[go: up one dir, main page]

ES2292576T3 - Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco. Download PDF

Info

Publication number
ES2292576T3
ES2292576T3 ES01921625T ES01921625T ES2292576T3 ES 2292576 T3 ES2292576 T3 ES 2292576T3 ES 01921625 T ES01921625 T ES 01921625T ES 01921625 T ES01921625 T ES 01921625T ES 2292576 T3 ES2292576 T3 ES 2292576T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
particles
weight
coarse
mixture
additive
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01921625T
Other languages
English (en)
Inventor
John Nicholas Staniforth
David Alexander Vodden Morton
Rajbir Gill
Gaetano Brambilla
Rossella Musa
Lorenzo Ferrarini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vectura Ltd
Original Assignee
Vectura Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26071084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2292576(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0009469.8A external-priority patent/GB0009469D0/en
Application filed by Vectura Ltd filed Critical Vectura Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2292576T3 publication Critical patent/ES2292576T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Un polvo para uso en un inhalador de polvo seco, comprendiendo el polvo: (i) una fracción de tamaño de partícula fino preparada como una mixtura premezclada por molienda conjunta o mezcladura con alta energía de un excipiente fisiológicamente aceptable y un aditivo, teniendo la mixtura un tamaño medio de partícula inferior a 35 µm; (ii) una fracción de partículas de grano grueso que comprende un material vehículo fisiológicamente aceptable, en donde las partículas de grano grueso tienen un diámetro aerodinámico mediano másico de al menos 175 µm y una superficie altamente fisurada, teniendo las partículas de vehículo de grano grueso: (a) una densidad aparente con vibración que no excede de 0, 7 g/cm3; (b) una densidad aparente medida por porosimetría de mercurio que no excede de 0, 6 g/cm3; y/o (c) un volumen de intrusión total de al menos 0, 8 cm3/g donde el material vehículo es lactosa; y (iii) al menos un ingrediente activo; estando compuesta dicha mixtura (i) por hasta 99% en peso de partículas del excipiente y al menos 1% en peso de aditivo, y estando comprendida la relación entre las partículas finas de excipiente y las partículas de vehículo de grano grueso entre 1:99 y 40:60% en peso.

Description

Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La invención se refiere a una formulación para administración como polvo seco para inhalación adecuado para el suministro eficaz de ingredientes activos al tracto respiratorio inferior de pacientes que sufren enfermedades pulmonares tales como el asma.
Técnica anterior
Los anti-asmáticos de inhalación son ampliamente utilizados en el tratamiento de la obstrucción reversible de las vías aéreas, inflamación e hipersensibilidad.
Actualmente, los sistemas más extensamente utilizados para terapia de inhalación son los inhaladores presurizados de dosis medidas (MDIs) que utilizan un propelente para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio. Sin embargo, a pesar de sus utilidad y popularidad, los MDIs presentan algunas desventajas:
i)
las gotitas que salen del orificio del accionador podrían ser grandes o tener una velocidad extremadamente alta, dando como resultado una deposición orofaríngea extensa en detrimento de la dosis que penetra en los pulmones;
la cantidad de fármaco que penetra en el árbol bronquial puede reducirse adicionalmente por una técnica de inhalación deficiente, debido a la dificultad común del paciente en sincronizar la forma de accionamiento del dispositivo con la inspiración;
ii)
los clorofluorocarbonos (CFCs), tales como freones contenidos como propelentes en los MDIs, son desventajosos por motivos ambientales dado que tienen un efecto de deterioro demostrado sobre la capa de ozono atmosférica.
Los inhaladores de polvo seco (DPIs) constituyen una alternativa valiosa a los MDIs para la administración de fármacos a las vías aéreas. Las principales ventajas de los DPIs son:
i)
al ser sistemas de suministro accionados por la respiración, no requieren co-ordinación del accionamiento, dado que la liberación del fármaco depende de la propia inhalación del paciente;
ii)
no contienen propelentes que actúen como riesgos ambientales;
iii)
la velocidad de las partículas suministradas es igual o menor que la del caudal de aire inspirado, lo que los hace más tendentes a seguir el flujo de aire que las partículas de MDI de movimiento más rápido, reduciendo con ello la deposición en el tracto respiratorio superior.
Los DPIs pueden dividirse en dos tipos básicos:
i)
inhaladores de dosis simples, para la administración de dosis simples del compuesto activo previamente subdivididas;
ii)
inhaladores de polvo seco multidosis (MDPIs), o bien con dosis simples previamente subdivididas o pre-cargados con cantidades de ingrediente activo suficientes para dosis múltiples; cada dosis es creada por una unidad dosificadora situada dentro del inhalador. Sobre la base de las tasas de flujo de inspiración requeridas (l/min) que dependen a su vez estrictamente de su diseño y sus características mecánicas, los DPI's se dividen también en:
i) dispositivos de baja resistencia (>90 l/min);
ii) dispositivos de resistencia intermedia (aproximadamente 60 l/min);
iii) dispositivos de alta resistencia (aproximadamente 30 l/min).
Las tasas de flujo consignadas se refieren a una caída de presión de 4 KPa (KiloPascal) de acuerdo con la Farmacopea Europea (Eur Ph).
Los fármacos destinados a inhalación como polvos secos deberían utilizarse en la forma de polvo micronizado a fin de que los mismos se caractericen por partículas de pocos micrómetros (\mum) de tamaño de partícula. Dicho tamaño se cuantifica por medida de un diámetro esférico equivalente característico, conocido como diámetro aerodinámico, que indica la capacidad de las partículas para ser transportadas suspendidas en una corriente de aire. En lo sucesivo, se considerará como tamaño de partícula el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD). Generalmente se considera que las partículas respirables son aquéllas que tienen diámetros de 0,5 a 6 \mum, dado que las mismas son capaces de penetrar en la parte inferior de los pulmones, es decir los sitios bronquiolares y alveolares, donde tiene lugar la absorción. Las partículas más grandes se depositan en su mayoría en la cavidad orofaríngea de tal modo que no pueden alcanzar dichos sitios, en tanto que las más pequeñas son exhaladas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Aunque la micronización del fármaco activo es esencial para la deposición en la parte inferior de los pulmones durante la inhalación, se sabe también que cuanto más finas son las partículas tanto más intensas son las fuerzas de cohesión. Las fuerzas de cohesión intensas dificultan la manipulación del polvo durante el proceso de fabricación (vertido, llenado). Además, aquéllas reducen la fluidez de las partículas al tiempo que favorecen la aglomeración y/o adhesión de las mismas a las paredes. En los DPI's multidosis, dichos fenómenos dificultan la carga del polvo desde el depósito a la cámara de aerosolización, dando lugar con ello a problemas de manipulación y exactitud de
dosificación.
La fluidez deficiente es también perjudicial para la fracción respirable de la dosis suministrada, al ser incapaces las partículas activas de abandonar el inhalador, quedando adheridas al interior del inhalador, o abandonando el inhalador en forma de aglomerados grandes; las partículas aglomeradas, a su vez, no pueden alcanzar los sitios bronquiolares y alveolares de los pulmones. La incertidumbre en cuanto al grado de aglomeración de las partículas entre cada accionamiento del inhalador y también entre inhaladores y diferentes lotes de partículas, conduce asimismo a una reproducibilidad deficiente de la dosis.
En la técnica anterior, un posible método de mejora de las propiedades de flujo de estos polvos consiste en aglomerar, de una manera controlada, las partículas micronizadas para formar esferas de densidad y compacidad relativamente altas. El proceso se denomina esferonización, en tanto que las partículas redondeadas formadas se conocen como pelets. Cuando, antes de la esferonización, el ingrediente activo se mezcla con una pluralidad de partículas finas de uno o más excipientes, el producto resultante ha sido designado como pelets blandos.
Por otra parte, los polvos para inhalación podrían formularse mezclando el fármaco micronizado con un material vehículo (generalmente lactosa, preferiblemente \alpha-lactosa monohidratada) constituido por partículas más gruesas para dar lugar a las denominadas "mezclas ordenadas".
Sin embargo, tanto las mezclas ordenadas como los pelets deberían ser capaces de liberar eficazmente las partículas de fármaco durante la inhalación, a fin de permitir que las mismas alcances el sitio diana en el interior de los pulmones.
A este respecto, es bien sabido que las fuerzas interpartículas que se producen entre los dos ingredientes en las mezclas ordenadas pueden llegar a ser demasiado altas, impidiendo así la separación de las partículas de fármaco micronizadas de la superficie de las partículas de grano grueso del vehículo durante la inhalación. De hecho, la superficie de las partículas de vehículo no es lisa, sino que presenta asperezas y hendiduras, que son sitios de alta energía hacia los cuales son atraídas preferiblemente y se adhieren más fuertemente las partículas activas. Además, las mezclas ordenadas constituidas por ingredientes activos de baja resistencia podrían plantear también problemas de uniformidad de distribución y por tanto de medición de dosis exactas.
Por otra parte, los pelets blandos pueden llegar a poseer una coherencia interna tan alta que pongan en compromiso su disgregación en las partículas pequeñas durante la inhalación; tal inconveniente podría considerarse como un paso particularmente crítico cuando se utilizan inhaladores de polvo seco de alta resistencia. Con dichos inhaladores, de hecho está disponible menos energía para disgregar los pelets en las partículas pequeñas primarias del ingrediente activo. Los pelets blandos pueden plantear también algunos problemas de manipulación durante el llenado y uso de los inhaladores.
Teniendo en cuenta todos los problemas y desventajas reseñados, sería sumamente ventajoso proporcionar una formulación encaminada a suministrar ingredientes activos de baja resistencia después de inhalación con un dispositivo DPI, preferiblemente un dispositivo de alta resistencia y que exhiba: i) uniformidad satisfactoria de distribución del ingrediente activo; ii) pequeña variación de la dosis de fármaco (dicho de otro modo, exactitud adecuada de las dosis suministradas); iii) fluidez satisfactoria; iv) estabilidad física adecuada en el dispositivo antes del uso; v) comportamiento satisfactorio en términos de dosis emitida y fracción de partículas finas (fracción respirable).
Otro requerimiento para una formulación aceptable es su vida útil adecuada.
Es sabido que los compuestos químicos pueden sufrir alteraciones químico-físicas tales como amorfización, cuando se someten a esfuerzos mecánicos. Los materiales amorfos o parcialmente amorfos, a su vez, absorben agua en mayores cantidades que los materiales cristalinos (Hancook et al. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 1-12) por lo que las formulaciones que contienen ingredientes activos, cuya estabilidad química es particularmente sensible al contenido de humedad, se beneficiarán durante su preparación por el uso de un tratamiento escalonado con la menor energía posible.
Por esta razón, sería sumamente ventajoso proporcionar un proceso para preparar dicha formulación en el cual se contemple un paso de baja energía durante la incorporación del ingrediente activo a la mezcla a fin de asegurar una vida útil adecuada de la formulación, conveniente para su distribución comercial, almacenamiento y uso.
Objeto de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar una formulación destinada a ser administrada en forma de polvo seco para inhalación, adecuada para suministro eficaz de ingredientes activos al tracto respiratorio inferior de pacientes que sufren enfermedades pulmonares tales como el asma. En particular, es un objeto de la invención proporcionar una formulación destinada a ser administrada como polvo seco para inhalación que es capaz de fluir libremente, puede producirse de manera sencilla, es física y químicamente estable, y es capaz de suministrar dosis exactas y/o una fracción elevada de partículas finas de ingredientes activos.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un polvo para uso en un inhalador de polvo seco, comprendiendo el polvo: i) una fracción de tamaño de partícula fino preparada como una mixtura premezclada por molienda conjunta o mezcla con alta energía de un excipiente fisiológicamente aceptable y un aditivo, teniendo la mixtura un tamaño medio de partícula menor que 35 \mum; (ii) una fracción de partículas de grano grueso que comprende un material vehículo fisiológicamente aceptable, en la cual las partículas de grano grueso tienen un diámetro aerodinámico mediano másico de al menos 175 \mum y una superficie altamente fisurada, teniendo las partículas de vehículo de grano grueso: (a) una densidad aparente con vibración que no excede de 0,7 g/cm^{3}; (b) una densidad aparente como se mide por porosimetría de mercurio que no excede de 0,6 g/cm^{3}; (c) un volumen de intrusión total de al menos 0,8 cm^{3}/g, donde el material vehículo es lactosa; y (iii) al menos un ingrediente activo; estando compuesta dicha mixtura (i) por hasta 99% en peso de partículas del excipiente y al menos 1% en peso de aditivo y estando comprendida la relación entre las partículas finas de excipiente y las partículas de 
\hbox{vehículo de grano grueso
entre 1:99 y 40:60% en peso.}
En una realización preferida de la invención, la fracción (i) se prepara de tal manera que en las partículas de aditivo se fijan a la superficie de las partículas de excipiente. Dicha característica, a su vez, puede conseguirse sea por co-micronización de las partículas de excipiente y las partículas de aditivo o por mezcladura de las partículas de excipiente en la forma micronizada y las partículas de aditivo en un mezclador Turbula o un mezclador de alta energía.
Mezcladores adecuados para la realización de un paso de mezcladura de alta energía en el contexto de tales formulaciones son mezcladores de cizallamiento alto. Tales mezcladores son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los mezcladores Cyclomix y Mechano-Fusion, fabricados por Hosokowa Micron. Será apreciado por los expertos en la técnica que otros aparatos adecuados o el uso en un paso de mezcladura con alta energía incluirán, por ejemplo, molinos de bolas y molinos de chorro, con tal que el equipo y las condiciones estén dispuestos de tal modo que proporcionan la mezcladura con alta energía deseada.
En una realización particular de la invención, las partículas del material aditivo recubren parcialmente la superficie de las partículas de excipiente y/o las partículas de vehículo de grano grueso. Ello puede conseguirse en el caso de ciertos aditivos insolubles en agua tales como en particular estearato de magnesio y otros ésteres de ácido esteárico, ácido esteárico, y otros ácidos grasos y ésteres por aprovechamiento de sus propiedades peculiares de formación de película como se consigna también en la Memoria Descriptiva Internacional WO 00/53157. El recubrimiento puede establecerse por medio del microscopio electrónico de exploración, y el grado de recubrimiento puede evaluarse por medio de métodos de análisis de imágenes.
Es preferible que las partículas de aditivo recubran, al menos parcialmente, la superficie tanto del excipiente como de las partículas de vehículo de grano grueso.
Se ha encontrado que el tamaño de partícula del excipiente fisiológicamente aceptable, el componente principal de la mixtura (i) es particularmente importante y que los resultados óptimos en términos de comportamientos de aerosol se alcanzan cuando su tamaño de partícula es menor que 35 \mum, preferiblemente menor que 30, más preferiblemente menor que 20, y aún más preferiblemente menor que 15 \mum.
