adecuado tal como
ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético o
monopersulfato de potasio.
En los procedimientos (a) y (b), ejemplos de
grupos protectores y de los medios para su separación se pueden
encontrar en T.W. Greene "Protective Groups in Organic
Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Grupos protectores
adecuados de grupos amina incluyen los grupos sulfonilo (por
ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo,
2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo
o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo,
bencilo), que se pueden separar por hidrólisis (por ejemplo, usando
un ácido tal como ácido clorhídrico) o por reducción (por ejemplo,
hidrogenólisis de un grupo bencilo o separación reductora de un
grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc
en ácido acético), como sea apropiado. Otros grupos protectores
adecuados de grupos amina incluyen el grupo trifluoroacetilo
(-COCF_{3}) que se puede separar por hidrólisis catalizada por
bases o un grupo bencilo enlazado a una resina en fase sólida, tal
como un grupo 2,6-dimetoxibencilo enlazado a una
resina Merrifield (agente de unión Ellman), que se puede separar
por hidrólisis catalizada por ácidos, por ejemplo con ácido
trifluoroacético. Un grupo adicional protector de grupos amina
incluye el grupo metilo que se puede separar usando métodos
estándar de N-desalquilación (por ejemplo,
cloroformiato de 1-cloroetilo en condiciones
básicas seguido por tratamiento con metanol).
El procedimiento (c) se puede llevar a cabo
usando procedimientos convencionales de interconversión tales como
epimerización, oxidación, reducción, alquilación reductora,
alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila,
hidrólisis de ésteres o formación de enlaces amida. Por ejemplo, la
N-desalquilación de un compuesto de fórmula (I), en
la que R^{1} representa un grupo alquilo, para dar un compuesto de
fórmula (I) en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno. Se
apreciará que tal interconversión puede ser una interconversión de
derivados protegidos de fórmula (I) que, tras la interconversión, se
pueden subsiguientemente desproteger.
El procedimiento (d) se puede realizar en
presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, y el
uso de un disolvente adecuado tal como
n-butanol.
El procedimiento (e) se puede realizar en
presencia de un catalizador de paladio, níquel o cobre, por ejemplo
una mezcla de una fuente de paladio tal como
Pd_{2}(dba)_{3} y un ligando adecuado tal como
(R)-, (S)- o
(\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP) o
(2-diciclohexilfosfanilfenil)dimetilamina, o
1,1'-bis-difenilfosfinoferroceno,
junto con una base adecuada tal como t-butóxido de
sodio, en un disolvente inerte tal como
1,4-dioxano.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, n y L^{1} son como se definieron anteriormente, con un
compuesto de fórmula (IV) como se definió anteriormente. Este
procedimiento comprende típicamente el uso de una base adecuada,
tal como carbonato de sodio, y el uso de un disolvente adecuado tal
como
n-butanol.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
según el siguiente esquema:
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, n, A y L^{1} son como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente, la etapa (i) comprende la reacción
de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula
A-SO_{2}-M, en la que A es como se
definió anteriormente y M es un residuo metálico tal como sodio o
potasio, en presencia de una sal de cobre (I), por ejemplo triflato
de cobre (I) o yoduro de cobre (I), en un disolvente adecuado tal
como N,N-dimetilformamida o
1,4-dioxano anhidros, incluyendo opcionalmente un
ligando tal como
N,N'-dimetiletileno-1,2-diamina.
Alternativamente, la transformación mostrada en
la etapa (i) se puede llevar a cabo usando un procedimiento de dos
etapas que típicamente comprende las etapas (iii) y (iv).
Típicamente, la etapa (iii) comprende la
reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de
fórmula A-SH, en la que A es como se definió
anteriormente, en presencia de una base tal como hidruro de sodio o
fosfato de potasio, en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida o etilenglicol anhidros,
opcionalmente en presencia de yoduro de cobre (I) como
catalizador.
Típicamente, la etapa (iv) comprende una
oxidación usando un agente oxidante tal como peroxiftalato de
monomagnesio, ácido 3-cloroperbenzoico, ácido
peracético o monopersulfato de potasio.
Típicamente, la etapa (ii) comprende el uso de
un agente reductor adecuado, por ejemplo cloruro de titanio (III),
o polvo de hierro, en un sistema disolvente apropiado, por ejemplo
tetrahidrofurano y/o ácido acético acuosos, respectivamente.
Los compuestos de fórmula (VI) en la que L^{3}
representa un átomo de halógeno se pueden preparar según el
siguiente esquema:
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, n y A son como se definieron anteriormente y Hal representa
un átomo de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente, la etapa (i) comprende una
diazotación según métodos conocidos (por ejemplo, usando nitrito de
sodio con un ácido inorgánico acuoso como disolvente, o un éster
tipo nitrilo de alquilo usando un disolvente adecuado, tal como
acetonitrilo, en presencia de un ácido anhidro, por ejemplo ácido
trifluoroacético), seguido por tratamiento de la sal de diazonio
resultante con una sal apropiada tipo haluro, tal como bromuro de
cobre (I), yoduro de potasio o yoduro de tetrabutilamonio. Tal
procedimiento se puede llevar a cabo en disolución acuosa o usando
condiciones anhidras, por ejemplo usando ácido trifluoroacético como
disolvente.
Los compuestos de fórmula (VI), en la que
L^{3} representa un átomo de halógeno, también se pueden preparar
según el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, A y n son como se definieron anteriormente y Hal representa
un átomo de
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente, la etapa (i) comprende el uso de un
agente reductor adecuado tal como polvo de hierro, para dar un
compuesto de fórmula (XI).
Típicamente, la etapa (ii) comprende una
reacción de diazotación usando una fuente acuosa o no acuosa de
iones nitrosonio como se describió anteriormente, seguida por
conversión en un haluro.
Típicamente, la etapa (iii) comprende el uso de
un agente oxidante adecuado tal como peroxiftalato de
monomagnesio.
