DE1019308B

DE1019308B - Verfahren zur Herstellung gegen Bilharzia-Infektionen wirksamer 4-Phenyl-piperazine

Info

Publication number: DE1019308B
Application number: DEF15262A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Ruschig; Dr Dietrich Max Schmidt-Barbo; Dr Heinrich Leditschke; Dr Manfred Schorr; Dr Georg Laemmler
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1954-07-19
Filing date: 1954-07-19
Publication date: 1957-11-14

Description

Verfahren zur Herstellung gegen Bilharzia-Infektionen wirksamer 4-Phenyl-piperazine Piperazinderivate, beispielsweise das 1-Diäthyl-carbamino-4-methyl-piperazin, haben bei der Filarienbekämpfung besondere Bedeutung erlangt.
Es wurde nun gefunden, daß man 4-Phenyl-piperazine herstellen kann, indem man auf im Kern substituierte p-Toluidine reaktionsfähige Ester des Diäthanolamins oder der in der Aminogruppe durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Diäthanolamine einwirken läßt oder indem man im Kern substituierte p-Toluidine mit Äthylenoxyd oder Äthylenhalogenhydrinen umsetzt, die primären Alkoholgruppen der Kondensationsprodukte in reaktionsfähige Estergruppen überführt, auf die Ester Ammoniak oder primäre Amine einwirken läßt und die erhaltenen Piperazine gegebenenfalls N-alkyliert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten p-Toluidine können einen oder mehrere untereinander gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten tragen, beispielsweise Halogenatome, Cyan- oder Alkylgruppen. Vorzugsweise werden im Kern chlorierte p-Toluidine eingesetzt. Beispielsweise seien genannt 2-Chlor-4-amino-toluol, 2, 5-Dichlor-4-amino-toluol und 2-Brom-4-amino-toluol.
Die Überführung der substituierten p-Toluidine in die entsprechenden Piperazine wird vorteilhaft folgendermaßen vorgenommen Man läßt reaktionsfähige Ester des Diäthanolamins bzw. der in der Aminogruppe durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Diäthanolamine auf im kern substituierte p-Toluidine einwirken. Dabei arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, vorzugsweise Natriumcarbonat, und unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln. Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatische Alkohole oder Ketone in Frage; vorzugsweise werden Methyl-und Äthylalkohol herangezogen. Als reaktionsfähige Ester werden zweckmäßig Halogenwasserstoffsäure-, Schwefelsäure- oder p-Toluol-sulfonsäureester verwendet. Man führt die Reaktion bei mäßig erhöhter Temperatur, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durch. Als in der Aminogruppe durch Kohlenwasserstoffreste substituierte Diäthanolamine kommen vorzugsweise N-alkylierte Verbindungen in Betracht, jedoch können auch Aralkyl- oder Aryl-diäthanolamine verwendet werden.
Es ist nicht erforderlich, für die Umsetzung mit den substituierten p-Toluidinen die reaktionsfähigen Ester in Substanz einzusetzen, sondern man kann diese im Reaktionsgemisch erzeugen. Beispielsweise kann man Mischungen aus den Diäthanolaminen mit Phosphorchloriden, Thionylchlorid, Aluminiumchlorid, p-Toluol-sulfonsäure, vorzugsweise jedoch Mineralsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, verwenden. Man erhitzt derartige Mischungen mit den substituierten p-Toluidinen zweckmäßig auf etwa 220 bis 250° und erhält die Piperazine in guter Ausbeute. Eine weitere Methode zur Darstellung der 4-Phenylpiperazine besteht nach der Erfindung darin, daß man die substituierten p-Toluidine zunächst mit Äthylen-halegenhydrinen zu den entsprechenden N, N-Di-(ß-oxyäthyl)-toluidinen umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft zwischen 100 und 120'. Zur Bindung der auftretenden Halogenwasserstoffsäuren verwendet man basische Verbindungen, beispielsweise gebrannten Kalk.
