ES2289316T3 - Tratamiento terapeutico. - Google Patents
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Abstract
Una combinación, que comprende N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1, 3, 4-oxadiazol-2-il]fenil)-piridin-3-sulfonamida (ZD4054), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Tratamiento terapéutico.
La presente invención se refiere a una
combinación que comprende un antagonista del receptor de endotelina
ZD4054 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
inhibidor de tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo. Esta combinación es útil en un nuevo método para el
tratamiento o profilaxis del cáncer. La invención también se refiere
a una composición farmacéutica que comprende tal combinación, y al
uso de la misma en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento o profilaxis del cáncer, particularmente cáncer de
próstata.
El cáncer afecta a aproximadamente 10 millones
de personas en todo el mundo. Esta cifra incluye la incidencia, la
prevalencia y la mortalidad. Se han dado a conocer más de 4,4
millones de casos de cánceres en Asia, incluyendo 2,5 millones de
casos en Asia Oriental, lo que es la tasa más elevada de incidencia
en el mundo. En comparación, Europa tiene 2,8 millones de casos,
América del Norte tiene 1,4 millones de casos, y África 627.000
casos.
Por ejemplo, en UK y en US, más de una de cada
tres personas desarrollará cáncer en algún momento de su vida. Se
estima que la mortalidad por cáncer, en los Estados Unidos de
América, asciende a alrededor de 600.000 al año, alrededor de una
de cada cuatro muertes, estando en segundo lugar sólo detrás de la
cardiopatía en porcentaje de todas las muertes, y estando en
segundo lugar tras los accidentes como causa de muerte de niños de
1-14 años de edad. La incidencia estimada del cáncer
en los Estados Unidos de América es ahora alrededor de 1.380.000
nuevos casos anualmente, sin tener en cuenta alrededor de 900.000
casos de cáncer de piel no melanótico (célula basal y
escamosa).
El cáncer es también una causa importante de
morbidez en el Reino Unido, con casi 260.000 nuevos casos
(excluyendo el cáncer de piel no melanómico) registrados en 1997.
El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a personas
mayores, produciéndose el 65% de los casos a la edad de alrededor de
65 años. Puesto que la esperanza media de vida en el Reino Unido se
ha casi duplicado desde la mitad del siglo diecinueve, la población
con riesgo de cáncer ha crecido. Las tasas de muerte por otras
causas de muerte, tales como cardiopatía, han caído en años
recientes, mientras que el número de muertes por cáncer sigue siendo
relativamente estable. El resultado es que 1 de 3 personas será
diagnosticada con cáncer durante su vida, y 1 de cada 4 personas
morirá de cáncer. En personas menores de 75, las muertes debidas a
cáncer superan a las muertes debidas a enfermedades del sistema
circulatorio, incluyendo cardiopatía isquémica y apoplejía. En el
año 2000 se produjeron 151.200 muertes por cáncer. Alrededor de un
quinto (22 por ciento) de éstas se debieron a cáncer de pulmón, y un
cuarto (26 por ciento) a cánceres del intestino grueso, de mama y
de próstata.
A nivel mundial, las tasas de incidencia y de
mortalidad de ciertos tipos de cáncer (de estómago, de mama, de
próstata, de piel, etc.) tienen amplias diferencias geográficas, que
se atribuyen a influencias raciales, culturales, y especialmente
medioambientales. Hay alrededor de 200 tipos diferentes de cáncer,
pero los cuatro tipos principales, de pulmón, de mama, de próstata
y colorrectal, dan cuenta de alrededor de la mitad de todos los
casos diagnosticados en el Reino Unido y en los Estados Unidos de
América. El cáncer de próstata es la cuarta enfermedad maligna más
habitual entre los hombres a nivel mundial, diagnosticándose
anualmente una cifra estimada de 400.000 nuevos casos, que dan
cuenta del 3,9 por ciento de todos los nuevos casos de cáncer.
Las opciones actuales para tratar los cánceres
incluyen la resección quirúrgica, la terapia con radiación de haces
externos y/o la quimioterapia sistémica. Todos estos tienen un éxito
parcial en algunas formas de cáncer, pero no tienen ningún éxito en
otras. Hay una clara necesidad de nuevos tratamientos
terapéuticos.
