ES2301685T3 - Disoluciones de paracetamol para inyeccion listas para usar que contienen propilenglicol como unico codisolvente. - Google Patents
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Abstract
Disolución farmacéutica inyectable de paracetamol lista para usar, que se obtiene mezclando paracetamol con agua, propilenglicol como único co-disolvente, y un tampón citrato (pH entre 4,5 y 6,5), calentando dicha disolución entre 70°C y 130°C y manteniendo la misma a dicha temperatura durante al menos 10 minutos.
Description
Disoluciones de paracetamol para inyección
listas para usar que contienen propilenglicol como único
codisolvente.
La presente invención se refiere a formulaciones
líquidas para uso farmacéutico y en particular a la preparación de
disoluciones de paracetamol adecuadas para su administración por
inyección.
En el presente documento se describen
disoluciones inyectables de paracetamol muy estables listas para
usar.
El paracetamol (p-acetilaminofenol) es un
fármaco antiinflamatorio de amplio espectro, bien tolerado por el
hombre. Por tanto, este fármaco se puede usar especialmente como
analgésico y antipirético en niños pequeños y ancianos enfermos, y
como mitigador del dolor en terapias crónicas.
El paracetamol se puede formular fácilmente en
forma de comprimidos u otras formas sólidas, mientras que surgen
algunas dificultades en la preparación de disoluciones, puesto que
el paracetamol es poco soluble en agua. Además, en presencia de
agua y/o con la exposición a la luz, el paracetamol tiende a
hidrolizarse a p-aminofenol. A su vez, el
p-aminofenol tiende a formar productos de oxidación (por
ejemplo, quininoiminas), que confieren a las disoluciones un color
rosa característico más o menos intenso. Incrementando la
temperatura se incrementa la velocidad de degradación del
paracetamol, mientras que disminuyendo la temperatura se reduce la
solubilidad por precipitación parcial del producto y el
enturbiamiento de la disolución. Se deduce que la disolución de
paracetamol mantiene sus propiedades de estabilidad y solubilidad
óptimas dentro de un intervalo de temperaturas muy estrecho y que
el almacenamiento de dichas disoluciones, especialmente en frío, es
extremadamente problemático. De hecho, el paracetamol tiende a
precipitar en disolución acuosa ya a temperaturas de aproximadamente
5ºC, temperaturas que se alcanzan fácilmente cuando el producto se
transporta y se almacena en invierno. Dichas limitaciones generan
unos obstáculos reales para tratamientos hospitalarios crónicos, que
requieren disoluciones de perfusión listas para usar, perfectamente
estables en términos de actividad del producto y perfectamente
disueltas.
Algunos autores han intentado resolver dichos
problemas añadiendo agua al paracetamol inmediatamente antes de su
uso. Por ejemplo, la solicitud de patente WO 0007588 describe
disoluciones de paracetamol en polietilenglicol completamente
anhidro; no obstante, dichas disoluciones no son del tipo listas
para usar, sino que se deben reconstituir justo antes de la
inyección, añadiendo una cantidad dada de agua. Esto limita el uso
práctico del producto. Otros autores, por ejemplo en el documento
WO 9805314, han intentado obtener disoluciones listas para usar
mediante el uso de disoluciones acuosas en presencia de mezclas
co-disolventes. No obstante, en dichas
disoluciones, la estabilidad del producto requiere la presencia de
secuestrantes de radicales libres, y todas las trazas de oxígeno y
otros oxidantes se eliminan mediante agua insuflada con gases
inertes. Además, dichas disoluciones no se pueden almacenar en
contenedores de plástico puesto que éstos pueden absorber
parcialmente oxígeno de la atmósfera, en detrimento de la
estabilidad del producto contenido en la disolución. El hecho de
que los compuestos lábiles al oxígeno difícilmente se puedan
almacenar en contenedores de plástico hace particularmente difícil
preparar formulaciones de paracetamol que se mantengan estables en
bolsas para infusión. El documento KR 910014174 describe una
disolución para inyección de paracetamol que se obtiene
solubilizando paracetamol con una mezcla de polietilenglicol y
propilenglicol.
Hasta ahora no hay disoluciones inyectables de
paracetamol listas para usar, estables dentro de un amplio
intervalo de temperaturas, que no experimenten precipitación y/o
degradación del producto, y que se puedan almacenar en contenedores
permeables al oxígeno.
La presente invención se refiere a disoluciones
inyectables de paracetamol listas para usar. Dichas disoluciones se
preparan mezclando paracetamol, agua, propilenglicol, y un tampón
citrato (pH entre 4,5 y 6,5), y calentando dicha disolución en
condiciones prefijadas. La disolución resultante se puede almacenar
durante un período prolongado dentro de un amplio intervalo de
temperaturas sin la precipitación del paracetamol y/o su alteración
química.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar disoluciones inyectables muy estables de paracetamol
que se obtienen:
- mezclando paracetamol con agua,
propilenglicol, y un tampón citrato (pH entre 4,5 y 6,5), y
- calentando la disolución entre 70ºC y 130ºC y
manteniendo la misma a dicha temperatura durante al menos 10
minutos.