An Stelle von Äthylen-halogen-hydrinen kann auch Äthylenoxyd verwendet werden. plan arbeitet vorteilhaft in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln in geschlossenen Gefäßen bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 130 und 160". Als organische Lösungsmittel kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xy lol, in Betracht; vorteilhaft verwendet man Benzol.
Die primären Alkoholgruppen der Kondensationsprodukte aus im Kern substituierten p-Toluidinen und Äthylen-halogen-hydrinen oder Äthylenoxyd werden in üblicher Weise in reaktionsfähige Estergruppen übergeführt. Als reaktionsfähige Ester werden zweckmäßig solche mit Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren verwendet, deren Darstellung beispielsweise mittels Phosphorchloriden oder Phosphoroxychlorid erfolgen kann. Der Ringschluß zum Piperazin wird durch Einwirkung von Ammoniak oder von primären Aminen herbeigeführt. Diese Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart von Kondensationsmitteln, beispielsweise Alkalicarbonat oder tertiären Aminen, durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie niederen aliphatischen Alkoholen.
Als Amine kommen für die Ringschlußreaktion solche aliphatischen und aromatischen Charakters in Frage. Vorzugsweise werden aliphatische Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Allylamin, Butylamin und Äthanolamin, herangezogen; jedoch kann z. B. auch Benzylamin mit Erfolg verwendet werden. Erfolgt der Ringschluß zum Piperazin mit Ammoniak, so kann man die Reaktionsprodukte gegebenenfalls alkylieren.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen bilden mit organischen und anorganischen Säuren wasserlösliche Salze. Sie besitzen eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei Bilharzia-Infektionen.
Es ist bekannt, durch Umsetzen von Chloranilinen oder Toluidinen mit Bis-(2-chloräthyl)-amin oder mit Diäthanolaminen bzw. deren Hydrochloriden entsprechende Piperazinderivate herzustellen (J. Am. Chem. Soc., 76 '_1954J, S. 1853). Die bekannten Verbindungen sollen teilweise als Antihistaminica verwendet werden; hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei Bilharzia-Infektionen sind sie nach unseren Feststellungen den gemäß der Erfindung hergestellten Produkten erheblich unterlegen. Beispiel 1 1-Methyl-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin Ein Gemisch von 52 g 2-Chlor-4-amino-toluol, 70 g Methyl-di-(chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 39 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 250 ccm Methylalkohol wird unter Rühren 16 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Dann destilliert man den größten Teil des Methylalkohols ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und macht mit verdünnter Lauge alkalisch. Das sich abscheidende Öl wird mit Methylenchlorid aufgenommen und nach dem Trocknen und Abdestillieren des Methylenchlorids im Vakuum fraktioniert. Das 1-Methyl-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin geht bei KP-2 ",s, zwischen 160 bis 161° als praktisch farblose Flüssigkeit über. Ausbeute: 16 g. Das Monohydrochlorid wird in Aceton in Form farbloser, verfilzter Nädelchen erhalten und schmilzt bei 260° unter Zersetzung. Beispiel 2 4-(3'-Chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin 622 g 2-Chlor-4-amino-toluol (4,4Mo1), 420 g Diäthanolamin und 750 ccm konzentrierte Salzsäure (37°/oig) werden unter öfterem Umrühren 8 Stunden im Metallbad bei 220 bis 240° Außentemperatur offen erhitzt. Der dunkle Kolbeninhalt wird dann in Wasser gelöst und mit 360g Ätznatron in 600 ccm Wasser versetzt. Das Öl wird in Chloroform aufgenommen und über Pottasche getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms erhält man durch Destillation 273 g des 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazins vom Kp." = 212 bis 215`. Das Maleinat hat einen Schmelzpunkt von 151°. Beispiel 3 4-(2', 5'-Dichlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin 187 g 2, 5-Dichlor-4-amino-toluol, 102 g Diäthanolamin und 370 ccm konzentrierte Salzsäure (370jaig) werden unter öfterem Umrühren 8 Stunden im Metallbad bei 200 bis 240" Außentemperatur erhitzt. Nach der entsprechend Beispiel 2 vorgenommenen Aufarbeitung erhält man 40 g 4-(2', 5'-Dichlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin vom Kp.4 = 170 bis 1172. Das Maleinat schmilzt bei 191' unter Zersetzung. Beispiel 4 1-Butyl-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin 622 g 2-Chlor-4-amino-toluol, 516 g n-Butyldioxyäthylamin werden mit 750 ccm konzentrierter Salzsäure (37°;'oig) 7 Stunden im Metallbad bei einer Außentemperatur von 200 bis 240' erhitzt. Man löst dann den Kolbeninhalt in Wasser und gibt eine Lösung von 360 g Ätznatron in 600 ccm Wasser zu. Das abgeschiedene Öl wird in Chloroform aufgenommen und über Pottasche getrocknet. Man erhält nach dem Destillieren 213 g 1-Butyl-4-(3'-chlor-4'-methyl-plienyl)-piperazin vomKp.l = 179 bis 180°. Das Maleinat schmilzt bei 151°.
