ES2268327T3 - Uso de un selectivo de un receptor de ep4 para el tratamiento de enfermedades. - Google Patents
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Abstract
Uso de un agonista selectivo del receptor EP4 de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del agonista selectivo del receptor EP4 o un estereoisómero o una mezcla diastereoisómera del agonista del receptor EP4, o sal, en la que: es un enlace simple o doble; X es ¿CH2¿ u O; Z es tienilo, tiazolilo o fenilo, con la condición de que cuando X es O, entonces Z es fenilo; Q es carboxilo, alcoxi(C1 ¿ C4)carbonilo o tetrazolilo; R2 es ¿Ar- o ¿Ar1-V-Ar2; V es un enlace, ¿O-, -OCH2- ó ¿CH2O-; Ar es un anillo de cinco a ocho miembros, parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de cinco a seis miembros independientemente parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientementede nitrógeno, azufre y oxígeno, dicho anillo parcial o totalmente saturado o anillo bicíclico que tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre.
Description
Uso de un selectivo de un receptor de EP_{4}
para el tratamiento de enfermedades.
La presente invención se refiere a los usos de
un agonista selectivo de un receptor de la prostaglandina E_{2} en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
sensibles a la modulación del receptor de la prostaglandina E_{2},
en un paciente en necesidad del mismo, mediante la administración de
un agonista selectivo del receptor de la prostaglandina E_{2}. Más
específicamente, la presente invención proporciona los usos de un
agonista selectivo de un receptor de la prostaglandina E_{2} en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad
del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular, en un paciente
en necesidad del mismo mediante la administración de un agonista
selectivo del receptor del tipo 4 de la prostaglandina E_{2}.
Las prostaglandinas de origen natural constan de
diversas entidades biológicas incluyendo la prostaglandina E (PGE).
La prostaglandina E_{2} (abreviadamente PGE_{2} en esta memoria
descriptiva) se sabe que es un metabolito de oxidación inducido por
la ciclooxigenasa en la cascada del ácido araquidónico y se ha
documentado bien que las prostaglandinas, que incluyen la PGE_{2},
tienen efectos sobre muchos de los órganos y sistemas del cuerpo.
Por ejemplo, se sabe que la PGE_{2} tiene una actividad
citoprotectora, actividad contráctil uterina, efecto inductor de
dolor, efecto promotor del peristaltismo digestivo, efecto de
despertar, efecto somnífero, un efecto supresor en la secreción de
ácidos gástricos, actividad hipotensora, y actividad diurética. En
estudios previos se ha encontrado que el receptor de la PGE_{2}
tiene varios subtipos, cada uno de los cuales posee diferentes
funciones fisiológicas. En este momento, se conoce que el receptor
PGE_{2} tiene cuatro subtipos designados EP_{1}, EP_{2},
EP_{3}, EP_{4} cada uno de los cuales induce efectos diferentes
en diversos tejidos y células (Coleman, R. A. y col., Pharm, Rev.
1994, 46 (2), 205-229). El receptor
EP_{4} se distribuye en órganos tales como el timo, corazón,
riñón, hígado, intestino, útero, ductus arterial y hueso, y se sabe
que el receptor EP_{4} está relacionado con la relajación del
músculo liso, diferenciación y proliferación de linfocitos,
proliferación de células mesangiales y producción de colágeno de los
fibroblastos. Tanto en el cerdo como en el perro, la modulación del
receptor EP_{4} se caracteriza con la relajación de la vena
safena, y en el conejo se produce la relajación de la yugular
(Coleman, R. A. y col., Prostaglandins 1994, 47,
151).
El receptor EP_{4} se expresa también en el
ductus arterial (Bhattacharya, M. y col., Circulation 1999,
100, 1751-1756). El ductus arterial es una
conexión arterial en el feto, que dirige la sangre fuera de la
circulación pulmonar y hacia la placenta donde se produce la
oxigenación (Heymann, M. A.; Rudolph, A. M. Physiol. Rev.
1975, 55, 62-78). En un modelo
propuesto el receptor EP_{4} actúa en el ductus arterial como un
sensor que responde a la caída perinatal en los niveles circulantes
de la PGE_{2} desencadenando el cierre del ductus arterial
(Nguyen, M. y col., Nature 1997, 390,
78-81). El cierre del ductus arterial se observó en
un modelo fetal de oveja in vivo después de la administración
de un antagonista de EP_{4} (solicitud internacional PCT WO
01/42281, publicada el 14 de junio de 2001). Mantener el ductus
arterial en estado abierto, o permeable es deseable en el feto y en
niños con ciertos tipos de enfermedades cardiacas congénitas donde
la circulación sanguínea pulmonar o sistémica depende de la
permeabilidad del ductus arterial. También puede desearse el
mantener la permeabilidad del ductus arterial en niños con ciertos
otros tipos de enfermedad cardiaca congénita tal como coartación de
aorta, transposición de las grandes arterias, y anomalía de
Ebstein. Por ejemplo, los niños con coartación de aorta, una afección que constituye entre el 7% y 8% de las enfermedades cardiacas congénitas, pueden ser el comienzo de una insuficiencia repentina cardiaca, colapso cardiovascular, y acidosis metabólica grave a medida que el ductus arterial se cierra y la perfusión distal se compromete. En tales casos, se han utilizado las infusiones de la PGE_{1} para reabrir y mantener la permeabilidad del ductus arterial antes de subsanar quirúrgicamente la enfermedad.
Ebstein. Por ejemplo, los niños con coartación de aorta, una afección que constituye entre el 7% y 8% de las enfermedades cardiacas congénitas, pueden ser el comienzo de una insuficiencia repentina cardiaca, colapso cardiovascular, y acidosis metabólica grave a medida que el ductus arterial se cierra y la perfusión distal se compromete. En tales casos, se han utilizado las infusiones de la PGE_{1} para reabrir y mantener la permeabilidad del ductus arterial antes de subsanar quirúrgicamente la enfermedad.
Un exceso de humor acuoso en la cámara anterior
del ojo puede tener como resultado una elevada presión intraocular o
hipertensión ocular. La hipertensión ocular es un síntoma y/o un
factor de riesgo para el glaucoma, una enfermedad que puede dañar el
nervio óptico y causar ceguera. Se ha descubierto que el receptor
EP_{4} en los tejidos oculares implicados en la producción del
humor acuoso, tal como células epiteliales ciliares humanas y
células musculares ciliares humanas (Mukhopadhyay y col., Biochem.
Pharmacol. 1997, 53, 1249-1255). Se
sabe que células trabeculares de malla están implicadas en la
regulación de la presión intraocular (Clark y col., Investigative
Opthalmology & Visual Science 1994, 35,
281-294; y Lutjen-Drescoll, Progress
in Retinal and Eye Research 1998, 18,
91-119). El receptor EP_{4} también se ha
encontrado en las células de malla trabeculares humanas y se ha
propuesto que la activación de los receptores EP_{4} en las
células de malla trabeculares pueden tener como resultado la
relajación de estas células, bajando por lo tanto la presión
intraocular (solicitud de patente internacional PCT WO 00/38667,
publicada el 6 de julio de 2000).
Ya que las PGE_{1} y PGE_{2} se unen a los
cuatro subtipos de receptores de la PGE_{2} (EP_{1}, EP_{2},
EP_{3}, EP_{4}) pueden dar como resultado diversas actividades
fisiológicas, algunas de las cuales pueden ser un efecto secundario
indeseado debido a la pérdida de selectividad en la unión a los
subtipos de receptores de la PGE_{2}. Por consiguiente se desea
tener procedimientos de tratamiento de los diversos trastornos que
comprenden la administración de compuestos con selectividad para un
subtipo del receptor de la PGE_{2} en particular.