Recientemente, los antagonistas del receptor de
endotelina A se han identificado como potencialmente valiosos en el
tratamiento del cáncer (Cancer Research, 56,
663-668, 15 de febrero de 1996, y Nature Medicine,
Volumen 1, Número 9, septiembre de 1999,
944-949).
Las endotelinas son una familia de péptidos de
21 aminoácidos endógenos que comprenden tres isoformas, endotelina
1 (ET-1), endotelina 2 y endotelina 3. Las
endotelinas se forman mediante escisión del enlace de
Trp^{21}-Val^{22} de sus correspondientes
proendotelinas, mediante una enzima conversora de endotelina. Las
endotelinas están entre los vasoconstrictores más potentes
conocidos. Muestran un amplio intervalo de otras actividades,
incluyendo la estimulación de la proliferación celular y la
mitogénesis, la inhibición de la apoptosis, la extravasación y
quimiotaxia, y también interactúan con un número de otros agentes
vasoactivos.
Las endotelinas se liberan de un intervalo de
tejidos y fuentes celulares, incluyendo el endotelio vascular, el
músculo liso vascular, el riñón, el hígado, el útero, las vías
respiratorias, el intestino y los leucocitos. La liberación puede
estar estimulada por hipoxia, esfuerzo de desgaste, lesión física y
un amplio intervalo de hormonas y citoquinas. Se han encontrado
niveles elevados de endotelina en un número de enfermedades en el
hombre, incluyendo cánceres.
En años recientes, se ha descubierto que ciertas
enzimas de tirosina quinasas del factor de crecimiento son
importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la
replicación celular. Son grandes proteínas que ocupan la membrana
celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de
crecimiento, tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF),
y una porción intracelular que funciona como una quinasa para
fosforilar aminoácidos de tirosina en proteínas y por tanto influir
en la proliferación celular.
Se conocen diversas clases de tirosina quinasas
receptoras (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60,
43-73) basadas en familias de factores de
crecimiento que se unen a diferentes tirosina quinasas receptoras.
La clasificación incluye las tirosina quinasas receptoras de clase
I, que comprenden la familia de EGF de tirosina quinasas
receptoras, tales como los receptores EGF, TGF\alpha, NEU, erbB,
Xmrk, HER y let23; las tirosina quinasas receptoras de clase II,
que comprenden la familia de insulina de tirosina quinasas
receptoras, tales como los receptores de insulina y de IGF1 y el
receptor relacionado con la insulina (IRR); y las tirosina quinasas
receptoras de clase III, que comprenden la familia de tirosina
quinasas receptoras del factor del crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF), tales como los receptores del PDGF\alpha,
PDGF\beta y del factor 1 estimulante de las colonias (CSF1).
Se sabe que las quinasas de clase I, tales como
la familia de tirosina quinasas receptoras de EGF, están presentes
en cánceres epiteliales humanos habituales, tales como cáncer de la
próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481).
En consecuencia, se reconoce que un inhibidor de tirosina quinasas
receptoras debería de ser valioso como inhibidor selectivo del
crecimiento de ciertos carcinomas.
Se ha demostrado previamente que la estimulación
de células de fibroblastos rat-1 con
endotelina-1 dio como resultado la transactivación
del EGFR in vitro (Daub, H et al., Nature, 1996,
379:557). Puesto que tanto los sistemas de la endotelina como de
EGFR desempeñan un papel en la carcinogénesis, se ha investigado el
potencial del uso combinado de los antagonistas de endotelina y de
los TKI del EGFR para el tratamiento del cáncer. Se ha encontrado
inesperadamente que el uso de la combinación de antagonistas
particulares del receptor de endotelina, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, y TKI particulares del EGFR, o sus
sales farmacéuticamente aceptables, puede tener un efecto sinérgico
y/o aditivo en el tratamiento del cáncer.
Por lo tanto, según la presente invención, se
proporciona una combinación, que comprende un antagonista del
receptor de endotelina ZD4054 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Aquí, cuando se usa el término
"combinación", se entiende que éste se refiere a la
administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de
la invención, "combinación" se refiere a la administración
simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se
refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la
invención, "combinación" se refiere a la administración
secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el
retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal
que se pierda el beneficio del efecto sinérgico y/o aditivo de la
combinación.
En un aspecto, cuando se cita un compuesto o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esto se refiere al
compuesto sólo. En otro aspecto, esto se refiere a una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto.