En una realización más preferida, la formulación de la invención se encuentra en la forma de "pelets duros" y los mismos se obtienen sometiendo la mixtura a un proceso de esferonización.
Por la expresión "pelets duros" se entienden unidades esféricas o semi-esféricas cuyo núcleo está constituido por partículas de grano grueso. El término ha sido acuñado para distinguir la formulación de la invención de los pelets blandos de la técnica anterior que están constituidos solamente por partículas microfinas (documentos WO 95/24889, GB 1520427, WO 98/31353).
Por el término "esferonización" se entiende el proceso de redondeo de las partículas que tiene lugar durante el tratamiento.
Las partículas de vehículo de grano grueso tienen un tamaño de partícula de al menos 175 \mum así como una superficie altamente fisurada. Un vehículo del tamaño de partícula arriba mencionado es particularmente ventajoso cuando las partículas finas de excipiente constituyen al menos 10% en peso de la formulación final. Se ha encontrado que, en tanto que las formulaciones que contienen vehículos convencionales y que tienen contenidos de partículas finas superiores al 5% tienden a exhibir propiedades de flujo deficientes, y por encima del 10% tienden a exhibir propiedades de flujo muy deficientes, las formulaciones de acuerdo con dicha realización preferida de la invención exhiben propiedades de flujo adecuadas incluso para contenidos de finos (es decir contenidos de partículas activas y de partículas finas de excipiente) de hasta 40% en peso.
La técnica anterior describe varios enfoques para mejorar las propiedades de fluidez y los comportamientos respiratorios de los ingredientes activos de baja resistencia. El documento WO 98/31351 reivindica una composición de polvo seco que comprende formoterol y una sustancia vehículo, los dos cuales se encuentran en forma finamente dividida, teniendo la formulación una densidad aparente por vertido de 0,28 a 0,38 g/ml. Dicha formulación se encuentra en la forma de pelets blandos y no contiene aditivo alguno.
El documento EP 441740 reivindica un proceso y un aparato para el mismo que tiene por objeto la aglomeración y dosificación de polvos incapaces de fluir constituidos preferiblemente por fumarato de formoterol micronizado y partículas finas de lactosa (pelets blandos).
Adicionalmente, varios métodos de la técnica anterior se orientaron en general a mejorar la fluidez de los polvos para inhalación y/o reducir la adhesión entre las partículas de fármaco y las partículas de vehículo.
\bullet
GB 1.242.211, GB 1.381.872 y GB 1.571.629 describen polvos farmacéuticos para uso por inhalación en los cuales el fármaco micronizado (0,01-10 \mum) está mezclado respectivamente con partículas de vehículo de tamaños 30 a 80 \mum, 80 a 150 \mum, y menores que 400 \mum en donde al menos 50% en peso del cual es superior a 30 \mum.
\bullet
WO 87/05213 describe un vehículo, que comprende un conglomerado de un vehículo sólido soluble en agua y un lubricante, preferiblemente 1% de estearato de magnesio, para mejorar las propiedades tecnológicas del polvo de tal manera que se remedien los problemas de reproducibilidad encontrados después del uso repetido de un dispositivo inhalador de alta resistencia.
\bullet
WO 96/02231 reivindica una mixtura caracterizada porque el compuesto activo micronizado está mezclado con partículas de vehículo rugosas que tienen un tamaño de partícula de 400 \mum a 1000 \mum. De acuerdo con una realización preferida de la invención, los componentes se mezclan hasta que los cristales del vehículo se recubren con las partículas finas (como máximo durante 45 minutos). No se consigna ejemplo alguno con aditivos adyuvantes y/o con ingrediente activo de baja resistencia.
\bullet
EP 0.663.815 reivindica la adición de partículas más finas (<10 \mum) a partículas de vehículo más gruesas (>20 \mum) para controlar y optimizar la cantidad de fármaco suministrada durante la fase de aerosolización.
\bullet
WO 95/11666 describe un proceso para modificar las propiedades de superficie de las partículas de vehículo por desprendimiento de cualesquiera asperezas en la forma de granos pequeños sin cambiar sustancialmente el tamaño de las partículas. Dicha manipulación preliminar del vehículo hace que las partículas de fármaco micronizado se vean sometidas a fuerzas de adhesión interpartículas más débiles.
\bullet
En WO 96/23485, se mezclan partículas de vehículo con un material anti-adherente o anti-fricción constituido por uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos (preferiblemente leucina); fosfolípidos o agentes tensioactivos; seleccionándose preferiblemente la cantidad de aditivo y el proceso de mezcladura de tal manera que no den lugar a un recubrimiento real. El inventor cree que la presencia de una cubierta discontinua en oposición a un "recubrimiento", es una característica importante y ventajosa. Las partículas de vehículo mezcladas con el aditivo se someten preferiblemente al proceso descrito en WO 95/11666.
\bullet
Kassem (Tesis de la Universidad de Londres, 1990) describió el uso de una cantidad relativamente alta de estearato de magnesio (1,5%) para aumentar la fracción "respirable". Sin embargo, la cantidad consignada es demasiado grande y reduce la estabilidad mecánica de la mixtura antes de su utilización.
\bullet
WO 00/28979, que fue publicado después de la fecha de prioridad inicial de esta solicitud, describe el uso de pequeñas cantidades de estearato de magnesio para mejorar la estabilidad a la humedad de formulaciones de polvo seco para inhalación.
\bullet
WO 00/33789, publicado también después de la fecha de prioridad inicial de esta solicitud, describe un polvo excipiente para fármacos inhalables que comprende una primera fracción de grano grueso, una segunda fracción fina, y un agente ternario que puede ser leucina.
En ninguno de los documentos mencionados anteriormente se describen las características de la formulación de la invención y ninguna de las doctrinas contenidas en ellos contribuye a la solución del problema de acuerdo con la invención. Todos los intentos de obtener formulaciones estables de polvo con ingredientes activos de baja resistencia dotados de fluidez satisfactoria y fracción de partículas finas elevada de acuerdo con algunas de las doctrinas de la técnica anterior, por ejemplo por preparación de mezcla ordenada, adición de una fracción fina, adición simple de aditivos, eran de hecho insatisfactorios como se demostró por los ejemplos que se consignan más adelante. En particular, en la técnica anterior ocurría a menudo que las soluciones propuestas para un problema técnico (a saber, la mejora de la dispersión de las partículas de fármaco) era perjudicial para la solución de otro (a saber, la mejora de la fluidez, la estabilidad mecánica) o viceversa. Por el contrario, la formulación de la invención exhibe propiedades reológicas y estabilidad física excelentes, así como comportamientos satisfactorios en términos de fracción de partículas finas, preferiblemente mayor que 40%. La cohesividad entre los miembros asociados se ha ajustado de hecho de tal manera que proporciona una fuerza de adhesión suficiente para retener las partículas activas en la superficie de las partículas de vehículo durante la fabricación del polvo seco y en el dispositivo de suministro antes de su utilización, pero que permite al mismo tiempo la dispersión eficaz de las partículas activas en el tracto respiratorio incluso en presencia de una turbulencia pobre como la creada por los dispositivos de alta resistencia.
Contrariamente a lo que se ha establecido en la técnica anterior (EP 441740), en la formulación de la invención la presencia de un aditivo no pone necesariamente en compromiso la integridad de los pelets antes de su utilización.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un proceso para fabricar un polvo de acuerdo con la invención, incluyendo dicho proceso los pasos de: (a) moler conjuntamente las partículas de excipiente y las partículas de aditivo a fin de reducir significativamente su tamaño de partícula; (b) esferonizar por mezcladura la mixtura resultante con las partículas de vehículo de grano grueso de tal manera que las partículas de la mixtura se adhieran a la superficie de las partículas de vehículo de grano grueso; y (c) añadir por mezcladura las partículas activas a las partículas esferonizadas. En una realización preferida, el paso (a) se lleva a cabo utilizando un molino de chorro.
De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona un proceso para fabricar un polvo de acuerdo con la invención, incluyendo dicho proceso los pasos de: (a) mezclar en un mezclador de alta energía las partículas de excipiente y las partículas de aditivo en donde las partículas de excipiente tienen un tamaño de partícula inicial menor que 35 \mum; (b) esferonizar por mezcladura la mixtura resultante con las partículas de vehículo de grano grueso de tal manera que las partículas de la mixtura se adhieran a la superficie de las partículas de vehículo de grano grueso; y (c) añadir por mezcladura las partículas activas a las partículas esferonizadas. En una realización preferida, las partículas de excipiente del paso (a) tienen un tamaño de partícula inicial menor que 15 \mum. De acuerdo con una realización de la invención, se proporciona un proceso para fabricar la formulación de la invención, de tal manera que las partículas de aditivo recubren parcialmente la superficie de las partículas de excipiente y las partículas de vehículo de grano grueso.
De hecho, se ha encontrado ventajoso en algunos casos que las partículas se procesen durante al menos dos horas, a fin de tener una fracción satisfactoria de partículas finas (fracción respirable) y no tener que hacer frente a problema alguno de adherencia durante la preparación.
Contrariamente a la técnica anterior (WO 98/31351), el ingrediente activo puede incorporarse en la mixtura por simple mezcladura evitando así cualquier fatiga mecánica potencial que pueda alterar la cristalinidad de sus partículas.
Ventajosamente, las partículas de vehículo de grano grueso y finas pueden estar constituidas por cualquier material inerte farmacológicamente aceptable o combinación de los mismos; vehículos preferidos son los constituidos por azúcares cristalinos, en particular lactosa; siendo los más preferidos los constituidos por \alpha-lactosa monohidratada. Ventajosamente, el diámetro de las partículas de vehículo de grano grueso es al menos 175 \mum, estando comprendido más preferiblemente entre 175 y 400 \mum, y todavía más preferiblemente entre 210 y 355 \mum.
Pueden utilizarse varios métodos para determinar si las partículas de vehículo tienen una superficie fisurada que ofrezca la capacidad arriba mencionada de retención de contenidos relativamente grandes de finos sin segregación sustancial:
1. Determinación de la densidad aparente con vibración
La densidad aparente con vibración de las partículas de vehículo fisuradas puede ser aproximadamente un 6% o más, y preferiblemente un 15% o más, menor que la densidad aparente con vibración de las partículas de vehículo del mismo material y de características de partícula de una clase típica de partículas de vehículo que han sido utilizadas convencionalmente en la fabricación de polvos inhalables. En el caso de las partículas de vehículo fisuradas de azúcares cristalinos, por ejemplo lactosa, la densidad aparente con vibración de las partículas fisuradas no es mayor que 0,75 g/cm^{3}. La densidad aparente con vibración de las calidades de lactosa utilizadas convencionalmente en la fabricación de formulaciones DPI comerciales es como valor típico aproximadamente 0,8 g/cm^{3}. Las densidades aparentes con vibración a las que se hace referencia en esta memoria pueden medirse como sigue:
Se pesa una probeta graduada en una balanza de plato superior (de dos plazas). Se introducen aproximadamente 50 g de polvo en la probeta graduada, y se registra el peso. La probeta graduada que contiene el polvo se fija a un medidor de volumen con sacudidas (Jel Stampfvolumeter). El medidor de volumen con sacudidas se ajusta para proporcionar 200 golpes suaves. Durante cada pequeño golpe, la probeta graduada se eleva y se deja caer una distancia fijada. Después de los 200 golpes, se mide el volumen del polvo. Se repite el golpeteo y se mide nuevamente el volumen. Se continúan las tandas de golpes hasta que el polvo ya no se sedimenta más. La densidad aparente con vibración se calcula como el peso del polvo dividido por el volumen final después del golpeteo. El procedimiento se realiza tres veces (cada vez con una cantidad nueva de polvo) para cada polvo medido, y se calcula la densidad media aparente con vibración a partir de dichos tres valores finales del volumen después del golpeteo.
2. Porosimetría de Intrusión de Mercurio
La porosimetría de intrusión de mercurio evalúa la distribución de tamaños de poro y la naturaleza de la superficie y estructura de poro de las partículas. Los datos de porosimetría se recogen convenientemente en un intervalo de presiones de 3,2 kPa a 8,7 MPa, por ejemplo, utilizando un Porosímetro Autopore 9200 II (Micromeritics, Norcross, EE.UU.). Las muestras deberían ponerse a vacío hasta por debajo de 5 Pa antes del análisis para eliminar el aire y el agua superficial fijada débilmente. La lactosa adecuada se caracteriza por una densidad aparente no superior a 0,6 g/cm^{3}. La lactosa adecuada se caracteriza también por un volumen total de intrusión, medido por porosimetría de intrusión de mercurio, de al menos 0,8 cm^{3}g^{-1} y preferiblemente al menos 0,9 cm^{3}g^{-1}. (Se ha encontrado que la lactosa que tiene una densidad aparente de 0,6 g/cm^{3} tal como se mide por porosimetría de intrusión de mercurio tiene una densidad aparente con vibración de aproximadamente 0,7 g/cm^{3}, siendo menor la discrepancia entre los dos métodos para densidades inferiores).
3."Índice de fisuras"
El término "índice de fisuras" utilizado en esta memoria hace referencia a la relación de un volumen teórico de envoltura de las partículas, tal como se calcula a partir de la envoltura de las partículas, al volumen real de las partículas, es decir, omitiendo las fisuras contenidas dentro de la envoltura. Partículas adecuadas son aquéllas que tienen un índice de fisuras de al menos 1,25. El volumen de envoltura teórico puede determinarse ópticamente, por ejemplo, examinando una pequeña muestra de las partículas con empleo de un microscopio electrónico. El volumen de envoltura teórico de las partículas puede estimarse por el método siguiente. Una micrografía electrónica de la muestra puede dividirse en varios cuadrados de rejilla de poblaciones aproximadamente iguales, conteniendo cada uno una muestra representativa de las partículas. Puede examinarse luego la población de una o más rejillas y determinarse visualmente la envoltura que abarca cada una de las partículas como sigue. Se mide el diámetro de Feret para las partículas contenidas en una rejilla con relación a un eje determinado de la imagen. Típicamente, se miden al menos 10 partículas en cuanto a su diámetro de Feret. El diámetro de Feret está definido por la longitud de la proyección de una partícula a lo largo de una línea de referencia dada como la distancia entre las tangentes extremas izquierda y derecha que son perpendiculares a la línea de referencia. Se obtiene así un diámetro de Feret medio. Puede calcularse luego un volumen de envoltura medio teórico a partir de este diámetro medio para proporcionar un valor representativo para todos los cuadrados de las rejillas y por consiguiente para la muestra total. La división de dicho valor por el número de partículas da el valor medio por partícula. El volumen real de las partículas puede calcularse luego como sigue. Primeramente, se calcula la masa media de una partícula. Se toma una muestra de aproximadamente 50 mg y se registra su peso con precisión de décimas de miligramo. A continuación, se determina por microscopía óptica el número exacto de partículas en dicha muestra. De este modo puede determinarse la masa media de una partícula. Se repite luego 5 veces el procedimiento para obtener un valor medio de esta media. A continuación, se pesa con exactitud una masa determinada de partículas (típicamente 50 g), y se calcula el número de partículas en esta masa utilizando el valor medio másico anterior de una partícula. Finalmente, se sumerge la muestra de partículas en un líquido en el que las partículas son insolubles y, después de agitar para eliminar el aire atrapado, se mide la cantidad de líquido desplazada. A partir de ésta puede calcularse el volumen medio real de una partícula. Ventajosamente, el índice de fisuras no es inferior a 1,5, siendo por ejemplo 2 o más.