La memoria descriptiva de la patente de Gran
Bretaña nº 1 553 595 describe compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los dobles enlaces son
cis o trans y las variables se definen como se establece en dicha
memoria descriptiva. Se describen los compuestos como que tienen
actividad espasmogénica y espasmolítica, por ejemplo efectos
broncodilatadores y antihipertensores. También se describen los
compuestos como que tienen utilidad en la inhibición de la secreción
del jugo gástrico y efectos
abortivos.
La patente de Estados Unidos Nº 4.115.401
describe un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que las variables se definen
como se expone en dicha memoria descriptiva. Se describen los
compuestos como que tienen efectos espasmogénicos, cardiovasculares
y
broncodilatadores.
La patente de Estados Unidos nº 4.113.873
describe un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que las variables se definen
como se expone en dicha memoria descriptiva. Se describen estos
compuestos como que tienen utilidad como un broncodilatador, como un
agente antihipertensor, como un reforzador de la contracción
espontánea del útero y para el tratamiento de trastornos
gastrointestinales o úlceras
gástricas.
\newpage
La memoria descriptiva de la patente de Gran
Bretaña 1 583 163 describe compuestos de fórmula
en la que variables se definen como
se expone en dicha memoria descriptiva. Se describen los compuestos
como que tienen propiedades espasmogénicas, broncodilatadoras,
vasoconstrictoras, vasodilatadores y abortivas, así como son útiles
en la inhibición de la secreción de ácidos
gástricos,
La patente de Estados Unidos nº 4.177.346
describe compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que variables se definen como
se expone en dicha memoria descriptiva. Se describen los compuestos
como que tienen una actividad vasodilatadora, antihipertensora,
broncodilatadora, antifertilidad y
antisecretora.
Las publicaciones de solicitud de patente de
Estados Unidos nº Estados Unidos 2001/0041729, que se publicó el 15
de noviembre de 2001, y Estados Unidos 2001/0047105, que se publicó
el 29 de noviembre de 2001, describen procedimientos de tratamiento
con compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que variables se definen como
se expone en dicha memoria descriptiva. Los procedimientos de
tratamiento descritos en el documento Estados Unidos 2001/0041729
incluyen el tratamiento de insuficiencia renal aguda o crónica o
disfunción, o una afección causada de esta manera, tal como
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, glomerulonefritis,
uremia o insuficiencia renal crónica. Los procedimientos del
tratamiento descritos en el documento Estados Unidos 2001/0047105
incluyen el tratamiento de afecciones que presentan baja masa ósea,
particularmente osteoporosis, debilidad, una fractura osteoporósica,
un defecto óseo, pérdida ósea idiopática en la niñez, pérdida ósea
alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía,
pérdida ósea asociada a periodontitis o recrecimiento de la
prótesis.
\newpage
La solicitud de patente de Estados Unidos nº
09/990.556, que se registró el 21 de noviembre de 2001, describe
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que variables se definen como
se expone en dicha memoria descriptiva. Los compuestos son útiles
para el tratamiento de afecciones que presentan baja masa ósea,
particularmente osteoporosis, debilidad, una fractura osteoporósica,
un defecto óseo, pérdida ósea idiopática en la niñez, pérdida ósea
alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía,
pérdida ósea asociada a periodontitis o crecimiento hacia el
interior de la
prótesis.
Existe una continua necesidad y una continua
investigación en este campo de la técnica de procedimientos para
tratar la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la
permeabilidad del ductus arterial, glaucoma e hipertensión ocular.
Más específicamente, existe la necesidad de procedimientos para el
tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de
la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular
en un paciente en necesidad del mismo con agentes receptores de
prostaglandinas que no tengan efectos secundarios indeseados
causados por los procedimientos de tratamiento con agentes no
selectivos.
La presente invención se dirige a los usos de un
agonista selectivo del receptor EP_{4} en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia
hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma
o hipertensión arterial en un paciente, que comprende la
administración al paciente de un agonista selectivo del receptor
EP_{4} o una sal farmacéuticamente aceptable del agonista del
receptor selectivo EP_{4.}
Una primera realización de la presente invención
se dirige a los usos del agonista selectivo del receptor EP_{4} de
Fórmula I en la fabricación de un medicamento en el tratamiento de
la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad
del ductus arterial, glaucoma o hipertensión arterial a un paciente,
que comprende la administración al paciente de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo del receptor
EP_{4} de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del agonista selectivo del receptor EP_{4} o un
estereoisómero o una mezcla diastereoisómera del agonista del
receptor EP_{4}, o sal, en la
que:
- - - es un enlace simple o
doble;
X es -CH_{2}- u O;
Z es tienilo, tiazolilo o fenilo, con la
condición de que cuando X es O, entonces Z es fenilo;
Q es carboxilo,
alcoxil(C_{1}-C_{4})carbonilo o
tetrazolilo;
R^{2} es -Ar- o
-Ar^{1}-V-Ar^{2};
V es un enlace -O-, -OCH_{2}- ó
-CH_{2}O-;
Ar es un anillo de cinco a ocho miembros,
parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado
que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos
independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o
un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de cinco a
seis miembros independientemente parcialmente saturados, totalmente
saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que
opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, dicho anillo
parcial o totalmente saturado o anillo bicíclico que tiene
opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o
dos grupos oxo sustituidos en azufre; y
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno de ellos
independientemente un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente
saturado, totalmente saturados o totalmente insaturados que
opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientementede oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho anillo total
o parcialmente saturado tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo
sustituidos en carbono o uno o dos grupos sustituidos en azufre;
dicho resto Ar está opcionalmente sustituido en
carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, o en
uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres
sutituyentes por anillo cada uno de ellos independientemente
seleccionados de hidroxi, halo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{7}),
alquenilo(C_{2}-C_{7}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}),
formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino, o mono-N-,
di-N,N-, di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4})
aminocarbonilo sustituido, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4})sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
carbamoilo, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
ciano, tiol,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo,
en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar están opcionalmente sustituidos en carbono con hasta tres fluoro;
y
dichos restos Ar^{1} y Ar^{2} están
independiente opcionalmente sustituidos en carbono o nitrógeno con
hasta tres sustituyentes cada uno de ellos independientemente
seleccionados de hidroxi, halo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{7}),
alquenilo(C_{2}-C_{7}),cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}),
formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o mono-N-,
di-N,N-, di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4})
aminocarbonilo sustituido, sulfonamido,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
carbamoilo, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
ciano, tiol,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, y
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo,
en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en carbono con
hasta tres fluoro;
Un uso preferido de la presente invención es un
procedimiento de la primera realización en el que el agonista
selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto, designado grupo A,
de fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto, y estereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros
de dichos compuestos, o sal, en la
que:
X es -CH_{2}-; Z es,
y R^{2} es Ar siendo dicho resto
Ar opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno en un anillo si
el resto es monocíclico, o en uno o ambos anillos si el resto es
bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo cada uno de ellos
independientemente seleccionados de hidroxi, halo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{7}),
alquenilo(C_{2}-C_{7}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}),
formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o mono-N,
di-N,N-, di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4})
aminocarbonilo sustituido, sulfonamido,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
carbamoilo, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
ciano, tiol,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})minosulfinilo,
en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en carbono con
hasta tres
fluoro.
Otro uso preferido de la presente invención es
un uso de la primera realización en el que el agonista selectivo del
receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo A, designado
grupo B, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y
estereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros de dicho compuesto, o
sal, siendo Ar ciclohexilo, 1,3-benzodioxolilo,
tienilo, naftilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos
sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están
opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
Otro uso preferido de la presente invención es
un uso de la primera realización,en el que el agonista selectivo del
receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo B, designado
grupo C, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y
estereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros de dicho compuesto, o
sal, en el que - - - es un enlace
simple; Q es carboxi o
alcoxil(C_{1}-C_{4})carbonilo; y Z
es
Otro uso preferido de la presente invención es
un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo
del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo C, designado
grupo D, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o
un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto,
o sal, en el que Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente
sustituidos con un alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos
sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Arestán
opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
Otro uso preferido de la presente invención es
un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo
del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo D, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o
mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Ar
es 3-trifluorometilfenilo.