Beispiel 5 1-Oxy äthy 1-4-(3'-chlor-4'-methyl-pheny l)-piperazin a) Eine Mischung von 423 g (3 Mol) 2-Chlor-4-aminotoluol, 600 g Äthylenchlorhydrin und 180 g gebranntem Kalk wird unter Rühren 20 Stunden bei 110° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser versetzt und das abgeschiedene Öl in Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen und Destillieren erhält man 450 g 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-oxyäthyl)-anilin vom Kp., = 194 bis 212°.
b) 360 g 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-oxyäthyl)-anilin werden in 600 ccm absolutem Chloroform gelöst und unter Kühlen 370 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Anschließend erhitzt man 8 Stunden am Rückfluß, gießt dann das Reaktionsgemisch in Wasser und schüttelt die Chloroformschicht erst mit Sodalösung, dann mit Wasser aus. Man erhält 270 g 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin vom Kp.,, = 182 bis 183=.
c) 133 g 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin und 61 g Aminoäthanol werden in 200 ccm absolutem Äthylalkohol 4 Stunden auf 150° erhitzt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in verdünnter Salzsäure und nimmt das nach Zugabe von Lauge abgeschiedene Öl in Chloroform auf. Nach dem Trocknen und Destillieren erhält man 85 g 1-Oxyäthyl-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin vom Kp., = 219°. Beispiel 6 1-Äthy l-4-(3'-chlor-4'-methyl-pheny l)-piperazin a) 3-Clilor-4-methyl-N, N-di-(ß-oxyäthyl)-anilin.
Ein Gemisch von 141 g 2-Chlor-4-amino-toluol, 200 g Äthylenchlorhy drin und 60 g feingepulvertem Calciumoxyd wird 20 Stunden auf 110' erhitzt. Dabei wird solange wie möglich gerührt. Die 3lischung wird immer dickflüssiger und erstarrt schließlich fast vollständig. Nach dem Erkalten trägt man die Reaktionsmasse in Wasser ein und nimmt das sich abscheidende Öl mit Methvlenchlorid auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird im Vakuum destilliert. Das 3-Chlor-4-metliyl-N, N-di- (ß-oxyäthyl)-anilin geht bei Kp.3,5 zwischen 205 bis 212° als rötlichgefärbtes Öl über, das beim Erkalten kristallin erstarrt. Ausbeute: 184 g.
Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus Benzol weiter gereinigt und in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 79° erhalten werden.
b) 105 g 2-Chlor-4-amino-toluol werden in 300 ccm Benzol gelöst und nach Zugabe von 90 ccm Äthylenoxyd im Autoklav 9 Stunden auf 150° erhitzt. Beim Reiben der erhaltenen klaren Lösung beginnt die Kristallisation des 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-oxyäthyl) -anilins, das abgesaugt und an der Luft getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 121 g und kann durch Einengen der Mutterlauge um weitere 10 g erhöht werden. Das Produkt schmilzt bei 78'. c) 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin.