Los compuestos de fórmula (VI), en la que
L^{3} representa un grupo trifluorometilsulfoniloxi, se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (V) como se definió
anteriormente, por diazotación según métodos conocidos, seguida por
calentamiento en condiciones ácidas, seguido por tratamiento con
anhídrido trifluorometilsulfónico en presencia de una base, tal
como piridina.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), (VII) y
(VIII) son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar por
métodos análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado del
ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen afinidad por el receptor
5-HT_{6} y se cree que son de uso potencial en el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC tales como la ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña,
trastornos de la memoria cognitiva (por ejemplo, enfermedad de
Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y deterioro
cognitivo leve), enfermedad de Parkinson, ADHD (trastorno de falta
de atención/síndrome de hiperactividad), trastornos del sueño
(incluyendo las perturbaciones del ritmo circadiano), trastornos de
la alimentación tales como anorexia y bulimia, ataques de pánico,
abstinencia del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina
y benzodiazepinas, esquizofrenia (en particular, deficiencias
cognitivas particulares de la esquizofrenia), apoplejía y también
los trastornos asociados con el traumatismo espinal y/o las
lesiones de cabeza tales como hidrocéfalo. También se espera que
los compuestos de la invención sean de uso en el tratamiento de
ciertos trastornos GI (gastrointestinales) tales como IBS (síndrome
de intestinos irritables). También se espera que los compuestos de
la invención sean de uso en el tratamiento de la obesidad.
Por tanto, la invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para usar como sustancia terapéutica, en particular en
el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores. En
particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el
tratamiento de la depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer,
disminución cognitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad,
deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, deficiencias cognitivas en
la esquizofrenia y apoplejía.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para usar en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos
anteriores.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{6} tienen el potencial de ser capaces de
aumentar la frecuencia celular basal e inducida por el aprendizaje
de las neuronas polisialiladas en regiones cerebrales tales como el
lóbulo temporal medial de ratas y el hipocampo asociado, como se
describe en la Solicitud de Patente Internacional nº
PCT/EP03/00462. Por tanto, según otro aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación
de un medicamento para promover el crecimiento neuronal dentro del
sistema nervioso central de un mamífero.
Con el fin de usar los compuestos de fórmula (I)
en terapia, normalmente se formularán en una composición
farmacéutica según la práctica farmacéutica estándar. La presente
invención también proporciona una composición farmacéutica, que
comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención,
que se puede preparar por mezcla, convenientemente a temperatura
ambiente y presión atmosférica, se adapta usualmente para la
administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar
en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, suspensiones o
disoluciones inyectables o infusibles, o supositorios. Generalmente,
se prefieren las composiciones administrables oralmente.
Los comprimidos y las cápsulas para la
administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y
pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes
ligantes, cargas, agentes lubricantes para formar comprimidos,
agentes desintegrantes y agentes humectantes aceptables. Los
comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la
práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones orales líquidas pueden estar
en forma de, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleosa,
disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o puede estar en
forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro
vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión,
agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir
aceites comestibles), agentes conservantes, y, si se desea, agentes
colorantes o saborizantes convencionales.
Para la administración parenteral, las formas
fluidas de dosificación unitaria se preparan usando un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo estéril. Dependiendo del vehículo y de la concentración
usada, el compuesto se puede suspender o disolver en el vehículo. En
la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver para
inyectar y filtrar esterilizado antes de llenarlo en un vial o
ampolla adecuada y sellar. Ventajosamente, en el vehículo se
disuelven compuestos auxiliares tales como anestésicos locales,
agentes conservantes y agentes amortiguadores del pH. Para aumentar
la estabilidad, la composición se puede congelar después de llenar
el vial y el agua separarse a vacío. Las suspensiones parenterales
se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el
compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la
esterilización no se puede lograr por filtración. El compuesto se
puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de
suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, en la
composición se incluye un tensioactivo o agente humectante para
facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Dependiendo del método de administración, la
composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente
de 10 a 60% en peso, del material activo.
La dosis del compuesto usada en el tratamiento
de los trastornos anteriormente mencionados variará de la manera
usual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente, y
otros factores similares. Sin embargo, como guía general, las dosis
unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente
de 0,05 a 200 mg, por ejemplo de 20 a 40 mg; y tales dosis
unitarias se administrarán preferiblemente una vez por día, aunque
se puede requerir la administración más de una vez por día; y tal
terapia se puede extender durante varias semanas o meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación de compuestos de la invención.
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Descripción
1
Se añadieron hidrocloruro de
bis-(2-cloroetil)amina (3,7 g, 19,2 mmol) y
carbonato de sodio (9,0 g, 85 mmol) a una suspensión de
3-bromoquinolin-8-ilamina
(3,9 g, 17,5 mmol) (para la síntesis véase Gershon et al.,
Monatsh. Chem., 1991, 122, 935) en n-butanol
(70 mL). La suspensión agitada se calentó a reflujo durante 72 h. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
diclorometano (300 mL) y la disolución se lavó con agua (300 mL),
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar un aceite. El
aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de metanol/diclorometano para dar el compuesto del
título (D1) como un aceite (2,6 g, 8,5 mmol, 49%);
\delta_{H} (CDCl_{3}) 2,43 (3H, s), 2,78
(4H, s ancho), 3,44 (4H, s ancho), 7,14 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,33
(1H, d, J = 7,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,3
Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Espectro de masas: C_{14}H_{16}BrN_{3}
requiere 305/307; encontrados 306/308 (MH^{+}).