Otro uso preferido de la presente invención es
un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo
del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo D, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o
mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Ar
es 3-clorofenilo.
Otro uso preferido de la presente invención es
un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo
del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo D, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un estereoisómero o
mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que Ar
es 3-trifluorometoxifenilo.
Un uso particularmente preferido de la presente
invención es un uso de la primera realización, en el que el agonista
selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto seleccionado de
ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil-5-xopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico;
o ácido
5-(3-(2S-(4-(3-clorofenil)-3R-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico.
Otro uso preferido de la presente invención es
un uso de la primera realización, en el que el agonista selectivo
del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del grupo de compuestos
como se ha descrito en el párrafo inmediatamente precedente, una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y estereoisómeros y
mezclas de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, en el que
- - - es un enlace simple; Q es
carboxi o
alcoxil(C_{1}-C_{4})carbonilo; y Z
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía otra realización preferida de la
presente invención es un uso de la primera realización, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto dentro del
grupo de compuestos como se ha descrito en el párrafo inmediatamente
precedente, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o
un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto,
o sal, en el que Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente
sustituido con un alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos
sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están
opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
Otra realización preferida de la presente
invención es un uso de la primera realización en el que el trastorno
es hipertensión. Otra realización preferida de la presente invención
es un uso de la primera realización en el que el trastorno es
insuficiencia hepática. Todavía otra realización preferida de la
presente invención es un uso de la primera realización en el que el
trastorno es la pérdida de permeabilidad del ductus arterial.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a usos de tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática,
perdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o
hipertensión ocular a un paciente en necesidad del mismo, que
comprende la administración al paciente de una composición
farmacéutica; la composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o
un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros del compuesto, o
sal, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a usos de tratamiento de la hipertensión con combinaciones de un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros del
compuesto, o sal, y un inhibidor de HMG-CoAreductasa
(estatina) o una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de
HMG-CoAreductasa o profármaco.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a los usos del agonista selectivo EP_{4} en la manufactura de un
medicamente para el tratamiento de la hipertensión con combinaciones
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros del
compuesto, o sal, y un agente antihipertensor del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del agente antihipertensor.
Otro aspecto de la presente invención es un kit
que comprende:
- a.
- una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
- b.
- una cantidad de un agente antihipertensor, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente antihipertensor y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c.
- un recipiente.
Todavía otro aspecto de la presente invención es
un estuche que comprende:
- a.
- una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o sal, y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
- b.
- una cantidad de un inhibidor de HMG-CoAreductasa o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de HMG-CoAreductasa, y un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c.
- un recipiente.
El término "tratamiento" como se utiliza en
esta memoria descriptiva incluye tratamiento preventivo (por
ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo. El termino "cantidad
terapéuticamente eficaz", como se utiliza en esta memoria
descriptiva, quiere decir la cantidad de agonista selectivo del
receptor EP_{4} que logrará obtener el efecto terapéuticamente
deseado o proporcionar el efecto deseado cuando se administra según
el régimen de tratamiento deseado. Por ejemplo, una "cantidad
terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula I es una
cantidad que tratará la hipertensión, insuficiencia hepática,
pérdida de la permeabilidad del ductus arterial glaucoma o
hipertensión ocular a un paciente en necesidad del mismo. El término
"agonista selectivo del receptor EP_{4}" como se utiliza en
esta memoria descriptiva significa una sustancia química de fórmula
I que puede interactuar con el receptor EP_{4} e iniciar una
respuesta fisiológica o farmacológica característica del receptor
EP_{4} y que tiene una mayor afinidad por el receptor EP_{4} que
por los receptores EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}. Un grupo
preferido del agonista selectivo del receptor EP_{4} son los
compuestos de fórmula I que pueden interactuar con el receptor
EP_{4} e iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica
característica del receptor EP_{4} y que tiene aproximadamente
diez veces mayor afinidad para el receptor EP_{4} que por los
receptores EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}. El término "pérdida de
la permeabilidad del ductus arterial" como se utiliza en esta
memoria descriptiva significa el cierre parcial o total del ductus
arterial. El término "farmacéuticamente aceptable" como se
utiliza en esta memoria descriptiva significa que el portador,
vehículo, diluyente, excipientes y/o sal debe ser compatible con los
otros ingredientes de la formulación, y no deletéreo para el
receptor del mismo. El término "profármaco" se refiere a
compuestos que son precursores de fármaco que, después de la
administración, libera el fármaco in vivo mediante algún
proceso químico o fisiológico (por ejemplo un profármaco cuando se
lleva a pH fisiológico o por medio de una acción enzimática se
convierte en la forma deseada de fármaco). Los profármacos
ejemplares tras la escisión liberan el correspondiente compuesto de
fármaco.
El término "hidroxi" como se utiliza en
esta memoria descriptiva significa el grupo -OH. El término
"tiol" como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el
grupo -SH. El término "ciano" como se utiliza en esta memoria
descriptiva significa el grupo -CN. El término "halo" como se
utiliza en esta memoria descriptiva significa fluoro, cloro, bromo y
yodo. El término "carboxi" como se utiliza en esta memoria
descriptiva significa el grupo -CO_{2}H. El término
"carbonilo" como se utiliza en esta memoria descriptiva
significa el grupo -C(O)-. El término "formilo" como se
utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo
-C(O)H. El término "amino" significa el grupo
-NH_{2}, excepto cuando el grupo amino es mono o disustituido, en
cuyo caso uno o ambos de los hidrógenos de -NH_{2} está sustituido
como se ha especificado. El término
"alquilo(C_{1}-C_{7})" como se
utiliza en esta memoria descriptiva significa un grupo hidrocarburo
de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a siete carbonos. El
término "alquilo(C_{1}-C_{7})"
incluye, pero no se limita a, grupos tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, neopentilo, metilpentilo,
hexilo, heptilo, metilhexilo y similares. Del mismo modo, otros
términos alquilo tales como
"alquilo(C_{1}-C_{4})",
"alquilo(C_{1}-C_{6})" y
"alquilo(C_{1}-C_{8})" son grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con uno a cuatro, uno a
seis, y uno a ocho carbonos, respectivamente. El término
"alquenilo(C_{2}-C_{7})" significa
un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene dos a
siete carbonos y un doble enlace carbono-carbono. El
término "alquenilo(C_{2}-C_{7})"
incluye, pero no se limita a, grupos tales como vinilo, propenilo,
alilo, 2-metilpropenilo, butenilo, etc. El término
"cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" como se
utiliza en esta memoria descriptiva significa un grupo hidrocarburo
cíclico que tiene tres a siete carbonos. El término
"cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" incluye,
pero no se limita a, grupos tales como cicloalquilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metilciclopropilo,
etilciclopropilo, metilciclobutilo, etc. El término
"alcoxi(C_{1}-C_{7})" y
"alcoxi(C_{1}-C_{4})", como se
utiliza en esta memoria descriptiva, significan los grupos
alquilo(C_{1}-C_{7})-O- y
alquilo(C_{1}-C_{4})-O-,
respectivamente. Por ejemplo, el término
"alcoxi(C_{1}-C_{4})" incluye
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y terc-butoxi. Los
términos "alcanoilo(C_{1}-C_{8})",
"alcanoilo(C_{1}-C_{6})" y
"alcanoilo(C_{1}-C_{4})", como se
utiliza en esta memoria descriptiva, significa los grupos
alquilo(C_{1}-C_{8})-C(O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-C(O)-,
y
alquilo(C_{1}-C_{4})-C(O)-,
respectivamente. El término
"alcanoil(C_{1}-C_{4})amino"
como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo
alquilo(C_{1}-C_{4})-C(O)NH-.
