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DE2311067A1 - Diphenylmethoxyaethylamine, verfahren zu deren herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

Diphenylmethoxyaethylamine, verfahren zu deren herstellung und arzneipraeparate

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Publication number
DE2311067A1
DE2311067A1 DE19732311067 DE2311067A DE2311067A1 DE 2311067 A1 DE2311067 A1 DE 2311067A1 DE 19732311067 DE19732311067 DE 19732311067 DE 2311067 A DE2311067 A DE 2311067A DE 2311067 A1 DE2311067 A1 DE 2311067A1
Authority
DE
Germany
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fluorine
atom
general formula
hydrogen
fluorophenyl
Prior art date
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Application number
DE19732311067
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English (en)
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DE2311067C2 (de
Inventor
Johan Gootjes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gist Brocades NV
Original Assignee
Gist Brocades NV
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Publication date
Application filed by Gist Brocades NV filed Critical Gist Brocades NV
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Publication of DE2311067C2 publication Critical patent/DE2311067C2/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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Description

n Diphenylmethoxyäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung
und Arzneipräparate "
Priorität: 7. März 1972, Großbritannien, Nr. 10 543/72
Die Erfindung betrifft neue Diphenylmethoxyäthylamine, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Aus der GB-PS 1 216 909, der FR-PS 1 377 277 und der US-PS
3 032 556 sind substituierte Diphenylmethoxyäthylamine der allgemeinen Formel I
R1 R3
(D
O-CH2-CH2-NH2
bekannt, in der die Reste R1 bis R4 Wasserstoff- oder Halogenatome bzw. niedere Alkylreste darstellen. Die genannten Patentschriften beschreiben die Eignung dieser Diphenylmethoxyäthyljiraine als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirk-
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samer Verbindungen,
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß einige Verbindungen der allgemeinen Formel I selbst außergewöhnliche therapeutische Wirksamkeit entfalten. Dies sind Diphenylmethoxyäthylamine der allgemeinen Formel II
O-CH2-CH2-NH2
in der R1 ein Fluor-, Brom- oder Chloratom, R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom und R, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist, mit der Maßgabe, daß R, ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Rp ein Fluoratom ist und R1 ein Fluoratom darstellt, wenn R, ein
Chloratom ist, sowie deren Salze mit Säuren.
Die Äther der allgemeinen Formel II sind mit Ausnahme der Verbindung, in der R1 ein Chloratom bedeutet und R2 und R, Wasserstoffatome darstellen, d.h. 2-/ct-(p-Chlorphenyl)-benzyloxy7-äthylamin, neue Verbindungen, die zusammen mit ihren Säureadditionssalzen Gegenstand der Erfindung sind.
Die Äther der allgemeinen Formel II zeigen dopaminergisches Verhalten. Sie induzieren bei Ratten das sogenannte bizarre Sozialverhalten (A.J.J.C. Lammers und J.M. van Rossum, Eur. J. Pharmacol., Bd. 5 (1968) S. 103 bis 106). Ferner sind sie Reserpin- und a-Methyl-p-tyrosin-Antagonisten und verursachen
_bei Ratten mit einseitigen Stratum-Verletzungen Dreh- und Krümm-
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bewegungen (N.E. Anders et al., Acta Pharmacol, et Toxicol., Bd. 2h (1966) S. 263 bis 274). Sie wirken der Haloperidol-induzierten Katalepsie, die dopaminergisehen Ursprungs ist, stärker entgegen, als der von Chlorpromazin hervorgerufenen Katalepsie, die mehr adrenergischen Ursprungs ist. Eine derartige Aktivität ist für Verbindungen, wie L-Dopa und Apomorphin, typisch. Die Verabfolgung der Äther der allgemeinen Formel II an Hunde hat jedoch nicht zur Folge, daß sich die Tiere erbrechen. Die Verbindungen der Erfindung sind deshalb wertvolle Arzneimittel zur Bekämpfung der Parkinson-Krankheit.
Unter den Verbindungen der Erfindung sind Äther der allgemeinen Formel II, in denen Rp oder R, ein Fluoratom bedeutet und R^ ein Fluor- oder Chloratom darstellt, am wirksamsten und daher bevorzugt. Insbesondere sind dies 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy/-äthylamin, 2-^/p-Chlor-a-(p-fluorphenyl)-benzyl7-oxy} -äthylamin und 2- //o-Fluor-a-(p-fluorphenyl)-benzyl/-oxy/-äthylamin sowie deren Salze mit Säuren.