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Descripción
2
Una mezcla de
3-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
(D1) (1,75 g, 5,7 mmol), yoduro de cobre (I) (5,4 g, 28,5 mmol) y
yoduro de potasio (9,6 g, 57,8 mmol) en hexametilfosforamida (20 mL)
se calentó en un baño de aceite a 150ºC durante 21 h en atmósfera
de argón. A la mezcla de reacción enfriada se añadió tolueno (120
mL) y ácido clorhídrico 1 M (120 mL) y la totalidad se agitó
vigorosamente mediante sacudidas durante 5 minutos. A continuación,
el sólido marrón insoluble se recogió por filtración, se lavó con
metanol (3 x 40 mL) y se resuspendió en una mezcla de diclorometano
(150 mL) e hidróxido de sodio 2 M (150 mL). Después de agitar la
mezcla vigorosamente mediante sacudidas, el material insoluble se
filtró, se lavó con diclorometano (2 x 50 mL) y se descartó. El
filtrado y los lavados se transfirieron a un embudo de decantación y
las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano
(2 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se concentró para dar un aceite marrón (1,5 g) que
se identificó por espectroscopia RMN como una mezcla del compuesto
del título (D2) y
3-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
(D1) en una relación 4:1. Esta mezcla se usó directamente en la
siguiente etapa (véase el Ejemplo 1).
3-Yodo-8-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
(D2): \delta_{H} (CDCl_{3}) 2,41 (3H, s), 2,76 (4H, s ancho),
3,42 (4H, s ancho), 7,14 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,4
Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,98 (1H,
d, J = 2,3 Hz);
Espectro de masas: C_{14}H_{16}IN_{3}
requiere 353; encontrado 354 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
3
Se trató una mezcla agitada de
8-nitroquinolina (100 g, 0,57 moles) en ácido
acético (500 mL) con N-yodosuccinimida (155 g, 0,69
moles) porción a porción durante 10 minutos, y se calentó a 62ºC
durante 6 h. Se introdujo una porción adicional de
N-yodosuccinimida (25 g, 0,14 moles) y la mezcla se
agitó durante 16 h más antes de enfriar a temperatura ambiente. El
disolvente se separó a vacío, manteniendo la temperatura por debajo
de 35ºC. El residuo se disolvió en diclorometano (2 l) y se lavó
sucesivamente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio (2 x 1 l), disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (1
l), agua (1 l), salmuera (100 mL), y a continuación la fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el
disolvente se separó para dar un sólido amarillo que se
recristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título
(D3) (168 g, 97%) como un sólido amarillo;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,65 (1H,
aparentemente t), 7,94 (1H, dd), 8,07 (1H, dd), 8,66 (1H, d, J = 2
Hz), 9,19 (1H, d, J = 2 Hz);
Espectro de masas: C_{9}H_{5}IN_{2}
requiere 300; encontrado 301 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
4
Se suspendió
3-yodo-nitroquinolina (D3) (135 g,
0,45 moles) en dimetilformamida (2,4 l) en un matraz de 3 bocas de
5 L equipado con un agitador suspendido, en atmósfera de argón. Esta
mezcla se trató sucesivamente con fenilsulfinato de sodio anhidro
(99,6 g, 0,608 moles) y el complejo bis(triflato de cobre
(I))benceno (170 g, 0,338 moles). La suspensión resultante se
calentó a 65ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió, se filtró y el
disolvente se evaporó a vacío. Se añadió acetona (2,5 l) al residuo
y la disolución se filtró. El filtrado se evaporó a vacío, se
añadieron 2,5 L adicionales de acetona y la mezcla se filtró de
nuevo. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en
cloroformo (3 l) y se lavó con amoníaco acuoso al 10% (2 x 2 l), y
la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente
se evaporó a vacío. El residuo marrón oscuro se purificó usando un
aparato de cromatografía Biotage flash-150 (5 kg de
gel de sílice) eluyendo con hexano y proporciones crecientes de
acetato de etilo para dar el compuesto del título (D4) (81,5 g, 58%)
como un sólido amarillo;
\delta_{H} (d6-DMSO) 7,67
(2H, t), 7,57 (1H, d), 7,96 (1H, t), 8,13 (2H, d), 8,51 (1H, d),
8,59 (1H, d), 9,42 (1H, d), 9,50 (1H, d);
Espectro de masas:
C_{15}H_{10}SO_{4}N_{2}, requiere 314; encontrado 315
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
5
Se añadió una suspensión de
8-nitrofenilsulfonilquinolina (D4) (46,7 g, 172
mmol) en tetrahidrofurano (750 mL) a una disolución agitada de
cloruro de titanio (III) al 30% en HCl acuoso (470 mL) [suministrado
por BDH] enfriada en un baño de hielo, a tal caudal que la
temperatura se mantuviera por debajo de 35ºC. Una vez que se
completó la adición, la disolución se agitó durante otros 10 minutos
y a continuación se introdujo agua (1,5 l) y la mezcla se vertió en
un vaso de precipitados de 5 l. La disolución rápidamente agitada se
trató mediante la adición porción a porción de carbonato de potasio
sólido con el fin de alcanzar un pH \sim 8,5. Se añadió EDTA (250
g, 0,86 moles) seguido por más carbonato de potasio para mantener un
pH \sim 8,5. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 1 l) y
la fase orgánica combinada se pasó a través de un tapón de sílice
(500 g) eluyendo con más diclorometano (1 l) y acetato de etilo al
10% en diclorometano (1 l). Las fases orgánicas combinadas se
evaporaron y el residuo se sometió a purificación usando un aparato
de cromatografía Biotage flash-75 (2 kg de gel de
sílice) eluyendo con diclorometano y proporciones crecientes de éter
para dar el compuesto del título (D5) (34,5 g, 72%) como un sólido
marrón pálido;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 5,0 (2H, s ancho),
7,02 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,44 (1H, t),
7,50-7,59 (3H, m), 8,00-8,40 (2H,
m), 8,70 (1H, s), 0,09 (1H, s);
Espectro de masas:
C_{15}H_{12}SO_{2}N_{2}, requiere 284; encontrado 285
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
6
Se disolvió