El término
"alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino"
como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo
alquilo(C_{1}-C_{4})-O-C(O)-NH-.
El término "hidrosulfonilo" como se utiliza en esta memoria
descriptiva significa el grupo -SO_{3}H. El término
"aminocarbonilamino" como se utiliza en esta memoria
descriptiva significa el grupo -NHC(O)NH_{2}. Los
términos "mono-N-, di-N,N-,
di-N,N'- o tri-N,N,N'-
alquilo(C1-C4) aminocarbonilamino
sustituido", como se utiliza en esta memoria descriptiva,
significan los grupos
-NHC(O)NH(alquilo(C_{1}-C_{4})),
-NHC(O)N((alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2},
-N(alquilo(C_{1}-C_{4}))C(O)NH(alquilo(C_{1}-C_{4})
o
-N(alquilo(C_{1}-C_{4}))C(O)NH(alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2},
respectivamente. El término"sulfonamido" como se utiliza en
esta memoria descriptiva significa el
grupo-S(O)_{2}NH_{2}. Los términos
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino
como se utilizan en esta memoria descriptiva significan los grupos
-NH(alquilo(C_{1}-C_{4})) o
-NH((alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2},
respectivamente. El término "carbamoilo" como se utiliza en
esta memoria descriptiva quiere decir el grupo
-OC(O)NH_{2}. Los términos "mono-N
o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo"
significan los gupos
-OC(O)NH((alquil(C_{1}-C_{4}))_{2},
respectivamente. El término
"alquil(C_{1}-C_{6})tio" como
se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo
alquil(C_{1}-C_{6})-S-.
El término
"alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo"
como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo
alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)-.
El término
"alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo"
como se utiliza en esta memoria descriptiva significa el grupo
alquil(C_{1}-C_{4})-S(O)_{2}-.
Los términos "mono-N- o di
N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo"
como se utiliza en esta memoria descriptiva significan los grupos
-S(O)NHalquil(C_{1}-C_{4})
o
-S(O)N(alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2},
respectivamente.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" como se utiliza en esta memoria descriptiva se refiere
tanto a sales aniónicas como sales catiónicas no tóxicas. Las sales
aniónicas incluyen, pero so se limitan a, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato,
lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y
4-toluensulfonato. Las sales catiónicas incluyen,
pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio,
benzatina protonada (N,N'-dibenciletilenodiamina),
colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol).
El químico experto en la técnica reconocerá que
ciertos compuestos de fórmula I de esta invención pueden existir en
forma tautómera, es decir que existe un rápido equilibrio entre dos
isómeros. Un ejemplo común de tautomería es la tautomería
ceto-enol, es decir,
Ejemplos de compuestos que pueden existir como
tautómeros incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas e
hidroxiquinolinas. Otros ejemplos de compuestos que pueden existir
como tautómeros los reconocerán los expertos en la técnica. Todos
estos tautómeros y mezclas de los mismos se incluyen en esta
invención.
Los usos de la presente invención también
incluye el uso de compuestos marcados con isótopos, que son
idénticos a los enumerados en la fórmula I, pero con el hecho de que
uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa
atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número
atómico que usualmente se encuentran en la naturaleza. Los ejemplos
de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula I
incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, oxígeno, fósforo, azufre,
flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C,
^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F
y ^{36}Cl, respectivamente. Los usos de los compuestos de fórmula
I,y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y
estereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros de dichos compuestos,
y sales, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u
otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta
invención. Ciertos compuestos de la fórmula I marcados con isótopos,
por ejemplo los que tienen incorporados isótopos radiactivos tales
como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución
tisular del fármaco y/o del sustrato. Se prefieren particularmente,
isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es
decir ^{14}C, debido a su facilidad de preparación y
detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados
tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas
ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo incremento in vivo de la vida media
o reducción de los requerimientos de dosificación y, por tanto, se
prefieren en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmula I
marcados con isótopos generalmente pueden prepararse mediante la
realización de procedimientos descritos en los esquemas y/o como se
indica para los compuestos y preparaciones posteriores, mediante la
sustitución de un reactivo marcado con isótopos disponible
fácilmente por un reactivo no marcado con isótopos.
Los compuestos de la fórmula I utilizados en
esta invención tienen átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto,
son enatiómeros o diastereoisómeros. Las mezclas de
diastereoisómeros pueden separarse en sus diastereoisómeros
individuales en base a sus diferencias
físico-químicas mediante métodos conocidos per
se, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización
fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante la
conversión de la mezcla enantiómera en una mezcla de
diastereoisómeros mediante la reacción con un compuesto apropiado
óptimamente activo (por ejemplo, alcohol), separando los
diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los
diastereoisómeros individuales en los correspondiente enantiómeros
puros. Los enantiómeros y diastereoisómeros de los compuestos de la
fórmula I pueden también prepararse mediante la utilización de
materiales de partida adecuados enatioméricamente enriquecidos, o
mediante reacciones asimétricas o diastereoselectivas para
introducir átomos de carbono asimétricos con la estereoquómica
correcta. Todos estos isómeros, incluyendo diastereoisómeros,
enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran como compuestos
de fórmula I y pueden utilizarse en los procedimientos de esta
invención. Algunos de los compuestos de fórmula I son ácidos y, por
los tanto, pueden formar una sal con un catión farmacéuticamente
aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de los
compuestos de la fórmula I y pueden prepararse mediante
procedimientos convencionales. Por ejemplo, la sal puede prepararse
simplemente mediante el contacto entre entidades ácidas y básicas,
usualmente en una relación estequiométrica, tanto en un medio
acuoso, como no acuoso o parcialmente acuoso, según se considere.
Las sales se recuperan tanto mediante filtración, mediante
precipitación con un no disolvente seguido de filtración, mediante
evaporación del disolvente, o, en el caso de soluciones acuosas,
mediante liofilización, según se considere.
La presente invención se refiere al tratamiento
de trastornos responsables de la modulación del receptor EP_{4}
mediante la administración a un paciente en necesidad del mismo de
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Más específicamente, la presente invención se refiere al tratamiento
de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la
permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular
mediante la administración de un agonista selectivo del receptor
EP_{4} de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I, que son
útiles en los usos de la presente invención, se preparan como se
describe en la Solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie
09/990.556, que se registró el 21 de noviembre de 2001. En general,
los compuestos de la fórmula I se preparan mediante procedimientos
análogos a los conocidos en las técnicas químicas. Estos
procedimientos incluyen procedimientos que pueden requerir
protección de funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria,
amina secundaria, alcohol secundario, alcohol primario, carboxilo en
los precursores de fórmula I). La necesidad de dicha protección
variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de
las condiciones de los procedimientos de preparación. Un experto en
la técnica determina fácilmente la necesidad de dicha protección. El
uso de dichos procedimientos de protección/desprotección también
está dentro de la experiencia en la técnica. El término "grupo
protector" cuando se utiliza en esta memoria descriptiva, se
refiere a un radical que puede fijarse a un grupo funcional o a un
sustrato. El "grupo protector" es tal que se fija y se separa
fácilmente sin afectar a otros grupos funcionales del sustrato y
evita que el grupo funcional protegido se separe, se altere o de
otra forma se destruya. Para una descripción general de grupos
protectores y su utilización, véase Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons
Inc.: New York, 1991. Los materiales de partida y reactivos
utilizados para la síntesis de los compuestos de la fórmula I su
consiguen y pueden sintetizarse fácilmente por los expertos en la
técnica utilizando procedimientos convencionales de síntesis
orgánica a la luz de esta descripción.