Cuando se habla de cáncer, particularmente se
refiere a cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular,
pancreático, de cuello uterino, tumor de Ewing, neuroblastoma,
sarcoma de Kaposi, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer
colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer
de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), y cáncer de
pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de
cuello, cáncer de cerebro, cáncer renal, linfoma y leucemia. Más
particularmente, se refiere a cáncer de próstata. Además, más
particularmente se refiere a SCLC, NSCLC, cáncer colorrectal,
cáncer ovárico y/o cáncer de mama. Se refiere más particularmente a
SCLC. Se refiere más particularmente a NSCLC. Se refiere más
particularmente a cáncer colorrectal. Además, se refiere más
particularmente a cáncer ovárico. Se refiere más particularmente a
cáncer de mama. Se refiere más particularmente a cáncer renal.
Además, se refiere más particularmente a cáncer de vejiga, cáncer
esofágico, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de cuello uterino y/o
cáncer renal. Además, se refiere a cáncer endometrial, de hígado,
de estómago, de tiroides, rectal y/o de cerebro. En otro aspecto de
la invención, el cáncer no es melanoma. En otra realización de la
invención, el cáncer está particularmente en un estado metastásico,
y más particularmente el cáncer produce metástasis ósea. En una
realización adicional de la invención, particularmente el cáncer
está en un estado metastásico, y más particularmente el cáncer
produce metástasis de la piel. En una realización adicional de la
invención, particularmente el cáncer está en un estado metastásico,
y más particularmente el cáncer produce metástasis linfáticas. En
una realización adicional de la invención, el cáncer está en un
estado no metastásico.
Cuando se habla de tratamiento del cáncer,
particularmente éste es el tratamiento de tumores cancerosos que
expresan tanto endotelina A como EGFR. Este tratamiento está en
términos de uno o más del grado de la respuesta, la velocidad de la
respuesta, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, y la tasa
de supervivencia. Se espera además que el uso de la combinación de
los antagonistas particulares del receptor de endotelina, o sus
sales farmacéuticamente aceptables, y de TKI particulares de EGFR, o
sus sales farmacéuticamente aceptables, tendrá un efecto
beneficioso a la hora de prevenir el comienzo del cáncer en animales
de sangre caliente, tales como el hombre.
Los compuestos, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, que poseen actividad como antagonistas del
receptor de endotelina se describen en los documentos WO 96/40681,
WO 95/26716, WO 95/26360, W095/26957, WO 95/33748, WO 95/33752, WO
95/35107, WO 96/04905, WO 96/06095, WO 96/07653, WO 96/08483, WO
96/08486, WO 96/08487, WO 96/09818, WO 96/11914, WO 96/11927, WO
96/12706, WO 96/15109, WO 96/19455, WO 96/19459, WO 96/22978, WO
96/23773, WO 96/30358, WO 96/31492, WO 96/33170, WO 96/33190, WO
96/40681, WO 97/30045, WO 98/09953, WO 95/08550, WO 98/49162, WO
99/06397, WO 01/49685, WO 02/64573, EP 436189, EP 496452, EP 510526,
EP 526708, EP 552417, EP 555537, EP 601386, EP 617001, EP 628569,
EP 633259, EP 658548, EP 682016, EP 713875, EP 702012, EP 733626,
EP 743307, EP 749964, GB2266890,
GB 2275926, GB 2276383, GB 2277446, GB 2295616, DE 4341663, JP 6256261, JP 6122625, JP 7330622, JP 7133254, JP 8059635, JP 7316188, y JP 7258098, y los antagonistas del receptor descritos allí, particularmente aquellos descritos en la reivindicación 1 y en los ejemplos nombrados, de las patentes y Solicitudes anteriores, se incorporan aquí como referencia.
GB 2275926, GB 2276383, GB 2277446, GB 2295616, DE 4341663, JP 6256261, JP 6122625, JP 7330622, JP 7133254, JP 8059635, JP 7316188, y JP 7258098, y los antagonistas del receptor descritos allí, particularmente aquellos descritos en la reivindicación 1 y en los ejemplos nombrados, de las patentes y Solicitudes anteriores, se incorporan aquí como referencia.
Los compuestos adecuados adicionales, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que poseen actividad como
antagonista del receptor de endotelina incluyen aquellos descritos
en los documentos de J Med Chem, 1996, 39,
2123-2128; 1997, 40, 3,
322-330; 2001, 44,
1211-1216; 2001, 44,
3978-3984, y los antagonistas del receptor de
endotelina descritos allí también se incorporan aquí como
referencia.
