ES2285288T3 - Derivados de esteres del acido guanidinometilciclohexanocarboxilico. - Google Patents
Derivados de esteres del acido guanidinometilciclohexanocarboxilico. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto representado en la fórmula (III) (en la fórmula, R se selecciona de entre el grupo constituido por un grupo cicloalquilo que presenta de tres a ocho átomos de carbono, presentando el grupo aralquilo de siete a dieciocho átomos de carbono, presentando el grupo aralquenilo de ocho a dieciocho átomos de carbono y un grupo fenoxi sustituido) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de ésteres del ácido
guanidinometilciclohexanocarboxílico.
La presente invención se refiere a compuestos
nuevos que comprenden una acción antibacteriana, especialmente una
fuerte acción antibacteriana frente a Helicobacter pylori, y
a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La Helicobacter pylori ha sido una
notable bacteria para investigar lesiones en el estómago y en el
duodeno, según dan a conocer Wallen y Marshal, en Australia, en
1983 (Lancet ii: 1437-1442 (1983)). Se ha sabido que
la Helicobacter pylori es un bacilo gramnegativo
microaerófilo helicoidal, que ajusta su medio de vida produciendo
ureasa, y vive en la túnica mucosa del estómago y del duodeno, y
también provoca, con reincidencia, inflamaciones o ulceraciones.
Se ha informado de que el United States Public
Health Research ha recomendado usar una combinación de agentes
antiulcerosos y agentes antibacterianos para el exterminio de
Helicobacter pylori (Chem. Indust. Daily Rep. Heisei 6.7.18)
debido a que se considera que la Helicobacter pylori se
correlaciona fuertemente con la crisis y la recidiva de la úlcera
péptica.
Se sabe que los antibióticos, tales como
amoxicilina, cefalexina, claritromicina (Jap. Clinic, vol. 51, nº
12, 1993), y los agentes antibacterianos sintéticos, tales como
ofloxacina, ciprofloxacina (APMIS, Supl.,
1007-1014, 1992), son compuestos utilizables para el
exterminio de Helicobacter pylori y para la expulsión de las
bacterias. También se ha sabido que se ha usado minocilina para
enfermedades provocadas por Helicobacter pylori, tales como
gastritis (publicación de patente japonesa nº Hei
6-508635 (95/508635)).
Igualmente en Japón, aunque se ha estudiado la
relación entre Helicobacter pylori y la úlcera péptica,
recientemente ha surgido un movimiento que investiga la respuesta de
Helicobacter pylori a la combinación de antibióticos, tales
como amoxicilina, y omeprazol y lansoprazol, que inhiben la
actividad de la bomba de protones, y se usa en los consultorios
como agentes antiulcerosos.
Puesto que la Helicobacter pylori es una
bacteria que produce ureasa y ajusta su medio de vida con la
actividad de ureasa, se ha dado a conocer un método para resolver el
problema anterior usando compuestos con una acción inhibidora
frente a la actividad de ureasa anteriormente mencionada. Por
ejemplo, la patente japonesa abierta al público nº
4-217950/1992 informa que el grupo éster fenílico
del ácido aminometilciclohexanocarboxílico tiene una actividad
inhibidora frente a la actividad de ureasa, y tiene también una
acción inhibidora de proteasas y, por lo tanto, describe compuestos
útiles como fármacos que son agentes antiulcerosos. En la
publicación anterior, se describió un compuesto en el que el grupo
amino se cambió por un grupo guanidino, o un compuesto mostrado en
la siguiente Fórmula (XIV), y se dio a conocer que los compuestos
anteriormente mencionados mostraron un 88,7% de relación de
restricción de la úlcera frente a una úlcera por etanol.
Sin embargo, la publicación anterior no aclara
la actividad inhibidora de ureasa de los compuestos.
Además, en la patente japonesa abierta al
público nº 7-118153/1995, se describió
2-[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil-1H-bencimidazol,
mostrado en la Fórmula (XV), como un compuesto con actividad
inhibidora frente a ureasa.