En general, los compuestos de la fórmula I se
preparan mediante la protección del grupo hidroxilo de cualquier
racémico o
(R)-hidroximetil-2-pirrolididona,
seguido de alquilación del nitrógeno amido con un haluro de alquilo
que contiene un precursor protegido adecuado o isóstero. (Esquema
A). El término "isóstero", cuando se utiliza en esta memoria
descriptiva, se refiere a un grupo funcional que, cuando se utiliza
en lugar de de otro grupo funcional, aproxima la reactividad del
grupo funcional que lo reemplaza. En algunos casos el haluro de
alquilo se debe elaborar adicionalmente para instalar el precursor
ácido adecuado o isóstero (Esquema B1). El grupo protector de
hidroxilo se elimina, el alcohol se oxida al aldehído que
seguidamente reacciona con el anión de un cetofosfonato adecuado
(Esquema C). La enona resultante de fórmula 8 del Esquema E
seguidamente se somete a reducción tanto del doble enlace como de la
cetona para dar los alcoholes saturados deseados de fórmula 9 del
esquema E. Si se desea, se puede efectuar una reducción
diastereoselectiva de la enona para dar, por ejemplo,
predominantemente el isómero 15-(R) o el isómero 15-(S). El éster
carboxílico o precursor a un isóstero ácido (por ejemplo, nitrilo)
seguidamente se convierte en el grupo ácido apropiado (ácido
carboxílico, tetrazol, etc.)
Un procedimiento preferido para la conversión de
un nitrilo en el tetrazol deseado es el tratamiento del nitrilo con
óxido de dibutiltin y trimetilsililazida, en tolueno a reflujo (S.
J. Wittenberger and B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993,
58, 4139-4141). Para una revisión de
preparaciones alternativas de tetrazoles véase R. N. Butler,
Tetrazoles, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T.;
Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, pp
791-838.
Más específicamente, los compuestos de fórmula I
se preparan mediante los siguientes procedimientos. En la primera
secuencia general, que comienza con el Esquema A, el grupo hidroxilo
de
5-(R)-hidroximetil-2-pirrolidona
(Aldrich Chemical, o preparado como se describe en Bruckner y col,
Acta. Chim. Hung. Tomus, 1959, 21, 106) está
adecuadamente protegido (siendo PG un grupo protector adecuado)
mediante la reacción de un compuesto de fórmula 1 en un disolvente
inerte de reacción. Como se utiliza en esta memoria descriptiva, las
expresiones "disolvente inerte de reacción" y "disolvente
inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de disolventes que
no interactúan con los materiales de partida, reactivos, intermedios
o productos de manera que afecte adversamente al rendimiento del
producto deseado. En algunos casos de esta memoria descriptiva, se
describe una lista de disolventes inertes de reacción preferidos.
Sin embargo, se puede utilizar en esa reacción cualquier disolvente
que cumpla la definición anterior de disolvente inerte de reacción
para una reacción en particular. Todas las reacciones se llevan a
cabo en un disolvente inerte de reacción a menos que específicamente
se establezca otra cosa. Se puede utilizar cualquier grupo protector
estándar de un alcohol, incluyendo tetrahidropiranilo,
trimetilsililo, terc-dimetilsililo o bencilo. Un grupo
protector preferido es
terc-butildimetilsililo(abreviadamente TBS), que puede
instalarse mediante los procedimientos descritos en Greene, T. W.;
Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John
Wiley and Sons Inc.: New York, 1991.Es preferible tratar
5-(R)-hidroximetil-2-pirrolidona
en cloruro de metileno a 0ºC con 0,1 equivalentes de
4-dimetilaminopiridina, 1, 1 equivalentes de cloruro
de terc-butildimetilsililo y 2 equivalentes de imidazol
(véase, por ejemplo, Tetrahedron Asymmetry 1996, 7,
2113). El nitrógeno de amida se alquila con uno de una diversidad de
agentes alquilantes
(hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP,
siendo hal un grupo saliente tal como bromuro o yoduro, X y Z son
como se describe en el sumario y QP es un nitrilo, un éster de ácido
carboxílico u otro precursor de un ácido carboxílico o isóstero
ácido) para introducir la cadena lateral deseada. El nitrógeno amido
se desprotona primero con una base adecuada. Las bases preferidas
incluyen hexametildisilazida sódica (también denominada en esta
memoria descriptiva como NaHMDS o
NaN(SiMe_{3})_{2}) o hidruro sódico en un
disolvente inerte de reacción tal como
N,N-dimetilfoemamida (abreviadamente DNF),
tetrahidrofurano (abreviadamente THF),
1,2-dimetoxietano ó 1,4-dioxano. Un
disolvente preferido es DMF. El intervalo adecuado de temperatura
para la formación de anión está entre -78ºC y la temperatura de
reflujo del disolvente. Una temperatura preferida para esta reacción
es aproximadamente 0ºC. Después de la formación del anión, el agente
alquilante
(hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP)
se añade y la solución se agita a una apropiada temperatura. El
intervalo adecuado de temperatura para la alquilación está entre
-20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. El intervalo
preferido de temperatura para esta reacción está entre 0ºC y 100ºC.
Los agentes alquilante típicos son haluros primarios, secundarios,
bencílicos, propargílicos y sulfonatos primarios, secundarios,
bencílicos o propargílicos. Los agentes alquilantes preferidos son
bromuros de alquilo o yoduros de alquilo.
Muchos de los agentes alquilantes útiles de la
fórmula
hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP
están disponibles comercialmente. Por ejemplo,
7-bromoheptanoato de etilo y
etil-7-bromoheptanonitrilo puede
obtenerse de Aldrich Chemical, Milwaukee, Wisconsin. Existen
numerosos procedimientos conocidos por los expertos en la técnica
para la síntesis de aquellos y otros agentes alquilantes deseados
utilizados en el esquema anterior (véase, por ejemplo, "The
Chemistry of the Carbon-Halogen Bond," Ed. S.
Patai, J. Wiley, New York, 1973 y/o "The Chemistry of Halides,
Pseudo-Halides, and Azides," Eds. S. Patai and Z.
Rappaport, J. Wiley, New York, 1983).
Los haluros de alquilo también se preparan
mediante la halogenación de un alcohol o un derivado de alcohol.
Típicamente los cloruro de alquilo se preparan a partir de alcoholes
con reactivos tales como ácido clorhídrico, cloruro de tionilo,
pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o trifenilfosfina/
tetracloruro de carbono en un disolvente inerte de reacción. Para la
preparación de bromuros de alquilo el alcohol se trata comúnmente
con reactivos tales como ácido bromhídrico, tribromuro de fósforo,
trifenilfosfina/bromo o bromuro de carbonildiimidazol/alilo en un
disolvente inerte de reacción. Para preparar los yoduros de alquilo,
típicamente el alcohol se hace reaccionar con reactivos tales como
trifenilfosfina/yodo/imidazol o ácido yodhídrico en un disolvente
inerte de reacción. Los cloruros de alquilo se convierten en
bromuros de alquilo o yoduros de alquilo más reactivos mediante el
tratamiento con una sal inorgánica tal como bromuro de sodio,
bromuro de litio, yoduro de sodio o yoduro potásico en un disolvente
inerte de reacción tal como acetona o metiletilcetona. Los
sulfonatos de alquilo se utilizan también como electrófilos o se
convierten en haluros de alquilo. Los sulfonatos se preparan a
partir del alcohol utilizando una base suave tal como trietanolamina
o piridina y un cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte de
reacción tal como cloruro de metileno o éter dietílico. La
conversión al haluro se realiza mediante el tratamiento del
sulfonato de alquilo con un haluro inorgánico (yoduro sódico,
bromuro sódico, yoduro potásico, bromuro potásico, cloruro de litio,
bromuro de litio, etc.) o un haluro de tetrabutilamonio en un
disolvente inerte de reacción.