Otros compuestos adecuados, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, que poseen actividad como
antagonistas del receptor de endotelina incluyen
A-127722, atrasentán (ABT-627),
BQ-123, BQ-788, BMS 182874,
feloprentán, BSF 420627, FR139317, IPI-950,
L-749.329, L-754.142, LU 110896, LU
110897, PD 156707, PD155080, Ro 46-2005, bosentán
(Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670,
TAK-044, YM598, sitaxsentán (TBC11251), ambrisentán,
tezosentán, darusentán,
N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida,
ZD1611 y
N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)-piridin-3-sulfonamida
(ZD4054).
Otros compuestos adecuados, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, que poseen actividad como
antagonistas del receptor de endotelina incluyen
A-104029, A-158112,
A-182086, A-192621,
A-201661, A-203719,
A-206377, A-207508,
A-308165, ABT-306552,
ABT-546, BE-18257B,
BQ-017, BQ-145,
BQ-238, BQ-518,
BQ-928, J-104121,
J-104132, J-112287,
BSF-461314, BMS-187308,
BMS-193884, edonentán, IRL-1543,
IRL-1722, IRL-1841,
TBC-10662, TBC-11040,
TBC-11299, TBC-3711,
Ro-48-5694,
Ro-61790C, VML-588,
FR-901367, FR-901533,
Ro-46-8443, IPI-616,
LU-127043, K-8794, RES
1214-1, RES-1149-1,
RES-701-1,
RES-701-2, BQ-153,
BQ-485, BQ-610,
L-744453, L-746072.
Los compuestos adecuados, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, que poseen actividad como
TKI del EGFR, incluyen los descritos en los documentos EP 0566226,
EP 0787722, WO 96/30347, WO 96/33980, WO 97/02266, WO 97/30034, WO
97/38983, WO 98/50038, WO 99/09016, WO 99/24037, WO 99/55683, Nature
Medicine, 2000, 6, 1024-1028 y US 6.002.008, y
estos TKI del EGFR, particularmente los descritos en la
reivindicación 1 y en los ejemplos nombrados de estas patentes.
Las clases particulares de los TKI del EGFR son
las quinazolinas, o una sal farmacéuticamente aceptable de las
mismas.
Los compuestos particulares, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad como TKI del
EGFR, incluyen:
- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD1839);
- N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (ligada a los números de códigos CP 358774 y OSI-774 (la sal de monometanosulfonato));
- 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ligada a los números de códigos PD 183805 y CI 1033);
- 4-[(1R)-1-feniletilamino]-6-(4-hidroxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ligada a los números de códigos PKI-166, CGP 75166 y CGP 59326);
- N-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-il]but-2-inamida (ligada a los números de códigos CL-387785 y EKB-785); y
- 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-3-ciano-6-(4-dimetilaminobut-2(E)-enamido)-7-etoxiquinolina (EKB-569).
Otros compuestos particulares, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad como TKI del
EGFR, incluyen ZD1839, CP 358774, CI 1033, PKI-166,
CL-387785 y EKB-569.
Particularmente, el compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que posee actividad como TKI del EGFR, es
ZD1839 o CP 358774. Más particularmente, el compuesto, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que posee actividad como TKI
del EGFR, es ZD1839. Otros compuestos particulares, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad como TKI del
EGFR, incluyen BE-23372M, derivados de
BE-23372M Banyu, BIBX-1382,
BBR-1611, naamidina A, AS-23,
DAB-720, ADL-681,
CGP-52411, CGP-60261, la serie
CGP-62706, cetuximab, PKI-166,
CP-292597, erlotinib, PD-0158780,
toxina de hbEGF, Prizm, RG-13022,
RG-14620, RG-50875,
AG-1478, VRCTC-310,
SU-5271. Combinaciones particulares de la presente
invención incluyen:
- \bullet
- ZD4054, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ZD1839, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
\newpage
- \bullet
- ZD4054, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y CP 358774, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de las combinaciones descritas
aquí, incluyendo el uso de estas combinaciones, kits o formulaciones
que las contienen, etc., puede estar presente opcionalmente un
compuesto o compuestos adicionales (véase más abajo). La
combinación de un antagonista del receptor de endotelina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un TKI del EGFR, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar
opcionalmente en combinación además con:
- i)
- un análogo de LHRH; y/o
- ii)
- un bisfosfonato.