Die Äther der allgemeinen Formel II können in Arzneimitteln als freie Basen oder Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen, nicht giftigen Anionen vorliegen, z.B. als Halogenide, Sulfate, Oxalate, Tartrate, Fumarate, Citrate, Maleate, Succinate oder Lactate.
Die Basen oder ungiftigen Säureadditionssalze können auf übliche V/eise mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln konfektioniert und oral oder parenteral appliziert werden. Bei Erwachsenen beträgt die orale Dosis 10 bis 100 mg täglich.
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Die Äther der allgemeinen Formel II können dadurch hergestellt werden, daß man aus Phthalimiden der allgemeinen Formel III
CH
O-CII2-CH 2
(III)
Ii O
in der die Reste R1, R2 und R^ die vorstehende Bedeutung haben, auf übliche Weise die Phthaloylgruppe abspaltet. Vorzugsweise geschieht dies durch Umsetzung mit Hydroxylamin oder dessen Salzen mit Säuren bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Alkoxids, wie Natriummethylat, das in einem Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, gelöst ist.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können dadurch hergestellt werden, daß man einen Äther der allgemeinen Formel IV
O-CH2-CII2 - Hai
in dem Hai ein Halogenatom bedeutet und die Reste R1, R2 und R die vorstehende Bedeutung haben, mit Phthalimidkalium, vorzugs weise unter Rückfluß der Ausgangsverbindungen in einem polaren Lösungsmittel für Phthalimidkalium, z.B. Dimethylformamid, umsetzt.
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Die Äther der allgemeinen Formel II können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Amid der allgemeinen Formel V
3 O- CH2-CII2 - NlI - C - R4
(V)
in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- bzw. Aralkylrest bedeutet und R1, R2 und R-, die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Rückfluß des Amids in einem Alkohol, wie Äthanol, mit einer Base, z.B. Natriumhydroxid, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V sind dadurch zugänglich, daß man ein substituiertes Diphenylmethylchlorid der allgemeinen Formel VI
in der die Reste R^, R2 und R-, die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
HO - CH0 - CH0 - NH - C -
(VII)
umsetzt, in der R^ die vorstehende Bedeutung hat. Die Umsetzung wird vorzugsv/eise unter Rückfluß der Ausgangsverbindungen in
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einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden dadurch erhalten, daß man ein Wasserstoffatom der Aminogruppe in Aminoäthanol nach üblichen Verfahren für die Acylierung primärer Amine durch den Rest -(CO)-R4 substituiert. Der Aminoalkohol kann hierfür z.B. mit einem Ester oder einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VIII
R5-C-R4 (VIII)
umgesetzt werden, in der Rf- ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest darstellt. Die Umsetzung kann unter Rückfluß der Ausgangsverbindungen gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Äther der allgemeinen Formel II setzt man einen Äther der allgemeinen Formel IV mit Ammoniak um. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen der in einem niederen Alkohol, wie Methanol, gelösten Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem großen Ammoniakuberschuß in einem geschlossenen Gefäß.
Außerdem können die Äther der allgemeinen Formel II dadurch hergestellt werden, daß man ein Amid der allgemeinen Formel IX
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(IX)
in der die Reste R1, Ro und R, die vorstehende Bedeutung haben, auf übliche Weise reduziert. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise dadurch, daß man das Amid, welches vorzugsweise in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran gelöst ist, mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt und hierauf die erhaltene Komplexverbindung mit Wasser zersetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX können dadurch hergestellt werden, daß man ein Benzhydrol der allgemeinen Formel X
(X)
in der die Reste R1, Rp und R-, die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
Hai - CH9 - C - NH0
^- ti *-
(XI)
in der Hai die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise durch Erhitzen der Ausgangsverbindungen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, oder einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin, umsetzt.
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Die Amide der allgemeinen Formel IX können auch dadurch hergestellt werden, daß man einen Ester der allgemeinen Formel XII
(XII)
in der R^ einen niederen Alkylrest darstellt und R1, R2 und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt. Man kann z.B. den Ester in einem niederen Alkohol, wie Methanol, lösen und ihn hierauf einige Zeit, z.B. 10 bis 20 Stunden, mit überschüssigem Ammoniak stehenlassen.