Los haluros de alquilo de la fórmula
hal-CH_{2}CH_{2}-X-Z-QP
en la que X es CH_{2} y Z es fenilo, tienilo o tiazolilo se
preparan también como se muestra en el esquema B1. Por ejemplo,
alcohol propargílico se trata con un compuesto de fórmula 14 del
esquema B1 que contiene el isóstero protegido ácido adecuado
(hal-Z-QP), siendo el grupo
"hal-Z" un bromuro, yoduro o triflato de arilo,
en presencia de yoduro de cobre (I); un catalizador de paladio tal
como cloruro de paladio, dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio o
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); y una
amina tal como trietilamina, diisopropilamina o butilamina en un
disolvente inerte de reacción, preferiblemente un disolvente
aprótico tal como acetonitrilo, a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC. Para referencias
adicionales, véase Tetrahedron 1984, 40, 1433 y Org.
Lett. 2000, 2(12), 1729. Los alquinos
resultantes seguidamente se convierten en los correspondientes
alcanos por medio de hidrogenación en presencia de un catalizador de
paladio o platino en un disolvente inerte de reacción, tal como
metanol, etanol, y/o acetato de etilo a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC. La porción de alcohol de
la molécula se reemplaza con un grupo saliente adecuado tal como
bromuro o yoduro. Para la preparación de bromuros de alquilo,
comúnmente el alcohol se trata con reactivos tales como ácido
bromhídrico, tribromuro de fósforo, trifenilfosfina/bromo o bromuro
de carbonildiimidazol/alilo. Se prefiere el uso de bromuro de
carbonildiimidazol/alilo. Para preparar los yoduros de alquilo,
típicamente el alcohol se hace reaccionar con un reactivo tal como
trifenilfosfina/yodo/imidazol o ácido yodhídrico en un disolvente
inerte de reacción. Los cloruros de alquilo se convierten en
bromuros de alquilo más o yoduros de alquilo reactivos mediante el
tratamiento con una sal inorgánica tal como bromuro de sodio,
bromuro de litio, yoduro de sodio o yoduro potásico en un disolvente
inerte de reacción tal como acetona a metiletilcetona. Los
sulfonatos de alquilo se utilizan también como electrófilos o se
convierten en haluros de alquilo. Los sulfonatos de alquilo se
preparan a partir del correspondiente alcohol utilizando una base
suave tal como trietanolamina o piridina y un cloruro de sulfonilo
en un disolvente inerte de reacción tal como cloruro de metileno o
éter dietílico. La conversión al haluro se realiza mediante el
tratamiento del sulfonato de alquilo con un haluro inorgánico, por
ejemplo yoduro sódico, bromuro sódico, yoduro potásico, bromuro
potásico, cloruro de litio o bromuro de litio en un disolvente
inerte de reacción. La conversión al haluro también se puede
realizar mediante el tratamiento del sulfonato de alquilo con un
haluro orgánico de amonio tal como haluro de tetrabutilamonio en un
disolvente inerte de reacción. Típicamente los cloruros de alquilo
se preparan a partir de los alcoholes con reactivos tales como ácido
clorhídrico, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro
de fósforo o trifenilfosfina/ tetracloruro de carbono.
Esquema
B1
En algunos casos, como se muestra en el esquema
B2, se prefiere alquilar primero con bromuro o yoduro de propargilo,
y seguidamente elaborar para introducir el precursor ácido protegido
o isóstero adecuado. Por ejemplo, si el agente alquilante es bromuro
o yoduro de proargilo, los compuestos de fórmula 3 del esquema B2 se
tratan con compuestos de fórmula 14 del esquema B2 que contienen el
precursor ácido protegido o isóstero acecuado
(hal-Z-QP), siendo el grupo
"hal-Z" un bromuro, yoduro o triflato de arilo,
en presencia de yoduro de cobre (I); un catalizador de paladio tal
como cloruro de paladio, dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio o tetraquis
trifenilfosfina)paladio(0); y una amina tal como
trietilamina, diisopropilamina o butilamina en un disolvente inerte
de reacción, preferiblemente un disolvente aprótico tal como
acetonitrilo, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 100ºC. Para referencias adicionales véase
Tetrahedron 1984, 40, 1433 y Org. Lett. 2000,
2(12), 1729. Los alquinos resultantes seguidamente se
convierten en los correspondientes alcanos por medio de
hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio o platino en
un disolvente inerte de reacción. Tal como metanol, etanol, y/o
acetato de etilo a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 50ºC.
Esquema
B2
Los ésteres de haloarilo y los haloarilnitrilos
de la fórmula 14 del esquema B2 se preparan mediante procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo,
2-bromo-4-(etoxicarbonil)tiazol
se prepara según el procedimiento descrito en J. Org. Chem.
1996, 61(14), 4623; y
2-bromo-5-(etoxicarbonil)tiazol
se prepara según el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta.
1942, 25, 1073. Otros ésteres de haloarilo y
haloarilnitrilos de fórmula 14 del esquema B2, que son útiles en los
procedimientos de esta invención, tal como, entre otros,
4-bromobenzoato de etilo y
4-bromobenzonitrilo están disponibles en el mercado.
El 5-carboxilato de
2-bromo-tiofeno se prepara mediante
esterificación del ácido
2-bromo-tiofeno-5-tiofeno-5-carboxílico
que está comercialmente disponible.
Seguidamente se retiran los grupos protectores
de alcohol de los compuestos de fórmula 2 del esquema A o fórmula 4
del esquema B2. Para una descripción general de los procedimientos
para la desprotección de los alcoholes protegidos, véase Greene, T.
W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.;
John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991. La eliminación del grupo
terc-butildimetilsilil en los compuestos de fórmula 2 y
fórmula 4 del esquema B2 se realiza preferiblemente mediante el
tratamiento del compuesto con fluoruro de tetrabutilamonio o ácido
trifluoroacético en un disolvente inerte de reacción,
preferiblemente en un disolvente adecuado aprótico a una temperatura
entre aproximadamente -30ºC y aproximadamente la temperatura
ambiente. Cuando en esta memoria descriptiva se utiliza el término
"temperatura ambiente" se refiere a la temperatura de los
alrededores inmediatos e inalterados de la mezcla de reacción. La
temperatura ambiente generalmente está entre 20ºC y 25ºC. Un
disolvente especialmente preferido es el cloruro de metileno. Un
intervalo de temperatura preferido está entre 0ºC y temperatura
ambiente. Otro procedimiento preferido para retirar el grupo TBS es
el tratamiento del éter de sililo con una solución acuosa de un
ácido mineral en un disolvente prótico. En este caso se prefiere que
el éter de sililo se trate con solución 1N de ácido clorhídrico en
metanol a temperatura ambiente. Posteriormente a la desprotección,
los alcoholes se oxidan al aldehído mediante el uso de una
modificación de la oxidación de Pfitzner Moffatt [K. E. Pfitzner y
M. E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 5661] que
minimiza la racemización evitando el contacto con agua. Por ejemplo,
la oxidación del alcohol al aldehído se logra mediante la agitación
del alcohol en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un
disolvente hidrocarburo tal como tolueno, xileno, o,
preferiblemente, benceno, con sulfóxido de dimetilo, un ácido débil
tal como ácido acético o, preferiblemente, trifluoroacetato de
piridinio, y una diimida tal como dietil carbodiimida o,
preferiblemente, dimetilaminopropiletilcarbodiimida o, si se desea,
clorhidrato de dimetilaminopropiletilcarbodiimida, a una temperatura
de aproximadamente entre 0ºC y temperatura ambiente durante entre
aproximadamente una y aproximadamente cuatro horas. En Tetrahedron
Letters 2000, 41, 1359, se discuten en detalle
procedimientos alternativos para llevar a cabo la oxidación aunque
se minimice la racemización del centro asimétrico adyacente al
aldehído resultante e incluyen la reacción habitual de Pfitzner
Moffatt, oxidación con complejo trióxido de
cromo-piridina [J. Org. Chem. 1970,
35, 4000], oxidación con reactivo Dess-Martin
[J. Org. Chem. 1983, 48, 4155] u oxidación con lejía
TEMPO [Tetrahedron Letters 1992, 33, 5029].
