GR1010637B

GR1010637B - Σταθερο υδατικο διαλυμα παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια εγχυση

Info

Publication number: GR1010637B
Application number: GR20230100025A
Authority: GR
Inventors: Ιουλια Κλεωνος Τσετη
Original assignee: Ιουλια Κλεωνος Τσετη
Priority date: 2023-01-13
Filing date: 2023-01-13
Publication date: 2024-02-15

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε συνθέσεις σταθερού υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση, οι οποίες περιέχουν νερό, παρακεταμόλη και ιστιδίνη.

Description

Σταθερό υδατικό διάλυμα παρακεταμόλης για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση

Περιγραφή της εφεύρεσης

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μια ενέσιμη υγρή σύνθεση παρακεταμόλης με ικανοποιητική διαλυτοποίηση παρακεταμόλης και η οποία είναι σταθερή ακόμη και σε υψηλές θερμοκρασίες για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Η παρακεταμόλη είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της φαινακετίνης και της ακετανιδίλης με αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες. Η παρακεταμόλη έχει ισοδύναμη αναλγητική και αντιπυρετική δράση με αυτή της ασπιρίνης, ενώ εκφράζει ασθενή αντιφλεγμονώδη δράση, επομένως η χρήση της σε φλεγμονώδεις ρευματικές παθήσεις είναι περιορισμένη.

Αν και υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός φαρμακευτικών σκευασμάτων παρακεταμόλης για χορήγηση από του στόματος ή ακόμη και τοπικά, ωστόσο, είναι δύσκολο να παρασκευαστεί ένα ενέσιμο φαρμακευτικό σκεύασμα και ιδιαίτερα, ένα έτοιμο προς χρήση διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση, λόγω του γεγονότος ότι η παρακεταμόλη δεν είναι ιδιαίτερα διαλυτή στο νερό και τα διαλύματά της σε υδατικό μέσο είναι ασταθή παρουσία οξυγόνου και/ή φωτός, με αποτέλεσμα να αποσυντίθενται μέσω μιας πλειάδας γνωστών οδών αποικοδόμησης [Κ.Τ. Koshy and J.L. Lach, Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol, J. Pharmaceutical Sciences, 50(2), 1961, 113-118]. Αυτή η αστάθεια στο υδατικό μέσο φαίνεται από την εμφάνιση ουσιών αποικοδόμησης που προκαλούν χρωματισμό στο διάλυμα. Οι διάφορες ουσίες που προκαλούν το χρωματισμό του διαλύματος περιλαμβάνουν βενζοκινοϊμίνες που είναι ηπστοτοξικές στον άνθρωπο.

Ωστόσο, η ανάπτυξη χρώματος σε φαρμακευτικά διαλύματα και ιδιαίτερα σε ενέσιμα σκευάσματα, τα οποία πρέπει να είναι απολύτως διαφανή, ενέχει σοβαρό πρόβλημα, διότι η παρουσία του εν λόγω χρώματος είναι ενδεικτική της ύπαρξης ανεπιθύμητων ενώσεων στο σκεύασμα και επομένως οδηγεί στην απόρριψη του ενέσιμου προϊόντος χωρίς να χρησιμοποιηθεί.

Μία από τις αιτίες της αποικοδόμησης της παρακεταμόλης βασίζεται σε αντιδράσεις χημικής οξείδωσης στις οποίες το οξυγόνο που υπάρχει στο διάλυμα είναι ο κύριος πρόδρομος αυτής της αποδόμησης. Η δευτερεύουσα αιτία αποικοδόμησης μπορεί να είναι η αποακετυλίωση της αμινομάδας που παράγει π-αμινοφαινόλη η οποία επίσης αποικοδομείται γρήγορα παράγοντας π-βενζοκινονεϊμίνη. Αυτή η αποακετυλίωση λαμβάνει χώρα τόσο σε όξινο pH όσο και (πολύ πιο γρήγορα) σε βασικό pH όταν υπάρχει η φαινολική μορφή.

Η λήψη σταθερών διαλυμάτων παρακεταμόλης σε υδατικό μέσο μπορεί να επιλυθεί με τους παρακάτω τρόπους:

1) Καθιέρωση βέλτιστου pH στο οποίο αποτρέπεται ή ελαχιστοποιείται ο σχηματισμός 4-αμινοφαινόλης [Κ.Τ. Koshy and J.L. Lach, Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol, J. Pharmaceutical Sciences, 50(2), 1961, 113-118] και η υδρόλυση της οξικής ομάδας της παρακεταμόλης ελαχιστοποιείται μεταξύ pΗ=4,5 και pH 6,0.