Schließlich lassen sich die Äther der allgemeinen Formel II dadurch herstellen, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel XIII
(XIII)
0-CH2-CN
in der R^, Rp und R, die vorstehende Bedeutung haben, nach üblichen Verfahren zur Reduktion von Nitrilen zu primären Aminen reduziert. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß des Nitrils in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, mit Lithiumammoniumchlorid. Die erhaltene Komplexverbindung v/ird anschließend mit Wasser zersetzt.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII können dadurch hergestellt werden, daß man ein Diphenylmethylchlorid der allgemeinen Formel VI mit Hydroxyacetonitril, vorzugsweise unter Rückfluß der Ausgangsverbindungen in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, in Gegenwart einer Base,
z.B. Natriumcarbonat oder Triethylamin, umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII können aber auch durch Dehydratisieren eines Amids der allgemeinen Formel IX hergestellt werden, z.B. indem man das Amid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, mit Phosphorpentoxid unter Rückfluß kocht.
Die Säureadditionssalze der Äther der allgemeinen Formel II werden auf übliche V/eise hergestellt, z.B. indem man die Basen mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, umsetzt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 28,2 g (0,1 Mol) 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy_7-äthylchlorid und 17 g (1 Mol) Ammoniak in 187,5 ml Methanol wird 6 Stunden bei 1350C in einem Autoklaven geschüttelt. Hierauf
gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Der Extrakt wird mit 2 η Salzsäure artgesäuert, die
wäßrige Säurephase abgetrennt, mit 2 η Natronlauge alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Beim
Destillieren des Rückstands erhält man 15,4 g 2-/Bis-(p-fluor-
_phenyl)-methoxy7-äthylamin, Kp. 130°C/0,2 Torr. Die Base wird in
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Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in Äther versetzt. Man filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol/Diäthyläther um. Es entsteht 2-/Bis-(pfluorphenyl)-methoxy7-äthylamin-hydrogenmaleat, F. 126 bis 127°C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 16,1 g (0,057 Mol) 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy7· äthylchlorid und 10,5 g (0,057 Mol) Phthalimidkalium in 55 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit Wasser. Die wäßrige Phase wird mit Toluol extrahiert, der Extrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand besteht aus N-.{2-/Bis-(p-fluorphenyl)- methoxy/-äthyl) -phthalimid, F. 109,6 bis 1110C.
Eine Lösung von 12,5 g (0,18 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 180 ml Äthanol wird zu 90 ml 4 η Natriummethoxid gegossen. Man filtriert das entstehende Natriumchlorid ab und gibt eine Lösung von 22 g (0,056 Mol) des vorstehend erhaltenen Phthalimids in 120 ml Äthanol zu. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Anschließend destilliert man den Alkohol ab und schüttelt den Rückstand mit Diäthyläther und Wasser aus. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Beim Destillieren des Rückstands erhält man 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy/-äthylamin, Kp. 120 bis 126°C/0,15 Torr. Die Base wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert, F. 170 bis
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Beispiel 3
Gemäß Beispiel 2 werden anstelle von 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxY7-äthylchlorid die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV (Hai = Cl) umgesetzt, wobei die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II entstehen:
R1 CMl
ai I 		h Salz Umkristallisations-
Lösungsmittel		 Schmelzpunkt 1360C
Cl F H Hmal a 134 - 1100C
F H F HCl b 108 - 1350C
Br F H Hmal a 133 - 1350C
Br H H Hmal a 134 - 132°C
F H H Hmal' C 130 - 1290C
Cl H F Hmal d 127 - 149°C
Cl H H HCl e 147 -
"Hmal" = Hydrogenmaleat
Zur Umkristallisation werden folgende Lösungsmittel verwendet:
a = Äthanol, Diäthyläther;
b = Methanol, Diäthyläther, Petroläther (Fraktion 28 - 400C);
c = Isopropanol, Diäthyläther;
d = Äthanol, Diäthyläther, Petroläther (Fraktion 28 - 40°C);
e = Äthanol, Diäthyläther, Petroläther (Fraktion 40 - 600C).