A medida que los antibióticos y agentes
antibacterianos sintéticos administrados pasan a través del conducto
digestivo, son absorbidos en el intestino, son distribuidos
metabólicamente al pasar a la sangre, se excretan con las heces y
demás, y cuando los fármacos anteriores pasan a través del intestino
provocan el exterminio de muchas bacterias que viven en el
intestino y desequilibran el balance de enterobacterias. Por lo
tanto, se debe evitar la dosificación a largo plazo de tales
fármacos. En consecuencia, se han deseado compuestos que comprenden
agentes antibacterianos selectivamente fuertes frente a
Helicobacter pylori.
Puesto que la Helicobacter pylori es una
bacteria que vive en el estómago, la actividad antibacteriana de
compuestos que tienen un componente con actividad antibacteriana,
que actúa eficazmente en el estómago, se debilita a medida que los
compuestos pasan del duodeno al intestino delgado y, al final, sería
de esperar que la actividad antibacteriana se desvaneciera. Se
conoce un compuesto denominado hidrocloruro de benexarte, compuesto
el cual es químicamente estable en el estómago y se descompone a
medida que se mueve al intestino delgado (Progress in Medicine,
vol. 6, edición extra nº 1, 442 (1986)). Se ha informado que la
actividad contra Helicobacter pylori de este compuesto era
MIC 25-50 \mug/ml (Disease of Systema Digestorium
and Helicobacter pylori, p. 91, Medical Review).
Se han tomado en cuenta los antecedentes y
compuestos estudiados anteriormente mencionados, con actividad
antibacteriana específica y eficaz frente a Helicobacter
pylori, y se ha logrado la presente invención. La presente
invención proporciona nuevos y valiosos compuestos intermedios que
se pueden usar para la preparación de nuevos compuestos que
comprenden una capacidad superior inhibidora del crecimiento frente
a Helicobacter pylori, pero que no tienen actividad frente a
Esylhiacori, Staphylococcus aureus, bacterias
resistentes de metaciclina, etc., y se descomponen de forma
extremadamente rápida mediante la acción de enzimas de
descomposición en el intestino o en la sangre.
La patente US nº 4.220.662 describe el ácido
guanidinometilciclohexanocarboxílico. Como su éster, la patente US
nº 4.348.410 describe un éster fenílico sustituido con un grupo
seleccionado de halógeno, alcoxi inferior, formilo, alcanoilfenilo
inferior, o un grupo de la fórmula -(CH2)nCOOR3, que es útil
como un agente contra la úlcera y como un inhibidor de proteasa, en
la que R3 de dicha fórmula -(CH2)nCOOR3 es hidrógeno, alquilo
inferior, fenilo, anisilo o alcoxicarbonilmetilo, y n es de 0 a 2.
La patente US nº 4.478.995 describe que el éster
6-benciloxi-carbonilfenilo es un
agente antiulceroso útil. Además, también es bien conocido que tales
ésteres son útiles como inhibidores de enzimas proteolíticas, o
como agentes antiulcerosos (publicación de patente japonesa nº
63-24988/1988, publicación de patente japonesa nº
63-24994/1988, publicación de patente japonesa nº
63-1940/1988, publicación de patente japonesa nº
63-32065/1988, publicación de patente japonesa nº
63-2255/1988, patente japonesa abierta al público nº
57-48960/1982, publicación de patente japonesa nº
64-2102/1989, publicación de patente japonesa nº
63-46743/1988, publicación de patente japonesa nº
64-2103/1989, publicación de patente japonesa nº
2-4588/1990, publicación de patente japonesa nº
64-2089/1989, publicación de patente japonesa nº
64-2086/1989, publicación de patente japonesa
nº
64-2084/1989).
64-2084/1989).
Además, también es bien conocido que un éster
fenílico que está sustituido con un grupo halógeno, alquilo
inferior, ciano, fenilo, benciloxicarbonilo o fenoxicarbonilo, es
útil frente a Escherichia coli (M. Kato et al., Biol.