Preferiblemente el aldehído resultante se somete
sin purificación a una reacción Horner-Witting con
la sal de litio o de sodio de un fosfato de fórmula 7 del esquema C
(R es alquilo inferior, haloalquilo o arilo). Las sales de sodio o
litio se forman previamente mediante un tratamiento previo de los
fosfonatos con una base adecuada tal como hidruro sódico o
NaN(SiMe_{3})_{2} en un disolvente inerte de
reacción adecuado, preferiblemente un disolvente de éter aprótico a
una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC. Un
disolvente preferido es THF y una temperatura preferente es la
temperatura ambiente. Seguidamente se añade una solución del
aldehído a la sal del fosfonato en un disolvente inerte de reacción,
preferiblemente un disolvente aprótico a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y 50ºC aproximadamente para dar enonas de
fórmula 8 del esquema C, Un disolvente preferido es THF y una
temperatura ambiente es la temperatura ambiente.
\newpage
Esquema
C
Procedimientos para la preparación de fosfonatos
de fórmula 7 del esquema C1 pueden encontrarse en la patente de
Estados Unidos nº 3.932.389, la patente de Estados Unidos nº
4.177.346; Tetrahedron Lett. 1989, 30(36),
4787-4790; y Angew. Chem. 1996,
108(3), 366-369. En general, como se
muestra en el esquema C1, los fosfonatos de fórmula 7 se preparan a
partir de la reacción de los ésteres del ácido arilacético
sustituido adecuadamente o a partir de metoximetilamida del ácido
arilacético con el reactivo de litio derivado de un metilfosfonato
de dialquilo. Estos procedimientos también se aplican a ésteres de
ácido cicloalquilacético y metoximetilamidas tales como
ciclohexilacetato de etilo y ciclopentilacetato de etilo. Los
ésteres del ácido aril- y cicloalquilacético se preparan mediante la
esterificación del correspondiente ácido acético por procedimientos
conocidos por los espertos en la técnica. Las metoximetilamidas se
preparan mediante enlaces amido estándar que forman reacción entre
el correspondiente ácido acético y metoximetilamina.
Preferiblemente, el acoplamiento de la amina con el ácido
carboxílico se lleva a cabo en un disolvente inerte de reacción tal
como diclorometano o DMF mediante un reactivo de acoplamiento tal
como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida
(abreviadamente EDC) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida
(abreviadamente DCC) en presencia de un agente activador ácido tal
como 1-hidroxibenzotriazol hidrato (abreviadamente
HOBT) para generar la metoximetilamida. En el caso en que la amida
está presente en forma de sal clorhidrato, es preferible añadir un
equivalente de una base adecuada tal como trietilamina a la mezcla
de reacción. Alternativamente, el acoplamiento de la amina con el
ácido carboxíolico se efectúa con un reactivo de acoplamiento tal
como hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilaminio)fosfonio
(abreviadamente BOP) en un disolvente inerte de reacción tal como
metanol. Tales reacciones de acoplamiento generalmente se realizan a
temperaturas entre aproximadamente -30ºC y 80ºC aproximadamente,
preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC.
Para una discusión de otras condiciones usadas para el acoplamiento
de amidas, véase HeubenWeyl, Vol. XV, part 11, E. Wunsch, Ed.,
George Theime Verlag, 1974, Stuttgart.
Esquema
C1
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Los ácidos arilacético necesarios y ésteres de
fórmula 6 del esquema C1 están disponibles en el mercado o se
preparan mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en
la técnica. Como se muestra en le esquema C2, muchos de los ácidos
acéticos arilo y heteroarilo sustituidos se preparan mediante
acoplamientos Suzuki de los adecuados ácidos arilborónicos o ésteres
arilboronato con los haluro de arilo deseados (para una revisión de
la reacción de acoplamiento Suzuki véase A. R. Matin e Y. Yang en
Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221 o J. Am. Chem. Soc.
2000, 122(17), 4220). Por ejemplo, el éster
3-pinacolboronato de
3-bromofenilacetato de etilo se prepara utilizando
el procedimiento descrito por Masuda y col., en J. Org. Chem.
2000, 65, 164. Seguidamente el éster
3-pinacolboronato de
3-bromofenilacetato de etilo se acopla con el haluro
de arilo deseado para dar el ácido
3-arilfenilacético deseado (véase Synlett.
2000, 6, 829). Los ésteres de arilacético hidroxi sustituidos
se alquilan con haluros de alquilo y haluros bencílicos mediante
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema
C2
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\vskip1.000000\baselineskip
Para una revisión de la preparación de éteres de
diarilo véase Angew. Chem. Int. Ed. 1999,
38(16), 2345. Los ácidos arilacéticos sustituidos con
un enlace éter de alquilo se preparan utilizando las condiciones
Mitsunobu (para una revisión véase Synthesis 1981, 1).
Típicamente, el acoplamiento entre un componente fenólico y un
alcohol bencílico se realiza mediante la adición de trifenilfosfina
y azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo en
un disolvente inerte de reacción tal como cloruro de metileno o
THF.
Alternativamente, los fosfonatos de fórmula 7
del esquema D. En general, se añade lentamente fosfito de trietilo a
epibromo- o epiclorohidrin (10) a una temperatura de aproximadamente
135ºC. A medida que se añade el fosfito de trietilo, la temperatura
baja a aproximadamente 105ºC. La mezcla de reacción se calienta a
reflujo durante una noche y el producto, un compuesto de fórmula 11,
se aísla mediante destilación a vacío (véase Phosphorus, Sulfur
Silicon Relat. Elem. 1992, 165, 71, o la patente de
Estados Unidos nº 2.627.521). Las soluciones de Grignard requeridas
se preparan a partir de haluros de arilo según los procedimientos
bien conocidos por los expertos en la técnica en un disolvente
inerte de reacción, preferiblemente un disolvente de éter tal como
THF, y se enfría a aproximadamente -30ºC. Se añade yoduro de cobre
(I) catalítico seguido de la adición del epóxido de fórmula 11
[Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1995, 105,
45]. Los haluros de arilo necesarios (por ejemplo,
3-bromo-bifenilo) están disponibles
comercialmente o se preparan mediante procedimientos bien conocidos
por los expertos en la técnica.
Seguidamente los alcoholes resultantes se
oxidan, preferiblemente utilizando la oxidación de Swern [Synthesis
1981, 165-185] o reactivo
Dess-Martin [J. Org. Chem. 1983, 48,
4155]. Procedimientos de oxidación alternativos tal como reacción de
Pfitzner-Moffatt, complejo trióxido de
cromo-piridina [R. Ratcliffe, y col., J. Org. Chem.
1970, 35, 4000], la lejía TEMPO [Tet. Lett.
1992, 33, 5029], oxidación de Jones, dióxido de
manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio
también puede utilizarse para preparar cetofosfonatos de fórmula 7
del esquema D.