En la preparación de las disoluciones según la
invención no es determinante el orden de los componentes de la
mezcla. Por ejemplo, se pueden preparar suspensiones de paracetamol
en agua tamponada y a continuación se puede añadir glicol, o se
puede disolver paracetamol en glicol y a continuación se puede
añadir agua tamponada, o se puede disolver paracetamol en una
mezcla de agua tamponada/glicol preparada de antemano. El agua y el
tampón también se pueden añadir por separado.
El paracetamol se usa preferentemente en una
concentración de hasta el 4% en p/v (% en g/100 ml).
El propilenglicol se usa preferentemente en
concentraciones que abarcan entre el 0,1% y el 40% en p/v, más
preferentemente entre el 0,5% y el 20% en p/v, y aún más
preferentemente entre el 0,5% y el 10% en p/v o entre el 0,7% y el
3% en p/v.
Si se desea también se pueden usar
concentraciones de propilenglicol superiores al 40% en p/v.
Todas las concentraciones mencionadas en lo
sucesivo en el presente documento se calcularon con respecto al
volumen de disolución final.
La presencia de un tampón citrato, asociado al
propilenglicol, es esencial para la obtención de la alta estabilidad
que caracteriza las disoluciones de la presente invención. Por
tampón citrato se quiere indicar cualquier sistema químico que
permita la coexistencia en equilibrio de ácido cítrico y una o más
de sus sales, a un valor de pH en el intervalo de 4,5 a 6,5,
preferentemente de 5 a 6. Un ejemplo de dichos sistemas es un tampón
basado en ácido cítrico e hidrogenofosfato disódico. Las
concentraciones de hidrogenofosfato disódico y ácido cítrico
preferentemente abarcan entre 0,08 y 1 en p/v y, respectivamente,
entre 0,04 y 0,5 en p/v.
El agua usada es agua estéril para uso
farmacéutico. Según la presente invención no hay necesidad de
eliminar el oxígeno disuelto en agua o en sus disoluciones;
opcionalmente se pueden aplicar tratamientos desoxidantes y/o
conservantes.
El calentamiento es indispensable para asegurar
la estabilización del producto. El tiempo de calentamiento de la
disolución es de al menos 10 minutos, preferentemente al menos 15
minutos. Por tiempo de calentamiento se quiere indicar el tiempo
durante el cual la disolución se mantiene en el intervalo de
temperaturas indicado, es decir, excluyendo el tiempo necesario
para alcanzar dicha temperatura. Según la presente invención, se
puede adoptar cualquier sistema de calentamiento adecuado para el
calentamiento de las disoluciones, por ejemplo, camisas térmicas o
baño María o la exposición de la disolución a un entorno caliente,
etc.
El calor se puede aplicar a la disolución que
contiene agua, glicol, y paracetamol o a la disolución durante su
preparación, es decir, usando agua y/o glicol precalentados. En
cualquier caso, es esencial mantener la disolución final que
contiene el paracetamol a la temperatura indicada durante el tiempo
mencionado anteriormente.
Un grupo de disoluciones particularmente
preferidas contiene paracetamol (1% a 2% en p/v), propilenglicol
(0,7% a 3% en p/v), un tampón citrato (pH entre 5 y 6); una
disolución de dicho grupo se mantiene a una temperatura entre 80ºC
y 120ºC durante al menos 15 minutos.
Para alcanzar la isotonicidad necesaria para
hacerlas adecuadas para inyección, las disoluciones de la presente
invención preferentemente contienen cantidades adecuadas de sales,
por ejemplo, cloruro sódico.
La presente invención también incluye el uso de
las disoluciones descritas hasta el momento en la preparación de
composiciones farmacéuticas líquidas muy estables de paracetamol,
adecuadas para inyección o perfusión. Dependiendo de la vía de
administración, las composiciones farmacéuticas líquidas de la
presente invención se introducen en contenedores, por ejemplo,
frascos o botellas para inyección o bolsas de perfusión.
Aunque la presente invención es particularmente
aplicable a la preparación de disoluciones para inyección y
perfusión, no se pretende que se utilice solamente en dichas
aplicaciones. De hecho, se puede usar de manera ventajosa para
proporcionar disoluciones estables de paracetamol para
administraciones distintas a la inyección, es decir, por vía oral.