Pharma. Bull., 16(2), 120-124 (1993)).
La presente invención se refiere a compuestos de
Fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de entre
el grupo constituido por un grupo cicloalquilo que presenta entre
tres y dieciocho átomos de carbono, un grupo aralquilo que presente
entre siete y dieciocho átomos de carbono, un grupo arilalquenilo
que presenta de ocho a dieciocho átomos de carbono y un grupo fenoxi
sustituido,
o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Asimismo, la presente invención se refiere a un
compuesto representado en la Fórmula (IV)
en la que X e Y están seleccionados
de entre el grupo constituido por hidrógeno o un grupo
aralquiloxicarbonilo que tiene de dos a diecinueve átomos de
carbono, respectivamente, con la condición de que X e Y no sean
ambos hidrógeno, o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Además, la presente invención se refiere a un
compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por éster
(6-etoxicarbonil-2-naftílico)
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico,
éster
(2,4-dicloro-1-naftílico)
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico,
éster
(6-bromo-2-naftílico)
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico,
éster (2-ciclohexilfenílico) del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico,
y éster (4-estirilfenílico) del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Halógeno según la presente invención incluye
cloro, yodo, bromo y flúor.
Preferentemente, un grupo alquilo preferido que
tiene de uno a dieciocho átomos de carbono es un grupo alquilo que
tiene de uno a cinco átomos de carbono y que puede ser lineal o
ramificado. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, etc.
Preferentemente, un grupo alcoxi preferido que
tiene uno a dieciocho átomos de carbono es un grupo alcoxi que
tiene uno a diez átomos de carbono y que puede ser lineal o
ramificado. Los ejemplos incluyen un grupo metoxi, etoxi,
n-propoxi, etc.
Preferentemente, un grupo cicloalquilo preferido
que tiene tres a dieciocho átomos de carbono es un grupo
cicloalquilo que tiene tres a diez átomos de carbono. Los ejemplos
incluyen un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc.
Preferentemente, un grupo aralquilo que tiene de
siete a dieciocho átomos de carbono es un grupo aralquilo que tiene
de siete a diez átomos de carbono, y el grupo alquilo pude ser
lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen un grupo bencilo, un
grupo fenetilo, etc.
Preferentemente, un grupo arilalquenilo que
tiene de ocho a dieciocho átomos de carbono es un grupo
arilalquenilo que tiene de ocho a diez átomos de carbono, y puede
ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen un grupo estiril,
etc.
Los sustituyentes del grupo fenoxi sustituido
son, por ejemplo, halógenos, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo carboxilo, un grupo alquilo que tiene de uno a diez átomos de
carbono, preferentemente de uno a cinco átomos de carbono, un grupo
alcoxi que tiene de uno a diez átomos de carbono, preferentemente de
uno a cinco átomos de carbono, un grupo trihalogenometilo o
alcoxicarbonilo que tiene de dos a diecinueve átomos de carbono,
preferentemente de dos a once átomos de carbono resulta adecuado.
Los ejemplos incluyen un grupo fluorofenoxi, un grupo
4-carboxifenoxi, un grupo
4-metoxicarbonilfenoxi, un grupo
4-etoxicarbonilfenoxi.
Preferentemente, un grupo alcoxicarbonilo que
tiene de dos a diecinueve átomos de carbono es un grupo
alcoxicarbonilo que tiene dos a once átomos de carbono y que puede
ser lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo e
i-propiloxicarbonilo.
Dado que los compuestos de la presente invención
representados en las Fórmulas (III) y (IV) mencionadas anteriormente
tienen átomos de nitrógeno, respectivamente, los compuestos de la
presente invención pueden formar sales de adición con varios
ácidos. Estas sales de adición con varios ácidos pueden ser
cualquier tipo de sales que sean sales farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos incluyen hidrocloruro, bromato, carbonato,
acetato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
oxalato, fumarato, cumarato, etc. Estas diversas sales ácidas de la
presente invención puede intercambiarse entre sí, y, en este caso,
el paso a través de una sal de carbonato resulta adecuado.