8-amino-3-fenilsulfonilquinolina
(D5) (31,6 g, 0,11 moles) en ácido trifluoroacético (60 mL) y la
mezcla se evaporó. El aceite marrón resultante se disolvió en
acetonitrilo (200 mL) y se añadió gota a gota a una disolución
agitada de nitrito de n-butilo (6,1 mL) en
acetonitrilo (300 mL) mantenida a una temperatura de <5ºC. Una
vez que se completó la adición, la mezcla se agitó durante cinco
minutos y a continuación se añadió porción a porción yoduro de
tetra-(n-butil)amonio (82 g, 0,22 moles),
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de agitó
durante otros 20 minutos y a continuación se concentró a vacío. El
residuo oscuro se sometió a cromatografía flash-75
(2 kg de gel de sílice) eluyendo con hexano y diclorometano para
dar un sólido marrón. Éste se disolvió en diclorometano (500 mL) y
se lavó con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (2
x 300 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar
un sólido naranja. Éste se trituró con metanol para dar el
compuesto del título (D6) (25,2 g, 75%) como un sólido amarillo
claro;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,39 (1H, t),
7,53-7,63 (3H, m), 7,96 (1H, d), 8,04 (2H, dd), 8,50
(1H, dd), 8,79 (1H, d), 9,32 (1H, d);
Espectro de masas: C_{15}H_{10}NO_{2}SI,
requiere 395; encontrado 396 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
7
Se disolvió
8-yodo-3-fenilsulfonilquinolina
(D6) (25,2 g, 63,6 mmol) en dioxano seco desgasificado (500 mL) en
atmósfera de argón. A esta disolución se añadió
t-butóxido de sodio (8,56 g, 89,2 mmol) y
1-t-butiloxicarbonilpiperazina
(14,2 g, 76,4 mmol) seguido por una suspensión de catalizador en
atmósfera de argón. El catalizador se preparó por sonicación de una
mezcla de
tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0)
(1,75 g, 1,91 mmol) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(2,25 g, 5,73 mmol) en dioxano seco desgasificado (10 mL) durante 2
minutos. La mezcla se agitó a 40ºC durante 5 h después de lo cual
se administró una carga adicional de catalizador (preparado como
anteriormente a mitad de escala) y se continuó la agitación durante
16 h a 40ºC.
La mezcla se filtró y el disolvente se separó.
El residuo se adsorbió sobre sílice se sometió a cromatografía
sobre sílice eluyendo con metanol al 1% en diclorometano para dar el
compuesto del título (D7) (22,0 g, 76%) como un sólido
amarillo;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,49 (9H, t), 3,31
(4H, m), 3,72 (4H, m), 7,25 (1H, m), 7,52 (2H, t), 7,57 (3H, m),
8,00 (2H, m), 8,76 (1H, d), 9,21 (1H, d);
Espectro de masas:
C_{24}H_{27}N_{3}O_{4}S, requiere 453; encontrado 454
(MH^{+}).
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Descripción 4 (Procedimiento
alternativo)
Se cargó un depósito de 2 L con
3-yodo-8-nitroquinolina
(D3) (70,8 g, 236 mmol), yoduro de cobre (I) (2,25 g, 11,8 mmol, 5%
en moles), fosfato de potasio (100 g, 472 mmol, 2 eq.), etilenglicol
(0,71 L, 10 vol.) y bencenotiol (36,2 mL, 354 mmol). La mezcla se
agitó y se calentó a 80ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción
se enfrió a 20ºC, a continuación se añadieron H_{2}O (700 mL) y
diclorometano (700 mL), la mezcla se agitó durante 5 minutos y a
continuación la capa orgánica inferior se separó (sólidos
contenidos). Se añadió carbón vegetal (35,4 g, Norit SX) a la capa
orgánica y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min,
y a continuación se filtró a través de un papel de filtro GF/F. La
torta del filtro se lavó con diclorometano (140 mL) y el filtrado
combinado se lavó con H_{2}O (350 mL). La disolución de
diclorometano resultante se añadió a una suspensión de ácido
monoperoxiftálico de magnesio hexahidrato (210 g, 424 mmol, 1,8 eq.)
en una mezcla de diclorometano (700 mL) y metanol (140 mL) en 45
minutos manteniendo 18-23ºC. La mezcla resultante
se agitó rápidamente durante 2,25 horas de 20ºC a 23ºC, y a
continuación se añadió en 15 minutos una disolución acuosa de
sulfito de sodio al 10% peso/volumen (700 mL). La mezcla se separó y
se trató con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio
(280 mL). La mezcla se agitó durante 20 min antes de permitir que
las capas sedimentaran. La capa orgánica inferior se separó, se lavó
con agua (280 mL), y a continuación se concentró a presión
atmosférica hasta \sim 210 mL. La mezcla resultante se enfrió a
0ºC, se agitó durante 2 h y a continuación se filtró. La torta del
filtro se lavó con diclorometano (70 mL) frío
(0-5ºC), y a continuación se secó a vacío de 25 a
40ºC para dar el compuesto del título (D4) como un sólido amarillo
ligero con un rendimiento de 64-66%,
espectroscópicamente idéntico al preparado por el método
primitivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
8
Se calentó a 50ºC una suspensión de polvo de
hierro (26,7 g, 5 eq., malla 325) en THF (300 mL, 10 vol.), agua
(30 mL, 1 vol.) y ácido acético (19,2 ml, 3,5 eq). Se añadió a la
mezcla porción a porción
8-nitro-3-fenilsulfonilquinolina
(D4) (30 g, 1% en peso) en 30 min, manteniendo la temperatura por
debajo de 60ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 60 min de 50
a 55ºC. Se añadió tolueno (240 ml, 8 vol.), seguido por agua (60 mL,
2 vol.) antes de enfriar a 40ºC y filtrar la mezcla a través de un
tapón de gel de sílice. El tapón de sílice se lavó con tolueno (2 x
60 mL, 2 vol.). Las capas del filtrado combinado se separaron y la
capa orgánica se concentró a vacío hasta aproximadamente 10
volúmenes. La mezcla de reacción se calentó a 77ºC, y a continuación
se trató con ácido metanosulfónico (7,42 mL, 1,2 eq.) añadido en 15
min manteniendo la temperatura de 75 a 80ºC. La suspensión naranja
resultante se enfrió lentamente a temperatura ambiente, se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h, y a continuación
el producto se filtró y se lavó con tolueno (3 x 60 mL). El sólido
rosa resultante (D8) se secó a vacío a aproximadamente 45ºC hasta
peso constante. Rendimiento: 34,17 g, 94%.