4."Coeficiente de rugosidad"
El coeficiente de rugosidad se utiliza para referirse a la relación del perímetro de contorno de una partícula al perímetro de la "cáscara convexa". Esta medida ha sido utilizada para expresar la falta de lisura en el contorno de las partículas. La "cáscara convexa" se define como un límite de envoltura mínimo ajustado a un contorno de partícula que no es cóncavo en ninguno de sus puntos. (Véase "The Shape of Powder-Particle Outlines" A. E. Hawkins, Wiley.) El "coeficiente de rugosidad" puede calcularse ópticamente como sigue. Debe identificarse una muestra de partículas a partir de una micrografía electrónica como se ha identificado arriba. Para cada partícula, se mide el perímetro del contorno de la partícula y el perímetro asociado de la "cáscara convexa" a fin de proporcionar el coeficiente de rugosidad. Esto debe repetirse para al menos 10 partículas a fin de obtener un valor medio. El coeficiente de rugosidad medio es al menos 1,25.
Las partículas de vehículo que tienen la capacidad arriba mencionada de retener cantidades relativamente grandes de material fino sin segregación o con sólo una pequeña segregación cumplirán generalmente con la totalidad de los Métodos 1 a 4 anteriores, pero a fin de evitar dudas se considera que cualesquiera partículas de vehículo que cumplan con al menos uno de los Métodos 1 a 4 es una partícula fisurada.
El material aditivo, que se encuentra preferiblemente en las superficies de las partículas de vehículo, promueve la liberación de las partículas activas de las partículas de vehículo al accionar el dispositivo inhalador. Sin embargo, la formulación que contiene el material aditivo debería ser tal que las partículas activas no sean susceptibles de liberarse de las partículas de vehículo antes del accionamiento del dispositivo inhalador. El material aditivo, que se apreciará es de un material diferente de las partículas de vehículo, puede encontrarse en forma de partículas, estando fijadas las partículas del aditivo a las superficies de las partículas de vehículo.
En la Memoria Descriptiva Internacional WO 96/23485 se dan muchos ejemplos de materiales aditivos que son tales que las partículas activas no son propensas a liberarse de las partículas de vehículo antes del accionamiento del dispositivo inhalador, pero se liberan durante el uso del dispositivo inhalador. "Accionamiento del dispositivo inhalador" hace referencia al proceso durante el cual una dosis del polvo se retira de su posición de reposo en el dispositivo inhalador, usualmente por una inhalación del paciente. Dicho paso tiene lugar después que el polvo se ha cargado en el dispositivo inhalador listo para ser utilizado.
En el caso de que se desee ensayar si las partículas activas de un polvo son propensas o no a liberarse de las partículas de vehículo antes del accionamiento del dispositivo inhalador, puede realizarse un ensayo. Un ensayo adecuado se describe en la Memoria Descriptiva Internacional WO 96/23485 (Ejemplos 12 y 13). Un polvo cuya homogeneidad post-vibración medida como un coeficiente de variación porcentual, después de ser sometido al ensayo descrito, es menor que aproximadamente 5%, puede considerarse como aceptable.
Se cree que el material aditivo es atraído hacia y se adhiere a los sitios de alta energía en las superficies de las partículas de vehículo. Al introducirse las partículas activas, muchos de los sitios de alta energía están ahora ocupados, y las partículas activas ocupan por consiguiente los sitios de menor energía en las superficies de las partículas de vehículo. Ello da como resultado una liberación más fácil y más eficiente de las partículas activas en la corriente de aire creada durante la inhalación, proporcionando con ello una deposición incrementada de las partículas activas en los pulmones.
Sin embargo, como se ha indicado arriba, se ha encontrado que la adición de más de una pequeña cantidad de material aditivo puede ser desventajosa debido al efecto adverso sobre la capacidad de procesar la mezcla durante la fabricación comercial.
Es asimismo ventajoso que una cantidad lo más pequeña posible del material aditivo alcance los pulmones al inhalar el polvo. Aunque el material aditivo será de modo muy ventajoso uno cuya inhalación en los pulmones es segura, se prefiere sin embargo que únicamente una proporción muy pequeña, en todo caso, del material aditivo llegue al pulmón, en particular a la parte inferior del pulmón. Las consideraciones que son aplicables cuando se selecciona el material aditivo y otras características del polvo son por consiguiente diferentes de las consideraciones cuando se añade un tercer componente al vehículo y el material activo por ciertas otras razones, por ejemplo para mejorar la absorción del material activo en el pulmón, en cuyo caso sería ventajoso, por supuesto, que una cantidad lo mayor posible del material aditivo contenido en el polvo alcanzara el pulmón.
La cantidad óptima de material aditivo dependerá de la composición química y otras propiedades del material aditivo. En general, la cantidad de aditivo no será mayor que 50% en peso, basada en el peso total de las formulaciones. Sin embargo, se cree que para la mayoría de los aditivos, la cantidad de material aditivo no debería ser mayor que 10%, más ventajosamente no mayor que 5%, preferiblemente no mayor que 4% y para la mayoría de los materiales no será mayor que 2% o incluso no mayor que 1% en peso o no mayor que 0,25% basada en el peso total de la formulación. En general, la cantidad de material aditivo es al menos 0,01% en peso basada en el peso total de la
formulación.
Ventajosamente, el material aditivo es un material anti-adherente y tenderá a disminuir la cohesión entre los materiales anti-adherentes y las partículas de vehículo. Para determinar si un material dado es un material anti-adherente, puede utilizarse el ensayo descrito en la Memoria Descriptiva Internacional WO97/03649 (páginas 6 y 7) que utiliza un aparato "Aeroflow", siendo materiales anti-adherentes aquellos materiales aditivos que dan como resultado una disminución del tiempo medio entre avalanchas del polvo, en comparación con el polvo en ausencia del material aditivo.
Ventajosamente, el material aditivo es un agente anti-fricción (deslizante) y proporcionará una mejor fluidez del polvo en el inhalador de polvo seco, lo que conducirá a una mejor reproducibilidad de la dosis proporcionada por el dispositivo inhalador.
En los casos en que se hace referencia a un material anti-adherente, o a un agente anti-fricción, la referencia debe incluir aquellos materiales que tenderán a disminuir la cohesión entre las partículas activas y las partículas de vehículo, o que tenderán a mejorar la fluidez del polvo en el inhalador, aun cuando aquéllos pueden no considerarse usualmente como material anti-adherente o agente anti-fricción. Por ejemplo, la leucina es un material anti-adherente como se define en esta memoria y está considerada generalmente como un material anti-adherente, pero la lecitina es también un material anti-adherente como se define en esta memoria, aun cuando la misma no se considera generalmente como anti-adherente, dado que tenderá a disminuir la cohesión entre las partículas activas y las partículas de vehículo. Ventajosamente, el material aditivo está constituido por material fisiológicamente aceptable. Como ya se ha indicado, es preferible que sólo pequeñas cantidades de material aditivo lleguen a la parte inferior del pulmón, y es también sumamente preferible que el material aditivo sea un material que puede ser inhalado en condiciones seguras hasta la parte inferior del pulmón, donde el mismo puede ser absorbido en el torrente sanguíneo. Esto es especialmente importante en los casos en que el material aditivo se encuentra en la forma de
partículas.
El material aditivo puede incluir una combinación de uno o más materiales.
Se apreciará que la composición química del material aditivo es particularmente importante.
Se apreciará adicionalmente que los materiales aditivos que son sustancias de procedencia animal o vegetal existentes naturalmente presentarán ciertas ventajas.
Ventajosamente, el material aditivo incluye uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos y derivados de los mismos, así como péptidos y polipéptidos que tienen peso molecular de 0,25 a 100 Kda, y derivados de los mismos. Aminoácidos, péptidos o polipéptidos y sus derivados son a la vez fisiológicamente aceptables y proporcionan una liberación aceptable de las partículas activas al ser inhalados.
Es particularmente ventajoso que el material aditivo comprenda un aminoácido. Se ha encontrado que los aminoácidos proporcionan, cuando están presentes en bajas cantidades en un polvo como material aditivo, un alto contenido de fracción respirable de los materiales activos con poca segregación del polvo, junto con muy poco transporte del aminoácido a la parte inferior del pulmón. Por lo que respecta a la leucina, un aminoácido preferido, se ha encontrado que, por ejemplo, para una dosis media de polvo, sólo aproximadamente 10 \mug de leucina alcanzarían la parte inferior del pulmón. El material aditivo puede comprender uno o más de cualquiera de los aminoácidos siguientes: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina y fenilalanina. El aditivo puede ser una sal de un derivado de un aminoácido, por ejemplo aspartamo o acesulfamo K. Preferiblemente, las partículas de aditivo están constituidas sustancialmente por leucina, ventajosamente L-leucina. Como se ha indicado arriba, se ha encontrado que la leucina proporciona una liberación particularmente eficiente de las partículas activas durante la inhalación. Si bien se utiliza la forma L de un aminoácido en los ejemplos que se describen más adelante, pueden utilizarse también las formas D y
DL.
Materiales aditivos que comprenden una o más sustancias solubles en agua presentan ciertas ventajas. Esto favorece la absorción de la sustancia por el cuerpo si el aditivo alcanza la parte inferior del pulmón. El material aditivo puede incluir iones dipolares, que pueden estar constituidos por iones híbridos.
Alternativamente, el material aditivo puede comprender partículas de un fosfolípido o un derivado del mismo. Se ha encontrado que la lecitina es un material satisfactorio para el material aditivo.
El material aditivo puede incluir o estar constituido por uno o más materiales tensioactivos, en particular materiales que son tensioactivos en el estado sólido, que pueden ser solubles en agua, por ejemplo lecitina, en particular lecitina de soja, o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo ácidos grasos en estado sólido tales como ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, o derivados (tales como ésteres y sales) de los mismos. Ejemplos específicos de tales materiales son: estearato de magnesio; estearil-fumarato de sodio; estearil-lactilato de sodio; fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de agentes tensioactivos pulmonares naturales y sintéticos; formulaciones de liposomas; ácido láurico y sus sales, por ejemplo, lauril-sulfato de sodio, lauril-sulfato de magnesio; triglicéridos tales como Dynsan 118 y Cutina HR; y ésteres-azúcar en
general.
Otros posibles materiales aditivos incluyen talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de silicio y almidón.
La expresión "material aditivo", tal como se utiliza en esta memoria, no incluye azúcares cristalinos. Si bien pueden estar presentes partículas pequeñas de uno o más azúcares cristalinos, y de hecho se prefiere que estén presentes, como se describe más adelante, las formulaciones que contienen partículas pequeñas de azúcares cristalinos contendrán también una sustancia adicional que es un material aditivo en el sentido en que se utiliza dicha expresión en esta memoria.
En el caso de ciertos materiales aditivos, es importante que el material aditivo se añada en una cantidad pequeña. Por ejemplo, el estearato de magnesio es un material con actividad superficial elevada, y debería añadirse por ello en pequeñas cantidades, por ejemplo, 2%, en peso basado en el peso de la formulación; por el contrario, las fosfatidilcolinas y los fosfatidilgliceroles son menos activos y pueden añadirse eficazmente en mayores cantidades; por lo que respecta a la leucina, que es todavía menos activa, una adición de 2% en peso de leucina basada en el peso del polvo da resultados satisfactorios en lo que se refiere a la fracción respirable de las partículas activas, baja segregación y baja cantidad de leucina que llega a la parte inferior del pulmón; en el documento WO 96/23485 se explica que una adición de una cantidad mayor no mejora los resultados, y en particular no mejora significativamente la fracción respirable y, por consiguiente, aun cuando con 6% de leucina se obtiene un resultado razonable, no se prefiere, dado que conduce a la absorción de una cantidad incrementada de material aditivo en el cuerpo y afectará desfavorablemente a las propiedades de procesamiento de la mezcla. No obstante, en las formulaciones preferidas de la presente invención que utilizan partículas de vehículo fisuradas se ha encontrado que pueden utilizarse mayores cantidades de material aditivo y proporcionan fracciones respirables mejoradas.
El material aditivo se añadirá a menudo en forma particulada, pero puede añadirse en forma líquida o sólida y, para algunos materiales, especialmente en los casos en que puede no ser fácil formar partículas del material y/o en que dichas partículas deberían ser especialmente pequeñas, puede preferirse añadir el material en un líquido, por ejemplo como una suspensión o una solución. No obstante, incluso entonces el material aditivo del polvo acabado puede encontrarse en forma particulada. Sin embargo, una posibilidad alternativa que está dentro del alcance de la invención es utilizar un material aditivo que se mantiene líquido incluso en el material final esencialmente particulado que puede describirse todavía como un "polvo seco".
En algunos casos se obtendrán beneficios clínicos incrementados cuando el material aditivo no se encuentra en la forma de partículas de material. En particular, el material aditivo tiene menos probabilidad de abandonar la superficie de la partícula vehículo y ser transportado a la parte inferior del pulmón.
En los casos en que el material aditivo del polvo acabado es un material particulado, puede ser importante la naturaleza de las partículas. Las partículas de aditivo pueden tener forma no esférica. Ventajosamente, las partículas de aditivo son partículas semejantes a escamas. Alternativamente, las partículas de aditivo pueden tener forma angular, por ejemplo prismas, o forma dendrítica. Las partículas de aditivo que no son esféricas pueden ser más fáciles de separar de las superficies de las partículas de vehículo que las partículas esféricas, no angulares, y las partículas semejantes a escamas pueden proporcionar interacción superficial y acción deslizante mejoradas entre las partículas de
vehículo.
\newpage
Se cree que es también importante la superficie específica de las partículas de aditivo. La superficie específica de las partículas de aditivo, tal como se mide utilizando técnicas de absorción de gases, es preferiblemente al menos 5 m^{2}g^{-1}. En muchos casos se encuentra que es preferible un material aditivo que comprenda partículas pequeñas semejantes a escamas.