Los compuestos de la presente invención o sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden producirse por reacción
entre el ácido guanidinometilciclohexanocarboxílico representado en
la Fórmula (IV), o los derivados reactivos del mismo, y los
compuestos de Fórmulas (IX) o (X) en un disolvente adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, X e Y son tal y como
se han definido
anteriormente.
El disolvente adecuado para la reacción anterior
puede ser cualquier disolvente que no reaccione con los materiales
de partida. Como tales disolventes, se pueden usar tetrahidrofurano,
dioxano, éter isopropílico, etilenglicol dimetil éter, benceno,
tolueno, xileno, hexano, heptano, octano, éter de petróleo,
dicloroetano, acetonitrilo, dimetilformamida, piridina,
trietilamina, dimetilanilina, o mezclas de los mismos, etc.
Como derivado reactivo del compuesto de Fórmula
(V) se puede usar, por ejemplo, un haluro (cloruro, bromuro, etc.)
de ácido, un éster activo (con p-nitrofenol, etc.),
un anhídrido de ácido, un anhídrido de ácido mixto (con
clorocarbonato de etilo, cloruro de acetilo, ácido piválico,
POCl_{3}, etc.), y el producto de reacción con
1,1'-sulfinildiimidazol,
1,1'-carbodiimidazol, etc.
Se pueden usar agentes de condensación para
hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (V), que tiene el grupo
carboxilo libre, con el compuesto de Fórmulas (IX) o (X). Como
agentes de condensación adecuados se pueden usar, por ejemplo,
diciclohexilcarbodiimida, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno,
ácido toluensulfónico, cloruro de tionilo, cloruro fosforoso,
trifluoruro de boro, etc.
Además, se puede usar un derivado reactivo del
compuesto de Fórmulas (IX) o (X) para que reaccione con el
compuesto de Fórmula (V). Los derivados reactivos ejemplares del
compuesto de Fórmulas (IX) o (X) son, por ejemplo, derivados de
clorosulfato obtenidos a partir de cloruro de tionilo, o ésteres
sulfurosos mostrados según la Fórmula (VII)
(VII)Ar-O-SO-O-Ar
Los compuestos de Fórmula (V) utilizados como
materiales de partida incluyen asimismo sales de adición de ácido.
Estas sales de adición de ácido son las mismas que las sales
farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente.
Puesto que los compuestos de Fórmula (III) ó
(IV) incluyen un anillo de ciclohexano, el grupo guadininometilo
del mismo y el grupo carbonilo del mismo puede estar en
configuración trans o cis en los extremos del anillo de
ciclohexano. Los compuestos de la presente invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables incluyen asimismo ambos tipos de
compuestos, se prefiere el tipo trans. La configuración depende del
compuesto de la Fórmula (V) utilizado como material de partida.
Los compuestos de la presente invención resultan
útiles en el tratamiento de pacientes infectados con Helicobacter
pylori.
La dosis de administración oral de los
compuestos de la presente invención, que depende de los pacientes y
de los síntomas, puede estar comprendida entre 10 y 200 mg/dosis, y
los compuestos se pueden administrar dos o tres veces al día. Las
formas farmacéuticas de los mismos pueden ser cualquier forma que se
pueda administrar por vía oral. Los ejemplos incluyen tabletas,
pastillas, polvo, gránulos, cápsulas, jarabe u otras soluciones.
Por ejemplo, la preparación se puede preparar según las normas
farmacéuticas generales en la farmacopea japonesa.