Aquí, cuando se usa el término "análogo de
LHRH", se entiende que se refiere a cualquier compuesto químico,
o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo
pequeñas moléculas y péptidos, que actúan como un agonista o
antagonista en el receptor de LHRH, ya sea mediante una interacción
con el sitio de unión a LHRH, o mediante un mecanismo alostérico,
es decir, actúa en una posición sobre el receptor de LHRH diferente
al del sitio de unión a LHRH. En un aspecto de la invención, un
"análogo de LHRH" se refiere a un antagonista de LHRH, o a una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto de la
invención, un "análogo de LHRH" se refiere a un agonista de
LHRH, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un
aspecto adicional de la invención, un "análogo de LHRH" se
refiere a una combinación de un antagonista de LHRH, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de LHRH, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos particulares, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad
como análogos de LHRH incluyen Azalina B, A-198401,
A-75998, A-76154,
A-84861, abarelix, AN-152,
AN-207, Antida, avorelina, cetrorelix,
D-21775, D-23487,
D-26344, D-63153,
D-85108, degarelix, deslorelina, detirelix, FE
200486, ganirelix, gonadimmune, goserelina, histrelina, leuprolida,
leuprorelina, metarelina, nafarelina, NBI-42902
(Neurocrina), Org-30850, PH-45
(Pherin Corp), PTL-03001, ramorelix,
RWJ-47428-021,
SPD-424, surfagón, T-66 (Matrix
Therapeutics Ltd), TAK-013, TAK-810,
teverelix, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina,
vomeroferina o ZK-157348.
Los análogos de LHRH particulares son péptidos o
derivados peptídicos.
Ejemplos de agonistas de LHRH particulares
incluyen, pero no se limitan a:
- i)
- buserelina (Patente US 4.024.248)
- (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu^{t})^{6}-Leu-Arg-Pro-NHCH_{2}CH_{3}
- ii)
- triptorelina (Patente US 4.010.125)
- (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH_{2}
- iii)
- leuprorelina (Patente US 4.005.063)
- (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH_{2}CH_{3}
- iv)
- goserelina (Patente US 4.100.274)
- (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu^{t})^{6}-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH_{2}
- v)
- deslorelina (Patente US 4.659.695)
- (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}
- vi)
- histerelina (Patente US 4.244.946)
- (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH_{2}-CH_{3}
- vii)
- avorelina (US 5.668.254)
- (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH_{2}-CH_{3}
- viii)
- nafarelina (Patente US 4.234.571)
- (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH_{2}-CH_{3}; lutrelina, cisterelina, gonadorelina o detirelix.
Particularmente, el agonista de LHRH se
selecciona de leuprorelina, buserelina, triptorelina y goserelina.
Más particularmente, el agonista de LHRH es goserelina.
Los ejemplos de antagonistas de LHRH adecuados
incluyen, pero no se limitan a, antida, abarelix, antarelix,
cetrorelix, azalina, ganirelix y aquellos descritos en las Patentes
US 5.470.947 (Folkers); 5.413.990 y 5.300.492 (Haviv); 5.371.070
(Koerber); 5.296.468 (Hoeger); 5.171.635 (Janaky); 5.003.011 y
4.431.635 (Coy); 4.992.421 (De); 4.801.577 (Nestor); y 4.851.385,
4.689.396 y 5.843.901 (Roeske).
Otros ejemplos de agonistas de LHRH adecuados
incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en los
documentos WO 02/066477, WO 02066478, WO 02/066459, WO 02/092565,
PCT/GB03/003603 y PCT/GB03/003606, y los compuestos descritos en
estas Solicitudes, particularmente los compuestos de la
reivindicación 1 y los ejemplos nombrados.
Un "bisfosfonato" es un compuesto, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, capaz de regular el
contenido de cationes metálicos (especialmente el contenido de
calcio) en seres humanos, y es un compuesto que contiene dos
enlaces carbono-fósforo. Para una explicación
adicional del término "bisfosfonato", se dirige al lector a
Endocrine Reviews, 1998, 19(1): 80-100, cuyo
contenido se incorpora aquí como referencia.