El aditivo puede ser ventajosamente estearato de magnesio. Ventajosamente, la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final está comprendida entre al menos 0,02 y no más de 2,5% en peso (lo que equivale a 2,5 g por 100 g de formulación también final). La cantidad de estearato de magnesio puede ser como mínimo 0,05 y no mayor que 1,0% en peso, por ejemplo entre 0,1 y no más de 0,6% en peso, o entre 0,2 y 0,4% en peso. En algunas circunstancias, en particular cuando se utilizan las partículas de vehículo fisuradas preferidas, la cantidad de estearato de magnesio puede estar comprendida preferiblemente entre 0,1 y 2% en peso, por ejemplo 0,5 a 1,7% en peso, especialmente 0,75 a 1,5% en peso. Ventajosamente, la fracción con un tamaño de partícula fino está compuesta por 90 a 99% en peso del excipiente fisiológicamente aceptable y 1 a 10% en peso del aditivo, y la relación entre la fracción de tamaño de partícula fino y la fracción de tamaño de partículas de vehículo de grano grueso está comprendida entre 1:99 y 40:60% en peso, preferiblemente entre 5:95 y 30:70% en peso, y todavía más preferiblemente entre 10:90 y 20:80% en peso.
Las partículas finas de excipiente de la mixtura (i) constituyen por lo general menos de 40% en peso de la formulación total, y ventajosamente constituyen no más de 20%, por ejemplo no más de 10%, del peso de la formulación total. Preferiblemente, las partículas finas de excipiente constituyen al menos 4, más preferiblemente al menos 5% del peso de la formulación total.
En una realización preferida de la invención, la fracción con un tamaño fino de partícula está compuesta por 98% en peso de \alpha-lactosa monohidratada y 2% en peso de estearato de magnesio, y la relación entre la fracción con un tamaño de partícula fino y la fracción de grano grueso constituida por partículas de \alpha-lactosa monohidratada es 10:90% en peso, respectivamente.
De manera ventajosa, la formulación de la invención tiene una densidad aparente antes de sedimentación al menos 0,5 g/ml, preferiblemente de 0,6 a 0,7 g/ml y un índice Carr inferior a 25, preferiblemente inferior a 15.
En una de las realizaciones de la invención, las partículas de excipiente y las partículas de aditivo se co-micronizan por molienda, ventajosamente en un molino de bolas, preferiblemente hasta que el tamaño final de partícula de la mixtura es menor que 35 \mum, preferiblemente menor que 30 \mum, y más preferiblemente menor que 15 \mum. En algunos casos, puede encontrarse ventajosa la co-micronización durante al menos dos horas, aunque se apreciará que el tiempo de tratamiento será generalmente tal que se obtenga una reducción de tamaño deseada. En una realización más preferida de la invención, las partículas se someten a co-micronización utilizando un molino de chorro.
Alternativamente, la mixtura de las partículas de excipiente con un tamaño de partícula inicial menor que 35 \mum, preferiblemente menor que 30 \mum, más preferiblemente menor que 15 \mum, con las partículas de aditivo, se prepararán por mezcladura de los componentes en un mezclador de alta energía durante al menos 30 minutos, preferiblemente durante al menos 1 hora, y más preferiblemente durante al menos 2 horas.
En general, la persona experta en la técnica seleccionará el tamaño más apropiado de las partículas finas de excipiente sea por tamizado, utilizando un clasificador, o por ajuste adecuado del tiempo de molienda conjunta.
El paso de esferonización se llevará a cabo por mezcladura de las partículas de vehículo de grano grueso y la fracción de partículas finas en un mezclador adecuado, p.ej. mezcladores de tambor giratorio tales como Turbula, mezcladores rotativos o mezcladores instantáneos tales como Diosna durante al menos 5 minutos, preferiblemente durante al menos 30 minutos, más preferiblemente durante al menos 2 horas, y todavía más preferiblemente durante 4 horas. De manera general, las personas expertas en la técnica ajustarán el tiempo de mezcladura y la velocidad de rotación del mezclador a fin de obtener una mixtura homogénea.
La relación entre el vehículo esferonizado y el fármaco (el ingrediente activo) dependerá del tipo de dispositivo inhalador utilizado y la dosis requerida.
La mixtura del vehículo esferonizado con las partículas activas se preparará por mezcladura de los componentes en mezcladores adecuados como los arriba indicados.
Ventajosamente, al menos 90% de las partículas del fármaco tienen un tamaño de partícula menor que 10 \mum, preferiblemente menor que 6 \mum.
El al menos un ingrediente activo se encuentra preferiblemente en la forma de partículas activas. Las partículas activas a que se hace referencia a lo largo de la memoria descriptiva comprenderán una cantidad eficaz de al menos un agente activo que tiene actividad terapéutica cuando se suministra al pulmón. De modo ventajoso, las partículas activas están constituidas esencialmente por uno o más agentes terapéuticamente activos. Agentes terapéuticamente activos adecuados pueden ser fármacos para uso terapéutico y/o profiláctico. Los agentes activos que pueden incluirse en la formulación incluyen aquellos productos que se administran usualmente por vía oral por inhalación para el tratamiento de enfermedades tales como un enfermedad respiratoria, por ejemplo, \beta-agonistas.
Las partículas activas pueden comprender al menos un agonista \beta, por ejemplo, uno o más compuestos seleccionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol y formoterol. Si se desea, las partículas activas pueden comprender más de uno de dichos agentes activos, con tal que los mismos sean compatibles unos con otros en las condiciones de almacenamiento y uso. Preferiblemente, las partículas activas son partículas de sulfato de salbutamol. Debe entenderse que las referencias en esta memoria a cualquier agente activo incluyen cualquier derivado fisiológicamente aceptable. En el caso de los agonistas \beta arriba mencionados, derivados fisiológicamente aceptables incluyen especialmente sales, con inclusión de sulfatos.
Las partículas activas pueden ser partículas de bromuro de ipratropio.
Las partículas activas pueden incluir un esteroide, que puede ser, por ejemplo, fluticasona. El principio activo puede incluir una cromona que puede ser cromoglicato de sodio o nedocromil. El principio activo puede incluir un antagonista de los receptores de leucotrienos.
Las partículas activas pueden incluir un carbohidrato, por ejemplo heparina.
Las partículas activas pueden comprender ventajosamente un agente terapéuticamente activo para uso sistémico con tal que dicho agente sea susceptible de ser absorbido en el sistema circulatorio a través de los pulmones. Por ejemplo, las partículas activas pueden comprender péptidos o polipéptidos o proteínas tales como DNasa, leucotrienos o insulina (con inclusión de insulinas sustituidas y pro-insulinas), ciclosporina, interleuquinas, citoquinas, anti-citoquinas y receptores de citoquinas, vacunas (con inclusión de gripe, sarampión, anticuerpos "anti-narcóticos", meningitis), hormona del crecimiento, leuprolida y análogos afines, interferones, desmopresina, inmunoglobulinas, eritropoyetina, calcitonina y hormona paratiroidea. La formulación de la invención puede tener aplicación particularmente en la administración de insulina a pacientes diabéticos, evitando así las técnicas de administración normalmente invasivas utilizadas para dicho agente.
Los polvos de la invención pueden utilizarse ventajosamente para alivio del dolor. Agentes analgésicos no opioides que pueden incluirse como agentes de alivio del dolor son, por ejemplo, alprazolam, amitriptilina, aspirina, baclofén, benzodiazepinas, bisfosfonatos, cafeína, cacitonina, agentes reguladores del calcio, carbamazepina, clonidina, corticosteroides, dantroleno, dexametasona, pamidronato disódico, ergotamina, flecainida, hidroxizina, hioscina, ibuprofeno, quetamina, lignocaína, lorazepam, metotrimeprazina, metilprednisolona, mexiletina, mianserina, midazolam, NSAIDs, nimodipina, octreotida, paracetamol, fenotiazinas, prednisolona y somatostatina. Agentes analgésicos opioides adecuados son: hidrocloruro de alfentanil, hidrocloruro de alfaprodina, anileridina, bezitramida, hidrocloruro de buprenorfina, tartrato de butorfanol, citrato de carfentanil, ciramadol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, hidrocloruro de diamorfina, dihidrocodeína, hidrocloruro de dipipanona, enadolina, hidrobromuro de eptazocina, citrato de etoheptazina, hidrocloruro de etilmorfina, hidrocloruro de etorfina, citrato de fentanil, hidrocodona, hidrocloruro de hidromorfona, quetobemidona, hidrocloruro de levometadona, acetato de levometadilo, tartrato de levorfanol, hidrocloruro de meptazinol, hidrocloruro de metadona, morfina, hidrocloruro de nalbufina, hidrocloruro de nicomorfina, opio, hidrocloruros de alcaloides de opio mixtos, papaveretum, oxicodona, hidrocloruro de oximorfona, pentamorfona, pentazocina, hidrocloruro de petidina, hidrobromuro de fenazocina, hidrocloruro de fenoperidina, hidrocloruro de picenadol, piritramida, fumarato de propiram, hidrocloruro de remifentanilo, mesilato de espiradolina, citrato de sufentanil, hidrocloruro de tilidato, mesilato de tonazocina, hidrocloruro de tramadol, y
trefentanil.
La técnica podría utilizarse también para la administración local de otros agentes, por ejemplo para actividad anti-cáncer, anti-virales, antibióticos, relajantes musculares, antidepresivos, antiepilépticos o el suministro local de vacunas al tracto respiratorio.
En una forma de la invención, el ingrediente activo no es un ingrediente activo seleccionado del grupo constituido por budesonida y sus epímeros, formoterol, TA2005 y sus estereoisómeros, sales de los mismos y combinaciones de los mismos.
Las partículas activas tienen ventajosamente un diámetro aerodinámico mediano másico en el intervalo de hasta 15 \mum, por ejemplo desde 0,01 a 15 \mum, preferiblemente desde 0,1 a 10 \mum, por ejemplo, desde 1 a 8 \mum. De modo muy preferible, el diámetro aerodinámico mediano másico de las partículas activas no es superior a 5 \mum. Las partículas activas están presentes en una cantidad eficaz, por ejemplo, al menos 0,01% en peso, y pueden estar presentes en una cantidad de hasta 90% en peso basada en el peso total de partículas de vehículo, materiales aditivos y partículas activas. Ventajosamente, las partículas activas están presentes en una cantidad que no excede de 60% en peso basado en el peso total de partículas de vehículo, partículas de aditivo y partículas activas.
Se apreciará que la proporción de agente activo presente debe seleccionarse de acuerdo con la naturaleza del agente activo. En muchos casos, se preferirá que el agente activo constituya no más de 10%, de modo más preferible no más de 5%, y especialmente no más de 2% en peso basado en el peso total de partículas de vehículo, partículas de aditivo y partículas activas.
El proceso de la invención se ilustra por los ejemplos siguientes.
\newpage
Ejemplo 1
Formulación de pelets duros que contiene lactosa de grano grueso (CapsuLac 212-355 \mum), una mixtura lactosa/estearato de magnesio micronizada y premezclada obtenida por molienda en molino de chorro y fumarato de formoterol como ingrediente activo a) Preparación de la formulación
\alpha-Lactosa monohidratada SpheroLac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula inicial de 50 a 400 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 170 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 75 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 98:2% en peso se molieron juntos en un molino de chorro. Al final del tratamiento, se observó una reducción significativa del tamaño de partícula (mezcla A).
Se puso 85% en peso de \alpha-lactosa monohidratada Capsulac 212-355 \mum) en un recipiente de acero inoxidable de 240 ml, y se añadió a continuación 15% en peso de la mezcla A. La mezcla se mezcló en un mezclador Turbula durante 2 horas a 42 rpm (mezcla B).
Se añadió fumarato de formoterol micronizado a la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 10 minutos a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de material activo para 20 mg de vehículo; la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,3% en peso. La formulación final (formulación de pelets duros) se dejó en reposo durante 10 min y se transfirió luego a una botella de vidrio de color ámbar.
b) Caracterización de la mixtura micronizada (mezcla A)
La mixtura micronizada (mezcla A) se caracterizó por análisis del tamaño de partícula (análisis Malvern), el ángulo de contacto con el agua y el grado de recubrimiento de la superficie molecular calculado de acuerdo con Cassie et al. en Transaction of the Faraday Society 40; 546, 1944.
Los resultados obtenidos se consignan en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Mixtura micronizada (mezcla A)
1
2 
\vskip1.000000\baselineskip
c) Caracterización química y tecnológica de la formulación de pelets duros
La mixtura de formulación se caracterizó por sus parámetros de densidad/fluidez y uniformidad de distribución del ingrediente activo.
El volumen aparente y la densidad aparente se ensayaron de acuerdo con el método descrito en la Farmacopea Europea (Eur. Ph.).
Se vertieron mixturas de polvo (100 g) en una probeta de vidrio graduada y se leyó el volumen aparente sin sedimentar V_{0}; la densidad aparente antes de sedimentar (dv) se calculó dividiendo el peso de la muestra por el volumen V_{0}. Después de 1250 golpes suaves con el aparato descrito, se leyó el volumen aparente después de sedimentación (V_{1250}) y se calculó la densidad aparente después de sedimentación (ds).
Las propiedades de fluidez se ensayaron de acuerdo con el método descrito en la Eur. Ph.. Se vertieron mixturas de polvo (aproximadamente 110 g) en un embudo seco provisto de un orificio de diámetro adecuado que estaba obturado por un medio adecuado. Se desbloquea la abertura del fondo del embudo y se registra el tiempo necesario para que la muestra completa fluya fuera del embudo. La fluidez se expresa en segundos y décimas de segundo referida a 100 g de muestra.
La fluidez se evaluó también a partir también del índice de Carr calculado de acuerdo con la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
Un índice de Carr menor que 25 se considera usualmente como indicativo de características de fluidez satisfactorias.
La uniformidad de distribución del ingrediente activo se evaluó tomando 10 muestras (equivalente cada una a aproximadamente 1 dosis simple), de partes diferentes de la mezcla. La cantidad de ingrediente activo de cada muestra se determinó por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC).
Los resultados se consignan en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Parámetros Químicos y Tecnológicos de la Formulación de Pelets Duros 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
d) Determinación de los comportamientos del aerosol
Se cargó una cantidad de polvo para inhalación en un inhalador de polvo seco multidosis (Pulvinal® - Chiesi Pharmaceutical SpA, Italia).