Los excipientes para obtener preparaciones
sólidas pueden ser, por ejemplo, sacáridos, tales como sacarosa,
lactosa, manitol, glucosa, almidón y derivados del almidón, celulosa
de cristal, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidrogenofosfato
de calcio, sulfato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio,
ésteres alifáticos de sacarosa, polioxietilenpolioxipropilenglicol
y etc. Los agentes de desintegración pueden ser almidón, carbonato
de calcio, carmelosa y sus sales. Los agentes ligantes pueden ser
polivinialcohol, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, macrogol, goma
arábiga, gelatina, almidón y etc. Agentes de abrillantado puede ser
el talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice
coloidal, ácido esteárico, ceras, aceite endurecido,
polietilenglicoles y etc.
El agente de solución para la preparación de
agentes de suspensión, tales como agentes liofóbicos, incluyen, por
ejemplo, goma arábiga, goma xantano, gelatina, ácido alaginico de
sodio, alginato de sodio, Sorbitol, glicerina, caña de azúcar o
derivados de celulosa, tales como carmelosa de sodio, metilcelulosa
y etc. Los agentes conservantes pueden ser ácido benzoico, ésteres
de ácido paraoxibenzoico y etc.
Los agentes edulcorantes pueden ser sacarosa,
sacarina sódica, sorbitol y etc. Los agentes saborizantes pueden
ser ácido cítrico, esencia de menta, esencia de eucalipto y etc.
La acción antibacteriana de los compuestos de la
presente invención se examinan del siguiente modo.
1. La concentración inhibidora mínima (MIC) se
midió según el método estándar de la Japanese Chemotherapy Academy
(Chemotherapy, 29: 76-79, 1981).
La sensibilidad se midió con una dilución de
agar para cultivo en placa, usando agar en Infusión de
Cerebro-Corazón (Difco Co.), a la que se añadió
0,1% de ciclodextrina.
Las concentraciones preparadas fueron 25, 12,5,
6,25, 3,13, 1,56, 0,78, 0,39, 0,20, 0,10, 0,05, 0,025 y 0,0125
\mug/ml.
Se prepararon disoluciones de 10.000 \mug/ml
de los compuestos que se obtuvieron en los ejemplos descritos más
abajo, disolviendo en dimetilsulfóxido. Las disoluciones se
diluyeron con agua destilada esterilizada hasta 250, 125, 62,5,
31,3, 15,6, 7,8, 3,9, 2,0, 1,0, 0,5, 0,25 y 0,125 \mug/ml. Cada
una de estas disoluciones de 1 ml se dispensó, tras la
esterilización, conjuntamente y se añadieron 9 ml de medio para
medir la sensibilidad, que se mantuvo a 50ºC, y se mezclaron
suficientemente. La mezcla se usó como una placa para medir la
sensibilidad.
Se usó medio de agar en Infusión de
Cerebro-Corazón (Difco Co.), al que se añadió 0,1%
de ciclodextrina, como medio de crecimiento bacteriano. Las
bacterias se cultivaron en microaire a 37ºC durante tres días, y el
número de bacterias se ajustó a alrededor de 10^{6}/ml. Esto se
usó como una disolución bacteriana para inoculación.
El medio se extendió en cada cuadrado alrededor
de 2 cm con una asa de siembra recta nicrómica.
El medio se cultivó en microaire durante tres
días a 37ºC.
La concentración mínima la cual inhibió
completamente el crecimiento de las bacterias en el medio fue el
valor de MIC.
Concentración mínima esterilizante de bacterias
(MBC,) frente a Helicobacter pylori, según la dilución del
medio líquido.
Se prepararon disoluciones de 1.000 \mug/ml de
los compuestos que se obtuvieron en los ejemplos descritos más
abajo, disolviendo en dimetilsulfóxido (DMSO). Se añadió agua
destilada a las disoluciones, para preparar un sistema de dilución
doble (200, 100,..., 0,05 \mug/ml). Se añadió, a cada ml de las
disoluciones de DMSO anteriores, 1 ml de caldo de Infusión de
Cerebro-Corazón (Difco Co.), al que se añadió 0,1%
de ciclodextrina, y entonces se preparó a concentraciones dobles, y
se mezcló. Se añadieron a las mezclas 10 \mul de disolución
bacteriana de Helicobacter pylori, que se cultivó a 37ºC
durante tres días y que entonces se diluyó y se preparó con el
medio líquido anteriormente mencionado, para ajustar el volumen
hasta 10^{5} CFU/ml. La mezcla se cultivó en una incubadora de
múltiples gases (10% de CO_{2}, 5% de O_{2}, 85% de N_{2}) a
37ºC durante tres días, y la concentración mínima de los compuestos,
a la que no se observó visualmente crecimiento bacteriano, fue el
valor de MIC.