Los bisfosfonatos particulares para uso en la
presente invención se seleccionan de ácido tiludrónico, ácido
ibandrónico, ácido incadrónico, ácido risedrónico, ácido
zoledrónico, ácido clodrónico, ácido neridrónico, ácido
pamidrónico, ácido alendrónico, ácido monodrónico, ácido
olpadrónico, TRK 530, CGP 47072, clodronato de calcio o EB 1053.
Otros bisfosfonatos particulares para uso en la presente invención
se seleccionan de ácido etidrónico, PNU-91638,
NE-21650, NE-58025,
NE-10790 o NE-10446.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
incluyen, por ejemplo, sales con metales alcalinos (tales como
sodio, potasio o litio), metales alcalino-térreos
(tales como calcio o magnesio), sales de amonio, y sales con bases
orgánicas que dan cationes fisiológicamente aceptables, tales como
sales con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina y
morfolina. Además, para aquellos compuestos que sean suficientemente
básicos, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con haluros
de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y con ácidos
orgánicos tales como ácido cítrico, ácido maleico, ácido
metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Como
alternativa, los compuestos pueden existir en forma
bipolar.
bipolar.
El efecto terapéutico (por ejemplo, efectos
sobre la proliferación celular y/o el efecto sobre la supervivencia
celular o inducción de una respuesta apoptótica) de la combinación
se puede ensayar in vitro mediante la aplicación de un
antagonista del receptor de endotelina y un TKI del EGFR a cultivos
celulares de carcinoma humano, que expresan tanto endotelina A como
EGFR.
Por lo tanto, según la presente invención, se
proporciona una combinación, que comprende un antagonista del
receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como un medicamento.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, en combinación con una composición
farmacéutica que comprende un TKI del EGFR, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, según la presente invención, se
proporciona un método para tratar cáncer, en un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con una cantidad eficaz de un
TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para evitar dudas, cuando se indica el
tratamiento de cáncer, se entiende que éste también se refiere a la
prevención de metástasis y al tratamiento de metástasis, es decir,
la expansión del cáncer. Por lo tanto, la combinación de la
presente invención se podría usar para tratar a un paciente que no
tiene metástasis a detener, o para prolongar el período de tiempo
antes de que sucedan, y a un paciente que ya tiene metástasis, para
tratar las propias metástasis. Además, el tratamiento de cáncer
también se refiere a tratamiento de un tumor o tumores primarios
consolidados, y un tumor o tumores primarios en desarrollo. En un
aspecto de la invención, el tratamiento de cáncer se refiere a la
prevención de metástasis. En otro aspecto de la invención, el
tratamiento de cáncer se refiere al tratamiento de metástasis. En
otro aspecto de la invención, el tratamiento de cáncer se refiere a
tratamiento de un tumor o tumores primarios consolidados, o de un
tumor o tumores primarios en desarrollo. Aquí, el tratamiento de
cáncer también se refiere a la prevención de cáncer per
se.
Además, el tratamiento de cáncer también se
refiere a la producción de un efecto antiangiogénico en un animal
de sangre caliente.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende un antagonista del
receptor de endotelina ZD4054 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo; opcionalmente con instrucciones para uso.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a)
- un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación unitaria; y opcionalmente
- d)
- con instrucciones para uso.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a)
- un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación uni- taria;
- b)
- un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente
- d)
- con instrucciones para uso.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de
cáncer.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un
antagonista del receptor de endotelina ZD4054 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en combinación
con una composición farmacéutica que comprende un TKI del EGFR, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el
tratamiento de cáncer.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un
comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo la
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o mediante
infusión) como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para
la administración tópica como un ungüento o crema, o para la
administración rectal como un supositorio. En general, las
composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional
usando excipientes convencionales.
Por ejemplo, ZD4054 se puede formular como un
comprimido usando los siguientes excipientes:
- ZD4054;
- Lactosa monohidratada (carga);
- Croscarmelosa sódica (agente disgregante);
- Povidona (aglutinante);
- Estearato de magnesio (lubricante);
- Hipromelosa (componente de revestimiento de película);
- Polietilenglicol 300 (componente de revestimiento de película); y
- Dióxido de titanio (componente de revestimiento de película).