La evaluación de los comportamientos del aerosol se realizó utilizando un aparato Colisionador de Dos Etapas, TSI modificado (aparato de tipo A para la evaluación aerodinámica de partículas finas descrito en FU IX, suplemento 4º, 1996). El equipo se compone de dos elementos de vidrio diferentes, conectados mutuamente para formar dos cámaras capaces de separar el polvo para inhalación dependiendo de su tamaño aerodinámico; las cámaras se designan como cámaras de separación superior (etapa 1) e inferior (etapa 2), respectivamente. Un adaptador de caucho asegura la conexión con el inhalador que contiene el polvo. El aparato se conecta a una bomba de vacío que produce un flujo de aire a través de las cámaras de separación y el inhalador conectado. Al accionar la bomba, el flujo de aire transporta las partículas de la mixtura de polvo, haciendo que las mismas se depositen en las dos cámaras dependiendo de su diámetro aerodinámico. El aparato utilizado estaba modificado en el Chorro de la Etapa 1 a fin de obtener un valor límite del diámetro aerodinámico, dae, de 5 \mum para un flujo de aire de 30 l/min, que se considera como la tasa de flujo relevante para el dispositivo Pulvinal®. Las partículas con dae mayor se depositan en la Etapa 1 y las partículas con dae menor en la Etapa 2. En ambas etapas, se utiliza un volumen mínimo de disolvente (30 ml en la Etapa 2 y 7 ml en la Etapa 1) a fin de impedir que las partículas se adhieran a las paredes del aparato y favorecer la recuperación de las mismas.
La determinación de los comportamientos de aerosol de la mixtura obtenida de acuerdo con el proceso de preparación a) se llevó a cabo con el TSI aplicando una tasa de flujo de aire de 30 l/min durante 8 segundos.
Después de nebulización de 10 dosis, se desmontó el Colisionador de dos Etapas y se recuperaron las cantidades de fármaco depositadas en las dos cámaras de separación por lavado con una mezcla de disolventes, se diluyeron luego a un volumen de 100 y 50 ml en dos matraces aforados, uno para la Etapa 1 y uno para la Etapa 2, respectivamente. Las cantidades de ingrediente activo recogidas en los dos matraces aforados se determinaron luego por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se calcularon los parámetros siguientes: i) el peso de descarga como valor medio se expresó como valor medio y desviación estándar relativa (RSD), ii) la dosis de partículas finas (FPD), que es la cantidad de fármaco encontrada en la etapa 2 del TSI; iii) la dosis emitida, que es la cantidad de fármaco suministrada por el dispositivo recuperada en etapa 1 más etapa 2; iv) la fracción de partículas finas (FPF), que es el porcentaje de la dosis emitida que alcanza la etapa 2 del TSI.
Los resultados en términos de comportamientos de aerosol se consignan en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Eficiencias de aerosol 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación de la invención exhibe propiedades de flujo muy satisfactorias como se demuestra por el índice Carr; este parámetro es muy importante para obtener consistencia de la dosis suministrada cuando se utiliza un inhalador de polvo seco multidosis con depósito de polvo. El comportamiento de aerosol de la formulación es asimismo muy satisfactoria, alcanzando aproximadamente 50% del fármaco la etapa 2 del TSI.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Formulación de pelets duros que contiene lactosa de grano grueso (CapsuLac 212-355 \mum), una mixtura de pre-mezcla micronizada lactosa/estearato de magnesio obtenida por molienda en molino de bolas y fumarato de formoterol como ingrediente activo
Se preparó una mezcla A como se describe en el Ejemplo 1, pero utilizando \alpha-lactosa monohidratada SorboLac 400 con un tamaño de partícula inicial inferior a 30 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) y realizando la micronización conjunta en un molino de bolas durante 2 horas.
Se preparó una mezcla B de acuerdo con el Ejemplo 1 pero después de mezcladura durante 6 min y clasificación subsiguiente a través de un tamiz de 355 \mum.
La formulación final de pelets duros se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1.
La distribución de tamaños de partícula, el ángulo de contacto con el agua y el grado de recubrimiento para la mixtura micronizada (mezcla A), y la uniformidad de distribución del ingrediente activo para la formulación final (mezcla B), determinada como se ha descrito previamente, se consignan en la Tabla 4.
Se alcanzaron resultados análogos después de preparar la mezcla B durante 4 horas sin clasificación a través de un tamiz.
TABLA 4 Caracterización de las mezclas A y B 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Las comportamientos in vitro, determinados como se ha descrito previamente, se consignan en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Eficiencias de aerosol 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede apreciarse por los resultados, dicha formulación exhibe también características excelentes tanto en términos de propiedades de fluidez como en términos de comportamientos de aerosol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Determinación de la cantidad adecuada de estearato de magnesio a incorporar en la formulación
Se prepararon muestras de pre-mezclas como se describe en el Ejemplo 2 en un molino de bolas durante 2 horas utilizando \alpha-lactosa monohidratada SorboLac 400 (Microtosa Meggle) con un tamaño de partícula inicial inferior a 30 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 35 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 98:2, 95:5 y 90:10% en peso (mezclas A). Se prepararon mezclas B y la formulación final de pelets duros como se ha descrito previamente; la cantidad de estearato de magnesio en las formulaciones finales resulta ser 0,3, 0,75 y 1,5% en peso, respectivamente. La uniformidad de distribución del ingrediente activo y el comportamiento del aerosol in vitro se determinaron como se ha descrito
previamente.
\newpage
Los resultados obtenidos se registran en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 Uniformidad de distribución y comportamientos de aerosol in vitro 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los casos, se obtienen comportamientos satisfactorios en términos de dosis de partículas finas, en particular con 0,3% en peso de estearato de magnesio en la formulación final.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Formulaciones en polvo de mezclas ordenadas (comparativo)
Se prepararon mixturas de polvo por mezcladura de \alpha-lactosa monohidratada disponible comercialmente con tamaños de partícula diferentes y fumarato de formoterol para obtener una relación de 12 \mug de componente activo a 20 mg de vehículo. La mezcladura se realizó en un mortero de vidrio durante 30 min. La uniformidad de distribución del ingrediente activo y los comportamientos de aerosol in vitro se determinaron como se ha descrito previamente. Los resultados se registran en la Tabla 7.
TABLA 7 Uniformidad de distribución y comportamientos de aerosol in vitro
8
Los resultados indican que, después de la preparación de las mixturas ordenadas que contienen fumarato de formoterol como ingrediente activo de acuerdo con la doctrina de la técnica anterior, el comportamiento de las formulaciones es muy pobre.
Ejemplo 5
Formulaciones de polvo que contienen cantidades diferentes de partículas finas de lactosa (comparativo)
Vehículo A - Se mezclaron en un mortero durante 15 min \alpha-lactosa monohidratada Spherolac 100 (90-150 \mum) y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 95:5% en peso.
Vehículo B - Se mezclaron en un mortero durante 15 min \alpha-lactosa monohidratada Spherolac 100 (90-150 \mum) y lactosa micronizada (tamaño de partícula inferior a 5 \mum) en la relación 95:5 p/p.
Vehículo C - Se mezclaron en un mortero durante 30 min \alpha-lactosa monohidratada Spherolac 100 (150-250 \mum) y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 95:5% en peso.
Vehículo D - Se mezclaron en un mortero durante 30 min \alpha-lactosa monohidratada Spherolac 100 (150-250 \mum) y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 90:10% en peso.
En el caso de todas las formulaciones ensayadas, los vehículos se mezclaron con fumarato de formoterol en un mortero durante 15 min para obtener una relación de 12 \mum de principio activo a 25 mg de vehículo.
Los resultados en términos de uniformidad de contenido y comportamientos de aerosol in vitro se consignan en la Tabla 8.
TABLA 8 Uniformidad de contenido y comportamiento de aerosol in vitro
9
Los resultados indican que el comportamiento de tales formulaciones en las condiciones de ensayo es muy pobre.
Ejemplo 6
Formulación de pelets duros que contiene lactosa de grano grueso (PrismaLac 40, fracción inferior a 355 \mum) y lactosa fina (comparativo)
Se agitaron en primer lugar manualmente durante 10 min \alpha-lactosa monohidratada PrismaLac 40 con un tamaño de partícula inferior a 355 \mum y Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 60:40% en peso para promover la agregación, y se mezclaron luego en un mezclador Turbula durante 30 min a 42 rpm. Las partículas esferonizadas se mezclaron con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de principio activo a 15 mg de vehículo.
Los resultados, en términos de uniformidad de distribución del ingrediente activo y comportamientos de aerosol in vitro se consignan en la Tabla 9.
TABLA 9 Uniformidad de distribución del ingrediente activo y comportamientos de aerosol in vitro
10
La formulación sin estearato de magnesio tiene por tanto comportamiento pobre en las condiciones de ensayo.
Ejemplo 7
Efecto de la adición de estearato de magnesio por mezcladura simple
Formulación de Comparación A - Se mezclaron \alpha-lactosa monohidratada Pharmatose 325M (30-100 \mum) y estearato de magnesio en la relación 99,75:0,25% en peso en un mezclador Turbula durante 2 horas a 42 rpm. La mixtura se mezcló con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de componente activo para 25 mg de vehículo.
Formulación de comparación B - Como se ha indicado arriba, pero utilizando \alpha-lactosa monohidratada SpheroLac 100 (90-150 \mum) en lugar de Pharmatose 325M.
Formulación C - Se mezclaron \alpha-Lactosa monohidratada PrismaLac 40 (con un tamaño de partícula inferior a 355 \mum) y lactosa micronizada con un tamaño de partícula inferior a 5 \mum en la relación 40:60% en peso en un mezclador Turbula durante 60 min a 42 rpm. Se mezclaron 99,75% en peso de la mezcla resultante y 0,25% en peso de estearato de magnesio en un mezclador Turbula durante 60 min a 42 rpm. La mezcla resultante se mezcló finalmente con fumarato de formoterol en un mezclador Turbula durante 30 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de componente activo para 15 mg de vehículo.
Formulación D - Se mezclaron Sorbolac 400 con un tamaño de partícula inferior a 30 \mum (d (v, 05) de aproximadamente 10 \mum) y estearato de magnesio en la relación 98:2% en peso en un mezclador de cizallamiento alto durante 120 min (mezcla A). Se mezclaron 85% en peso de \alpha-lactosa monohidratada CapsuLac (212-355 \mum) y 15% en peso de mezcla A en el mezclador Turbula durante 2 horas a 42 rpm (mezcla B); la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,3% en peso. Se puso fumarato de formoterol micronizado encima de la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 10 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de componente activo para 20 \mug de vehículo.
Formulación E - Se mezclaron lactosa micronizada con un tamaño de partícula inferior a 10 \mum (d (v, 0,5) de aproximadamente 3 \mum) y estearato de magnesio en la relación de 98:2% en peso en un mezclador Sigma Blade durante 60 min (mezcla A). Se mezclaron 85% en peso de \alpha-lactosa monohidratada CapsuLac (212-355 \mum) y 15% en peso de mezcla A en el mezclador Turbula durante 2 horas a 42 rpm (mezcla B); la cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,3% en peso. Se puso fumarato de formoterol micronizado sobre la mezcla B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 10 min a 42 rpm para obtener una relación de 12 \mug de componente activo para 20 mg de vehículo.
Los resultados en términos de uniformidad de distribución del ingrediente activo y comportamientos del aerosol in vitro se consignan en la Tabla 10.
TABLA 10 Uniformidad de distribución del ingrediente activo y comportamientos de aerosol in vitro
11
Las formulaciones en las que se añade estearato de magnesio por mezcladura simple a la lactosa (formulaciones A-B), y sin la presencia de excipiente fino añadido, exhiben un comportamiento muy pobre.
Las formulaciones en las que se añade estearato de magnesio por mezcladura de alta energía a una pequeña cantidad de lactosa fina (mezcla A de las formulaciones D y E) exhiben una mejora de comportamiento significativa. Adicionalmente, el tamaño de partícula de la lactosa fina utilizada tiene un efecto significativo en las propiedades de desagregación de la formulación final; de hecho, la formulación E preparada utilizando una lactosa micronizada exhibe un comportamiento significativamente mejorado comparada con la formulación D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Efecto de la cantidad de pre-mezcla micronizada en la formulación final
Se molieron juntos \alpha-lactosa monohidratada SpheroLac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula inicial de 50 a 400 \mum (d (v, 0,5) de aproximadamente 170 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 35 \mum (d (v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 98:2% en peso en un molino de chorro (mezcla A). Se pusieron relaciones diferentes de \alpha-lactosa monohidratada Capsulac (212-335 \mum) y mezcla A en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron en un mezclador Turbula durante 4 horas a 32 rpm (mezclas B).
Se puso fumarato de formoterol micronizado encima de las mezclas B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 30 min a 32 rpm para obtener una relación de 12 \mug de ingrediente activo para 20 mg de mezcla total. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final oscila entre 0,05 y 0,6% en peso.
Los resultados en términos de uniformidad de distribución del ingrediente activo y comportamientos del aerosol in vitro se consignan en la Tabla 11.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 11 Uniformidad de distribución del ingrediente activo y comportamiento del aerosol in vivo
12
Los resultados indican que los comportamientos de todas las formulaciones son satisfactorios.
\newpage
Ejemplo 9
Formulación que contiene lactosa 90-150 \mum, una mixtura de premezcla micronizada lactosa/estearato de magnesio obtenida por molienda en un molino de chorro y formoterol como ingrediente activo (no correspondiente a la invención)
\alpha-Lactosa monohidratada Spherolac 100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula inicial de 50 a 400 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 170 \mum) y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de 3 a 35 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 10 \mum) en la relación 98:2% en peso se molieron conjuntamente en un molino de chorro (mezcla A).
92,5% en peso de \alpha-lactosa monohidratada Spherolac con un tamaño de partícula inicial de 90 a 150 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 145 \mum) y 7,5% en peso de mezcla A se pusieron en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron en un mezclador Turbula durante 4 horas a 32 rpm (mezclas B).
Se puso fumarato de formoterol micronizado encima de las mezclas B y se mezcló en un mezclador Turbula durante 30 min a 32 rpm para obtener una relación de 12 \mug de principio activo a 20 mg de mixtura total. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final es 0,15% en peso.
Los resultados en términos de uniformidad de distribución de ingrediente activo y comportamientos de aerosol in vitro se consignan en la Tabla 12.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 12 Uniformidad de distribución de ingrediente activo y comportamientos de aerosol in vitro 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Por los resultados consignados, puede apreciarse que, siempre que la fracción de partículas finas es menor que 10% en peso, los comportamientos de una formulación que contiene lactosa estándar como fracción de vehículo de grano grueso y un excipiente de fracción de partículas finas obtenido por molienda conjunta o mezcladura conjunta, son muy satisfactorios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Efecto del tiempo de mezcladura (no correspondiente a la invención)
Se prepararon diferentes mezclas por mezcladura conjunta de Capsulac 212-355 \mum, lactosa micronizada con un tamaño de partícula inferior a 10 \mum (d(v, 0,5) de aproximadamente 3 \mum) y estearato de magnesio en la relación 89,8:10:0,2% en peso, en un mezclador Turbula (32 rpm) con un tiempo de mezcladura creciente (1, 2 y 4
horas).