2) Αποτροπή παρουσίας οξυγόνου στο διάλυμα, όπως περιγράφεται στο έγγραφο ΕΡ858329Β1. Αυτό το έγγραφο αναφέρεται σε μια διαδικασία κατά την οποία η οξείδωση της παρακεταμόλης εμποδίζεται μέσω της εξάλειψης του κύριου στοιχείου που ενεργοποιεί την αντίδραση, δηλαδή του οξυγόνου, με φυσαλίδες αζώτου. Με την περαιτέρω διατήρηση του διαλύματος σε πλήρως ερμητική φιάλη, διασφαλίζεται η σταθερότητα της παρακεταμόλης στο διάλυμα για μεγάλα χρονικά διαστήματα, με ελάχιστα επίπεδα προσμίξεων και την πλήρη απουσία χρώματος στο διάλυμα. Ωστόσο μπορεί να θεωρηθεί ότι η σύνθεση που αναφέρεται στο έγγραφο ΕΡ858329Β1 πρέπει να φυλάσσεται σε κατάλληλες φιάλες που αποτρέπουν την ενσωμάτωση οξυγόνου στο διάλυμα και επομένως αυτά τα διαλύματα δεν μπορούν να αποθηκευτούν σε μεμονωμένες φιάλες διαπερατές από οξυγόνο όπως πλαστικά υλικά.

Το έγγραφο ΕΡ2277546Β1 αναφέρεται σε συνθέσεις ενέσιμης παρακεταμόλης για IV έγχυση με ένα βέλτιστο pH 6 (που να κυμαίνεται μεταξύ 5,5 και 6,5) οι οποίες περιέχουν τουλάχιστον μία σταθεροποιητική και μία διαλυτοποιητική ουσία της παρακεταμόλης σε διάλυμα όπως κυκλοδεξτρίνη, EDTA, μονοθειογλυκερόλη (MTG), σε μία κατάλληλη συγκέντρωση, ικανή να σταθεροποιήσει και να διαλυτοποιήσει την παρακεταμόλη.

Το έγγραφο ΕΡ2389923Β1 αναφέρεται σε συνθέσεις ενέσιμης παρακεταμόλης για IV έγχυση με ένα βέλτιστο pH 6 (που να κυμαίνεται μεταξύ 5,5 και 6,5) οι οποίες περιέχουν τουλάχιστον μία σταθεροποιητική-διαλυτοποιητική ουσία της παρακεταμόλης σε διάλυμα το οποίο επιλέγεται από μία ομάδα που αποτελείται από κυκλοδεξτρίνες, τουλάχιστον ένα σταθεροποιητικό παράγοντα που φέρει μία λειτουργική θειολική ομάδα και τουλάχιστον ένα σταθεροποιητικό παράγοντα, ο οποίος επιλέγεται από μία ομάδα που αποτελείται από άλατα θειαμίνης σε κατάλληλη συγκέντρωση, ικανή να σταθεροποιήσει και να διαλυτοποιήσει την παρακεταμόλη ακόμα και σε υψηλές θερμοκρασίες.

Το έγγραφο WO2018139842A1 αναφέρεται σε συνθέσεις ενέσιμης ακεταμινοφαίνης (παρακεταμόλης) οι οποίες περιέχουν ένα σταθεροποιητικό παράγοντα σε συγκέντρωση 0,01 έως 10% κστά βάρος, ο οποίος σταθεροποιητικός παράγοντας μπορεί να είναι μεταξύ άλλων ιστιδίνη, μαζί με ένα αναστολέα τοξικότητας σε συγκέντρωση 0,05 έως 5% κατά βάρος, ένα ισότονο παράγοντα σε συγκέντρωση 0,1 έως 10% κστά βάρος και ένα αντιοξειδωτικό σε συγκέντρωση 0,001 έως 5% κατά βάρος. Παρόλο που η ιστιδίνη αναφέρεται ως ένας από τους πολλούς σταθεροποιητικούς παράγοντες, τα παραδείγματα όπου χρησιμοποιείται ο προτιμητέος σταθεροποιητικός παράγοντας δεν αναφέρουν ιστιδίνη.

