ES2307861T3 - Derivados de 4-fenilpiperidina como moduladores de la neurotransmision de dopamina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de 4-(fenil-N-alquil)-piperidina sustituido de Fórmula 1: (Ver fórmula) en la que: R1se selecciona entre el grupo compuesto por CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2 CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br, y I, en la que R7 es como se define a continuación; R 2 se selecciona entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, I, CN, CF 3, CH 3, OH, y NH 2; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilos C1-C4, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropilo, y 4,4,4-trifluorobutilo; R7 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilos C1-C3, CF3, y N(H)2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de 4-fenilpiperidina
como moduladores de la neurotransmisión de dopamina.
La presente invención se refiere a nuevos
moduladores de neurotransmisión de dopamina, y más específicamente a
nuevas 4-(fenil
N-alquil)-piperidinas sustituidas, y
el uso de las mismas.
La dopamina es un neurotransmisor en el cerebro.
Desde este descubrimiento, hecho en la década de 1950, se ha
explorado intensivamente la función de la dopamina en el cerebro.
Hasta la fecha, está bien establecido que la dopamina es esencial
en varios aspectos de la función cerebral incluyendo funciones
motoras, cognitivas, sensoriales, emocionales y autónomas (por
ejemplo, regulación del apetito, temperatura corporal, sueño). Por
tanto, la modulación de la función dopaminérgica puede ser
beneficiosa en el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos
que afectan a las funciones cerebrales. De hecho, los trastornos
tanto neurológicos como psiquiátricos se tratan con medicaciones
basadas en interacciones con sistemas de dopamina y receptores de
dopamina en el cerebro.
Los fármacos que funcionan, directa o
indirectamente, en los receptores centrales de dopamina se usan
habitualmente en el tratamiento de trastornos neurológicos y
psiquiátricos, por ejemplo enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.
Los compuestos farmacéuticos dopaminérgicos actualmente disponibles
tienen varios efectos secundarios, tales como efectos secundarios
extrapiramidales y disquinesia tardía en antagonistas dopaminérgicos
usados como agentes antipsicóticos, y disquinesias y psicosis en
agonistas dopaminérgicos usados como agentes
anti-Parkinson. Los efectos terapéuticos son
insatisfactorios en muchos aspectos. Para mejorar la eficacia y
reducir los efectos secundarios de los compuestos farmacéuticos
dopaminérgicos, se buscan nuevos ligandos del receptor de dopamina
con selectividad en subtipos del receptor de dopamina específicos o
selectividad regional. En este contexto, también se están
desarrollando agonistas parciales del receptor de dopamina, es decir
ligandos del receptor de dopamina con algo pero no toda la
actividad intrínseca en los receptores de dopamina, para conseguir
un grado óptimo de estimulación en los receptores de dopamina,
evitando el bloqueo excesivo o estimulación excesiva del receptor de
dopamina.
Se ha informado previamente de compuestos que
pertenecen a la clase de
4-(fenil-N-alquil)piperazina
sustituida y
4-(fenil-N-alquil)piperidinas
sustituidas. Entre estos compuestos, algunos son inactivos en el
SNC, algunos presentan perfiles farmacológicos serotonérgicos o
serotonérgicos/dopaminérgicos mixtos, mientras que algunos son
antagonistas o agonistas totales o parciales del receptor de
dopamina con elevada afinidad por receptores de dopamina.
Se conocen varias
4-fenilpiperazinas y derivados de
4-fenilpiperidina y se han descrito, por ejemplo, en
Costall et al. European J. Pharm. 31, 94, (1975), y Mewshaw
et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998). Los
compuestos presentados son
4-fenil-piperazinas sustituidas, la
mayoría de las cuales están 2-, 3- o 4-OH fenilo
sustituidas y que presentan propiedades agonistas del
auto-receptor DA.
Fuller R. W. et al., J. Pharmacol. Exp.
Therapeut. 218, 636, (1981) describen piperazinas sustituidas (por
ejemplo, 1-(m-trifluorometilfenil)piperazina)
que funcionan según se ha informado como agonistas de serotonina e
inhiben la captación de serotonina. Fuller R. W. et al Res.,
Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977) describen los
efectos comparativos sobre el ácido
3,4-dihidroxifenilacético y Res. Commun. Chem.
Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980) describe los efectos
comparativos sobre la concentración del ácido
5-hidroxiindol acético en cerebro de rata por
1-(p-clorofenol)-piperazina.
Boissier J. et al., Chem Abstr. 61:10691
c, describen dipiperazinas sustituidas. Los compuestos según se
informa son adrenolíticos, antihipertensivos, potenciadores de
barbituratos, y depresivos del sistema nervioso central. Además,
Akasaka et al. (documento EP 0675118) describen
bifenilderivados de piperazinas, que muestran antagonismo del
receptor de dopamina D_{2} y/o antagonismo del receptor
5-HT_{2}.
Se han publicado varias piperazinas sustituidas
diferentes como ligandos de receptores 5-HT_{1A},
por ejemplo Glennon R. A. et al. J. Med. Chem., 31, 1968,
(1988) y van Steen B. J., J. Med. Chem., 36, 2751, (1993), Dukat
M.-L, J. Med. Chem., 39, 4017, (1996). Glennon R. A. describe, en
las solicitudes de patente internacional WO 93/00313 y WO 91/09594,
diversas aminas, entre ellas piperazinas sustituidas, como ligandos
del receptor sigma. Estudios clínicos que investigan las
propiedades de ligandos del receptor sigma en pacientes
esquizofrénicos no han generado evidencias de actividad
antipsicótica, o actividad en cualquier otro trastorno del SNC. Dos
de los antagonistas selectivos del receptor sigma más extensivamente
estudiados, BW234U (rimcazol) y BMY14802, han fallado ambos en
estudios clínicos en pacientes esquizofrénicos (Borison et
al, 1991, Psychopharmacol Bull 27(2):
103-106; Gewirtz et al, 1994,
Neuropsychopharmacology 10:37-40).
Documentos de la técnica anterior adicionales
son GB 2 083 476, US 5 502 050, WO 02/05819, GESSNER et al:
"Synthesis and dihidropteridine reductase inhibitory effects of
potential metabolites of the neurotoxin
1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine"
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY.
WASHINGTON, US, vol. 28, nº 3.1985, páginas 311-317,
y DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY,
FRANKFURT-MAIN, DE; XP002274399 Database accession
nº 764067 (CNR) & J. CHEM. SOC, 1944, páginas
261-264. Estos documentos describen compuestos que
son algo similares a los compuestos de acuerdo con la presente
invención pero difieren de la invención en varios puntos, y dichos
compuestos no se incluyen en el alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos que pertenecen a la clase
de
4-(fenil-N-alquil)piperazina
sustituida y
4-(fenil-N-alquil)piperidinas
sustituidas previamente presentadas algunos son inactivos en el
SNC, algunos presentan perfiles farmacológicos serotonérgicos o
serotonérgicos/dopaminérgicos mixtos mientras que algunos son
antagonistas completos o parciales del receptor de dopamina con
elevada afinidad por receptores de dopamina.
El objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos farmacéuticamente activos,
especialmente útiles en el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, que no tienen las desventajas de las sustancias
descritas anteriormente.
En el trabajo que condujo a la presente
invención, se descubrió que se desea proporcionar sustancias con
propiedades farmacológicas específicas, concretamente efectos
moduladores sobre la neurotransmisión de dopamina. Estas
propiedades no se han descrito anteriormente, y no es posible
obtenerlas con los compuestos conocidos previa-
mente.
mente.