\newpage
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende un antagonista del
receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, opcionalmente con instrucciones para uso, para uso en el
tratamiento de cáncer.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a)
- un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente
- d)
- con instrucciones para uso;
para uso en el tratamiento de
cáncer.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un kit que comprende:
- a)
- un antagonista del receptor de endotelina ZD4054, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- un recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente
- d)
- con instrucciones para uso; para el uso en el tratamiento de cáncer.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un antagonista del receptor de endotelina
ZD4054, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
combinación con un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como
el hombre.
Según otra característica de la invención, se
proporciona el uso de un antagonista del receptor de endotelina, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
el tratamiento de cáncer, en un animal de sangre caliente, tal como
el hombre.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona una combinación que comprende un
antagonista del receptor de endotelina ZD4054, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un TKI del EGFR, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de
cáncer.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un tratamiento de combinación que
comprende la administración de una cantidad eficaz de un
antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, en combinación con una cantidad eficaz
de un TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que
necesite tal tratamiento terapéutico, para uso en el tratamiento de
cáncer.
El antagonista del receptor de endotelina, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administrará
normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria de
1 g o menos, diariamente, pero más de 2,5 mg, y sería de esperar
que esto proporcione una dosis terapéuticamente eficaz. Sin embargo,
la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante
tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad
de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosis
óptima se puede determinar por el médico que esté tratando a
cualquier paciente particular. De forma particular, el antagonista
de endotelina se podría administrar a un animal de sangre caliente
a una dosis unitaria menor que 250 mg por día. En otro aspecto de
la invención, el antagonista de endotelina se podría administrar a
un animal de sangre caliente a una dosis unitaria menor que 130 mg
por día. En un aspecto adicional de la invención, el antagonista de
endotelina se podría administrar a un animal de sangre caliente a
una dosis unitaria menor que 50 mg por día.
El TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, se administrará normalmente a un animal de
sangre caliente a una dosis unitaria de, por ejemplo, alrededor de
20 mg hasta 1 g de ingrediente activo. Cuando el TKI del EGFR es
ZD1839, se puede usar, para la administración oral, una formulación
en comprimidos convencional, que contiene 50 mg, 100 mg, 250 mg o
500 mg de ingrediente activo. Convenientemente, la dosis diaria
oral de ZD1839 está por encima de 150 mg, por ejemplo en el
intervalo de 150 hasta 750 mg, preferiblemente en el intervalo de
200 hasta 500 mg. Para una forma de dosis individual, los
ingredientes activos se pueden formular con una cantidad apropiada
y conveniente de excipientes, que puede variar desde alrededor de 5
hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total.
Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán
alrededor de 20 mg hasta alrededor de 500 mg de cada ingrediente
activo. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente
dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de
administración, y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por
el médico que esté tratando a cualquier paciente particular.
La dosis de cada uno de los dos fármacos, y sus
proporciones, se han de componer de forma que se satisfagan los
mejores efectos posibles de tratamiento, como se definen mediante
las guías nacionales e internacionales (que periódicamente se
revisan y se redefinen).
Figura 1: Esta es una transferencia Western que
demuestra que ET-1 estimula la fosforilación de MAPK
p44/42 de MC-3T3.E1/J1.
Figura 2: Esta es una transferencia Western que
demuestra que EGF estimula la fosforilación de EGFR^{tyr1173} de
MC-3T3.E1/J1.
Figura 3: Esta es una transferencia Western que
demuestra que EGF estimula la fosforilación de AKT y de MAPK p44/42
de MC-3T3.E1/J1.
Se llevó a cabo el siguiente estudio para
demostrar la implicación de MAPK en las rutas de señalización
osteoblásticas tanto de EGF como de ET-1.
La estirpe celular MC3T3.E1/J1 se aisló de una
estirpe celular progenitora, MC3T3-E1 (disponible de
Invitrogen), que se había derivado a su vez de bóveda craneal de
ratón C57BL/6 neonato. La estirpe MC3T3 E1/J1 se describe como una
estirpe osteoblástica. Se tiene cuidado en el cultivo de no usar un
medio con un pH mayor que 7,5, o que las células se hagan
confluentes, puesto que esto provoca una desdiferenciación para
formar un fenotipo fibroblástico. Esta inversión a un fenotipo
fibroblástico es una característica común de los cultivos celulares
osteoblásticos.