Το έγγραφο WO2019171162A1 αναφέρεται σε συνθέσεις ενέσιμης ακεταμινοφαίνης (παρακεταμόλης) οι οποίες περιέχουν τουλάχιστον ένα βασικό αμινοξύ σε συγκέντρωση από 0,1 mg έως 50 mg ανά m της σύνθεσης, το οποίο μπορεί να είναι μεταξύ άλλων ιστιδίνη, μαζί με μία βιταμίνη και ένα υδατικό φορέα. Και πάλι στα παραδείγματα του εν λόγω εγγράφου δεν χρησιμοποιείται ιστιδίνη.

Παρά τα επιτεύγματα που αναφέρονται στη στάθμη της τεχνικής, λόγω της αύξησης των απαιτήσεων ποιότητας και ασφάλειας, υπάρχει μια συνεχής ανάγκη για περαιτέρω βελτίωση της σταθερότητας του υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης για χρήση σε IV έγχυση, ακόμη και σε υψηλές θερμοκρασίες, για μεγάλο χρονικό διάστημα, χωρίς την ανάγκη διατήρησής του σε πλήρως ερμητική φιάλη.

Ωστόσο στη στάθμη της τεχνικής δεν έχει αναφερθεί έως σήμερα ο συνδυασμός παρακεταμόλης-ιστιδίνης σε νερό ειδικά όταν χρησιμοποιούνται τα ποσοστά 1% m/v παρακεταμόλης και 0,1% m/v ιστιδίνης.

Αυτός ο νέος προτεινόμενος συνδυασμός με ιστιδίνη χωρίς να περιέχει απαραίτητα κυκλοδεξτρίνη και τα υπόλοιπα συστατικά της στάθμης της τεχνικής έχει όλα τα πλεονεκτήματα της στάθμης της τεχνικής και μάλιστα με βελτιωμένη σταθερότητα.

Πιο συγκεκριμένα η παρούσα εφεύρεση καθορίζεται από τα κάτωθι σημεία:

Σημείο 1. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση, η οποία περιέχει νερό, παρακεταμόλη και ιστιδίνη, όπου η συγκέντρωση της παρακεταμόλης κυμαίνεται από 0,2% έως 10% και η συγκέντρωση της ιστιδίνης κυμαίνεται από 0,001% έως 5%.

Σημείο 2. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με το σημείο 1, όπου η συγκέντρωση της παρακεταμόλης κυμαίνεται από 0,5% έως 3%, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 0,5% έως 1,5% και κατά ακόμα πιο ιδιαίτερη προτίμηση είναι 1% m/v.

Σημείο 3. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 2, όπου η συγκέντρωση της ιστιδίνης κυμαίνεται από 0,01% έως 1%, κατά προτίμηση από 0,1% έως 0,5%, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 0,1% έως 0,2%, και κατά ακόμα πιο ιδιαίτερη προτίμηση είναι 0,1% m/v.

Σημείο 4. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 3, η οποία επιπλέον περιέχει κυκλοδεξτρίνες, κατά προτίμηση υδροξυαλκυλ-β-κυκλοδεξτρίνες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση 2-υδροξυπροπυλ-βκυκλοδεξτρίνη, όπου η συγκέντρωση της κυκλοδεξτρίνης κυμαίνεται από 0,2% έως 19%, κατά προτίμηση από 0,2% έως 6%, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 0,5% έως 3% m/v.

Σημείο 5. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 4, η οποία επιπλέον περιέχει ένα παράγωγο το οποίο φέρει τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης, η οποία επιλέγεται από θειολογλυκερόλες, κυστεΐνη, ακετυλοκυστεΐνη, θειογλυκολικό οξύ και/ή άλατα αυτών, διθειοθρεϊτόλη, ανηγμένη γλουταθειόνη, θειολακτικό οξύ και/ή άλατα αυτών και μερκαπτοαιθανοσουλφονικό οξύ, κατά προτίμηση θειογλυκερόλη και κατά ιδιαίτερη προτίμηση μονοθειογλυκερόλη, όπου η συγκέντρωση του παραγώγου που φέρει τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης κυμαίνεται από 0,001% έως 0,2% m/v.

Σημείο 6. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 5, η οποία επιπλέον περιέχει ένα χηλικό παράγοντα ο οποίος επιλέγεται από EDTA, νιτριλοτριοξικό οξύ, αιθυλενοδιαμίνη-Ν,Ν' -διπροπιονικό οξύ, αιθυλενοδιαμινο-τετρα-(μεθυλενο φωσφορικό οξύ), 2,2' (αιθυλενοδιαμινο)-διβουτυλικό οξύ, δις(2-αμινοαιθυλαιθέρας)-Ν,Ν,Ν<'>αιθυλενογλυκόλη, Ν'-τετραοξικό οξύ και/ή τα άλατα αυτών, κατά προτίμηση EDTA, όπου η συγκέντρωση του χηλικού παράγοντα κυμαίνεται από 0,001% έως 0,2% m/v.