Se ha descubierto inesperadamente que los
compuestos de la presente invención funcionan preferentemente sobre
sistemas dopaminérgicos en el cerebro. Tienen efectos sobre índices
bioquímicos en el cerebro con los caracteres característicos de
antagonistas de dopamina, por ejemplo produciendo aumentos en las
concentraciones de metabolitos de dopamina.
Además, los antagonistas del receptor de
dopamina suprimen característicamente la actividad del
comportamiento a través de una diversidad de entornos
experimentales incluyendo locomoción espontánea, hiperactividad
inducida por anfetamina. También se sabe que inducen catalepsia en
roedores. En contraste, los compuestos de esta invención no
muestran efectos inhibidores o muestran efectos inhibidores
limitados sobre la actividad locomotora. Aunque algunos de los
compuestos pueden reducir la locomoción, no inducen la inhibición
profunda del comportamiento, característico de los antagonistas del
receptor de dopamina D_{2}. Los compuestos de esta invención
carecen de efectos inhibidores sobre la actividad locomotora, o
ejercen efectos inhibidores más suaves sobre la actividad
locomotora que los que se esperarían de antagonistas dopaminérgicos.
Además, incluso pueden ser estimuladores suaves sobre el
comportamiento. A pesar de sus propiedades estimuladoras del
comportamiento algunos de los compuestos pueden reducir la
hiperactividad inducida por d-anfetamina.
Por tanto, los compuestos de esta invención
muestran sorprendentemente un perfil de acción dopaminérgico con
claros efectos tipo antagonistas sobre la neuroquímica del cerebro
pero ninguno, o suaves, efectos tipo antagonista, sobre el
comportamiento normal, pueden activar a animales con una baja
actividad basal, pero también pueden inhibir el comportamiento en
estados de hiperactividad. Los perfiles de acción sugieren efectos
moduladores sobre las funciones dopaminérgicas, claramente
diferentes de los compuestos conocidos que pertenecen a estas
clases químicas o efectos previstos de antagonistas o agonistas
típicos del receptor de dopamina de estas u otras clases
químicas.
Dada la implicación de la dopamina en una gran
diversidad de funciones del SNC y los inconvenientes clínicos de
los compuestos actualmente disponibles que funcionan sobre los
sistemas de dopamina, la nueva clase de moduladores dopaminérgicos
presentada en esta invención puede mostrarse superior a los
compuestos dopaminérgicos actualmente conocidos en el tratamiento
de varios trastornos relacionados con disfunciones del SNC, en
términos de eficacia así como de efectos secundarios.
Se ha descubierto que algunos compuestos de esta
invención tienen sorprendentemente buenas propiedades
farmacocinéticas incluyendo elevada biodisponibilidad oral. Por
tanto son adecuados para la preparación de compuestos farmacéuticos
administrados por vía oral. No hay directrices en la técnica
anterior sobre cómo obtener compuestos con este efecto sobre los
sistemas de dopamina en el cerebro.
La presente invención se refiere a nuevas
4-(fenil-N-alquil)-piperidinas
di-sustituidas en forma de base libre o sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas, procesos para su
preparación, composiciones farmacéuticas que contienen dicho
compuesto terapéuticamente activo y al uso de dicho compuesto activo
en terapia. Un objetivo de la invención es proporcionar un
compuesto para uso terapéutico, y más precisamente un compuesto para
la modulación de sistemas dopaminérgicos en el cerebro de mamíferos
incluyendo el ser humano. También es un objetivo de la invención
proporcionar un compuesto con efectos terapéuticos después de
administración oral.
\newpage
Más precisamente, la presente invención se
refiere a compuestos de
4-(fenil-N-alquil)-piperidina
sustituida de Fórmula 1:
en la
que:
X es CH;
R_{1}se selecciona entre el grupo compuesto
por CF_{3}, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SOR_{7},
SO_{2}R_{7}, COCF_{3}, COCH_{3}, COCH_{2}
CH_{3}, COCH(CH_{3})_{2}COR_{7}, CN, OR_{3}, NO_{2}, CONHR_{3}, 3-tiofeno, 2-tiofeno, 3-furano, 2-furano, F, Cl, Br, y I, en la que
CH_{3}, COCH(CH_{3})_{2}COR_{7}, CN, OR_{3}, NO_{2}, CONHR_{3}, 3-tiofeno, 2-tiofeno, 3-furano, 2-furano, F, Cl, Br, y I, en la que
R_{7} es como se define a continuación;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, OH, y
NH_{2};
R_{3} y R_{4} son H;
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilos C_{1}-C_{4}, alilos,
CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, 3,3,3-trifluoropropilo, y
4,4,4-trifluorobutilo, y
-(CH_{2})-R_{6}, en el que R_{6} es como se
define a continuación;
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por ciclo-alquilos C_{3}-C_{6},
2-tetrahidrofurano, y
3-tetrahidrofurano;
R_{7} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilos C_{1}-C_{3}, CF_{3}, y
N(H)_{2}, y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Los compuestos de acuerdo con esta invención
tienen propiedades moduladoras de dopamina y son útiles para tratar
numerosos trastornos del sistema nervioso central incluyendo
síntomas tanto psiquiátricos como neurológicos. Las enfermedades en
las que los compuestos con efectos moduladores sobre los sistemas
dopaminérgicos pueden ser beneficiosos son en trastornos
relacionados con el envejecimiento, para prevenir la bradiquinesia y
la depresión y para la mejora de las funciones mentales. También
pueden usarse para mejorar los síntomas de los trastornos anímicos.
Pueden usarse en obesidad como un agente anoréctico y en otros
trastornos alimenticios. Pueden usarse para mejorar las funciones
cognitivas y alteraciones emocionales relacionadas en trastornos
neurodegenerativos así como después de daño cerebral inducido por
lesiones vasculares o traumáticas. Asimismo, pueden mejorar las
disfunciones cognitivas y motoras asociadas con trastornos del
desarrollo que aparecen en la infancia, niñez, o adolescencia.
Pueden usarse para mejorar todos los síntomas de la esquizofrenia y
trastornos esquizofreniformes, para mejorar los síntomas en
desarrollo así como para prevenir la aparición de nuevos episodios
psicóticos. También pueden mejorar otros trastornos psicóticos no
caracterizados como esquizofrenia, síndromes esquizoafectivos así
como síntomas psicóticos, delirios y alucinaciones inducidos por
otros fármacos. También pueden mejorar trastornos de alteración del
comportamiento tales como trastorno de hiperactividad por déficit
de atención (ADHD), trastorno de la conducta y trastorno desafiante
de oposición. También pueden usarse en trastornos de tic tales como
síndrome de Gilles de la Tourette y otros trastornos de tic.
Además, pueden mejorar trastornos del habla tales como tartamudeo.
También pueden ser para regular trastornos patológicos de la
ingesta de alimentos, café, té, tabaco, alcohol y fármacos adictivos
y también para mejorar trastornos mentales asociados con el abuso
de sustancias psicoactivas (incluyendo el alcohol) incluyendo
alucinaciones, síntomas de abstinencia, delirios, trastornos
anímicos, alteraciones sexuales y cognitivas.
También pueden tratarse trastornos de ansiedad,
trastorno obsesivo-compulsivo y otros trastornos del
control de los impulsos, síndrome de estrés post traumático,
trastornos de personalidad, e histeria de conversión con los
compuestos de la invención. Otras indicaciones incluyen trastornos
del sueño, "desacomodación horaria" y trastornos de las
funciones sexuales.