Tras la evaluación de la MIC, se añadió cada uno
de 100 \mul de los compuestos en cada tubo de ensayo a 4 ml de
nuevo medio líquido, respectivamente. Tras cultivar por el mismo
método como se describe anteriormente, la concentración mínima de
los compuestos, a la que no se observó visualmente crecimiento de
bacterias, fue el valor de MBC.
La presente invención se describirá más
específicamente con varios ejemplos.
Los siguientes ejemplos no limitan la presente
invención. Los compuestos que no están comprendidos en las
reivindicaciones se proporcionan a título comparativo.
Como ejemplos comparativos, se midió la
concentración inhibidora mínima (MIC) de los siguientes compuestos
bien conocidos, distintos de los compuestos de los ejemplos,
mediante el mismo procedimiento como se menciona anteriormente:
Compuesto 1: hidrocloruro de (éster
4-fenilfenílico) del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Compuesto 2: hidrocloruro de (éster
2-fenilfenílico) del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Compuesto 3: hidrocloruro de (éster
1-naftílico) del ácido trans
4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Compuesto 4: hidrocloruro de (éster
2-naftílico) del ácido trans
4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
En las Tabla 1 se muestran los valores de MIC de
los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1-2 y de
los Compuestos 3 y 4 se muestran en la Tabla 2, los valores de MIC
de los compuestos de los Ejemplos 4-9 se muestran en
la Tabla 3, y el valor de MIC del compuesto del Ejemplo 7 se
muestra en la Tabla 4.
Como comparación, se midieron las MIC de
ofloxacina y amoxicilina, y los resultados se muestran en las Tablas
1, 4 y 5. También se midió, según el método estándar de la Japanese
Chemotherapy Academy, la actividad antibacteriana frente a
Escherichia coli de los compuestos de los Ejemplos
1-15 y de los Compuestos 1-2. Los
resultados se muestran en las tablas correspondientes.
Se midió la actividad antibacteriana del
Compuesto 1 usando un medio con 7% de sangre desfibrinada de
caballo, que es el producto comercializado, en lugar de 0,1% de
ciclodextrina usado como medio para medir la sensibilidad, para la
medición de la actividad antibacteriana. Como los resultados, los
valores de MIC fueron >25 \mug/ml y >25 \mug/ml,
respectivamente.
Como referencia, el valor de MIC de hidrocloruro
de benexarte fue >100 \mug/ml.
Se midió la MIC de los compuestos del Ejemplo 7.
Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Se añadieron, enfriando con hielo, 0,41 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 1,50 g de etil éster
del ácido 6-hidroxi-2 naftoico, 0,55
de piridina y 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la
mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida, y se obtuvieron cristales. Se
añadieron 30 ml de piridina seca a los cristales, y la mezcla se
enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada 0,74g de
hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. Después de que
se añadió acetona al residuo, los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se lavaron con acetona. Se obtuvieron
1,03g g de hidrocloruro del [éster
6-(etoxicarbonil-2)naftílico] del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 196-200ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(12H, m),1,40(3H, s), 4,38 (2H, q), 7,0-8,8
(11H, m).