\delta_{H} (d6-DMSO) 2,46
(3H, s), 7,54 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60-7,70 (3H, m),
7,70-7,75 (1H, t, J = 8Hz), 7,81 (1H, J = 8 Hz),
8,13 (2H, d, J = 8 Hz), 8,28 (3H, bs), 9,14 (1H, d, J = 2 Hz), y
9,28 (1H, J = 2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 6 (Procedimiento
alternativo)
Se añadió una disolución de nitrito de sodio
(5,44 g, 78,8 mmol, 1,2 eq.) en agua (125 mL, 5 vol.) a una
suspensión agitada de la sal de
8-amino-3-fenilsulfonilquinolina
del ácido metanosulfónico (D35) (25,0 g, 65,7 mmol) en HCl 5 M (500
mL, 20 vol.). La mezcla se agitó de 23ºC a 24,5ºC durante 1 h 5 min,
y a continuación se añadió acetonitrilo (200 mL, 8 vol.). Después
de 10 min, se añadió una disolución de yoduro de sodio (14,8 g, 98,6
mmol, 1,5 eq.) en agua (125 mL, 5 vol.) en 3 min, dando lugar a la
formación de una mezcla marrón y a la evolución de gas. La mezcla
marrón se agitó de 25ºC a 23ºC durante 1 h 5 min, y a continuación
se añadió diclorometano (500 mL, 20 vol.) y la mezcla se agitó
durante 5 min. La capa orgánica inferior se separó y la capa acuosa
se extrajo con diclorometano (125 mL, 5 vol.). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con sulfito de sodio al 10% peso/volumen (125
mL, 5 vol.) y a continuación se concentraron a presión reducida. La
mezcla resultante se filtró y la torta se lavó con acetonitrilo (2
x 25 mL) y se secó en un horno a 40ºC a presión reducida para dar
el compuesto del título D6; rendimiento 15,27 g, 59%,
espectroscópicamente idéntico al producido por el primer
método.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Una mezcla 4:1 de
3-yodo-8-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
(D2) y
3-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
(D1) (1,5 g), sal sódica del ácido fenilsulfínico, dihidrato (2,52
g, 12,6 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,4 g, 12,6 mmol) en
N,N-dimetilformamida (25 mL) se agitó en un baño de
aceite a 120ºC durante 40 h en atmósfera de argón. A la mezcla de
reacción, enfriada a temperatura ambiente, se añadió una disolución
de hidrógenocarbonato de sodio al 5% (100 mL) y diclorometano (100
mL) con vigorosa agitación. El material insoluble se filtró, se
lavó con diclorometano (3 x 20 mL) y se descartó. El filtrado y los
lavados se transfirieron a un embudo de decantación y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL) y
los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL), se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite
(0,9 g). El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano para dar un
aceite naranja (0,28 g, Rf 0,11, metanol/diclorometano 1:19). Este
material se purificó adicionalmente pasándolo a través de una
columna de intercambio de cationes fuerte (SCX) eluyendo
primeramente con metanol (las fracciones se descartaron) y a
continuación con metanol/amoníaco acuoso-880 (10:1)
para dar el compuesto del título (Ref E1) como un aceite naranja
(0,152 g, 0,41 mmol, 7% en dos etapas);
\delta_{H} (CDCl_{3}) 2,40 (3H, s),
2,72-2,76 (4H, m), 3,44 (4H, s ancho),
7,25-7,27 (1H, m), 7,48-7,61 (5H,
m), 7,99-8,02 (2H, m), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz),
9,21 (1H, d, J = 2,4 Hz);
Espectro de masas:
C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}S requiere 367; encontrado 368
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 1
(Procedimiento alternativo
1)
Una disolución de
8-amino-3-fenilsulfonilquinolina
(D5) (38,8 g, 137 mmol) en t-butanol (360 mL) se
trató con hidrocloruro de
bis(2-cloroetil)amina (40 g, 138 mmol)
y carbonato de sodio (72 g, 0,68 moles). La mezcla se calentó a
reflujo vigoroso (\sim100ºC) durante 16 h, y a continuación se
introdujo una porción adicional de hidrocloruro de
bis(2-cloroetil)amina (25 g, 86 mmol)
y se continuó el calentamiento durante otras 4 h. La disolución se
enfrió y se añadió una mezcla 1:1 de una disolución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio y una disolución acuosa de tiosulfato de
sodio al 10% (2 L). Se continuó la agitación a temperatura ambiente
durante 16 h y a continuación la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 500 mL), la fase orgánica combinada se secó
sobre sulfato de magnesio, se evaporó a vacío y se sometió a
cromatografía en un aparato Biotage Flash 75 (1 kg de gel de
sílice) para dar el compuesto del título (Ref E1) como la forma base
libre (11,6 g), espectroscópicamente idéntico al preparado por el
primer método.