Las indicaciones neurológicas incluyen el
tratamiento de enfermedad de Huntington, trastornos del movimiento
tales como disquinesias incluyendo otras coreas así como distonías
primarias, secundarias y paroxismales, trastornos de movimiento
tardío tales como disquinesia tardía y distonía tardía así como
otros trastornos del movimiento inducidos por fármacos. También
pueden tratarse las piernas inquietas, movimientos periódicos de
las piernas y narcolepsia con compuestos incluidos en la invención.
También pueden mejorar la función mental y motora en enfermedad de
Parkinson, y en síndromes parkinsonianos relacionados tales como
atrofias sistémicas múltiples, parálisis supranuclear progresiva,
trastorno difuso con cuerpos de Lewy y parkinsonismo vascular.
También pueden usarse para mejorar los temblores de orígenes
diferentes.
Los compuestos en la invención también pueden
usarse para el tratamiento de cefaleas vasculares tales como
migraña y cefalea en racimos, tanto como tratamiento agudo como
profiláctico. Pueden mejorar la rehabilitación después de lesión
cerebral vascular o traumática. Además, pueden usarse para aliviar
el dolor en afecciones caracterizadas por tono muscular
aumentado.
Están disponibles evidencias de que la
neurotransmisión en el SNC está alterada en enfermedades
psiquiátricas y neurológicas. En muchos casos, por ejemplo en
esquizofrenia o enfermedad de Parkinson, las farmacoterapias
basadas en el antagonismo o agonismo en receptores de dopamina son
útiles, pero no óptimas. En los últimos años se han puesto muchos
esfuerzos en descubrir nuevos ligando y selectivos para subtipos del
receptor de dopamina (D_{1}, D_{2}, D_{3}, D_{4}, D_{5})
con el objetivo de mejorar la eficacia y reducir los efectos
secundarios.
La presente invención ofrece otro principio para
nuevos compuestos terapéuticos basados en interacciones con
sistemas de dopamina. Los compuestos de esta invención tienen
efectos sobre la neuroquímica cerebral similares a antagonistas en
receptores de dopamina D_{2}. En contraste con los antagonistas
del receptor de dopamina actualmente usados, los compuestos de esta
invención no muestran efectos inhibidores o muestran efectos
inhibidores limitados sobre la locomoción. Incluso pueden ser
suavemente activadores. Sorprendentemente, los compuestos de la
invención realmente también pueden reducir el aumento en la
actividad inducida por los agonistas dopaminérgicos directos o
indirectos, es decir d-anfetamina y congéneres.
Además, algunos de los compuestos presentan una biodisponibilidad
oral elevada.
A continuación, se analizan algunos ejemplos de
compuestos preferidos de acuerdo con la invención más en
detalle.
Un compuesto preferido es
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1-propil-piperidina,
ilustrada adicionalmente en el Ejemplo 3. En ratas, el
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1-propil-piperidina
aumenta el ácido
3,4-dihidroxifenil-acético en el
estriado de 1089 \pm 102 (controles) a 1680 \pm 136 ng/g de
tejido, p < 0,05, n = 4, a 50 \mumol/kg s.c.
Sorprendentemente, no tiene inhibición significativa sobre el
comportamiento espontáneo; 1287 \pm 272 cm/30 min (para
controles) frente a 944 \pm114 cm/30 min a 50 \mumol/kg s.c. Ni
afectó a la actividad locomotora de ratas habituadas, de 1381 \pm
877 cm/60 min (para los controles) a 1300 \pm 761 cm/60 min a 50
\mumol/kg s.c.
La hiperactividad inducida por
d-anfetamina se redujo significativamente de 8376
\pm 2188 cm/30 min, a 3399 \pm 1247 cm/30 min, a 50 \mumol/kg
s.c, p < 0,05, n = 4, Fischer PLSD. Sorprendentemente, la
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1-propil-piperidina
tiene una disponibilidad oral (F) del 55% en ratas.
Similar a la
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1-propil-piperidina,
la
4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-propil-piperidina,
que es el compuesto de acuerdo con Ejemplo 13, aumenta el ácido
3,4-dihidroxifenil-acético en el
estriado de 974 \pm 39 (para controles) a 1895 \pm 100 ng/g de
tejido, p < 0,05, n = 4, a 100 \mumol/kg s.c. De acuerdo con
el ensayo de comportamiento en ratas no pretratadas aumenta
suavemente la actividad locomotora de 14 \pm 4 cm/30 min (para
los controles) a 540 \pm 128 cm/30 min, 30-60 min,
p < 0,05, n = 4, a 100 \mumol/kg s.c. Por tanto, la
4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-propil-piperidina
presenta las propiedades deseadas de acuerdo con la presente
invención.
La importancia de la sustitución en la posición
para se demuestra por
1-propil-4-(3-trifluorometil-fenil)piperazina,
que no es un compuesto de acuerdo con la presente invención, que
lleva el mismo sustituyente que
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1-propil-piperidina
(el compuesto del Ejemplo 3) en la posición meta pero carece de la
sustitución en posición para. Con este cambio se retienen los
efectos neuroquímicos pero los efectos sobre el comportamiento se
alteran significativamente. Por tanto, la
1-propil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina
aumenta el ácido
3,4-dihidroxifenil-acético en el
estriado de 1066 \pm 46 (controles) ng/g de tejido a 3358 \pm
162 ng/g de tejido a 50 \mumol/kg s.c, p < 0,05, n = 4,
seguido de inhibición del comportamiento de 1244 \pm 341 cm/60 min
(controles) a 271 \pm 137 a 50 \mumol/kg s.c, p <0,05, n=4.
Estas propiedades no se desean de acuerdo con la presente
invención, y por consiguiente la
1-propil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina
no es una sustancia de acuerdo con la presente invención. La
1-propil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina
tiene una disponibilidad oral (F) del 9,5% en ratas.
La capacidad de inhibir la hiperactividad
inducida por d-anfetamina se demuestra por la
cis-4-(3,4-dicloro-fenil)-2,6-dimetil-1-propil-piperazina,
que es el compuesto del Ejemplo 5. La hiperactividad inducida por
d-anfetamina se reduce de 19595 \pm 2999cm/60 min
(para controles de d-anfetamina) a 6514 \pm 3374
cm/60 min, p < 0,05, n = 4, a 100 \mumol/kg s.c.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
especialmente adecuados para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, y particularmente para el tratamiento de
trastornos mediados por dopamina. Pueden, por ejemplo, usarse para
mejorar los síntomas de trastornos anímicos, en obesidad como un
agente anoréctico y en otros trastornos alimenticios, para mejorar
las funciones cognitivas y alteraciones emocionales relacionadas,
para mejorar las disfunciones cognitivas y motoras asociadas con
trastornos del desarrollo, para mejorar todos los síntomas de
psicosis, incluyendo la esquizofrenia y trastornos
esquizofreniformes, para mejorar los síntomas en desarrollo así
como para prevenir la aparición de nuevos episodios psicóticos, para
regular trastornos patológicos debidos a la ingesta de alimentos,
café, té, tabaco, alcohol y fármacos aditivos etc.