Se suspendieron 2,00 g de hidrocloruro del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico
en 30 ml de piridina seca, y se añadieron 1,99 g de
2,4-dicloro-1-naftol
y 1,93 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimido. La
mezcla se agitó durante 4 horas a 40ºC. Después de enfriarlos con
agua, se recogieron los cristales precipitados por filtración. Se
obtuvieron 2,99 g del [éster
2,4-dicloro-1-naftílico)
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
P.f. 208-209ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,6-3,2
(12H, m), 7,30 (4H, bs), 7,5-8,4 (6H, m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,1 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 4,16 g de
6-bromo-2-naftol,
1,48 g de piridina seca y 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de
que la mezcla se agitó durante 3 horas y se enfrió con hielo, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida. Se añadieron 30 ml de piridina seca
al residuo, y la mezcla se homogeneizó y se enfrió con hielo. Se
añadió a la mezcla enfriada 2,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico
en partes. Después de agitar esta mezcla durante la noche,
enfriando con hielo, los cristales precipitados se recogieron por
filtración, y se lavaron con acetona. Se obtuvieron 0,90 g de ml de
éster
6-bromo-2-naftílico
del ácido
trans-4-guanidino-metilciclohexanocarboxílico.
P.f. 185-186.5ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,5-3,3
(12H, m), 6,7-8,5 (11H, m).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,67 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 4,94 g de
4-ciclohexifenol, 2,21 g de piridina y 30 ml de
tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla se agitó durante 4
horas a temperatura ambiente, los cristales precipitados se
recogieron por filtración. El filtrado se concentró a presión
reducida y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30 ml de
piridina seca al producto oleoso y se enfrió con hielo. Se añadió
3,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico
a la mezcla enfriada en partes. Después de agitar esta mezcla
durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a
presión reducida y se añadió acetona al residuo. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración, y se lavaron con
acetona. Se obtuvieron 4,52 g de hidrocloruro del éster
4-ciclohexilfenílico del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 205-206ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(23H, m), 7,17 (2H, d), 7,23 (4H, bs), 7,91 (1H, bt).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,67 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 5,16 g de
4-benzilfenol, 2,21 de piridina y 30 ml de
tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla se agitó durante 4
horas a temperatura ambiente, los cristales precipitados se
recogieron por filtración. El filtrado se concentró a presión
reducida y se obtuvo un producto oleoso. Se añadieron 30 ml de
piridina seca al producto oleoso y se enfrió con hielo. Se
añadieron 3,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico
a la mezcla enfriada en partes. Después de agitar esta mezcla
durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a
presión reducida y se añadió la acetona al residuo. Los cristales
precipitados se recogieron por filtración, y se lavaron con
acetona. Se obtuvieron 4,74 g de cristales crudos y los cristales se
volvieron a cristalizar con 28 ml de 2-propanol. Se
obtuvieron 4,23 g del hidrocloruro del éster
(4-bencilfenilíco) del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 142-143ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(12H, m), 3,90 (2H, s), 6,8-7,5 (13H, m), 7,93 (1H,
bt).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,67 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 5,94 g de
4-(1-metil-1-feniletil)fenol,
2,21 g de piridina y 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que
la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, los
cristales precipitados se recogieron por filtración. El filtrado se
concentró a presión reducida y se obtuvo un producto oleoso. Se
añadieron 30 ml de piridina seca al producto oleoso, y se enfrió con
hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada en partes 3,00 g de
hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y la acetona se
añadió al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración, y se lavaron con acetona. Se obtuvieron 4,92 g de
hidrocloruro del [éster
4-(1-metil-1-feniletil)fenílico]
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 150-151ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,7-3,3
(12H, m), 1,63 (6H, s), 6,89 (2H, d), 7,0-7,4 (11H,
m), 7,87 (1H, bt).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,18 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 5,13 g de
4-(4-hidroxifeniloxi)benzoato (éster
etílico), 1,57 g de piridina y 30 ml de tetrahidrofurano seco.
Después de que la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura
ambiente, los cristales precipitados se recogieron por filtración.
El filtrado se concentró a presión reducida, y se obtuvo un
producto oleoso. Se añadieron 30 ml de piridina seca al producto
oleoso, y se enfrió con hielo. Se añadieron a la mezcla enfriada
1,95 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico.