Una porción de este material se trató con HCl 1
M en éter y a continuación se evaporó para dar la sal de
hidrocloruro como un sólido amarillo;
\delta_{H} (CDCl_{3}) 2,95 (3H, d),
2,38-3,52 (4H, m), 4,01-4,06 (2H,
m), 4,19-4,26 (2H, m), 7,60 (2H, t), 7,70 (1H, t),
7,96 (1H, t), 8,07 (2H, s), 8,09 (2H, s), 9,34 (1H, d), 9,63 (1H,
d), 12,9 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 1
(Procedimiento alternativo
2)
Una suspensión de
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina
(200 mg, 0,55 mmol) en etanol (4 mL) se trató sucesivamente con
ácido acético (100 \mul), formaldehído al 37% en metanol acuoso
(formalina) (0,1 mL) y cianoborohidruro enlazado a una resina
Amberlyst (\sim3 mmol/g, 0,5 g). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante una hora y a continuación se filtró, y el filtrado
se absorbió sobre un cartucho SCX. Éste se lavó con etanol y a
continuación se eluyó con una disolución de amoníaco al 3% en
metanol acuoso al 7%. La disolución se evaporó y el residuo se
sometió a purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice
(eluyendo con diclorometano - metanol - NH_{3} acuoso) para dar
el compuesto del título (Ref E1), espectroscópicamente idéntico al
preparado por los métodos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 1
(Procedimiento alternativo
3)
Se suspendieron en dioxano seco (2 mL)
desgasificado
8-yodo-3-fenilsulfonilquinolina
(D6) (190 mg, 0,48 mmol), N-metilpiperazina (48 mg,
0,48 mmol), tercbutóxido de sodio (65 mg, 0,68 mmol),
tetrakis(dibencilidenoacetona) dipaladio
[Pd_{2}(dba)_{3}] (88 mg, 0,1 mmol) y
1,1'-difenilfosfinoferroceno (161 mg, 0,3 mmol). La
mezcla se agitó en atmósfera de argón a 40ºC durante 16 horas. El
disolvente se separó y el residuo se sometió a cromatografía súbita
sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano - metanol - amoníaco
acuoso) para dar el compuesto del título (Ref E1),
espectroscópicamente idéntico al preparado por los métodos
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo durante 1,25 h en atmósfera
de argón una disolución agitada de
8-(4-metilpiperazin-1-il)-3-fenilsulfonilquinolina
(Ref E1) (0,148 g, 0,4 mmol), cloroformiato de
1-cloroetilo (0,093 mL, 0,85 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,148 mL, 0,85 mmol) en
1,2-dicloroetano (9 mL). La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío para dar un
aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano, juntando las
fracciones que contenían el componente principal (Rf 0,9,
metanol/diclorometano 1:19). El material purificado se redisolvió en
metanol (15 mL) y la disolución se mantuvo a reflujo durante 1 h en
atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró a vacío para dar un sólido que se agitó con
éter de dietilo (5 mL) y se filtró para dar el compuesto del título
(E1) (0,08 g, 0,21 mmol, 51%);
\delta_{H} (d_{6}-DMSO)
3,32 (4H, s ancho), 3,55 (4H, s ancho), 7,35 (1H, d, J = 6,5 Hz),
7,63-7,77 (4H, m), 7,86 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,10
(2H, m), 9,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,21 (2H, s), 9,24 (1H, d, J =
2,4 Hz);
Espectro de masas:
C_{19}H_{19}N_{3}O_{2}S requiere 353; encontrado 354
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 (Procedimiento
alternativo)
Se agitó a temperatura ambiente durante dos
horas una mezcla de
8-(4-t-butoxicarbonil)piperazin-1-il-3-fenilsulfonilquinolina
(D7) (35,7 g, 78,8 mmol), 1,4-dioxano (200 mL) y
HCl acuoso 4 M (200 mL), y a continuación el disolvente se evaporó.
El residuo se coevaporó varias veces en tolueno y el resto se
cristalizó en etanol caliente para dar el compuesto del título (E1)
(18,9 g, 68%) como un sólido cristalino amarillo;
\delta_{H} (d_{6}-DMSO)
3,32 (4H, s ancho), 3,55 (4H, s ancho), 7,35 (1H, d, J = 6,5 Hz),
7,63-7,77 (4H, m), 7,86 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,10
(2H, m), 9,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,21 (2H, s), 9,24 (1H, d, J =
2,4 Hz);
Espectro de masas:
C_{19}H_{19}N_{3}O_{2}S requiere 353; encontrado 354
(MH^{+});
p.f. 200ºC (cambio de fase),
270-274ºC (se descompone)
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de tres bocas de 100 mL con
Pd_{2}(dba)_{3} (174 mg, 0,19 mmol, 0,03 eq.),
8-yodo-3-fenilsulfonilquinolina
(D6) (2,5 g, 6,33 mmol),
1,1'-bis-difenilfosfenoferroceno
(316 mg, 0,57 mmol), tercbutóxido de sodio (851 mg, 8,86 mmol, 1,4
eq.) y piperazina (2,72 g, 31,6 mmol, 5 eq.). El matraz se evacuó y
se llenó con nitrógeno 4 veces y a continuación se añadió
1,4-dioxano anhidro (17,5 mL, 7 vol.). La mezcla se
agitó y se calentó a 40ºC durante 16,5 h.
Se permitió que la disolución oscura se enfriara
a temperatura ambiente, se añadió diclorometano (12,5 mL) y la
disolución se lavó con H_{2}O (12,5 mL). El lavado acuoso se
extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se
extrajeron con HCl 5 M (2 x 12,5 mL). Las capas acuosas combinadas
se lavaron con diclorometano (2,5 mL), y a continuación se
transfirieron a un matraz cónico, se añadió diclorometano (12,5 mL)
y el frasco se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió hidróxido
de sodio acuoso 10 M (13 mL) mientras se agitaba, y a continuación
la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que todos los
sólidos se disolvieron. La capa orgánica inferior se separó y la
capa acuosa se extrajo con diclorometano (7,5 mL), las capas
orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida hasta
\sim5 mL. A la disolución oscura resultante de la cristalización
se añadió isooctano (2,5 mL), la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 min, y a continuación se añadió isooctano (22,5
mL) en 5 min. La mezcla se envejeció a temperatura ambiente durante
1,5 h antes de enfriarse en un baño de hielo/agua durante 30 min,
la mezcla se filtró y la torta se lavó con isooctano (5 mL). La
torta se secó a presión reducida para dar el compuesto del título
E2; rendimiento 1,67 g, 75%.
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,6 (1H, s ancho),
3,18 (4H, m), 3,34 (4H, m), 7,27 (1H, m), 7,49-7,60
(5H, m), 8,01 (2H, dd), 8,75 (1H, d), 9,21 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(0,1 g) en acetato de etilo (1,7 mL) con calentamiento. Tras
enfriar, el producto cristalizó como agujas. Se permitió que el
disolvente se evaporara para dar el compuesto del título con una
recuperación cuantitativa. Punto de fusión 158ºC.