Los compuestos de acuerdo con la invención por
tanto pueden usarse para tratar síntomas en, por ejemplo:
- esquizofrenia y otros trastornos psicóticos,
tales como esquizofrenia catatónica, desorganizada, paranoide,
residual o diferenciada; trastorno esquizofreniforme; trastorno
esquizoafectivo; trastorno de delirios; trastorno psicótico breve;
trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico debido a una
afección médica general con delirios y/o alucinaciones;
- trastornos anímicos, tales como trastornos
depresivos, por ejemplo, trastorno distímico o trastorno depresivo
mayor; trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I,
trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastorno anímico
debido a una afección médica general con características depresivas,
y/o maniacas; y trastorno anímico inducido por sustancias;
- trastornos de ansiedad, tales como trastorno
de estrés agudo, agorafobia sin historial de trastorno de pánico,
trastorno de ansiedad debido a afección médica general, trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con
agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de estrés
post traumático, fobia específica, fobia social, y trastorno de
ansiedad inducido por sustancias;
- trastornos alimenticios, tales anorexia
nerviosa, bulimia nerviosa, y obesidad;
- trastornos del sueño, tales como disomnias,
por ejemplo, trastorno del sueño relacionado con la respiración,
trastorno del sueño por el ciclo circadiano, hipersomnio, insomnio,
narcolepsia, y "desacomodación horaria";
- trastornos del control de los impulsos no
clasificados en otra parte, tales como trastorno explosivo
intermitente, cleptomanía, ludopatía, piromanía, y
tricotilomanía;
- trastornos de la personalidad, tales como
trastorno paranoide, esquizoide o esquizotípico; trastorno
antisocial, límite, histriónico, y narcisista; y trastorno de
evitación, dependiente, obsesivo-compulsivo;
- trastornos del movimiento inducidos por
medicación, tales como parkinsonismo inducido por neurolépticos,
síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda y tardía inducida por
neurolépticos, acatisia inducida por neurolépticos, disquinesia
tardía inducida por neurolépticos, temblores inducidos por
medicación, y disquinesias inducidas por medicación;
- trastornos relacionados con sustancias, tales
como trastorno de abuso, dependencia, ansiedad, trastorno de
intoxicación, delirio por intoxicación, piscótico, trastorno
psicótico con delirios, trastorno anímico, trastorno amnésico
persistente, demencia persistente, trastorno de percepción
persistente, disfunción sexual, trastorno del sueño, abstinencia, y
delirios por abstinencia debidos al uso o uso indebido del alcohol,
anfetamina (o sustancias tipo anfetamina), cafeína, cannabis,
cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina
(o sustancias tipo fenciclidina), sustancias sedantes, sustancias
hipnóticas, y/o sustancias ansiolíticas;
- trastornos habitualmente diagnosticados por
primera vez en la infancia, niñez, o adolescencia, tales como
retraso mental; trastornos de aprendizaje; trastornos de la
capacidad motora, por ejemplo trastorno de coordinación en el
desarrollo; trastornos de comunicación, por ejemplo trastorno del
lenguaje expresivo, trastorno fonológico, trastorno del lenguaje
receptivo-expresivo y tartamudeo; trastornos
pervasivos del desarrollo , por ejemplo trastorno de Asperger,
trastorno autista, trastorno desintegrante en la niñez, y trastorno
de Rett; trastorno del comportamiento por déficit de atención y
disruptivo, por ejemplo trastorno de déficit de
atención/hiperactividad, trastorno de la conducta, y trastorno
desafiante de oposición; trastornos de la alimentación y
alimenticios de la infancia o niñez temprana, por ejemplo trastorno
de la alimentación de la infancia o niñez temprana, pica, trastorno
de rumiación; trastornos de tic, por ejemplo trastorno de tico motor
o vocal crónico, y trastorno de Tourette; otros trastornos de la
infancia, niñez, o adolescencia, por ejemplo mutismo selectivo, y
trastorno del movimiento estereotípico;
- delirio, demencia, trastornos de amnesia y
otros trastornos cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, de
Creutzfeldt-Jakob, angustia de muerte, enfermedad de
Huntington, enfermedad por VIH, enfermedad de Pick, y demencia
difusa con cuerpos de Lewy; histeria de conversión;
- afecciones conectadas al envejecimiento
normal, tales como alteraciones de las funciones motoras y funciones
mentales; enfermedad de Parkinson y trastornos relacionadas, tales
como atrofias sistémicas múltiples, por ejemplo degeneración
estriatonigral, atrofia olivopontocerebelar, y síndrome de
shy-drager; parálisis supranuclear progresiva;
degeneración corticobasal; parkinsonismo vascular;
- temblores, tales como temblor esencial,
ortostático, en reposo, cerebelar, y secundario,
- cefaleas, tales como migraña, migraña en
racimos, cefalea de tipo tensión, y cefalea paroxismal;
- trastornos del movimiento, tales como
disquinesias, por ejemplo en afección médica general, después de
traumatismo o lesión vascular, hemibalismo, atetosis, corea de
Sydenham, y paroxismal; distonías; síndrome de Ekbom (piernas
inquietas); enfermedad de Wilson; enfermedad de
Hallerworden-Spatz;
- medicina de rehabilitación, por ejemplo para
mejorar la rehabilitación después de lesión cerebral vascular o
traumática;
- dolor en afecciones caracterizadas por tono
muscular aumentado, tales como fibromialgia, síndrome miofascial,
distonía, y parkinsonismo; así como
- afecciones relacionadas con lo anterior que
están dentro de categorías mayores pero no cumplen los criterios de
ningún trastorno específico dentro de esas categorías.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los presentes compuestos se
realiza por métodos que son convencionales para la síntesis de
compuestos conocidos relacionados. Las síntesis de compuestos de
Fórmula 1, en general, comprenden la reacción de un intermedio que
aporta el grupo alquilo con un intermedio piperidina que aporta el
grupo amina de Fórmula 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Un método conveniente de síntesis de los
presentes compuestos es por el uso de un yoduro de alquilo (por
ejemplo, yoduro de 1-propilo). Como alternativa,
pueden usarse otros grupos salientes aparte de yoduro sobre el grupo
alquilo, por supuesto, tales como sulfonatos, particularmente
metanosulfonato o toluenosulfonato, bromo y similares. El
intermedio alquilo se hace reaccionar con la amina apropiada en
presencia de cualquier aceptor e ácido conveniente. Las bases
habituales tales como carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metal
alcalino o metal alcalino-térreo son aceptores de
ácido útiles, como lo son algunas bases orgánicas tales como
tri-alquilaminas y trialcanolaminas. El medio de
reacción para dichas reacciones puede ser cualquier disolvente
orgánico conveniente que es inerte en las condiciones básicas; son
útiles acetonitrilo, ésteres tales como acetato de etilo y similares
y disolventes de alcano halogenado. Habitualmente las reacciones se
realizarán a temperaturas elevadas tales como de temperatura
ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción,
particularmente de 50ºC a aproximadamente 100ºC.
Otro método conveniente de síntesis de los
presentes compuestos implica la aminación reductora con una amina de
Fórmula 2:
\vskip1.000000\baselineskip
con un aldehído o cetona, en
presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico o
triacetoxiborohidruro sódico o seguido de reducción, por ejemplo
usando hidrogenación catalítica, para dar un compuesto
correspondiente de Fórmula
1.
Los compuestos de Fórmula 1 también se consiguen
por reacción de acoplamiento cruzado catalizado con un metal de
transición, conocido como, por ejemplo, reacciones de Suzuki y
Stille, para los especialistas en la técnica.