Las células MC3T3.E1/J1 se mantuvieron
normalmente en medio completo (medio mínimo esencial
\alpha-modificado de Eagle + 10% de suero fetal
de ternera + 1% de glutamina + 10% de M1). Las células MC3T3.E1/J1
se cultivaron en placas, a 1,7x10^{4} células/pocillo (placas de
24 pocillos), en medio completo, y se incubaron a 37ºC en CO_{2}
al 5%, durante 48 horas. Las células se lavaron dos veces en
disolución salina tamponada con fosfato, y se volvieron a incubar
durante aproximadamente 17 horas en medio de inanición sérico (medio
mínimo esencial \alpha-modificado de Eagle + 1%
de glutamina).
Las células se estimularon entonces con factor
de crecimiento (ET-1 o EGF), durante 3 minutos.
Después se eliminaron todos los medios, y las células se lisaron en
2x de tampón de Laemli. Tras la electroforesis y la transferencia
Western, las membranas se sondaron con anticuerpos específicos para
proteína quinasa activada por mitógenos
fosfo-p44/42 (MAPK)^{(Thr20/204)},
fosfor-AKT^{(Ser 473)} y para el receptor de
fosfo-EGF^{(tyr 1173)}.
Véanse las Figuras adjuntas.
Se ha demostrado que EGF estimula las mismas
rutas proliferativas y de supervivencia, en osteoblastos, que
ET-1. Se ha demostrado que MAPK está implicada en la
estimulación de la proliferación del osteoblasto, así como en la
estimulación de la producción de factores de crecimiento que ayudan
a la célula tumoral a sobrevivir en el hueso^{(1,2)}. Los
antagonistas de endotelina son inhibidores eficaces de la activación
de MAPK, mediada por ET-1, en el osteoblasto. Por
lo tanto, una terapia de combinación de un antagonista de endotelina
y un TKI de EGFR debería de tener un efecto beneficioso a la hora
de prevenir cambios patológicos de la densidad ósea.
^{1}Kawamura et. al.
(1999) "Involvement of p42/p44 MAP kinase in
endothelin-1-induced
interleukin-6 synthesis in
osteoblast-like cells"Bone 24:
315-320
^{2}Gonzalez, E et. al.
(1996). "Retinoids Modulate the effect of PTH and
Calcitriol on EGF Receptor Expression in UMR 106-01
Cells."Calcif Tissue Int 58 (6):
429-434.
Claims (13)
1. Una combinación, que comprende
N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)-piridin-3-sulfonamida
(ZD4054), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un
TKI del EGFR, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una combinación según la reivindicación 1,
en la que el TKI del EGFR se selecciona de:
- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ZD1839);
- N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (ligada a los números de códigos CP 358774 y OSI-774 (la sal de monometanosulfonato));
- 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (ligada a los números de códigos PD 183805 y CI 1033);
- 4-[(1R)-1-feniletilamino]-6-(4-hidroxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ligada a los números de códigos PKI-166, CGP 75166 y CGP 59326);
- N-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-il]but-2-inamida (ligada a los números de códigos CL-387785 y EKB-785); y
- 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-3-ciano-6-(4-dimetilaminobut-2(E)-enamido)-7-etoxiquinolina (EKB-569).
o una sal farmacéuticamente
aceptable de las
mismas.
3. Una combinación según la reivindicación 1
ó 2, en la que el TKI del EGFR se selecciona de ZD1839, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una combinación según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, para uso como un
medicamento.
5. Una composición farmacéutica que comprende
la combinación según una cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de una combinación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer,
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
7. El uso según la reivindicación 6, en el
que el cáncer es cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular,
pancreático, cáncer de cuello uterino, tumor de Ewing,
neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer ovárico, cáncer de mama,
cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma,
cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), y
cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de
cabeza y de cuello, cáncer de cerebro, cáncer renal, linfoma y
leucemia.
8. El uso de la combinación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la
fabricación de un medicamento para uso en la producción de un
efecto antiangiogénico, en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
9. El uso según la reivindicación 7, en el
que el cáncer es cáncer de próstata.
10. El uso según la reivindicación 7, en el
que el cáncer es NSCLC.
11. El uso según la reivindicación 7, en el
que el cáncer está en un estado metastásico.
12. El uso según la reivindicación 7, en el
que el cáncer no está en un estado metastásico.
13. El uso según la reivindicación 7, en el
que el cáncer es renal, de tiroides, de pulmón, de mama o de
próstata, que está produciendo metástasis ósea.
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