El espectro infrarrojo del producto sólido se
registró usando un espectrómetro FTIR Nicolet Avatar 360 equipado
con un accesorio ATR universal. El espectro FTIR (Figura 1) muestra
bandas a: 2945, 2819, 1606, 1590, 1566, 1487, 1469, 1447, 1380,
1323, 1283, 1247, 1164, 1138, 1126, 1107, 1095, 1083, 1056, 1026,
997, 964, 949, 919, 906, 879, 859, 824, 785, 761, 723, 705
cm^{-1}.
El espectro FT-Raman se adquirió
usando un espectrómetro E.S.P. ThermNicolet 960. La excitación a
1064 nm se proporcionó mediante un láser de Nd:YVO_{4} con una
potencia de 400 mW en la posición de la muestra. Se registraron
1200 barridos con una resolución de 4 cm^{-1}. El espectro
FT-Raman (Figura 2) muestra bandas a 215, 252, 293,
304, 315, 338, 556, 705, 858, 997, 1025, 1098, 1154, 1363, 1382,
1397, 1566, 1584, 1606 y 3059 cm^{-1}.
El patrón del difractograma de rayos X del
producto en polvo (Figura 3) se registró usando las siguientes
condiciones de adquisición: el material sin moler se empaquetó en
copas de Si llenas hasta los bordes. Los patrones del polvo se
obtuvieron usando un difractómetro de Rayos X para polvos Bruker D8
Advance configurado con un ánodo de Cu (40 kV, 40 mA), rendija de
divergencia variable, rendijas Soller primaria y secundaria, y un
detector sensible a la posición. Los datos se adquirieron en el
intervalo de 2-40 grados 2-theta
usando un tamaño de paso de 0,0145 grados 2-theta
(1 s por paso). Durante la recogida de datos las muestras se
rotaron. Ángulos XRPD 2\theta característicos son 6,84, 8,61,
10,47, 13,01, 15,11, 15,50, 16,24, 16,63, 17,20, 18,00, 19,65,
21,07, 21,66, 22,20, 22,62, 23,99, 25,61, 26,12, 26,76, 27,96,
28,86, 29,64, 30,26, 30,85, 31,31, 32,60, 33,08, 33,70, 34,35,
35,65, 36,85, 38,05 y 38,46º.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(0,5 g) en isopropanol (5 mL) con calentamiento. Se permitió que la
disolución se enfriara a temperatura ambiente, y a continuación se
agitó durante toda la noche antes de enfriar en un baño de
hielo-agua durante 15 min. El producto se recogió
por filtración, y se secó a vacío a 50ºC para dar el compuesto del
título, 371 mg, 74%. Punto de fusión 164ºC.
El espectro infrarrojo se registró usando un
espectrómetro FTIR Nicolet Avatar 360 equipado con un accesorio ATR
universal. El espectro FTIR (Figura 4) muestra bandas a: 3335, 2939,
2812, 1585, 1564, 1485, 1470, 1443, 1382, 1361, 1322, 1310, 1250,
1232, 1179, 1158, 1129, 1107, 1093, 1061, 1022, 1000, 950, 914, 862,
813, 774, 760, 727 cm^{-1}.
El espectro FT-Raman de una
muestra en un tubo de vidrio se adquirió usando un espectrómetro
E.S.P. ThermNicolet 960. La excitación a 1064 nm se proporcionó
mediante un láser de Nd:YVO_{4} con una potencia de 400 mW en la
posición de la muestra. Se registraron 1200 barridos con una
resolución de 4 cm^{-1}. El espectro FT-Raman
(Figura 5) muestra bandas a 216, 252, 288, 617, 701, 726, 863, 1000,
1026, 1078, 1153, 1197, 1339, 1360, 1381, 1396, 1445, 1564, 1584 y
3052 cm^{-1}.
El patrón del difractograma de rayos X del polvo
(Figura 6) se registró usando las siguientes condiciones de
adquisición: el material sin moler se empaquetó en copas de Si
llenas hasta los bordes. Los patrones del polvo se obtuvieron
usando un difractómetro de Rayos X para polvos Bruker D8 Advance
configurado con un ánodo de Cu (40 kV, 40 mA), rendija de
divergencia variable, rendijas Soller primaria y secundaria, y un
detector sensible a la posición. Los datos se adquirieron en el
intervalo de 2-40 grados 2-theta
usando un tamaño de paso de 0,0145 grados 2-theta
(1 s por paso). Durante la recogida de datos las muestras se
rotaron. Ángulos XRPD 2\theta característicos son 9,30, 9,95,
10,99, 13,40, 14,63, 15,03, 16,04, 16,47, 17,93, 18,19, 18,73,
19,17, 20,69, 21,49, 22,12, 23,55, 24,59, 25,27, 27,03, 28,22,
28,61, 29,48, 29,81, 30,70, 32,05, 33,32, 33,95, 34,39, 34,90,
35,77, 36,25, 36,80, 37,60, 38,19, 38,70 y 39,26º.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se pueden ensayar siguiendo los
procedimientos perfilados en el documento WO 98/27081. Se ensayaron
los compuestos de los Ejemplos E1 y E2 y mostraron buena afinidad
por el receptor 5-HT_{6}, teniendo valores de pKi
> 8,0 para los receptores 5-HT_{6} clonados de
seres humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra el espectro infrarrojo
obtenido para
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma I).
La Figura 2 muestra el espectro Raman obtenido
para
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma I).
La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X
en polvo obtenido para
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma I).
La Figura 4 muestra el espectro infrarrojo
obtenido para
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma II).
La Figura 5 muestra el espectro Raman obtenido
para
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma II).
La Figura 6 muestra el difractograma de rayos X
en polvo obtenido para
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma II).
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} representan un átomo de
hidrógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan un átomo
de hidrógeno;
m representa 1;
n representa 1;
p representa 1;
A representa un grupo fenilo;
o uno de sus
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, que es la base libre de
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 3, que es
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma I).
5. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 3, que es
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
(Forma II).
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
en la que R^{1a} es como se
definió para R^{1} en la reivindicación 1 ó un grupo
N-protector, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m,
n y p son como se definieron en la reivindicación 1 y L^{1} es un
grupo
saliente;
con un compuesto de fórmula
A-SO_{2}H (o A-SH seguido por una
etapa de oxidación subsiguiente), en la que A es como se definió
anteriormente, y seguidamente, cuando sea necesario, separar un
grupo N-protector R^{1a}; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
con un compuesto de fórmula
(V)
en la que R^{1a}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, m, n y p son como se definieron en la
reivindicación 1, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado,
y seguidamente, cuando sea necesario, separar el grupo
N-protector R^{1a};
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VI)
con un compuesto de fórmula
(VII)
en la que R^{1a}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n, p y A son como se definieron en la
reivindicación 1 y L^{3} representa un grupo saliente adecuado, y
seguidamente, cuando sea necesario, separar el grupo
N-protector R^{1a};
o
(d) desproteger un compuesto de fórmula (I) que
está protegido; y seguida y opcionalmente
(e) interconvertir otro compuesto de fórmula
(Ia)
en la
que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-6}, o R^{1} está unido a R^{2} para
formar un grupo (CH_{2})_{2}, un grupo
(CH_{2})_{3} o un grupo (CH_{2})_{4};
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo ciano, un grupo -CF_{3}, un grupo -CF_{3}O, un grupo
alquilo de C_{1-6}, un grupo alcoxi de
C_{1-6}, un grupo alcanoilo de
C_{1-6}, o un grupo -CONR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-6}, o se pueden fundir conjuntamente para
formar un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 7
miembros opcionalmente interrumpido por un átomo de O o de S;
m representa un número entero de 1 a 4, tal que
cuando m sea un número entero mayor que 1, dos grupos R^{2}
pueden estar unidos en su lugar para formar un grupo CH_{2}, un
grupo (CH_{2})_{2}, o un grupo
(CH_{2})_{3};
n representa un número entero de 1 a 3;
p representa 1 ó 2;
A representa un grupo -Ar^{1} o
-Ar^{2}Ar^{3};
Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3} representan
independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de
los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes (por ejemplo, 1, 2 ó 3) que pueden ser los mismos o
diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo
de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo alquilo
de C_{1-6}, un grupo trifluorometanosulfoniloxi,
un grupo pentafluoroetilo, un grupo alcoxi de
C_{1-6}, un grupo arilo-alcoxi de
C_{1-6}, un grupo alquilo de
C_{1-6}-tio, un grupo alcoxi de
C_{1-6}-alquilo de
C_{1-6}, un grupo cicloalquilo de
C_{3-7}-alcoxi de
C_{1-6}, un grupo alcanoilo de
C_{1-6}, un grupo alcoxi de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
alquilo de C_{1-6}-sulfonilo, un
grupo alquilo de
C_{1-6}-sulfinilo, un grupo
alquilo de C_{1-6}-sulfoniloxi, un
grupo alquilo de
C_{1-6}-sulfonilo-alquilo
de C_{1-6}, un grupo arilsulfonilo, un grupo
arilsulfoniloxi, un grupo arilsulfonilo-alquilo de
C_{1-6}, un grupo alquilo de
C_{1-6}-sulfonamido, un grupo
alquilo de C_{1-6}-amido, un grupo
alquilo de
C_{1-6}-sulfonamido-alquilo
de C_{1-6}, un grupo alquilo de
C_{1-6}-amido-alquilo
de C_{1-6}, un grupo arilsulfonamido, un grupo
arilcarboxamido, un grupo arilsulfonamido-alquilo de
C_{1-6}, un grupo
arilcarboxamido-alquilo de
C_{1-6}, un grupo aroilo, un grupo
aroilo-alquilo de C_{1-6}, un
grupo arilo-alcanoilo de C_{1-6},
o un grupo CONR^{8}R^{9} o un grupo SO_{2}NR^{8}R^{9}, en
los que R^{8} y R^{9} representan independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-6} o pueden
estar conjuntamente fundidos para formar un anillo heterocíclico
aromático o no aromático de 5 a 7 miembros opcionalmente
interrumpido por un átomo de O o de S;
y/o formar una sal y/o solvato
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica, que comprende
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina
y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para usar en terapia.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para usar en el tratamiento de la ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña,
trastornos cognitivos de la memoria, enfermedad de Parkinson, ADHD
(trastorno de falta de atención/síndrome de hiperactividad),
trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, ataques de
pánico, abstinencia del abuso de drogas, esquizofrenia, apoplejía,
trastornos asociados con el traumatismo espinal y/o las lesiones de
cabeza, síndrome de intestinos irritables u obesidad.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que el trastorno cognitivo de la memoria se selecciona de la
enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la
edad y deterioro cognitivo leve.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para usar en el tratamiento de la depresión,
ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva
relacionada con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo leve,
esquizofrenia, deficiencias cognitivas en la esquizofrenia y
apoplejía.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para usar en el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer.
14.
3-Fenilsulfonil-8-piperazin-1-ilquinolina,
para usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o profilaxis de la ansiedad, depresión,
epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, trastornos
cognitivos de la memoria, enfermedad de Parkinson, ADHD (trastorno
de falta de atención/síndrome de hiperactividad), trastornos del
sueño, trastornos de la alimentación, ataques de pánico,
abstinencia del abuso de drogas, esquizofrenia, apoplejía,
trastornos asociados con el traumatismo espinal y/o las lesiones de
cabeza, síndrome de intestinos irritables u obesidad.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
el trastorno cognitivo de la memoria se selecciona de la enfermedad
de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y
deterioro cognitivo leve.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o profilaxis de la depresión, ansiedad,
enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la
edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia,
deficiencias cognitivas en la esquizofrenia y apoplejía.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de
Alzheimer.
19. Uso de
3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina,
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la
enfermedad de Alzheimer.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento
para promover el crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso
central de un mamífero.
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