La reacción puede realizarse entre compuestos de
Fórmula 8:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es, por ejemplo, un
dialquilborano, dialquenilborano o ácido bórico (por ejemplo,
BEt_{2}, B(OH)_{2}) o un trialquilestaño (por
ejemplo, SnMe_{3}, SnBu3), y un arilo sustituido con un grupo
saliente de Fórmula
7:
(para la definición de Z, véase
anteriormente) en presencia de una base y un catalizador de metal de
transición de valencia cero tal como Pd o Ni, de acuerdo con
métodos conocidos (Chem. Pharm. Bull., vol 33, 1985,
4755-4763, J. Am. Chem. Soc, vol. 109, 1987,
5478-5486., Tetrahedron Lett., vol. 33, 1992,
2199-2202). Además, Y también puede ser un grupo
haluro de zinc o magnesio (por ejemplo, ZnCI_{2}, ZnBr_{2},
Znl_{2}, MgBr, MgI) de acuerdo con métodos conocidos (Tetrahedron
Lett, vol. 33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett,
vol. 37, 1996,
5491-5494).
El catalizador, preferiblemente Pd tendrá la
capacidad de formar un complejo ligando y experimentar adición
oxidativa. La definición de ligandos, bases y disolventes, se ha
mencionado anteriormente.
Como alternativa, la reacción de acoplamiento
cruzado catalizada con un metal de transición puede realizarse con
el patrón de sustitución opuesto:
con un heteroarilo/alquenilo
sustituido con un grupo saliente de Fórmula
10:
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base y un
catalizador de metal de transición de valencia cero tal como Pd o
Ni, de acuerdo con métodos conocidos analizados en el párrafo
previo.
Los compuestos de Fórmula 11:
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse por hidrogenación
catalítica de la tetrahidropiridina o piridina del párrafo previo,
usando métodos convencionales conocidos en la técnica, generalmente
con paladio sobre carbono, PtO_{2}, o níquel Raney como
catalizador. La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal
como etanol o acetato de etilo, con o sin un ácido prótico, tal
como ácido acético o HCl. Cuando el anillo piridina se cuaterniza
con un grupo alquilo el anillo puede reducirse parcialmente por
NaBH_{4} o NaCNBH_{4}, produciendo el análogo de
tetrahidropiridina que puede reducirse adicionalmente con
hidrogenación
catalítica.
\newpage
Otro método conveniente de síntesis de
compuestos de Fórmula 1 también se consigue tratando arilhaluros de
Fórmula 7:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es Cl, Br, o I, con
reactivos de alquillitio, por ejemplo, butillitio,
sec-butillitio o terc-butillitio,
preferiblemente butillitio o Mg (reacción de Grignard) en un
disolvente inerte. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo
éter o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. Las
temperaturas de reacción varían de aproximadamente -110ºC a
aproximadamente 0ºC. El intermedio de aniones litio o aniones
magnesio formado de este modo puede después hacerse reaccionar
adicionalmente con un electrófilo adecuado de Fórmula
12:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A se define como un grupo
protector como t-Boc
(terc-butoxicarbonilo), Fmoc
(fluorenilmetoxicarbonilo), Cbz (benciloxicarbonilo) o un grupo
alquilo tipo bencilo. Los intermedios de fórmula
13:
\vskip1.000000\baselineskip
que se forman requieren que el
grupo hidroxi se retire para producir compuestos de Fórmula
1.
Esta etapa puede conseguirse por uno de varios
métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede
prepararse un derivado tiocarbonilo (por ejemplo un xantato) y
retirarse por un proceso de radical libre, de los que conocen los
especialistas en la técnica. Como alternativa, el grupo hidroxilo
puede retirarse reducción con una fuente de hidruro tal como
trietilsilano en condiciones ácidas, usando tales como, por ejemplo,
ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro. La reacción de
reducción puede realizarse pura o en un disolvente, tal como
cloruro de metileno. Una alternativa adicional sería convertir
primero el grupo hidroxilo en un grupo saliente, tal como tosilato
o cloruro, usando métodos convencionales. El grupo saliente después
se retira con un hidruro nucleófilo, tal como, por ejemplo, hidruro
de litio y aluminio. Esta última reacción se realiza típicamente en
un disolvente inerte, tal como, éter o tetrahidrofurano.
Otro método alternativo para retirar el grupo
hidroxilo es deshidratar primero el alcohol en una olefina con un
reactivo tal como sal de Burgess (J. Org. Chem., vol 38, 1973, 26)
seguido de hidrogenación catalítica del doble enlace en condiciones
convencionales con un catalizador tal como paladio sobre carbono. El
alcohol también puede deshidratarse en la olefina por tratamiento
con ácido tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido
trifluoroacético.
El grupo protector, A, se retira en condiciones
convencionales conocidas por los especialistas en la técnica. Por
ejemplo, las escisiones de t-Boc se realizan
convenientemente con ácido trifluoroacético neto o en combinación
con cloruro de metileno. F-moc se retira por
escisión convenientemente con bases simples tales como, amoniaco,
piperidina, o morfolina, habitualmente en disolventes polares tales
como DMF y acetonitrilo. Cuando A es Cbz o bencilo, estos se
retirar convenientemente por escisión en condiciones de
hidrogenación catalítica. El grupo bencilo también puede retirare
por escisión en condiciones de N-desalquilación
tales como tratamiento con cloroformiato de
\alpha-cloroetilo (J. Org. Chem., vol 49, 1984,
2081-2082).
Adicionalmente es posible convertir un radical
R1 en un compuesto de Fórmula 1 en otro radical R1, por ejemplo
oxidando metilsulfuro en metilsulfona (por ejemplo por ácido
m-cloroperoxibenzoico), sustitución de un grupo
triflato o haluro con un grupo ciano (por ejemplo cianación
catalizada por paladio), sustitución de grupo triflato o haluro con
una cetona (por ejemplo reacción de Heck catalizada con paladio con
butil vinil éter), sustitución de un grupo triflato o haluro con
una carboxamida (por ejemplo, carbonización catalizada con paladio),
o escisión de un éter por, por ejemplo, conversión de un grupo
metoxi en el derivado hidroxilo correspondiente, que puede
convertirse adicionalmente en el mesilato o triflato
correspondiente. Las expresiones mesilato y triflato se refieren a
OSO_{2}CH_{3}, CH_{3}SO_{3} u OSO_{2}CF_{3},
CF_{3}SO_{3}, respectivamente.
En resumen, el proceso general para preparar los
presentes compuestos tiene seis variaciones principales, que pueden
describirse brevemente del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de acuerdo con el Esquema
2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de acuerdo con el Esquema
3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de acuerdo con el Esquema
4:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o de acuerdo con el Esquema
5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de acuerdo con el Esquema
6:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en este documento el término alquilo
C_{1}-C_{4} se refiere a un alquilo que contiene
1-4 átomos de carbono en cualquier forma isomérica.
Los diversos restos de carbono se definen del siguiente modo:
Alquilo se refiere a un radical hidrocarburo alifático e incluye
formas ramificadas o no ramificadas tales como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo, t-butilo.
El término cicloalquilo se refiere a un radical
de un hidrocarburo cíclico saturado tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término "paciente" usado en este
documento se refiere a un individuo que necesita tratamiento y/o
prevención de acuerdo con la invención.
El término "tratamiento" usado en este
documento se refiere tanto a tratamiento para curar o aliviar una
enfermedad o una afección, como a tratamiento para prevenir el
desarrollo de una enfermedad o una afección. El tratamiento puede
realizarse de un modo agudo o crónico.
Pueden emplearse ácidos tanto orgánicos como
inorgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables no tóxicas de los compuestos de esta invención. Los
ácidos ilustrativos son ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico,
clorhídrico, cítrico, acético, láctico, tartárico, palmoico,
etanodisulfónico, sulfámico, succínico, ciclohexilsulfámico,
fumárico, maleico, y benzoico. Estas sales se preparan fácilmente
por métodos conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con la invención también puede comprender
sustancias usadas para facilitar la producción de la preparación
farmacéutica o la administración de las preparaciones. Dichas
sustancias son bien conocidas para los especialistas en la técnica y
pueden ser, por ejemplo, adyuvantes vehículos y conservantes
farmacéuticamente aceptables.