Se puso fumarato de formoterol micronizado encima de cada mezcla y se mezcló en un mezclador Turbula durante 30 min a 32 rpm para obtener una relación de 12 \mug de principio activo para 20 mg de mixtura total.
\newpage
Los resultados, en términos de fracción de partículas finas (FPF) se consignan en la Tabla 13.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13 Efecto del tiempo de mezcladura sobre la FPF
16
Los resultados indican que se alcanzan comportamientos satisfactorios en términos de fracción de partículas finas después de mezcladura durante al menos 2 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Se combinaron 20 g de lactosa Microfina (Burculo - MMAD aproximadamente 8 \mum) y 0,4 g de L-leucina (Ajinomoto) y se cargaron en un molino de bolas de acero inoxidable, lleno con bolas de acero inoxidable de diámetro variable hasta aproximadamente 50% del volumen del molino. Se hizo girar el molino a aproximadamente 60 rpm durante aproximadamente 120 minutos. Se recuperó luego del molino y de la superficie de las bolas El material molido (MMAD aproximadamente 5 \mum), haciéndose referencia al mismo en lo que sigue como los finos.
Se pesaron en un recipiente de vidrio 8 g de lactosa Prismalac tamizada. La lactosa Prismalac (marca comercial) es vendida en el Reino Unido por Meggle para uso en la fabricación de tabletas. La lactosa, tal como se adquirió, se había tamizado en una serie de tamices con objeto de recuperar la fracción de tamizado que pasaba a través de un tamiz de malla 600 \mum, pero que era retenida por un tamiz de malla 355 \mum. A dicha fracción se hace referencia en lo sucesivo como Prismalac 355-600 y tiene una densidad media con vibración de 0,49 g/cm^{3} y una densidad aparente tal como se mide por porosimetría de intrusión de mercurio de 0,47 g/cm^{3}.
1 g de los finos obtenidos como se ha descrito arriba, y 1 g de sulfato de salbutamol micronizado (MMAD \sim2 \mum) se añadieron al Prismalac 355-600 en el recipiente de vidrio. El recipiente de vidrio se selló y el recipiente se puso en un mezclador de tambor giratorio "Turbula". El recipiente y su contenido se voltearon en el tambor giratorio durante aproximadamente 30 minutos a una velocidad de 42 rpm.
La formulación así obtenida se cargó en cápsulas de gelatina de tamaño 3 a razón de 20 mg por cápsula. Las cápsulas cargadas se dejaron en reposo durante un período de 24 horas. Se descargaron luego secuencialmente 3 cápsulas en un Colisionador de Dos Etapas a un caudal de 60 litros por minuto, con una boquilla modificada en la Etapa 1 de 12,5 mm de diámetro interior, que se estimó producía un diámetro de corte de 5,4 \mum. La operación del Colisionador de Dos Etapas se describe en el documento WO95/11666. La modificación de un Colisionador convencional de Dos Etapas, con inclusión del uso de boquillas modificadas de Etapa 1 ha sido descrita por Halworth and Westmoreland (J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:966-972).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 14
17
18 
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de la formulación se resume en la Tabla 14 anterior.
Como se muestra en la Tabla 14, la fracción de partículas finas aumenta en presencia de lactosa fina añadida (Comparación 2) cuando se compara con una formulación que no contiene cantidad alguna de lactosa fina añadida (Comparación 1). El comportamiento óptimo se obtiene con la formulación de acuerdo con la invención, que contiene leucina así como lactosa fina. En el caso de la omisión del Prismalac de los ingredientes del Ejemplo 1, se encontró que la formulación tenía propiedades de flujo muy deficientes, que impedían una dosificación fiable y reproducible. Como resultado, se encontró que la fracción de partículas finas era muy variable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Se repitió el Ejemplo 11 utilizando lactosa Prismalac que se había tamizado, las fracciones tamizadas de 212 a 355 \mum (con densidad media con vibración 0,65 g/cm^{3} y una densidad aparente medida por porosimetría de intrusión de mercurio de 0,57 g/cm^{3}) recuperándose y utilizándose en lugar de la lactosa Prismalac 355-600 utilizada en el Ejemplo 11. Una vez más, se obtuvo una fracción de partículas finas de aproximadamente 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Se repitió el Ejemplo 11 reemplazando la leucina por una de las sustancias siguientes: lecitina, estearilamina, estearato de magnesio, y estearil-fumarato de sodio.
Los resultados se resumen en la Tabla 15.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 15 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Se pusieron 95 g de lactosa Microfina (Borculo) en un molino cerámico (fabricado por The Pascall Engineering Company). Se añadieron 5 g de material aditivo (L-leucina) y las bolas de molienda cerámicas. El molino de bolas se mantuvo en rotación a 60 rpm durante 5 horas. Se recuperó el polvo por tamizado para separar las bolas de
molienda.
0,9 g de las partículas excipientes de material compuesto así obtenidas que contenían 5% de L-leucina en lactosa Microfina se mezclaron a mano en un mortero con 0,6 g de budesonida. Esta mezcladura podría realizarse también, por ejemplo, en un mezclador de cizallamiento alto, o en un molino de bolas o un molino centrífugo. Se mezclaron 20 partes en peso de este polvo con 80 partes en peso de una lactosa vehículo de grano grueso (Prismalac fraccionada por tamizado - fracción 355 a 600 \mum) por volteo en tambor giratorio. El polvo se descargó desde un instrumento Cyclohaler a un caudal de 60 l/minuto a un Colisionador de líquidos multietápico. La fracción de partículas finas (< aproximadamente 5 \mum) era 45%.
\newpage
Ejemplo 15
98 g de lactosa Microfina (MMAD aproximadamente 8 \mum) (fabricada por Borculo) se pusieron en un molino de acero inoxidable. Se añadieron 300 g de bolas de molienda de acero inoxidable que variaban en diámetro desde 10 a 3 mm. Se añadieron 2 g de lecitina y se introdujo el recipiente en un Molino Centrífugo Retsch S100. El polvo se molió durante 30 minutos a 580 rpm y se tamizó luego para separar las bolas de molienda.
Se añadió 1 g de sulfato de salbutamol a 1 g de las partículas excipientes de material compuesto así obtenidas que contenían 2% de lecitina, y a 8 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción de 355 a 600 \mum). La mezcla se volteó en un tambor giratorio durante 30 minutos a 42 rpm. El polvo resultante se descargó desde un aparato Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto en un Colisionador de Dos Etapas, dando una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de aproximadamente 44%. Un ejemplo similar con un precursor de leucina al 2% proporcionó una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de 52%.
Otros materiales aditivos que pueden utilizarse en lugar de lecitina para formar partículas excipientes de material compuesto como se ha descrito arriba son: estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, estearato de litio, ácido esteárico, estearilamina, lecitina de soja, estearil-fumarato de sodio, l-leucina, l-isoleucina, ácido oleico, almidón, difosfatidil-colina, ácido behénico, behenato de glicerilo y benzoato de sodio. Pueden utilizarse también ácidos grasos farmacéuticamente aceptables y derivados, ceras y aceites.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Se combinaron 10 g de lactosa Microfina (Borculo) con 1 g de estearato de magnesio y 10 cm^{3} de ciclohexano. Se añadieron 50 g de bolas de 5 mm y la mezcla se molió durante 90 minutos. El polvo se recuperó dejando la pasta en una vitrina de humos durante una noche para evaporar el ciclohexano y moliéndola posteriormente en molino de bolas durante un minuto.
Se añadieron 0,5 g de sulfato de salbutamol a 0,5 g de las partículas excipientes de material compuesto así obtenidas que contenían estearato de magnesio, y a 4 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355 - 600 \mum). Se volteó ésta durante 30 minutos a 62 rpm. El polvo resultante se descargó desde un aparato Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto en un Colisionador de Dos Etapas, proporcionando una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de 57%. Se repitió el experimento utilizando partículas excipientes de material compuesto que contenían 20% de estearato de magnesio y se obtuvieron resultados similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Se combinaron 10 g de lactosa Microfina (Borculo) con 1 g de leucina y 10 cm^{3} de ciclohexano. Se añadieron 50 g de bolas de 5 mm y la mezcla se molió durante 90 minutos. Se recuperó el polvo dejando la pasta en una vitrina de humos durante una noche para evaporar el ciclohexano y moliéndola luego en molino de bolas durante un minuto.
Se combinaron 0,5 g de sulfato de salbutamol, 0,25 g de partículas compuestas de excipiente producidas como se describe en el Ejemplo 16 que contenían estearato de magnesio, 0,25 g de partículas compuestas de excipiente producidas como se ha descrito arriba que contenían leucina, y 4 g de Prismalac fraccionado por tamizado (fracción 355 - 600 \mum). La mixtura se volteó en un tambor giratorio durante 30 minutos a 62 rpm. El polvo resultante se descargó desde un aparato Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto en un Colisionador de Dos Etapas, proporcionando una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de \sim 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
Se combinaron 10 g de lactosa Microfina (Borculo) con 1 g de lecitina y 10 cm^{3} de ciclohexano. Se añadieron 50 g de bolas de 5 mm y la mezcla se molió durante 90 minutos. Se recuperó el polvo dejando la pasta en una vitrina de humos durante una noche para evaporar el ciclohexano y moliéndola luego en molino de bolas durante 1 minuto.
Se añadieron 0,5 g de sulfato de salbutamol a 0,25 g de las partículas compuestas de excipiente así obtenidas que contenían lecitina, 0,25 g de partículas compuestas de excipiente producidas como se ha descrito en el Ejemplo 17 que contenían leucina, y 4 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355 - 600 \mum). La mezcla se volteó en tambor giratorio durante 30 minutos a 62 rpm. El polvo resultante se descargó desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto en un Colisionador de Dos Etapas, dando una fracción 
\hbox{de
partículas finas (< aprox. 5  \mu m) de 68%.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Se combinaron 95 g de Sorbolac 400 (Meggle) con 5 g de estearato de magnesio y 50 ml de diclorometano y se molieron en un molino centrífugo Retsch S100 con 620 g de bolas de acero inoxidable de 5 mm en un vaso de acero inoxidable durante 90 minutos a 500 rpm. Se recuperó el polvo después de la evaporación del diclorometano por molienda breve (1 minuto) y tamizado subsiguiente. Se añadieron 10 g de las partículas compuestas excipiente/aditivo así obtenidas a 89,5 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355-600 \mum). La mezcla se volteó en tambor giratorio durante 30 minutos a 60 rpm, se añadieron luego 0,5 g de budesonida y se continuó el volteo en tambor giratorio durante 30 minutos más a 60 rpm. El polvo se descargó desde un Cyclohaler a 60 l/minuto en un Colisionador de Dos Etapas, y proporcionó una fracción de 
\hbox{partículas
finas (< aprox.  5  \mu m) de aproximadamente 80%.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
(a) Se produjo una pre-mezcla moliendo juntos un material aditivo y lactosa microfina (< 20 micrómetros) en un molino de bolas. Se mezclaron luego 1 g de la premezcla, 1 g de sulfato de salbutamol y 8 g de lactosa de grano grueso (Prismalac, fracción 355-600 \mum) juntos en un vaso de vidrio en un mezclador Turbula a 42 rpm para crear la formulación final. Se llenaron cápsulas de tamaño 2 con 20 mg de la formulación. Para cada ensayo, se descargaron 3 cápsulas en un "TSI rápido" desde un Cyclohaler que proporcionaba una dosis total suministrada de 6 mg de sulfato de salbutamol por ensayo. El material aditivo se seleccionó ente estearato de litio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio, estearil-fumarato de sodio, leucina, lecitina y estearilamina.
(b) Se repitió el método de (a) anterior utilizando leucina, excepto que la pre-mezcla se mezcló con la lactosa de grano grueso en un vaso de vidrio agitado mediante sacudidas a mano.
El "TSI rápido" es una metodología modificada basada en un TSI convencional. En el TSI rápido, la segunda etapa del colisionador se reemplaza por un filtro de fibra de vidrio (Gelman A/E, 76 mm). Esto permite que la fracción de partículas finas de la formulación (es decir, partículas con un MMAD aproximadamente < 5 \mum) se recojan sobre un filtro para su análisis. El análisis se condujo por tratamiento del filtro mediante ultrasonidos en una solución de NaOH 0,06 M y se analizó a 295 nm en un espectrofotómetro UV (Spectronic 601). La fracción de partículas finas corresponde sustancialmente a la fracción respirable de la formulación.
Detalles adicionales de las formulaciones y el % de la fracción de partículas finas estimado utilizando el método "TSI rápido" arriba descrito se dan a continuación en la Tabla 16, en la cual SaSO_{4} se refiere a sulfato de salbutamol.
No se ha observado segregación en las formulaciones anteriores, incluso en aquéllas que comprenden 10 y 20% de estearato de magnesio (es decir, hasta 2% en la composición final).
Los procesos anteriores se han aplicado a una diversidad de materiales activos. Cuando el material activo es una proteína, la molienda puede ir precedida por liofilización (secado por congelación) de la proteína, sea pura o en combinación con un material aditivo y/o un estabilizador polímero. El secado por congelación puede hacer que la proteína sea más quebradiza y se muela más fácilmente. La molienda puede precisar ser conducida en condiciones criogénicas (frío) para aumentar la fragilidad del material.