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 5 g (0,016 Mol) N-{2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy/-äthylj-acetamid und 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid wird in 25 ml Äthanol gelöst und 17 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und destilliert das Äthanol ab. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit
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Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 η Salzsäure angesäuert, die wäßrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Kaliumcarbonat und destilliert den Äther ab. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Beim Umkristallisieren des entstandenen Niederschlags aus Äthanol entsteht 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxyj-äthylamin-hydrochlorid, F. 170 bis 1720C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-i2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy/-äthyl}-acetamid wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 25,4 g (0,1 Mol) Bis-(p-fluorphenyl)-*methylchlo- rid, 10,3 g (0,1 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamid (hergestellt nach F.J. McQuillin et al., J. Chem. Soc. (1955), S. 2966), 14 g Kaliumcarbonat und 100 ml Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Bei der Umkristallisation des Rückstands aus Toluol entsteht N-^2-/Bis- (p-f luorphenyl) -methoxy_7-äthyl/ -acetamid, F. 112 bis 113,50C
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 4 wird eine äquivalente Menge N-£2~/ö~Chlor-o:- (p-fluorphenyl)-benzyloxy/-äthy 1}-acetamid anstelle von N-{2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy_/-äthyl}-acetamid sowie Maleinsäure anstelle von Chlorwasserstoff zu 2-/o-Chlor-a-(p-fluorphenyl)-benzyloxy/-äthylamin-hydrogenmaleat umgesetzt, das nach dem Umkristalli-
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sieren aus Äthanol bei 123 bis 123,5°C schmilzt.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Amid wird wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,2 g (0,0043 Mol) 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxY/-acetamid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 0,2 g (0,0043 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt, mit Wasser zersetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man extrahiert die Ätherphase mit 0,5 η Salzsäure, macht den Extrakt durch Zusatz von Natriumhydroxid wieder alkalisch und extrahiert nochmals mit Diäthyläther. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Bei Zusatz einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther bildet sich ein Niederschlag aus 2-//Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy7-äthylaminhydrogenmaleat, der abfiltriert und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert wird, F. 126 bis 1270C
Das als Ausgangsverbindung verwendete Amid wird folgendermaßen hergestellt:
23 g (0,083 Mol) 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy/-essigsäure wird zusammen mit 4,47 g (0,083 Mol) Natriummethoxid in 200 ml Methanol geschüttelt. Man destilliert das Methanol ab und suspendiert den Rückstand aus Natrium-2-/bis-(p-fluorphenyl)-methoxy/-acetat in einer kleinen Menge Dimethylsulfoxid. Nach Zugabe von 38 g Methyljodid wird das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf mit Wasser versetzt. Das Geraisch
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wird dann mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand besteht aus 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy/-essigsäuremethylester, er wird in 200 ml Methanol gelöst und mit einem großen Überschuß von Ammoniak in Methanol versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und destilliert hierauf das Lösungsmittel ab. Der feste Rückstand wird mit einer kleinen Menge Diäthyläther gewaschen und zweimal aus Toluol umkristallisiert, wobei 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy/-acetamid, F. 110 bis 111,5°C, anfällt.
Beispiel 7
Eine Lösung von 7,5 g (0,027 Mol) 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy7-acetonitril in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 1 g (0,027 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf zersetzt und gemäß Beispiel 6 weiter verarbeitet. Es entsteht 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxyy-äthylamin-hydrogenmaleat, F. 126 bis 127°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Nitril wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 20 g (0,14 Mol) Phosphorpentoxid und 15 g calcinierter Diatomeenerde (Handelsname "Hyflo") in 100 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren zu einem unter Rückfluß kochenden Gemisch aus 14 g (0,05 Mol) 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy/~ acetamid, 70 ml Toluol und 34 ml über Phosphorpentoxid getrocknetem Triäthylamin getropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minu-
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ten unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt und mit wäßriger Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Bei der Destillation des öligen Rückstands wird eine Fraktion Kp. 138 bis 145°C/O,65 Torr aufgefangen.
Die Arzneipräparate der Erfindung enthalten als Wirkstoff mindestens einen der pharmazeutisch aktiven Äther der allgemeinen Formel II bzw. deren ungiftiges Säureadditionssalz in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff. Die Präparate können zu üblichen therapeutischen Applikationsformen konfektioniert werden. Tabletten und Pillen werden auf übliche V/eise unter Verwendung pharmazeutisch verträglicher Verdünnungsmittel wie Lactose oder Stärke, und Gleitmitteln, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, hergestellt. Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, enthalten den Wirkstoff allein oder im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Verdünnungsmittel. Für Flüssigpräparate verwendet man Suspensionen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere des Wirkstoffs in Wasser oder einem anderen flüssigen Medium, das üblicherweise zur Herstellung oral verabreichbarer Pharmazeutika eingesetzt wird, z.B. Flüssigparaffin, einem Sirup oder einer Elixierbase. Der Wirkstoff kann auch zur parenteralen Verabfolgung konfektioniert werden, z.B. als Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder einer organischen für Injektionspräparate üblicherweise eingesetzten Flüssigkeit, z.B. einem Pflanzenöl, wie'Olivenöl, oder als sterile Lösung in Wasser bzw. einem organischen Lösungsmittel.