En la práctica clínica, los compuestos usados de
acuerdo con la presente invención normalmente se administrarán por
vía oral, rectal, o por inyección, en forma de preparaciones
farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo en forma de base
libre o en forma de una sal de adición de ácidos, no tóxica,
farmacéuticamente aceptable, tal como la sal clorhidrato, lactato,
acetato, sulfamato, en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. El vehículo puede ser una preparación sólida, semisólida
o líquida. Habitualmente la sustancia activa constituirá entre el
0,1 y el 99% en peso de la preparación, más específicamente entre el
0,5 y el 20% en peso para preparaciones destinadas a inyección y
entre el 0,2 y el 50% en peso para preparaciones adecuadas para
administración oral.
Para producir preparaciones farmacéuticas que
contienen el compuesto de la invención en forma de unidades de
dosificación para aplicación oral, el compuesto seleccionado puede
mezclarse con un excipiente sólido, por ejemplo lactosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón
de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal
como gelatina o polivinilpirrolidina, y un lubricante tal como
estearato de magnesio, estearato cálcico, polietilenglicol, ceras,
parafina, y similares, y después comprimirse en comprimidos. Si se
requieren comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se
ha descrito anteriormente, pueden recubrirse con una solución de
azúcar concentrado que puede contener, por ejemplo, goma arábiga,
gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Como alternativa,
el comprimido puede recubrirse con un polímero conocido para los
especialistas en la técnica, disuelto en un disolvente orgánico
fácilmente volátil o mezcla de disolventes orgánicos. Pueden
añadirse pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para
distinguirlos fácilmente entre comprimidos que contienen diferentes
sustancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo.
Para la preparación de cápsulas de gelatina
blanda, la sustancia activa puede mezclarse con, por ejemplo, un
aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura
pueden contener gránulos de la sustancia activa usando los
excipientes mencionados para comprimidos, por ejemplo, lactosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, almidón de
patata, almidón de maíz o amilopectina), derivados de celulosa o
gelatina. También pueden llenase líquidos o semisólidos del fármaco
en cápsulas de gelatina dura.
Las unidades de dosificación para aplicación
rectal pueden ser soluciones o suspensiones o pueden prepararse en
forma de supositorios que comprenden la sustancia activa en una
mezcla con una base grasa neutra, o cápsulas rectales de gelatina
que comprenden la sustancia activa en mezcla con aceite vegetal o
aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para aplicación oral
pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo,
soluciones que contienen de aproximadamente el 0,2% a
aproximadamente el 20% en peso de la sustancia activa descrita en
este documento, siendo el equilibrio azúcar y mezcla de etanol,
agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente dichas preparaciones
líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes,
sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros
excipientes conocidos por los especialistas en la técnica.
Las soluciones para aplicaciones parenterales
por inyección pueden prepararse en una solución acuosa de una sal
farmacéuticamente aceptable soluble en agua de la sustancia activa,
preferiblemente en una concentración del 0,5% a aproximadamente el
10% en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes
estabilizantes y/o agentes tamponantes y pueden proporcionarse
convenientemente diversas ampollas de unidad de dosificación. El
uso y administración a un paciente a tratar en la clínica serían
fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica.
Además, también se considera que la presente
invención incluye estereoisómeros así como isómeros ópticos, por
ejemplo, mezclas de enantiómeros así como enantiómeros y
diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la
asimetría estructural en ciertos compuestos de la presente serie. La
separación de los isómeros individuales se consigue por aplicación
de diversos métodos que son bien conocidos para los especialistas en
la técnica.
En el tratamiento terapéutico una cantidad
eficaz o una cantidad terapéutica de los compuestos de la invención
es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg/kg de peso
corporal diariamente, preferiblemente 0,1-10 mg/kg
de peso corporal diariamente. Los compuestos pueden administrarse de
cualquier modo adecuado, tal como por vía oral o parenteral. La
dosis diaria se administrará preferiblemente en dosificaciones
individuales 1 a 4 times al día.
La invención se ilustra adicionalmente en los
siguientes ejemplos, que de ningún modo se pretende que limiten el
alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una suspensión de
1-(3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-piperazina
(100 mg) y K_{2}CO_{3} molido (200 mg) en CH_{3}CN (30 ml) a
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de
1-bromo-propilo (52 mg) en
CH_{3}CN (5 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante una noche. La
mezcla de reacción se filtró y los volátiles se evaporaron al
vacío. El residuo oleoso se cromatografió en una columna de sílice
con MeOH:CH_{2}CI_{2} (1:9 (v/v)) como eluyente. La recogida de
las fracciones que contenían el producto puro y la evaporación del
disolvente produjeron el compuesto del título (85 mg). MS m/z
(intensidad relativa, 70 eV) 306 (M+, 25), 277 (bp), 234 (23), 206
(23), 179 (23).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperidina
y bromuro de 1-butilo, se recuperó el compuesto del
título por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. MS m/z
(intensidad rel., 70 eV) 319 (M+, 6), 278 (31), 277 (19), 276 (bp),
70 (30).
Partiendo con
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperidina
y yoduro de 1-propilo, se recuperó el compuesto del
título por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. p.f.
218-220ºC (HCl), MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 305
(M+, 4), 278 (35), 277 (13), 276 (bp), 70 (40).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperidina
y yodoetano, se recuperó el compuesto del título por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. MS m/z (intensidad rel., 70
eV) 291 (M+, 6), 278 (29), 277 (11), 276 (bp), 70 (50).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-bromo-1,2-diclorobenceno
y
cis-2,6-dimetil-1-propil-piperazina,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 5: p.f. 225ºC (HCl), MS m/z (intensidad rel., 70 eV)
301 (M+, 24), 271 (64), 112 (bp), 70 (47), 56 (53).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-propil-piperidina-4-ol,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 2: MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 287 (M+, 20), 259
(15), 258 (bp), 177 (17), 147(21).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-1-propil-piperidina-4-ol,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 2: MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 287 (M+, 27), 259
(14), 258 (bp), 177 (6), 146(7).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-1-propilpiperidina-4-ol,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 2. MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 303 (M+, 18), 276
(32), 274 (bp), 177 (6), 128(5).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-piridin-4-il-2-trifluorometil-fenilamina
(270 mg) en 1-yodo-propano (2 ml) y
se calentó a 100ºC durante 2 h. Después se evaporaron los volátiles
y se volvió a disolver el residuo en EtOH abs (20 ml) y se añadió
NaBH_{4} (800 mg) en porciones a -20ºC. Después se dejó que la
mezcla alcanzara t.a. y se agitó durante una noche. A la mezcla se
le añadió solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (20 ml). La capa
acuosa se extrajo con CH_{2}CI_{2} y las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a
sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida (MeOH:CH_{2}CI_{2} (1:9 (v/v)). La recogida de las
fracciones que contienen el producto puro y la evaporación del
disolvente produjeron
4-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-il)-2-trifluorometil-fenilamina
pura (200 mg). MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 284 (M+, 53), 255
(bp), 144 (40), 127 (39), 70 (39). Rf 0,28 (MeOH)
\global\parskip0.950000\baselineskip
Partiendo con
2,4-difluoro-N,N-dimetil-5-piridin-4-il-bencenosulfonamida,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
el Ejemplo 9: MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 344 (M+, 22), 316
(18), 315 (bp), 207 (10), 164(9). Rf 0,27 (MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(3-metanosulfonil-4-metoxi-fenil)-piridina,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
el Ejemplo 9: MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 309 (M+, 31), 281
(12), 280 (bp), 128 (20), 115 (30).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
2-fluoro-5-piridina-4-il-benzonitrilo,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
el Ejemplo 9: MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 244 (M+, 24), 217
(16), 216 (bp), 158 (11), 134 (10).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 3: p.f. 195-197ºC (HCl), MS m/z
(intensidad rel., 70 eV) 289 (M+, 4), 261 (15), 260 (bp), 177 (7),
70 (13).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
Preparación 3: p.f. 215ºC (HCl) MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 289
(M+, 4), 261 (15), 260 (bp), 177 (6), 70 (11).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 3: MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 305 (M+, 4), 290
(3), 278 (32), 277 (15), 276 (bp).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-4-il)-2-trifluorometil-fenilamina,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 3: MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 286 (M+, 2), 257
(17), 98 (10), 96 (8), 70 (bp), Rf = 0,28 (MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
2,4-difluoro-N,N-dimetil-5-(1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il-bencenosulfonamida,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 3: MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 346 (M+, 2), 318
(19), 317 (bp), 209 (10), 70 (13).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
4-(3-metanosulfonil-4-metoxi-fenil)-1-propilpiperidina,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 3: MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 311 (M+, 6), 283
(17), 282 (bp), 280 (11), 70(22), Rf = 0,3 (MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con
2-fluoro-5-(1-propil-tetrahidropiridin-4-il)-benzonitrilo,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la preparación 3. MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 246 (M+, 6), 217
(bp), 174 (5), 146 (6), 134 (7).