Después de agitar esta mezcla durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se añadió
acetona al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración y se lavaron con acetona y hexano en este orden. Se
obtuvieron 2,95 g de hidrocloruro del éster
4-[4-etoxicarbonilfeniloxi)fenílico] del
ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 137-140ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,33 (3H, m),
0,8-3,3 (12H, m), 4,31 (2H, q), 7,04(2H, d),
7,14(4H, s), 7,28 (4H, bs), 7,98 (2H, d), 8,00 (1H, bs).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,67 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 5,61 g de
4-benciloxifenol, 2,21 g de piridina y 30 ml de
tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla se agitó durante 4
horas a temperatura ambiente, los cristales precipitados se
recogieron por filtración. El filtrado se concentró a presión
reducida, y se obtuvieron cristales. Se añadieron 30 ml de piridina
seca a los cristales, y la mezcla se enfrió con hielo. Se añadieron
3,00 g de hidrocloruro de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico
a la mezcla enfriada. Después de agitar esta mezcla durante la
noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión
reducida y se añadió acetona al residuo. Se recogieron los cristales
precipitados por filtración, y se lavaron con acetona. Se
obtuvieron 4,76 g de hidrocloruro del éster
(4-benciloxifenílico) del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 211-212ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,8-3,3
(12H, m), 5,07 (2H, s), 6,99 (4H, s), 7,27 (4H, bs), 7,40 (5H, s),
7,94 (1H, bt).
Se añadieron, enfriando con hielo, 1,67 g de
cloruro de tionilo gota a gota a una mezcla de 5,50 g de
4-estirilfenol, 2,21 g de piridina y 30 ml de
tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla se agitó durante 6
horas a temperatura ambiente, los cristales precipitados se
recogieron por filtración. El filtrado se concentró a presión
reducida, y se obtuvieron cristales. Se añadieron 80 ml de piridina
seca a los cristales, y la mezcla se enfrió con hielo. Después de
agitar esta mezcla durante la noche a temperatura ambiente, la
mezcla se concentró a presión reducida y se añadió acetona al
residuo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y
se lavaron con acetona. Se obtuvieron 4,89 g de hidrocloruro de
éster (4-estirilfenílico) del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexanocarboxílico.
P.f. 213-216ºC; RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,7-3,3
(12H, m), 6,7-8,2 (16H, m).
Se mezclaron bien 100 g de hidrocloruro de éster
(6-bromo-2-naftílico)
de ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico,
que es el compuesto del Ejemplo 3, 80 ml de lactosa, 25 ml de
almidón de maíz y 30 ml de celulosa de cristal. La solución que
comprende 15 ml de hidroxipropilcelulosa se añadió a la mezcla. La
mezcla fue amasada, granulada, secada y clasificada y se prepararon
los gránulos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Claims (3)
1. Compuesto representado en la fórmula
(III)
(en la fórmula, R se selecciona de entre el
grupo constituido por un grupo cicloalquilo que presenta de tres a
ocho átomos de carbono, presentando el grupo aralquilo de siete a
dieciocho átomos de carbono, presentando el grupo aralquenilo de
ocho a dieciocho átomos de carbono y un grupo fenoxi sustituido) o
sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto representado en la fórmula (IV)
(en la fórmula, X e Y se seleccionan de entre el
grupo constituido por hidrógeno, y un grupo alcoxicarbonilo que
presenta de dos a diecinueve átomos de carbono, respectivamente, con
la condición de que X e Y no sean hidrógeno) o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto seleccionado de entre el grupo
constituido por éster
6-etoxicarbonil-2-naftílico
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico,
éster
2,4-dicloro-1-naftílico
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico,
éster
6-bromo-2-naftílico
del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico,
éster 4-ciclohexilfenílico del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico,
y éster 4-estirilfenílico del ácido
trans-4-guanidinometilciclohexano-carboxílico
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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