Así es posible preparar disoluciones orales, jarabes, lavados
tópicos, etc.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar un procedimiento para la producción de las disoluciones
descritas hasta el momento. Este procedimiento consiste en la
mezcla de paracetamol con agua, propilenglicol, y un tampón citrato
(pH de 4,5 a 6,5), en el calentamiento de dicha disolución a
70ºC-130ºC y el mantenimiento de la misma a dicha
temperatura durante al menos 10 minutos. En lo que respecta al
procedimiento reivindicado, las condiciones preferidas, en términos
de concentraciones de los principios únicos, tampones, y sistemas
de calentamiento, ya se han ilustrado en la descripción referida a
las disoluciones.
Según una forma de realización preferida de la
invención, se prepara una disolución acuosa de propilenglicol, se
calienta hasta al menos 40ºC, se añade con agitación paracetamol, un
tampón citrato (por ejemplo, ácido cítrico/fosfato disódico),
agentes isotónicos (por ejemplo, cloruro sódico o glucosa), si los
hubiese, hasta la disolución completa, se calienta finalmente a
70ºC-130ºC, y se mantiene a dicha temperatura
durante al menos 10 minutos.
Según la presente invención también es posible
obtener disoluciones estables listas para usar sin recurrir a
conservantes y secuestrantes; además, no es necesaria la eliminación
del agua de la formulación. La estabilidad también está asegurada
en contenedores parcialmente permeables al oxígeno, tales como
bolsas para infusión. Los elevados valores de estabilidad,
producidos por la invención, se obtienen mediante el uso de
propilenglicol como único co-disolvente, es decir,
no es necesaria la preparación de mezclas
co-disolventes. También se pueden obtener valores
de estabilidad elevados con concentraciones mínimas de
co-disolvente, por ejemplo, del 1%.
Las disoluciones acuosas de paracetamol según la
invención presentan una estabilidad elevada (sin degradación ni
precipitación) dentro de un amplio intervalo de temperaturas, es
decir, a bajas y altas temperaturas. La estabilidad en frío es
particularmente útil en vista del almacenamiento prolongado de las
composiciones en entornos fríos. En particular, las disoluciones se
pueden almacenar durante un periodo prolongado de tiempo, por
ejemplo, 3 meses o más, a una temperatura de 2ºC a 8ºC, por ejemplo
5ºC, sin nada de precipitación y/o degradación del paracetamol. La
estabilidad térmica es particularmente útil para la preparación de
lotes a escala comercial.
Los siguientes ejemplos se presentan a modo de
indicación, no de limitación, de la presente invención.
(Ejemplo comparativo no según las
reivindicaciones)
Se preparó una disolución que consta de
paracetamol (1%), etilenglicol (1%), ácido cítrico
monohidratado
(0,047%), hidrogenofosfato disódico (0,089%), NaCl (0,4%), agua hasta 100 ml, se calentó a 120ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 20 minutos.
(0,047%), hidrogenofosfato disódico (0,089%), NaCl (0,4%), agua hasta 100 ml, se calentó a 120ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante 20 minutos.
La disolución, mantenida a 5ºC durante 10 días,
era perfectamente estable; no se produjo recristalización.
Se obtuvieron tres disoluciones de paracetamol
según la presente invención. Las características de las disoluciones
se resumen en la tabla siguiente. Los valores se expresan en forma
de % en p/v.
Las disoluciones A, B, C, mantenidas a 5ºC
durante 10 días, fueron perfectamente estables; no se produjo
recristalización.
Se almacenaron las disoluciones B y C del
Ejemplo 2 a 25ºC o 40ºC durante 3 meses en bolsas de infusión de
polipropileno.
Se evaluó la pérdida de paracetamol a los 3
meses con respecto a la cantidad de paracetamol inicial (100%).
Como se puede inferir de la tabla, la pérdida de
producto es sustancialmente nula.
Se probó la estabilidad a los 6 meses de una
disolución de paracetamol preparada según la invención y se almacenó
en bolsas de infusión a 25ºC o a 40ºC. Las características de la
disolución se listan a continuación:
Se produjo un primer lote (Nº de estabilidad
01007) que tiene la composición descrita anteriormente, a una
escala semi-comercial (350 l) mediante el siguiente
procedimiento: se añadió paracetamol a una disolución de
agua/propilen-
glicol, precalentada a 70ºC-95ºC. A la disolución resultante se le añadió ácido cítrico monohidratado, hidrogenofosfato disódico\cdot2H_{2}O, y cloruro sódico. La disolución se agitó durante 20 minutos y, aún caliente (70ºC-90ºC), se introdujo en bolsas de polipropileno para infusión de 100 ml. Las bolsas se calentaron a 120ºC y se mantuvieron a dicha temperatura durante 20 minutos.
glicol, precalentada a 70ºC-95ºC. A la disolución resultante se le añadió ácido cítrico monohidratado, hidrogenofosfato disódico\cdot2H_{2}O, y cloruro sódico. La disolución se agitó durante 20 minutos y, aún caliente (70ºC-90ºC), se introdujo en bolsas de polipropileno para infusión de 100 ml. Las bolsas se calentaron a 120ºC y se mantuvieron a dicha temperatura durante 20 minutos.