\vskip1.000000\baselineskip
Las síntesis de los intermedios usados en los
Ejemplos anteriores se describen en las siguientes
preparaciones.
Preparación
1
(Preparado de acuerdo con Collection Czechoslav.
Chem. Commun. 1973, 38, 3879)
Se añadió gota a gota una solución de
benzotrifluoruro de
5-bromo-2-cloro (5
g, 19,2 mmol) en éter dietílico seco (40 ml) a temperatura ambiente
a una mezcla de Mg (470 mg) en éter dietílico seco (20 ml) en una
corriente de Argón (g). La reacción dio lugar a una solución de
reactivo de Grignard. Se añadió gota a gota una solución de
1-bencil-4-piperidona
(1,3 g, 6,88 mmol) en éter dietílico seco (30 ml) mediante una
jeringa a temperatura ambiente. La mezcla combinada se agitó
durante 1 hora, y finalmente se inactivó con solución saturada de
cloruro de amonio (40 ml). La mezcla se extrajo varias veces con
EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo oleoso se
cromatografió en una columna de sílice usando EtOAc:tolueno (1:1
(v/v)) como eluyente produciendo el compuesto del título (1,6 g,
64%). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 369 (M+, 23), 278 (15), 91
(bp), 65 (16), 56 (21).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se disolvió
1-bencil-4-(4-cloro-3-triflurormetil-fenil)-piperidina-4-ol
(1,5 g) en ácido trifluoroacético (35 ml) y se llevó a reflujo
durante 24 horas y después se añadió CH_{2}CI_{2} (200 ml). Las
fases se separaron y después la fase orgánica se lavó con dos
porciones de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó a sequedad. Rendimiento 1,5 g. MS m/z
(intensidad relativa, 70 eV) 351 (M+, 27), 172 (9), 92 (11), 91
(bp), 65 (21).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se disolvió
1-bencil-4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(1,45 g) en metanol (40 ml). Se añadieron ácido clorhídrico
concentrado (0,2 ml) y 50 mg de Pd/C. La mezcla resultante se
hidrogenó a presión de gas hidrógeno 275,71 kPa (40 psi) durante 1
h y después se filtró a través de una capa de celite. El disolvente
se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}CI_{2}:MeOH, 9:1 (v/v)) para dar
el compuesto del título puro (1,2 g). MS m/z (intensidad relativa,
70 eV) 353 (M+, 16), 262 (20), 91 (bp), 65 (18), 56 (14).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Una solución de
1-bencil-4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperidina
(1,1 g) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se enfrió a
0ºC. Después se añadió gota a gota cloroformiato de
\alpha-cloroetilo (1,5 g) disuelto en
1,2-dicloroetano (30 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción después se llevó a reflujo durante 2 días. Los volátiles se
evaporaron al vacío y el residuo se trituró con metanol. La mezcla
se llevó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó para
producir el compuesto del título en forma de sal HCl (cristales
marrón claro, 1,0 g) MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 263 (M+,
34), 262 (22), 83 (22), 57 (60), 56 (bp).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Una mezcla de
4-bromo-2-metanosulfonil-1-metoxi-benceno
(0,65 g), piperazina (0,43 g), terc-butóxido sódico
(0,13 g), BINAP (19 mg) y [Pd_{2}(dba)_{3}] (27
mg) en dioxano (5 ml) se calentó en argón a 100ºC durante 24 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
recogió en Et_{2}O (40-50 ml) y se lavó con
salmuera (15-20 ml). La fracción orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad. El material bruto
se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
usando CH_{2}CI_{2}:MeOH (9:1 (v/v)) Rendimiento 0,14 g: MS m/z
(intensidad rel., 70 eV) 270 (M+, 23), 229 (11), 228 (bp), 148 (7),
56 (17).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Partiendo con
4-bromo-1-fluoro-2-trifluorometil-benceno
y
1-propil-4-piperidona,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 1.
MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 305 (M+, 5), 276
(bp), 258 (50), 191 (13), 185 (33).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Partiendo con
1-bromo-3-fluoro-5-trifluorometil-benceno
y
1-propil-4-piperidona,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 1.
MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 305 (M+, 6), 276
(bp), 258 (34), 258 (34), 185 (14).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Se disolvió
5-bromo-2,4-difluoro-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
(400 mg) y ácido 4-piridina-bórico
(165 mg) en tolueno (5 ml) y EtOH abs (5 ml). A la mezcla después
se le añadió Na_{2}CO_{3} (200 mg) y
Pd(PPh_{3})_{4} (79 mg) en una atmósfera de
Argón. La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 18 h. Después
se añadió CH_{2}CI_{2} y la fase orgánica se lavó con agua y se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo
después se usó sin purificación adicional. (MS m/z (intensidad rel.,
70 eV) 298 (M+, 77),256 (36), 191 (bp), 190 (98), 143 (74).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
Partiendo con
4-bromo-2-trifluorometil-fenilamina,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 8; MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 238 (M+, 52), 218
(44), 191 (27), 75 (41), 51 (bp).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
Partiendo con
4-bromo-2-metanosulfonil-1-metoxi-benceno,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 8; MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 263 (M+, bp), 182
(36), 169 (18), 154 (32), 127 (18).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo con benzotrifluoruro de
4-cloro-3-yodo y
1-propil-4-piperidona,
se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en
la Preparación 1, MS m/z (intensidad rel., 70 eV) 321 (M+, 8), 294
(38), 292 (bp), 274 (52), 56 (35).