190 g 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-oxyäthyl)-anilin werden in 300 ccm Chloroform gelöst. In diese Lösung werden unter Kühlen portionsweise 185 g Phosphorpentachlorid eingetragen, wobei jedesmal starke Reaktion stattfindet. Schließlich erhitzt man bis zur Beendigung der Salzsäureentwicklung auf dem Dampfbad unter Rücktluß. Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser gegossen, die abgetrennte Chloroformschicht gut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin wird nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Es geht bei Kp.4 zwischen 181 und 184° als gelblichgefärbtes Öl über, das sich beim Stehen an der Luft grün färbt. Die Ausbeute beträgt 153 g.
d) 130 g 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-oxyäthyl)-anilin übergießt man mit einer Mischung von 400 ccm Benzol und 145 ccm Phosphoroxychlorid. Sofort setzt eine starke Reaktion ein. Nach deren Abklingen erhitzt man am Dampfbad unter Rückfluß bis zum Aufhören der Salzsäureentwicklung, kühlt dann ab, gießt in Eiswasser, wäscht die Benzolschicht mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert schließlich das Benzol ab. Das 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin wird, wie unter c) beschrieben, destilliert. Die Ausbeute beträgt 116 g.
e) 1-Äthyl-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin.
38 g 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin werden in einer Lösung von 6,5 g Äthylamin in 250 ccm Äthylalkohol gelöst und nach Zugabe von 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat im Schüttelautoklav 6 Stunden auf 150° erhitzt. Dann wird der Alkohol weitgehend-abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Lauge versetzt und das sich abscheidende Öl mit Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen dieser Lösung und Abdestillieren des Lösungsmittels wird im Vakuum destilliert. Bei Kp.2 geht zwischen 152 und 158° ein noch unreines Produkt über, aus dem sich in Aceton das reine Monohydrochlorid gewinnen läßt. Das Monohydrochlorid bildet ein farbloses, in Wasser mit neutraler Reaktion lösliches Kristallpulver und schmilzt bei 165'. Die Ausbeute beträgt 14 g. Beispiel 7 1-Allyl-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin 27 g 3-Chlor -4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin und 6 g Allylamin werden in 200 ccm Äthylalkohol gelöst und nach Zugabe von 11g wasserfreiem N atriumcarbonat im Autoklav 5 Stunden auf 120° erhitzt. Dann destilliert man den Alkohol weitgehend ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und macht mit verdünnter Lauge alkalisch. Das sich abscheidende Öl nimmt man mit Methylenchlorid auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und destilliert den nach dem Verdampfen des Methylenchlorids hinterbleibenden Rückstand im Vakuum. Bei Kp.l,5 geht zwischen 160 und 165° das noch unreine Produkt über, aus dem in Aceton 10 g des reinen Monohydrochlorids erhalten werden. Dieses schmilzt bei 178 bis 179°. Beispiel 8 1-Benzyl-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin 133 g 3-Chlor-4-methyl-N, N-di-(ß-choräthyl)-anilin und eine Lösung von 107 g Benzylamin in 200 ccm absolutem Äthylalkohol werden 4 Stunden auf 150° erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, alkalisch gemacht und die Base in Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen über Pottasche und Destillieren erhält man 50 g 1-Benzyl-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin vom Kp.2=227'. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 75'. Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 162`.
Beispiel 9 1-Äthyl-4-(3'-brom-4'-methyl-phenyl)-piperazin a) 3-Brom-4-methyl-N, N-di-(ß-oxyäthyl)-anilin.
Im -,#.utoklav wird eine Lösung von 170 g 2-Brom-4-amino-toluol und 120 ccm Äthylenoxyd in 425 ccm Benzol 9 Stunden auf 150° erhitzt. Die auskristallisierte Verbindung wird abgenutscht und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 200 g und kann durch Einengen der Mutterlauge verbessert werden. Das farblose, bei 87 bis 88' schmelzende Produkt kann durch Umkristallisieren aus Benzol weiter gereinigt werden und schmilzt dann bei 89'.
b) 3-Brom-4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin.