Se preparó un segundo lote (Nº de estabilidad
01008) que tiene la misma composición que el primero, según el
procedimiento descrito anteriormente.
Se llevaron a cabo las pruebas de estabilidad
sobre los dos lotes según las directrices del ICH: 25 \pm 2ºC a
una humedad relativa del 60 \pm 5%, y a 40 \pm 2ºC a una humedad
relativa del 75 \pm 5%. El paracetamol y su producto principal de
degradación, el p-aminofenol, se evaluaron por HPLC. Se
evaluó la pérdida de paracetamol a los 6 meses con respecto a la
cantidad de paracetamol inicial (100%). Los resultados obtenidos se
muestran en la tabla siguiente:
Como se puede inferir de la tabla, no hay
pérdida de producto después de 3 y 6 meses. El producto de
degradación principal, el p-aminofenol, está por debajo de
los límites de detección.
La disolución final es estable y
reproducible.
Se evaluó la estabilidad de una disolución de
paracetamol almacenada durante un periodo prolongado de tiempo a
temperatura elevada mediante la prueba siguiente.
Un lote de 2800 l de una disolución de
paracetamol al 1% se almacenó a 70ºC-95ºC durante 24
horas como se ha descrito anteriormente.
El producto en bruto y el producto final,
esterilizados a 120ºC durante 20 minutos, se echaron en bolsas de
polipropileno, se tomaron muestras y se sometieron a pruebas.
La disolución, almacenada a
70ºC-95ºC durante 24 horas, es estable; no se
produjo degradación del paracetamol.
Claims (21)
1. Disolución farmacéutica inyectable de
paracetamol lista para usar, que se obtiene mezclando paracetamol
con agua, propilenglicol como único co-disolvente, y
un tampón citrato (pH entre 4,5 y 6,5), calentando dicha disolución
entre 70ºC y 130ºC y manteniendo la misma a dicha temperatura
durante al menos 10 minutos.
2. La disolución según la reivindicación 1, que
es adecuada para perfusión.
3. La disolución según la reivindicación 1, que
contiene hasta el 4% en p/v de paracetamol.
4. La disolución según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3, que contiene del 0,1% al 40% en p/v de
propilenglicol.
5. La disolución según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que contiene del 0,5% al 20% en p/v de
propilenglicol.
6. La disolución según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que contiene del 0,5% al 10% en p/v de
propilenglicol.
7. La disolución según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que contiene del 0,7% al 3% en p/v de
propilenglicol.
8. La disolución según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que el pH de dicho tampón citrato está
en el intervalo de 5 a 6.
9. La disolución según la reivindicación 8, en
la que dicho tampón citrato consta de ácido cítrico y
monohidrogenofosfato disódico.
10. Composición farmacéutica líquida de
paracetamol que comprende una disolución según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
11. La composición según la reivindicación 9
introducida en frascos o botellas para inyección o bolsas de
perfusión.
12. Procedimiento para la preparación de la
disolución inyectable de paracetamol lista para usar de la
reivindicación 1, que comprende: la mezcla de paracetamol con agua,
propilenglicol, y un tampón citrato (pH entre 4,5 y 6,5), el
calentamiento de dicha disolución a una temperatura entre 70ºC y
130ºC, y el mantenimiento de la misma a dicha temperatura durante
al menos 10 minutos.
13. El procedimiento según la reivindicación 12,
en el que el paracetamol se añade en una cantidad tal que asegura
una concentración inferior o igual al 4% en peso.
14. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 y 13, en el que el propilenglicol se añade en
una cantidad tal que asegura una concentración final del 0,1% al 40%
en p/v.
15. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en el que el propilenglicol se añade en
una cantidad tal que asegura una concentración final del 0,5% al 20%
en p/v.
16. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, en el que el propilenglicol se añade en
una cantidad tal que asegura una concentración final del 0,5% al 10%
en p/v.
17. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, en el que el propilenglicol se añade en
una cantidad tal que asegura una concentración final del 0,7% al 3%
en p/v.
18. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 17, en el que el pH de dicho tampón citrato
está en el intervalo de 5 a 6.
19. El procedimiento según la reivindicación 18,
en el que dicho tampón citrato consta de ácido cítrico y
monohidrogenofosfato disódico.
20. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 19, en el que dicha disolución se introduce
en frascos o botellas para inyección o bolsas de perfusión.
21. Uso de una disolución según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de una composición
farmacéutica líquida de paracetamol que presenta una estabilidad
elevada.
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