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Beispiel 8
50 g 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy7-äthylamin-hydrochlorid, 33 g Milchzucker, 87 g AmyIum und 10 g Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt und in Äthanol granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit weiteren 14 g Amylum sowie 6 g eines Gemisches aus 8 Teilen Talcum, T Teil feindisperser Kieselsäure ("Aerosil") und 1 Teil Magnesiumstearat vermengt. Das Gemisch wird hierauf zu Tabletten von je 200 mg gepreßt, die jeweils 50mg des Wirkstoffs enthalten.
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Claims (16)

  1. Patentansprüche 1. Diphehylmethoxyäthy!amine der allgemeinen Formel II
    (ID
    O-CH2-CH2-NH2
    in der R1 ein Fluor-, Brom- oder Chloratom, Rp ein Wasserstoff- oder Fluoratom und R, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist, mit der Maßgabe, daß R-, ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Rp ein Fluoratom ist, R1 ein Fluoratom darstellt, wenn R, ein Chloratom ist und R1 ein Fluor- oder Bromatom bedeutet, wenn Rp und R-z Wasserstoffatome sind, sowie deren Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp oder R^ Fluoratome sind und R1 ein Fluor- oder Chloratom ist.
  3. 3. 2-/Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy7-äthylamin und dessen Salze mit Säuren.
  4. 4* 2-^/p-Chlor-a-(p-fluorphenyl )-benzyl7-oxy^7-äthylamin und dessen Salze mit Säuren.
  5. 5. 2-/"/b-Fluor-a-(p-fluorphenyl)-benzyl7-oxY7~äthylamin und dessen Salze mit Säuren.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    3Ö9337/1188
    a) die Phthaloylgruppe eines Phthalimids der allgemeinen Formel III
    in der R1, R^ und R, die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, auf übliche Weise abspaltet oder
    b) ein Amid der allgemeinen Formel V
    R2 -v^\, f^V" R1
    J (V)
    R3
    O-CII2-CH2-NH-C-H4
    in der R1, Rp und R, die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, hydrolysiert, oder
    c) einen Äther der allgemeinen Formel IV
    O-CH2-CH2-Hai
    in der R1, R2 und R, die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit Ammoniak umsetzt
    309837/1188
    oder
    d) ein Amid der allgemeinen Formel IX
    R2
    (IX)
    O- CH 2- C-NH 2 O
    in der R.,, Rp und R, die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, auf übliche Weise reduziert oder e) ein Nitril der allgemeinen Formel XIII
    (XIII)
    R5
    0-CH 2-CN
    in der R1, R2 und R^ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, nach üblichen Verfahren für die Reduktion von Nitrilen zu primären Aminen reduziert.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante a) das Phthalimid mit Hydroxylamin oder dessen Salz mit Säuren umsetzt.
  8. 8» Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführt.
  9. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines in einem Alkohol gelösten Alkoxidü durchführt.
    309837/1188
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante b) das Amid unter Alkoholrückfluß in Gegenwart einer Base umsetzt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante c) den in einem niederen Alkohol gelösten Äther mit einem großen Überschuß Ammoniak in einem geschlossenen Reaktionsgefäß erhitzt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante d) das Amid mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die entstandene Komplexverbindung anschließend mit Wasser zersetzt.
  13. 13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Lithiumalurniniumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchführt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante e) das Nitril mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die entstehende Komplexverbindung anschließend mit V/asser zersetzt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchführt.
  16. 16. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Diphenylmethoxyäthylamin der allgemeinen Formel
    309837/1188
    O-CH2-CII2-NH2
    in der R1 ein Fluor-, Brom- oder Chloratom, FL, ein Wasserstoff- oder Fluoratom und FU ein Wasserstoff-, Fluor- ^>der Chloratom ist, mit der Maßgabe, daß FU ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Rp ein Fluoratom ist und R-. ein Fluoratom darstellt, wenn R, ein Chloratom ist, bzw. deren Salzen mit Säuren, als Wirkstoff in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    309837/1188
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