Σημείο 7. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 6, όπου το pH κυμαίνεται από 4 έως 7, κατά προτίμηση στο pΗ=6 και το pH του διαλύματος ρυθμίζεται χρησιμοποιώντας κατάλληλη αναλογία ιστιδίνης: υδροχλωρικής ιστιδίνης, κατά προτίμηση σε αναλογία 9:11 για pΗ=6 και συγκέντρωση ιστιδίνης στο 0,1% m/v.

Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι υπήρξε ικανοποιητική σταθεροποίηση της παρακεταμόλης σε σύνθεση υδατικού διαλύματος για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση, μόνο με την παρουσία ιστιδίνης σε κατάλληλη συγκέντρωση, χωρίς την απαραίτητη παρουσία άλλων ουσιών.

Επιπλέον, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι υπήρξε ικανοποιητική διαλυτοποίηση της παρακεταμόλης σε σύνθεση υδατικού διαλύματος για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση μόνο με την παρουσία ιστιδίνης σε κατάλληλη συγκέντρωση, χωρίς την απαραίτητη παρουσία άλλων ουσιών.

Επίσης, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης για χρήση σε ενδοφλέβια χορήγηση ήταν σταθερή ακόμη και σε υψηλές θερμοκρασίες για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Τέλος, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι όσο πιο εξειδικευμένο είναι το αντικείμενο των παραπάνω σημείων, τόσο πιο έντονα είναι τα πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης.

Η σύνθεση σταθερού υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί περαιτέρω να περιλαμβάνει ισοτονικούς παράγοντες, κατά προτίμηση χλωριούχο νάτριο.

Η σύνθεση σταθερού υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να αποστειρωθεί με θερμότητα ή με διήθηση.

Το υδατικό μέσο της σύνθεσης σταθερού υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να έχει αποοξυγονωθεί από ένα αδιάλυτο στο νερό αδρανές αέριο (Ν2).

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης θα χορηγηθούν ενδοφλεβίως και είναι σταθερές όταν φυλάσσονται για περισσότερους από 24 μήνες σε θερμοκρασία δωματίου, εξοικονομώντας κόστος ψύξης κατά τη μεταφορά και αποθήκευση και ανακουφίζοντας την ταλαιπωρία του ασθενούς κατά τη χορήγηση. Επιπλέον, οι συνθέσεις μπορεί να είναι ακόμη και σταθερές όταν αποθηκεύονται για περισσότερες από 30 ημέρες σε υψηλές θερμοκρασίες, για παράδειγμα 70°C.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν σε διάλυμα και να αποθηκευτούν σε διαφανή γυάλινα δοχεία, για παράδειγμα γυάλινες αμπούλες, φιαλίδια, φυσίγγια, γυάλινα σφραγισμένα φιαλίδια ή σε πωματισμένα γυάλινα φιαλίδια ή φιάλες από πολυμερές υλικό όπως πολυαιθυλένιο ή σε σάκους από μαλακό υλικό από πολυαιθυλένιο, πολυβινυλοχλωρίδιο ή πολυπροπυλένιο. Το γυαλί θα πρέπει κατά προτίμηση να είναι διαφανές.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν με μεθόδους γνωστές στην στάθμη της τεχνικής.

Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται από τα παρακάτω ενδεικτικά, μη περιοριστικά, παραδείγματα.

Παράδειγμα 1: Σε μία ενσωμάτωση η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιέχει τα εξής

Το βέλτιστο pH είναι pΗ=6, που κυμαίνεται μεταξύ 5,5 και 6,5.

Παράδειγμα 2: Σε μία άλλη ενσωμάτωση η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιέχει τα εξής