200 g 3-Brom-4-methyl-N, N-di-(ß-oxyäthyl)-anilinwerden mit einer Lösung von 180 ccm Phosphoroxychlorid in 520 ccm Benzol übergossen und nach dem Abklingen der ersten Reaktion bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung am Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, wäscht die abgetrennte Benzolschicht gut mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Benzol ab. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Das 3-Brom-4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin geht bei Kp.l,s zwischen 181 und 182° als gelbes, beim Stehen sich dunkel färbendes Öl über. Die Ausbeute beträgt 177 g.
c) 1-Äthyl-4-(3'-brom-4'-methyl-phenyl)-piperazin. Zu einer Lösung von 8,7 g Äthylamin und 60 g 3-Brom-4-methyl-N, N-di-(ß-chloräthyl)-anilin in 300 ccm Äthylalkohol gibt man 21g Natriumcarbonat und erhitzt die Mischung im Autoklav 5 Stunden auf 120'. Der Alkohol wird dann weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit verdünnter Lauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl nimmt man mit Methylenchlorid auf, trocknet die Lösung, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum. Bei Kp.l,s geht zwischen 154 und 170' ein noch unreines Produkt über, aus dem in Aceton das reine Monohydrochlorid erhalten wird. Dieses schmilzt bei 190°. Die Ausbeute beträgt 25 g.
Beispiel 10 1-Methyl-4-(2', 5'-dichlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin 175 g 2, 5-Dichlor-4-amino-toluol, 107 g N-Methyldiäthanolamin und 330 ccm konzentrierte Salzsäure -,v-erden 6 Stunden im Metallbad bei einer Außentemperatur von 200 bis 220' erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gelöst und mit 90 g Ätznatron in 150 ccm Wasser alkalisch gestellt. Nach der Aufnahme der Base in Chloroform, Trocknen und Destillieren erhält man 40 g 1-Methyl-4 - (2', 5' - dichlor - 4' - methy 1- phenyl) - piperazin vom Kp.2 = 168'. Das Maleinat schmilzt bei 165'.
Beispiel 11 1-Methyl-4-(2'-chlor-4'-methyl-5'-brom-phenyl)-piperazin 220 g 2-Brom-5-chlor-4-amino-toluol, 107 g N-Methyldiäthanolamin und 168 ccm konzentrierte Salzsäure werden entsprechend der im Beispiel 10 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält 31,3 g 1-Methyl-4-(2'-chlor-4'-methyl-5'-brom-phenyl)-piperazin vom Kp., = 168 bis 170'. Das Maleinat schmilzt bei 158 bis 159'.
Beispiel 12 4-(3'-Chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin Ein Gemisch von 221 g 2-Chlor-4-amino-toluol, 184 g Diäthanolamin und 380 ccm 48°/oiger Bromwasserstoffsäure wird auf 190 bis 210° erhitzt und 7 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die erkaltete Schmelze wird in Wasser gelöst, alkalisch gemacht und mit Äther oder Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 241 g rohes 4-(3'-Chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazin vom Kp.", = 136 bis 137°. Durch Lösen in Aceton und Neutralisieren mit äthanolischer Salzsäure erhält man 240 g Mono-chlorhydrat vom Schmelzpunkt 199 bis 201°; nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 201 bis 202°. Das Fumarat schmilzt bei 169°.