Los siguientes ensayos se usaron para la
evaluación de los compuestos de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el ensayo de comportamiento, los animales
se colocaron en jaulas de medición de movilidad diferentes de
50X50X50 cm equipadas con una serie de 16x16 fotocélulas (monitor de
actividad Digiscan, RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, USA),
conectadas a un analizador Omnitech Digiscan y un ordenador Apple
Macintosh equipado con una placa de interfaz digital (NB
DIO-24, National Instruments, USA). Los datos de
comportamiento de cada jaula de medición de movilidad, que
representan la posición (centro de gravedad) del animal en cada
momento, se registraron a una frecuencia de muestreo de 25 Hz y se
recogieron usando una aplicación LABView^{TM} escrita para el
usuario. Los datos de cada sesión de registro se analizaron con
respecto a la distancia recorrida y los movimientos a pequeña
escala, por ejemplo paradas en el centro de la arena de registro del
comportamiento, durante la sesión de registro. Para determinar la
velocidad de los movimientos a pequeña escala en cada momento
puntual se calcula como la distancia recorrida desde la muestra
precedente dividida por el tiempo transcurrido desde la muestra
precedente. La cantidad de paradas se calcula después como la
cantidad de veces que cambia la velocidad desde un valor que no es
cero a cero. La cantidad de paradas en el centro de la arena de
registro del comportamiento se calcula como la cantidad de paradas
que suceden en una posición al menos diez centímetros desde los
bordes de la arena de registro. Para el ensayo de comportamiento de
ratas habituadas, los animales se colocaron en las jaulas de
medición de la movilidad 30 minutos antes de la administración del
compuesto de ensayo. Cada sesión de registro del comportamiento
duró 60 ó 30 minutos, comenzando inmediatamente después de la
inyección del compuesto de ensayo. Se aplicaron procedimientos de
comportamiento similares para ratas no habituadas, ratas habituadas
y ratas pretratadas con fármaco. A las ratas pretratadas con
d-anfetamina se les da una dosis de 1,5 mg/kg s.c. 5
min antes de la sesión de comportamiento en el medidor de
movilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de las sesiones de actividad del
comportamiento, las ratas se decapitaron y se extrajeron rápidamente
sus cerebros y se pusieron en una placa petri enfriada en hielo. Se
diseccionaron y cortaron el prosencéfalo límbico, el estriado, la
corteza frontal y las partes hemisféricas restantes de cada rata.
Cada parte cerebral se analizó posteriormente con respecto a su
contenido de monoaminas y sus metabolitos. Los índices
monoaminérgicos analizador fuero dopamina (DA), ácido
3,4-dihidroxifenil-acético (DOPAC),
ácido homovanílico (HVA), 3-metoxitiramina
(3-MT), serotonina (5-HT), ácido
5-hidroxiindolacético (5-HIAA), y
noradrenalina (NA). Todos los índices monoaminérgicos en el tejido
diseccionado se analizaron mediante HPLC con detección
electroquímica como se describe por Svensson K, et al., 1986,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 334:
234-245 y referencias citadas en ese documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la disponibilidad oral (F) y la
vida media en plasma (t1/2) de los compuestos de ensayo de esta
invención se emprendieron experimentos realizados en ratas. En el
día uno se implanta a las ratas un catéter en la vena yugular y un
catéter en la arteria carótida con anestesia por quetamina. En el
día tres se inyecta el compuesto de ensayo por vía oral o en el
catéter de la vena yugular. Se recogen muestras sanguíneas durante
8 horas desde el catéter arterial. Las muestras sanguíneas se
heparinizaron y se centrifugaron. Se recoge el plasma de las
muestras centrifugadas y se congelan. Posteriormente se determinaron
los niveles del compuesto de ensayo en cada muestra mediante
cromatografía de gases-espectrometría de masas
(Hewlett-Packard 5972MSD). Las muestras
plasmáticas, tomadas de las ratas de la cepa
Sprague-Dawley (0,5 ml) se diluyeron con agua (0,5
ml), y se añadieron 30 pmol (50 \mul) de
((-)-S-3-(3-etilsulfonilfenil)-N-n-propil-piperidina
como patrón interno. El pH se ajustó a 11,0 por la adición de 25
\mul de Na_{2}CO_{3} saturado. Después de mezclar, las
muestras se extrajeron con 4 ml de diclorometano agitando durante 20
min. La capa orgánica, después de centrifugación, se transfirió a
un tubo más pequeño y se evaporó a sequedad en una atmósfera de
nitrógeno y posteriormente se volvió a disolver en 40 \mul de
tolueno para el análisis GC-MS. Se preparó una
curva patrón sobre el intervalo de 1-500 pmol
añadiendo cantidades apropiadas del compuesto de ensayo a muestras
plasmáticas blancas. Se realizó GC sobre una columna capilar
HP-Ultra 2 (12m x 0,2 mm ID), y se inyectaron 2
\mul en el modo no fraccionado. La temperatura de GC se mantuvo a
90ºC durante 1 minuto después de la inyección, y después se aumentó
en 30ºC/min a la temperatura final de 290ºC. Cada muestra se procesó
por duplicado. Se descubrió que la concentración detectable más
baja del compuesto de ensayo era generalmente 1 pmol/ml.
Claims (31)
1. Un compuesto de
4-(fenil-N-alquil)-piperidina
sustituido de Fórmula 1:
en la
que:
R_{1}se selecciona entre el grupo compuesto
por CF_{3}, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SOR_{7},
SO_{2}R_{7}, COCF_{3}, COCH_{3}, COCH_{2}
CH_{3}, COCH(CH_{3})_{2}, CN, NO_{2}, F, Cl, Br, y I, en la que R_{7} es como se define a continuación;
CH_{3}, COCH(CH_{3})_{2}, CN, NO_{2}, F, Cl, Br, y I, en la que R_{7} es como se define a continuación;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, CH_{3}, OH, y NH_{2};
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilos C_{1}-C_{4}, alilo,
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}F,
3,3,3-trifluoropropilo, y
4,4,4-trifluorobutilo;
R_{7} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilos C_{1}-C_{3}, CF_{3}, y
N(H)_{2},
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, donde R_{1} es
SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3} COCH_{3}, CN o CF_{3}.
3. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2,
donde R_{2} es CH_{3}, F o Cl.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, donde R_{5} se
selecciona entre el grupo compuesto por n-propilo, y
etilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, donde R_{1} es CF_{3},
R_{2} es Cl y R_{5} es n-propilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, donde dicho compuesto es
4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1-propil-piperidina.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por parkinsonismo iatrogénico
y no iatrogénico, disquinesias, distonías y Enfermedad de
Tourette.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por psicosis iatrogénica y no
iatrogénica y alucinosis.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10, donde dicha afección se selecciona entre
esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos anímicos y de
ansiedad.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12, donde dicha afección se selecciona entre
enfermedad maníaco-depresiva, depresión y enfermedad
obsesivo-compulsiva.
\newpage
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos por déficit de
atención, trastornos de autismo y disfunciones cognitivas.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, para el tratamiento de un trastorno del
sueño.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, para el tratamiento de un trastorno relacionado
con sustancias.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 7-17,
formulada para administración oral.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 18, formulada en forma de un comprimido.
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 18, formulada en forma de una cápsula de gelatina
blanda o dura.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 7-17,
formulada para administración por inyección.
22. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por parkinsonismo iatrogénico
y no iatrogénico, disquinesias, distonías y enfermedad de
Tourette.
23. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
24. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por psicosis iatrogénica y no
iatrogénica y alucinosis.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 23,
donde dicha afección se selecciona entre esquizofrenia y trastornos
esquizofreniformes.
26. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos anímicos y de
ansiedad.
27. Uso de acuerdo con la reivindicación 26,
donde dicha afección se selecciona entre enfermedad
maníaco-depresiva, depresión y enfermedad
obsesivo-compulsiva.
28. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por trastornos por déficit de
atención, trastornos de autismo, y disfunciones cognitivas.
29. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del
sueño.
30. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
31. Uso de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
relacionado con sustancias.
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