TABLA 16
20
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
10 g de las partículas compuestas de excipiente que contenían 5% de estearato de magnesio obtenidas de acuerdo con el Ejemplo 19 se mezclaron con 89,5 g de lactosa de grano grueso (PrismaLac; fracción 355-600 \mum) en un mezclador Turbula durante 30 minutos. Se añadieron 0,5 g de mesilato de dihidroergotamina micronizado y se continuó la mezcladura en el mezclador Turbula durante 30 minutos más. Se descargó el polvo desde un Cyclohaler en un Colisionador de Líquidos Multietápico (Aparato C, Farmacopea Europea, Método 5.2.9.18, Suplemento 2000), y proporcionó una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de aproximadamente 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Se fabricaron partículas compuestas de excipiente por molienda de 95 g de lactosa fina (Sorbolac 400 - Meggle) con 5 g de estearato de magnesio y 50 ml de diclorometano en un molino centrífugo Retsch 5100 con 620 g de bolas de acero inoxidable de 5 mm en un vaso de acero inoxidable durante 90 min a 500 rpm. Se recuperó el polvo después de la evaporación del diclorometano por molienda breve (1 minuto) y tamizado subsiguiente. Se añadieron 10 g de las partículas compuestas excipiente/aditivo así obtenidas a 89,5 g de lactosa Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355-600 \mum). La mixtura se volteó en tambor giratorio en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 60 rpm, se añadieron luego 0,5 g de citrato de fentanilo y se continuó el volteo en tambor giratorio durante 10 minutos más a 60 rpm. El polvo así obtenido se descargó desde un aparato Cyclohaler a 60 l/min en un aparato Colisionador de Dos Etapas, y proporcionó una fracción de partículas finas (< aprox. 5 \mum) de aproximadamente 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Se prepararon diversas formulaciones, cada una de las cuales estaba constituida por 89,5 g de Prismalac, 10 g de partículas compuestas de excipiente y 0,5 g de budesonida de acuerdo con el método del Ejemplo 19. Se determinaron luego sus valores de fluidez utilizando un aparato de ensayos FLODEX (marca comercial), fabricado por Hanson Research. El aparato FLODEX proporciona un índice, en una escala de 4 a 40 mm, de fluidez de los polvos. El análisis se condujo poniendo 50 g de formulación en la cámara de retención del FLODEX mediante un embudo, dejando que la formulación se mantuviera en reposo durante 1 minuto, y retirando luego la puerta de la trampa del FLODEX para abrir un orificio en la base de la cámara de retención. Se utilizaron diámetros de orificio de 4 a 34 mm para medir el índice de fluidez. La fluidez de una formulación dada se determina como el diámetro mínimo de orificio a través del cual el flujo de la formulación es uniforme. Los resultados se muestran en la Tabla 17. Se proporcionan datos de comparación para una formulación producida por mezcladura de durante 30 minutos en un mezclador Turbula de 45 g de lactosa Pharmatose 325M (una lactosa utilizada en ciertas formulaciones convencionales) y 5 g de lactosa microfina.
TABLA 17
22
Los resultados de la Tabla 17 ilustran la excelente fluidez de las formulaciones que utilizan lactosa fisurada.
Ejemplo de Comparación 1
Se mezclaron en tambor giratorio 99,5 g de Prismalac fraccionada por tamizado (fracción 355-600 \mum) con 0,5 g de budesonida durante 30 minutos a 60 rpm. El polvo, descargado desde un Cyclohaler a 90 litros por minuto en un Colisionador de Líquidos Multietápico, proporcionó una fracción de partículas finas (< 5 \mum) de aproximadamente 30%.

Claims (20)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Un polvo para uso en un inhalador de polvo seco, comprendiendo el polvo:
    (i) una fracción de tamaño de partícula fino preparada como una mixtura premezclada por molienda conjunta o mezcladura con alta energía de un excipiente fisiológicamente aceptable y un aditivo, teniendo la mixtura un tamaño medio de partícula inferior a 35 \mum;
    (ii) una fracción de partículas de grano grueso que comprende un material vehículo fisiológicamente aceptable, en donde las partículas de grano grueso tienen un diámetro aerodinámico mediano másico de al menos 175 \mum y una superficie altamente fisurada, teniendo las partículas de vehículo de grano grueso:
    (a)
    una densidad aparente con vibración que no excede de 0,7 g/cm^{3};
    (b)
    una densidad aparente medida por porosimetría de mercurio que no excede de 0,6 g/cm^{3}; y/o
    (c)
    un volumen de intrusión total de al menos 0,8 cm^{3}/g donde el material vehículo es lactosa; y
    (iii) al menos un ingrediente activo;
    estando compuesta dicha mixtura (i) por hasta 99% en peso de partículas del excipiente y al menos 1% en peso de aditivo, y estando comprendida la relación entre las partículas finas de excipiente y las partículas de vehículo de grano grueso entre 1:99 y 40:60% en peso.
  2. 2. Un polvo de acuerdo con la reivindicación 1, que se encuentra en la forma de "pelets duros", que son unidades esféricas o semi-esféricas cuyo núcleo está constituido por partículas de grano grueso.
  3. 3. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la mixtura (1) está compuesta de 90 a 99% en peso de las partículas de excipiente y 1 a 10% en peso de aditivo.
  4. 4. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la relación entre la fracción con tamaño de partícula fino y la fracción de partículas de grano grueso es al menos 10:90.
  5. 5. Un polvo de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual la relación entre la fracción con un tamaño de partícula fino y la fracción de partículas de grano grueso está comprendida entre 15:85 y 30:70% en peso.
  6. 6. Un polvo de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en el cual las partículas de aditivo recubren parcialmente la superficie de las partículas finas de excipiente y/o las partículas de vehículo de grano grueso.
  7. 7. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el tamaño de partícula de la mixtura (i) es menor que 15 \mum.
  8. 8. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la fracción con un tamaño de partícula fino está compuesta por 98% en peso del excipiente fisiológicamente aceptable y 2% en peso del aditivo, y la relación entre la fracción con tamaño de partícula fino y la fracción de partículas de grano grueso es 10:90% en peso.
  9. 9. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual el aditivo:
    (a)
    se selecciona de las clases de lubricantes, anti-adherentes o deslizantes; y/o
    (b)
    es estearato de magnesio.
  10. 10. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual las partículas de vehículo de grano grueso tienen:
    (a)
    una densidad aparente con vibración que no excede de 0,7 g/cm^{3};
    (b)
    una densidad aparente tal como se mide por porosimetría de mercurio que no excede de 0,6 g/cm^{3}; y/o
    (c)
    un volumen de intrusión total de al menos 0,9 cm^{3}/g donde el material vehículo es lactosa.
  11. 11. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el excipiente fisiológicamente aceptable es:
    (a)
    uno o más azúcares cristalinos; y/o
    (b)
    \alpha-lactosa monohidratada.
  12. 12. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el ingrediente activo tiene un tamaño de partícula inferior a 10 \mum.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  13. 13. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el ingrediente activo tiene un tamaño de partícula menor que 6 \mum.
  14. 14. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el aditivo es estearato de magnesio y el o los ingredientes activos no se selecciona(n) de budesonida y sus epímeros, formoterol, TA2005 y sus estereoisómeros, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.
  15. 15. Un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende más de 5% basado en el peso total de la formulación, de partículas que tienen un diámetro aerodinámico menor que 20 \mum, teniendo la formulación un índice de fluidez de 12 mm o menos, en donde la fluidez se evalúa utilizando un aparato de ensayo FLODEX (marca comercial registrada).
  16. 16. Un polvo de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende más de 10% en peso, basado en el peso total de la formulación, de partículas que tienen un diámetro aerodinámico menor que 20 \mum, teniendo la formulación un índice de fluidez de 12 mm o menos, en donde la fluidez se evalúa utilizando un aparato de ensayo FLODEX (marca comercial registrada).
  17. 17. Un proceso para fabricar un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, incluyendo dicho proceso los pasos de:
    (a) moler juntamente las partículas de excipiente y las partículas de aditivo a fin de reducir significativamente su tamaño de partícula;
    (b) esferonizar por mezcladura la mixtura resultante con las partículas de vehículo de grano grueso de tal manera que las partículas de mixtura se adhieren a la superficie de las partículas de vehículo de grano grueso;
    (c) añadir por mezcladura las partículas activas a las partículas esferonizadas, en el cual preferiblemente el paso a) se lleva a cabo utilizando un molino de chorro.
  18. 18. Un proceso para fabricar un polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, incluyendo dicho proceso los pasos de:
    (a) mezclar en un mezclador de alta energía las partículas de excipiente y las partículas de aditivo, en el cual las partículas de excipiente tienen un tamaño de partícula inicial menor que 35 \mum;
    (b) esferonizar por mezcladura la mixtura resultante con las partículas de vehículo de grano grueso de tal modo que las partículas de la mixtura se adhieren a la superficie de las partículas de vehículo de grano grueso;
    (c) añadir por mezcladura las partículas activas a las partículas esferonizadas, en el cual preferiblemente las partículas de excipiente del paso a) tienen un tamaño de partícula inferior a 15 \mum.
  19. 19. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 17 ó 18, en el cual las partículas de aditivo recubren al menos parcialmente la superficie de las partículas de excipiente.
  20. 20. Un polvo que puede obtenerse por un proceso de acuerdo con la reivindicación 18.
ES01921625T 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco. Expired - Lifetime ES2292576T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0009469 2000-04-17
GBGB0009469.8A GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-04-17 Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
EP00113608 2000-06-27
EP00113608 2000-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2292576T3 true ES2292576T3 (es) 2008-03-16

Family

ID=26071084

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01921610T Expired - Lifetime ES2275669T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones para usar en dispositivos inhaladores.
ES01931612T Expired - Lifetime ES2272473T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en forma de pastillas duras.
ES01921625T Expired - Lifetime ES2292576T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01921610T Expired - Lifetime ES2275669T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones para usar en dispositivos inhaladores.
ES01931612T Expired - Lifetime ES2272473T3 (es) 2000-04-17 2001-04-17 Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en forma de pastillas duras.

Country Status (32)

Country Link
US (4) US8182791B2 (es)
EP (6) EP1276472B1 (es)
JP (2) JP2003530425A (es)
KR (1) KR20030069047A (es)
CN (1) CN1424909A (es)
AT (5) ATE521340T1 (es)
AU (3) AU784719B2 (es)
BR (3) BR0110141A (es)
CA (3) CA2406119C (es)
CY (1) CY1107315T1 (es)
CZ (1) CZ301904B6 (es)
DE (3) DE60131265T2 (es)
DK (3) DK1719505T3 (es)
DZ (1) DZ3315A1 (es)
EE (1) EE05257B1 (es)
ES (3) ES2275669T3 (es)
GB (2) GB2363988A (es)
HU (4) HUP0300490A2 (es)
IL (1) IL152306A0 (es)
MA (1) MA26892A1 (es)
MX (3) MXPA02010218A (es)
MY (1) MY129384A (es)
NO (4) NO332025B1 (es)
NZ (1) NZ521887A (es)
PE (1) PE20011227A1 (es)
PL (3) PL204251B1 (es)
PT (3) PT1276472E (es)
SA (1) SA01220062B1 (es)
SI (2) SI1274406T1 (es)
SK (1) SK284248B6 (es)
TN (1) TNSN01060A1 (es)
WO (3) WO2001078695A2 (es)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
PL196951B1 (pl) * 1999-03-05 2008-02-29 Chiesi Farma Spa Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
ATE378039T1 (de) 2000-06-27 2007-11-15 Vectura Ltd Herstellungsverfahren für partikel zur verwendung in einer arzneizusammensetzung
GB0027357D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
EP3269360A1 (en) 2000-11-30 2018-01-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
EP1337239B2 (en) 2000-11-30 2015-11-25 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
WO2002043702A2 (en) † 2000-11-30 2002-06-06 Vectura Limited Pharmaceutical compositions for inhalation
WO2002056948A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Vectura Limited An inhaler device
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
EP1487417A4 (en) 2001-09-17 2010-03-17 Glaxo Group Ltd DRY POWDER DRUG FORMULATIONS
US7931533B2 (en) 2001-09-28 2011-04-26 Igt Game development architecture that decouples the game logic from the graphics logics
SE0200312D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition
WO2003077886A1 (fr) * 2002-03-20 2003-09-25 Hosokawa Micron Corporation Procede de fabrication de particules composites contenant un produit chimique
FI116657B (fi) * 2002-03-28 2006-01-31 Focus Inhalation Oy Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7582284B2 (en) * 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
GB0216562D0 (en) 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
AU2003269989B8 (en) * 2002-08-21 2009-11-12 Norton Healthcare Ltd. Inhalation composition
AU2003263717A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Astrazeneca Ab A COMBINATION OF A LONG-ACTING Beta2-AGONIST AND A GLUCOCORTICOSTEROID IN THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20060147389A1 (en) * 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
AU2004231342A1 (en) * 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
US7094545B2 (en) 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
JP2009513529A (ja) * 2003-07-11 2009-04-02 グラクソ グループ リミテッド ステアリン酸マグネシウムを含む医薬製剤
WO2005004852A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
CN1826099B (zh) * 2003-07-25 2010-06-09 凡林有限公司 固体剂型药物组合物及其制造方法
DE60301351T2 (de) 2003-07-25 2006-01-19 Ferring B.V. Pharmazeutische Desmopressin-Zubereitung als feste Darreichungsform und Methode zu ihrer Herstellung
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
EP1663164A2 (en) * 2003-09-15 2006-06-07 Vectura Limited Methods for preparing pharmaceutical compositions
GB0321607D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303569L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament
SE0303571D0 (sv) * 2003-12-03 2003-12-22 Microdrug Ag Medical product for moisture-sensitive medicaments
WO2005053647A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
US7018653B2 (en) 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
JO3102B1 (ar) 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة
CA2562585A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex, Inc. Dpi formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
GB0426301D0 (en) * 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
BRPI0606364A2 (pt) 2005-02-10 2010-03-23 Glaxo Group Ltd processo para formar lactose adequada para uso em uma formulaÇço farmacÊutica
EP1857114A1 (en) * 2005-03-09 2007-11-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Particle and preparation containing the particle
EP2484382A1 (en) * 2005-03-30 2012-08-08 Schering Corporation Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
EP1944018A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
HUE026884T2 (en) 2007-02-11 2016-08-29 Map Pharmaceuticals Inc DHE is a therapeutic method of administration for the rapid relief of migraine while minimizing side effects
ATE544759T1 (de) 2007-07-21 2012-02-15 Albany Molecular Res Inc 5-pyridinon-substituierte indazole und pharmazeutische zusammensetzungen davon
CN102026970B (zh) 2007-11-21 2013-07-31 解码遗传Ehf公司 用于治疗肺部和心血管病症的联芳基pde4抑制剂
ES2523580T3 (es) 2008-01-11 2014-11-27 Albany Molecular Research, Inc. Piridoindoles substituidos con (1-Azinona)
EP2292089A1 (en) 2008-01-11 2011-03-09 Astellas Pharma Inc. Model animal having both pain in testis or testis-related discomfort actions and frequent urination
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
EP2191821A1 (en) 2008-11-26 2010-06-02 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Microparticles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1H)-quinolinone having improved adhesion properties for dry powder inhalation
KR101675174B1 (ko) 2009-01-26 2016-11-10 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
WO2010097188A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
LT2400950T (lt) 2009-02-26 2019-08-26 Glaxo Group Limited Farmacinės kompozicijos, apimančios 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksetil}-2-(hidroksimetil)fenolį
EP2421514A2 (en) * 2009-04-24 2012-02-29 Schering Corporation Agglomerate formulations useful in dry powder inhalers
WO2011015289A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl] amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone hemi-fumarate
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2360147A1 (en) 2010-02-22 2011-08-24 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol)
AU2011234751B2 (en) 2010-04-01 2016-03-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
PL2560611T3 (pl) * 2010-04-21 2018-05-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sposób wytwarzania cząstek o zredukowanych ładunkach eIektrostatycznych
MX340696B (es) 2010-04-30 2016-07-21 Alexion Pharma Inc Anticuerpos anti-c5a y metodos para usar los anticuerpos.