Beispiel 13 4-(3'-Brom-4'-methyl-phenyl)-piperazin Ein Gemisch von 133 g 2-Brom-4-amino-toluol, 82,5 g Diäthanolamin und 173 ccm 48°/oiger Bromwasserstoffsäure wird entsprechend der im Beispiel 12 angegebenen Vorschrift behandelt. Man erhält 127 g rohes 4-(3'-Brom-4'-methyl-phenyl)-piperazin und 138 g Mono-chlorhydrat vom Schmelzpunkt 220 bis 222°. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 222 bis 223,5°. Siedepunkt der reinen Base: Kp.", = 135 bis 136°. Beispiel 14 4-(3'-Fluor-4'-methyl-phenyl)-piperazin Ein Gemisch von 96 g 2-Fluor-4-amino-toluol, 89 g Diäthanolamin und 186 ccm 48°/oiger Bromwasserstoffsäure ergibt, entsprechend der im Beispiel 12 angegebenen Vorschrift behandelt, 84 g rohes 4-(3'-Fluor-4'-methylphenyl)-piperazin vom Kp.", = 115°. Durch Lösen in Essigsäureäthylester und Neutralisieren mit äthanolischer Salzsäure erhält man 88 g Mono-chlorhydrat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol im Verhältnis 6: 1 nach leichtem Sintern bei 162° schmilzt. Beispiel 15 4-(3'-Brom-2', 4'-dimethyl-phenyl)-piperazin Ein Gemisch von 126,9 g 2-Brom-4-amino-xylol-(1, 3), 73,5 g Diäthanolamin und 100 ccm 66°/oiger Bromwasserstoffsäure wird unter gelegentlichem Umrühren auf 215' erhitzt und 41j2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Beim Aufarbeiten nach der im Beispiel 12 angegebenen Vorschrift kristallisieren aus den oberhalb von Kp.", = 120' übergehenden Anteilen 60 g 4-(3'-Brom-2', 4'-dimethyl-phenyl)-piperazin nach einigem Stehen aus. Die reine Base siedet bei Kp.", = 127 bis 130' und schmilzt bei 54 bis 56'. Zur Gewinnung des Mono-chlorhydrats preßt man auf Ton ab und erhält das Salz durch Lösen in Aceton und Neutralisieren mit methanolischer Salzsäure. Es zersetzt sich nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 294°.
Beispiel 16 1-Äthyl-4-(3'-chlor-2', 4'-dimethyl-phenyl)-piperazin a) Ein Gemisch von 85 g 2-Chlor-4-amino-xylol-(1, 3), 65 g Diäthanolamin und 66 ccm 66°/oiger Bromwasserstoffsäure wird nach der im Beispiel 15 angegebenen Vorschrift behandelt. Man erhält 69 g rohes, kristallines 4-(3'-Chlor-2', 4'-dimethyl-phenyl)-piperazin vom Kp.a,2s = 120 bis 125°. Die reine Base schmilzt bei 50 bis 51'. Das entsprechende Mono-chlorhydrat, erhalten durch Neutralisieren der acetonischen Lösung der Base mit methanolischer Salzsäure, schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 280° (unter Zersetzung).
b) 34,2 g 4-(3'-Chlor-2', 4'-dimetliy l-phenyl)-piperazin werden mit 40 g p-Toluolsulfonsäure-äthylester und 20 g Kaliumbicarbonat in 100 ccm Äthanol bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung zum Sieden erhitzt. Man versetzt mit ln-Natronlauge, verdampft den größten Teil des Alkohols auf dem Wasserbad und nimmt das ausgeschiedene Öl in Äther auf. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man durch Vakuumdestillation 28,1 g 1-Äthyl-4-(3'-chlor-2', 4'-dimethyl-phenyl)-piperazin vom Kp.p,3 = 117 bis 119°. Das entsprechende Chlorhydrat, erhalten durch Neutralisieren der acetonischen Lösung der Base mit methanolischer Salzsäure, schmilzt bei 275 bis 276° (unter Zersetzung, nach vorherigem Sintern und Braunwerden).

Claims

PATENTANSPPLCII Verfahren zur Herstellung gegen Bilharzia-Infektionen wirksamer 4-Phenyl-piperazine, dadurch gekennzeichnet, daß man auf im Kern substituierte p-Toluidine reaktionsfähige Ester des Diäthanolamins oder der in der Aminogruppe durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Diäthanolamine einwirken läßt oder daß man im Kern substituierte p-Toluidine mit Äthylenoxyd oder Äthy#lenhalogenhydrinen umsetzt, die primären Alkoholgruppen der Kondensationsprodukte in reaktionsfähige Ester überführt, auf die Ester Ammoniak oder primäre Amine einwirken läßt und die erhaltenen Piperazine gegebenenfalls N-alkyliert.