Παράδειγμα 3: Για να παραχθούν 100 μονάδες παρακεταμόλης 1g/100mL για ενδοφλέβια ένεση, 8000 mL νερό κατάλληλο για ενέσιμη χορήγηση καθαρίζονται με αέριο άζωτο για να μειωθεί το οξυγόνο. Το νερό θερμαίνεται στους 50°C. Η επεξεργασία συνεχίζεται κάτω από μια κουβέρτα αερίου αζώτου. Το διάλυμα στη συνέχεια αφήνεται να κρυώσει σε θερμοκρασία δωματίου. Το διάλυμα προδιηθείται με φίλτρο 0,45 Pg, ακολουθούμενο από την προσθήκη 10g ιστιδίνης. Το διάλυμα αναδεύεται έως ότου διαλυθεί όλη η ιστιδίνη. To pH στη συνέχεια ρυθμίζεται στο 6 με HCI 1Μ. 100 g παρακεταμόλης προστίθενται στο διάλυμα και αναδεύεται μέχρι να διαλυθεί. To pH ρυθμίζεται στο 6 εάν απαιτείται και γίνεται έως 100% όγκο με νερό κατάλληλο για ενέσιμη χορήγηση. Το προκύπτον διάλυμα παρακεταμόλης 1g/100 mL αποστειρώνεται με διήθηση με φίλτρα 0,22 Pm και γεμίζεται σε προαποστειρωμένα φιαλίδια ή σάκους, υπό άσηπτες συνθήκες. Τα φιαλίδια ή οι σάκοι σφραγίζονται άσηπτα υπό άζωτο. Το σκεύασμα περιέχει 1g/100mL παρακεταμόλης, όπως προσδιορίζεται με επικυρωμένη HPLC.

Claims

Αξιώσεις

1. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση, η οποία περιέχει νερό, παρακεταμόλη και ιστιδίνη, όπου η συγκέντρωση της παρακεταμόλης κυμαίνεται από 0,2% έως 10% και η συγκέντρωση της ιστιδίνης κυμαίνεται από 0,001% έως 5%.

2. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου η συγκέντρωση της παρακεταμόλης κυμαίνεται από 0,5% έως 3%, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 0,5% έως 1,5% και κατά ακόμα πιο ιδιαίτερη προτίμηση είναι 1% m/v.

3. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 2, όπου η συγκέντρωση της ιστιδίνης κυμαίνεται από 0,01% έως 1%, κατά προτίμηση από 0,1% έως 0,5%, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 0,1% έως 0,2%, και κατά ακόμα πιο ιδιαίτερη προτίμηση είναι 0,1% m/v.

4. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, η οποία επιπλέον περιέχει κυκλοδεξτρίνες, κατά προτίμηση υδροξυαλκυλ-β-κυκλοδεξτρίνες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση 2-υδροξυπροπυλ-βκυκλοδεξτρίνη, όπου η συγκέντρωση της κυκλοδεξτρίνης κυμαίνεται από 0,2% έως 19%, κατά προτίμηση από 0,2% έως 6%, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 0,5% έως 3% m/v.

5. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, η οποία επιπλέον περιέχει ένα παράγωγο το οποίο φέρει τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης, η οποία επιλέγεται από θειολογλυκερόλες, κυστεΐνη, ακετυλοκυστεΐνη, θειογλυκολικό οξύ και/ή άλατα αυτών, διθειοθρεϊτόλη , ανηγμένη γλουταθειόνη, θειολακτικό οξύ και/ή άλατα αυτών και μερκαπτοαιθανοσουλφονικό οξύ, κατά προτίμηση θειογλυκερόλη και κατά ιδιαίτερη προτίμηση μονοθειογλυκερόλη, όπου η συγκέντρωση του παραγώγου που φέρει τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης κυμαίνεται από 0,001% έως 0,2% m/v.

6. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, η οποία επιπλέον περιέχει ένα χηλικό παράγοντα ο οποίος επιλέγεται από EDTA, νιτριλοτριοξικό οξύ, αιθυλενοδιαμίνη-Ν,Ν' -διπροπιονικό οξύ, αιθυλενοδιαμινο-τετρα-(μεθυλενο φωσφορικό οξύ), 2,2'(αιθυλενοδιαμινο)-διβουτυλικό οξύ, δις(2-αμινοαιθυλαιθέρας)-Ν,Ν,Ν' αιθυλενογλυκόλη, Ν' -τετραοξικό οξύ και/ή τα άλατα αυτών, κατά προτίμηση EDTA, όπου η συγκέντρωση του χηλικού παράγοντα κυμαίνεται από 0,001% έως 0,2% m/v.

7. Σύνθεση υδατικού διαλύματος παρακεταμόλης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, όπου το pH κυμαίνεται από 4 έως 7, κατά προτίμηση στο pΗ=6 και το pH του διαλύματος ρυθμίζεται χρησιμοποιώντας κατάλληλη αναλογία ιστιδίνης: υδροχλωρικής ιστιδίνης, κατά προτίμηση σε αναλογία 9: 11 για pΗ=6 και συγκέντρωση ιστιδίνης στο 0,1% m/v.