WO2011152804A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Mahmut Bilgic Process for dry powder formulations
JP2013529606A (ja) 2010-06-22 2013-07-22 シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ 抗ムスカリン薬含有乾燥粉末配合物
DK2600830T3 (en) 2010-08-03 2018-03-12 Chiesi Farm Spa Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
EP2611416B1 (en) * 2010-09-03 2015-08-19 Pharmaterials Ltd. Pharmaceutical composition suitable for use in a dry powder inhaler
WO2012044736A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pulmatrix, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
ES2704688T3 (es) 2010-09-30 2019-03-19 Chiesi Farm Spa Uso de estearato de magnesio en formulaciones de polvo seco para inhalación
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
CA2767773C (en) 2011-02-11 2015-11-24 Grain Processing Corporation Composition comprising a salt and a crystallization interrupter
TR201105367A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu.
TR201205852A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu.
WO2013109215A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Preparation of dry powder formulations comprising formoterol
EP2804583A1 (en) * 2012-01-16 2014-11-26 Mahmut Bilgic Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent
WO2013109214A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Process for the preparation of dry powder formulations
PT3527199T (pt) 2012-01-25 2022-11-08 Chiesi Farm Spa Formulação de um pó seco compreendendo um corticosteroide e um beta adrenérgico para administração por inalação
US9603907B2 (en) 2012-02-01 2017-03-28 Protalix Ltd. Dry powder formulations of dNase I
CN104487075A (zh) 2012-02-29 2015-04-01 普马特里克斯公司 可吸入干粉剂
EP2834244B1 (en) 2012-03-13 2016-08-10 Respivert Limited Crystalline pi3 kinase inhibitors
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
US10111957B2 (en) * 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
US10105316B2 (en) 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
ES2749096T3 (es) 2012-10-25 2020-03-19 Massachusetts Gen Hospital Terapias de combinación para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimery transtornos relacionados
US11052202B2 (en) 2012-11-07 2021-07-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
HUE052275T2 (hu) 2013-01-28 2021-04-28 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Eljárások autoimmun, légzõszervi és gyulladásos rendellenességek kezelésére roflumilaszt N-oxid inhalálásával
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
EP2978451B1 (en) 2013-03-29 2019-11-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the serum half-life of a therapeutic agent targeting complement c5
CA2910766C (en) 2013-04-30 2020-12-15 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
EP2821062A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel dry powder inhaler formulations
PE20160372A1 (es) * 2013-07-11 2016-05-19 Chiesi Farma Spa Formulacion en polvo seco que comprende un anticolinergico, un corticosteroide y un beta-adrenergico para administrar por inhalacion
US20160235667A1 (en) * 2013-10-02 2016-08-18 Vectura Limited Method and apparatus for making compositions for pulmonary administration
US9427376B2 (en) * 2013-10-10 2016-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient
AU2014340182B2 (en) 2013-10-22 2019-05-23 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
NZ711451A (en) 2014-03-07 2016-05-27 Alexion Pharma Inc Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics
US9554992B2 (en) 2014-06-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
EP2957552B1 (en) 2014-06-16 2020-01-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Vilanterol formulations
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
ES2701525T3 (es) 2014-07-09 2019-02-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
EP3212212B1 (en) 2014-10-31 2020-09-23 Monash University Powder formulation
RU2693201C1 (ru) * 2015-06-23 2019-07-01 Шлюмберже Текнолоджи Б.В. Распознание расклинивающего агента с помощью мобильного устройства
US11224594B2 (en) * 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
EA037716B1 (ru) 2015-11-16 2021-05-13 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Способ получения сухой порошковой композиции, содержащей антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергическое средство, порошковая композиция, ингалятор, применение сухой порошковой композиции для профилактики и/или лечения воспалительного и/или обструктивного заболевания дыхательных путей
DK3377109T3 (da) * 2015-11-16 2020-04-20 Chiesi Farm Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering, som omfatter anticholinergikum, corticosteroid og beta-adrenergikum
CN108430551A (zh) * 2015-12-24 2018-08-21 菲利普莫里斯生产公司 尼古丁颗粒封壳
CN109922800B (zh) 2016-08-31 2023-06-13 通用医疗公司 与神经退行性疾病相关的神经炎症中的巨噬细胞/小胶质细胞
BR112019023378A2 (pt) 2017-05-11 2020-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Processo para preparar uma formulação em pó para inalação para uso em um inalador de pó seco
WO2018206619A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US10583085B2 (en) * 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
CA3069804A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd166 antibodies and uses thereof
EP3658033A4 (en) * 2017-07-26 2021-02-24 Shenzhen Xpectvision Technology Co., Ltd. SYSTEM WITH A SPATIAL EXTENSION X-RAY SOURCE FOR X-RAY IMAGING
SI3658184T1 (sl) 2017-07-27 2024-01-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc., Formulacije z visoko koncentracijo protiteles proti-C5
WO2019060604A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. INHALABLE MEDICINE
CN111315363B (zh) 2017-09-22 2022-10-11 奥迪托皮克股份有限公司 含有硬脂酸镁的干粉组合物
WO2019060797A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING
US10786456B2 (en) 2017-09-22 2020-09-29 Otitopic Inc. Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation
WO2019067708A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE
BR112020008182A2 (pt) 2017-10-26 2020-10-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. dosagem e administração de anticorpos anti-c5 para tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna (hpn) e síndrome hemolítica urêmica atípica (shua)
US12312394B2 (en) 2018-06-28 2025-05-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods of producing anti-C5 antibodies
JP2021529771A (ja) * 2018-07-02 2021-11-04 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション クロモリンナトリウムおよびα−ラクトースの粉末製剤
AU2019311268B2 (en) 2018-07-27 2025-01-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation
KR20210042412A (ko) 2018-09-06 2021-04-19 주식회사 이노파마스크린 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물
EP3873602B1 (en) 2018-10-30 2023-12-06 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Subcutaneous dosage and administration of anti-c5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (pnh)
ES2969709T3 (es) 2018-10-30 2024-05-22 Chiesi Farm Spa Aparato para administrar fármacos a pacientes ventilados mecánicamente
CN120025452A (zh) 2018-12-12 2025-05-23 凯德药业股份有限公司 嵌合抗原和t细胞受体及使用的方法
AU2020265576A1 (en) 2019-04-29 2021-11-25 Insmed Incorporated Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
EP4034079A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation
IL297538A (en) 2020-04-24 2022-12-01 Millennium Pharm Inc Anti-cd19 antibodies and uses thereof
WO2021237109A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Trailhead Biosystems Inc. Combination therapy for treatment of viral infections
CN112451509B (zh) * 2020-12-19 2023-03-07 沈阳药科大学 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法
JP2024515066A (ja) 2021-04-09 2024-04-04 武田薬品工業株式会社 補体因子ｄを標的とする抗体及びその使用
WO2022232035A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-adgre2 antibodies and uses thereof
CA3216770A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Tomoki Yoshihara Anti-clec12a antibodies and uses thereof
JP2024539506A (ja) 2021-10-20 2024-10-28 武田薬品工業株式会社 Ｂｃｍａを標的とする組成物及びその使用方法
WO2023117985A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity
CN118414147A (zh) 2021-12-21 2024-07-30 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
KR20250069948A (ko) 2022-09-22 2025-05-20 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포다이에스테라제-4 억제제의 투여를 위한 캡슐 흡입기

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
GB1381872A (en) 1971-06-22 1975-01-29 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
GB1520247A (en) 1974-08-10 1978-08-02 Fisons Ltd Pelletised medicament formulations
GB1571629A (en) 1977-11-30 1980-07-16 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate
US4349542A (en) * 1979-06-08 1982-09-14 National Research Development Corporation Mixture containing active ingredient and dendritic crystalline sugar for tableting
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
EP0441740B1 (de) 1990-01-29 1993-09-22 Ciba-Geigy Ag Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2159524T3 (es) 1992-06-12 2001-10-16 Teijin Ltd Preparacion farmaceutica para administrarse en el interior de las vias respiratorias.
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
SE9700136D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700134D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
CA2305260A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Mortimer Technology Holdings Limited A process and apparatus for treating particulate matter
NZ506289A (en) * 1998-03-16 2004-12-24 Nektar Therapeutics Aerosolized active agent delivery to the lungs at a flow rate of less than 17 liters per minute
EP2266548B1 (de) * 1998-11-13 2020-05-20 Jagotec AG Trockenpulver zur inhalation
GB9826783D0 (en) * 1998-12-04 1999-01-27 Scherer Ltd R P Inhalation powders
PL196951B1 (pl) * 1999-03-05 2008-02-29 Chiesi Farma Spa Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika
TWI310688B (en) * 1999-10-29 2009-06-11 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
ATE378039T1 (de) * 2000-06-27 2007-11-15 Vectura Ltd Herstellungsverfahren für partikel zur verwendung in einer arzneizusammensetzung

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02010218A (es) 2003-05-23
ATE339195T1 (de) 2006-10-15
NZ521887A (en) 2004-06-25
MY129384A (en) 2007-03-30
US20030180227A1 (en) 2003-09-25
EP1276473B1 (en) 2007-11-07
GB2363987A (en) 2002-01-16
CA2406119A1 (en) 2001-10-25
PL204213B1 (pl) 2009-12-31
DE60123031T2 (de) 2007-03-08
WO2001078695A3 (en) 2002-03-14
WO2001078693A2 (en) 2001-10-25
PL358875A1 (en) 2004-08-23
US20050201950A1 (en) 2005-09-15
CY1107315T1 (el) 2012-11-21
WO2001078694A2 (en) 2001-10-25
ATE377416T1 (de) 2007-11-15
EP1276472B1 (en) 2006-12-20
HUP0300499A2 (en) 2003-07-28
ATE521340T1 (de) 2011-09-15
GB0109431D0 (en) 2001-06-06
NO336687B1 (no) 2015-10-19
EP1274406A2 (en) 2003-01-15
NO20110885L (no) 2002-12-17
EP1719505B1 (en) 2011-08-24
BR0110139A (pt) 2002-12-31
NO20024980D0 (no) 2002-10-16
HUP1300117A2 (en) 2003-07-28
EE200200593A (et) 2004-04-15
PT1719505E (pt) 2011-10-24
EP1276472A2 (en) 2003-01-22
EP1829533A2 (en) 2007-09-05
SK284248B6 (sk) 2004-12-01
EP1276473A2 (en) 2003-01-22
EP1719505A3 (en) 2007-07-18
EP1719505A2 (en) 2006-11-08
US20030175214A1 (en) 2003-09-18
AU784719B2 (en) 2006-06-01
EE05257B1 (et) 2010-02-15
PL204251B1 (pl) 2009-12-31
AU4858101A (en) 2001-10-30
BR0110301A (pt) 2003-12-30
DE60131265D1 (de) 2007-12-20
WO2001078694A3 (en) 2002-03-14
EP1829533A3 (en) 2007-10-31
AU4859501A (en) 2001-10-30
HU229270B1 (en) 2013-10-28
AU2001258343A1 (en) 2001-10-30
SK14912002A3 (sk) 2003-03-04
DK1719505T3 (da) 2011-12-05
PL358640A1 (en) 2004-08-09
CA2406119C (en) 2009-07-07
EP2272508A3 (en) 2012-01-18
DZ3315A1 (fr) 2001-10-25
ATE513542T1 (de) 2011-07-15
EP2272508A2 (en) 2011-01-12
CA2406201C (en) 2011-03-22
US8182791B2 (en) 2012-05-22
HUP0300593A3 (en) 2006-07-28
HU229797B1 (en) 2014-07-28
EP1274406B1 (en) 2006-09-13
MXPA02010213A (es) 2005-07-01
NO342999B1 (no) 2018-09-24
US7223748B2 (en) 2007-05-29
GB2363988A (en) 2002-01-16
NO20024980L (no) 2002-12-17
ES2272473T3 (es) 2007-05-01
DE60125344T2 (de) 2007-07-19
EP1829533B1 (en) 2011-06-22
DE60123031D1 (de) 2006-10-26
MXPA02010212A (es) 2004-06-29
JP2003530425A (ja) 2003-10-14
NO20024971D0 (no) 2002-10-16
IL152306A0 (en) 2003-05-29
CA2405767C (en) 2011-07-05
TNSN01060A1 (fr) 2005-11-10
CZ301904B6 (cs) 2010-07-28
CZ20023437A3 (cs) 2003-02-12
DK1274406T3 (da) 2007-01-22
DE60131265T2 (de) 2008-03-06
KR20030069047A (ko) 2003-08-25
US20120308613A1 (en) 2012-12-06
PT1276472E (pt) 2007-02-28
MA26892A1 (fr) 2004-12-20
NO20024973L (no) 2002-12-16
WO2001078693A3 (en) 2002-01-17
HU230464B1 (hu) 2016-07-28
NO20024973D0 (no) 2002-10-16
JP2012255035A (ja) 2012-12-27
CA2405767A1 (en) 2001-10-25
DK1276472T3 (da) 2007-04-16
HUP0300593A2 (hu) 2003-09-29
EP2272508B1 (en) 2020-03-25
HUP0300490A2 (en) 2003-07-28
CA2406201A1 (en) 2001-10-25
PL359289A1 (en) 2004-08-23
NO20024971L (no) 2002-12-17
CN1424909A (zh) 2003-06-18
ES2275669T3 (es) 2007-06-16
US6884794B2 (en) 2005-04-26
PE20011227A1 (es) 2002-01-07
NO332025B1 (no) 2012-05-29
ATE348603T1 (de) 2007-01-15
SI1719505T1 (sl) 2011-12-30
GB0109432D0 (en) 2001-06-06
WO2001078695A2 (en) 2001-10-25
BR0110141A (pt) 2003-01-28
PT1274406E (pt) 2007-01-31
SA01220062B1 (ar) 2006-11-05
DE60125344D1 (de) 2007-02-01
SI1274406T1 (sl) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2292576T3 (es) Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco.
ES2368482T3 (es) Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco.
ES2213172T3 (es) Polvo para uso en inhaladores de polvo seco.
ES2867552T3 (es) Formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico para administración por inhalación
ES2566618T3 (es) Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco que comprenden un ingrediente activo en baja concentración de dosis
ES2895687T3 (es) Un procedimiento para preparar una formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticoesteroide y un beta-adrenérgico
ES2288167T3 (es) Formulaciones para usar en dispositivos inhaladores.
ES2658403T3 (es) Procedimiento para la preparación de formulaciones farmacéuticas para inhalación, que comprenden un ingrediente activo con alta fuerza de dosificación
HK1152895A (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers
BR112018009807B1 (pt) Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico
ZA200208066B (en) Formulations for use in inhaler devices.