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Esquema
D
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Una enona de fórmula 8 del esquema E (que
también puede prepararse como se muestra en el esquema C) se reduce
a una mezcla de diastereoisómeros de fórmula 9 del esquema E
mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica. En general, el doble enlace de la enona se reduce primero
mediante una hidrogenación catalítica. Se prefiere que el doble
enlace se reduzca mediante una hidrogenación sobre un catalizador de
un metal noble tal como paladio sobre carbono u óxido de platino en
un disolvente inerte de reacción tal como acetato de etilo, metanol
o etanol a la temperatura de temperatura ambiente hasta
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente que se
utiliza a entre 1 y 4 atmósferas de hidrógeno. Seguidamente la
cetona resultante se trata con un agente reductor, preferiblemente
borohidruro sódico, en un disolvente prótico, preferiblemente etanol
o metanol, para dar alcoholes de fórmula 9 del esquema E. También se
pueden emplear otros agentes reductores selectivos bien conocidos
por los expertos en la técnica que reducirán la cetona pero no otros
grupos funcionales, tales como borohidruro de cinc o
trietilborohidruro de litio. La selección de temperatura se basará
en la actividad del agente reductor y preferiblemente estará entre
aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente. Si se desea, la mezcla
de alcoholes de fórmula 9 puede separarse mediante cromatografía
preparativa o HPLC para dar el diastereoisómero 15-(R) deseado.
En la segunda secuencia mostrada en el esquema
E, se trata primero una enona de fórmula 8 con un agente reductor
hidruro en presencia de un catalizador quiral. Cuando se utiliza en
esta memoria descriptiva, el término "agente reductor hidruro"
se refiere a un compuesto que es capaz de reducir un compuesto que
tiene un estado de oxidación mayor mediante la transferencia de
hidrógeno al compuesto de oxidación mayor. Un agente reductor
hidruro preferido es catecolborano. Un catalizador quiral preferido
para la realización de tales reacciones enantioselectivamente es el
reactivo
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) (véase el procedimiento
descrito en Eur. J. Org. Chem. 1999, 2655). La reducción se
lleva a cabo en un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un
disolvente aprótico tal como cloruro de metileno, a una temperatura
entre aproximadamente -100ºC y temperatura ambiente. Una temperatura
preferida para esta reacción es -40ºC aproximadamente.
Procedimientos alternativos y catalizadores que se utilizan para
efectuar la reducción estereoselectiva de enonacarbonilo se
describen en J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675, J. Am.
Chem. Soc. 1979, 101, 5843; Tett, Lett. 1990,
31, 611; patente de Estados Unidos nº 6.037.505, y Angew.
Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986. Seguidamente el doble
enlace del alcohol alílico se reduce para proporcionar el compuesto
de fórmula 9a. Se prefiere que el doble enlace se reduzca mediante
hidrogenación sobre un catalizador de un metal noble tal como
paladio sobre carbono u óxido de platino en un disolvente inerte de
reacción tal como acetato de etilo, metanol o etanol a entre 1 y 4
atmósferas de hidrógeno.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
E
Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula 9b se muestra en el esquema F. En general,
tetrahidro-pirrolicin-3,5-diona
(el compuesto de fórmula 12 del esquema F) se prepara como se
describe en la patente de Estados Unidos nº 4.663.464 o J. Med.
Chem. 1987, 30(3); 498-503.
Seguidamente el compuesto de fórmula 12 del esquema F se disuelve en
un disolvente inerte de reacción, preferiblemente un disolvente
aprótico a una temperatura adecuada. Se prefiere que dicho
componente se disuelva en cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC.
Seguidamente la mezcla de reacción se trata con el reactivo de
Grignard adecuado (para referencias adicionales sobre la adición de
reactivos de Grignard a la fórmula 12 del esquema F, véase Syn,
Comm. 1988, 18(1), 37-44; Helv.
Chim. Acta 1987, 70, 2003-2010. La
reacción se puede calentar hasta temperatura ambiente para realizar
la reacción completa. Seguidamente la cetona resultante se trata con
un agente reductor, preferiblemente borohidruro de sodio en un
disolvente prótico, preferiblemente etanol o metanol. Pueden
emplearse otros agentes reductores selectivos que reducirán la
cetona pero no otros grupos funcionales, por ejemplo borohidruro de
cinc o trietilborohidruro de litio. La selección de temperaturas se
basará en la actividad del agente reductor, preferiblemente entre
aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente. Seguidamente el grupo
hidroxilo resultante se protege adecuadamente. Se pueden utilizar
grupos protectores estándar de alcohol tales como
tetrahidropiranilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo o
bencilo. Un grupo protector preferido es
terc-butildimetilsililo que se instala mediante
procedimientos estándar como se describe en Greene, T. W.; Wuts, P.
G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley
and Sons Inc.: New York, 1991. Las condiciones preferidas para esta
reacción incluyen el tratamiento del alcohol en DMF a temperatura
ambiente con 0,1 equivalentes de
4-dimetilaminopiridina, 1,1 eq. de cloruro de
terc-butildimetilsililo y 2 eq. de imidazol.
Seguidamente el compuesto resultante de fórmula
13 del esquema F se alquila sobre nitrógeno con un agente de una
diversidad de agentes alquilantes de fórmula
hal-CH_{2}CH_{2}-X-QP
para introducir la cadena lateral deseada. Primero el nitrógeno
amido se desprotona con una base adecuada en un disolvente inerte de
reacción. Las bases preferidas para esta reacción incluyen
NaN(SiMe_{3})_{2} o hidruro sódico en un
disolvente tal como DMF, tetrahidrofurano, dimetoxietano o dioxano.
Un disolvente especialmente preferido es DMF. El intervalo de
temperatura adecuado para la formación de anión está entre -78ºC y
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Se
prefiere que la reacción se realice a temperatura ambiente. Después
de la formación del anión, se añade el agente alquilante de la
fórmula
hal-CH_{2}CH_{2}-X-QP,
y la solución se agitan a una temperatura entre -20ºC y
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Una
temperatura preferida está entre la temperatura ambiente y 100ºC.
Los agentes alquilantes típicos incluyen haluros primarios y
sulfonatos primarios. Preferiblemente, se utiliza un bromuro de
alquilo o un yoduro de alquilo. Seguidamente el grupo protector de
alcohol se elimina mediante procedimientos bien conocidos por los
expertos en la técnica (véase en Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons
Inc.: New York, 1991 para producir los compuestos de fórmula 9b.
\newpage
Esquema
F
Los compuestos de fórmula 9b del esquema F se
convierten en compuestos de fórmula I mediante procedimientos bien
conocidos por los expertos en la técnica. En los casos en los que el
grupo QP es un éster carboxílico, se pueden utilizar condiciones de
hidrólisis acuosas tanto ácidas como básicas. Típicamente, los
ésteres de alquilo inferior se hidrolizan mediante una hidrólisis
catalizada por una base en un disolvente inerte de reacción a
temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente que se utiliza. Preferiblemente el éster de alquilo
inferior se hidroliza con hidróxido sódico acuoso 1N en metanol a
una temperatura adecuada, preferiblemente a temperatura ambiente.
Cuando QP es un éster bencílico o un éster t-butílico, se
utilizan procedimientos de desprotección estándar como se describe
en Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic
Synthesis, 2ª ed.; John Wiley and Sons Inc.: New York, 1991. Cuando
QP es un nitrilo y no un ácido carboxílico protegido, un
procedimiento preferido para la preparación del tetrazol es el
tratamiento del nitrilo con óxido de dibutilino y trimetilsililazida
en tolueno a reflujo (S. J. Wittenberger y B. G. Donner, J. Org.
Chem. 1993, 58, 4139-4141. Para una
revisión de preparaciones alternativas de tetrazoles véase R. N.
Butler, Tetrazoles, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts,
K. T.; Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, p
791-838.
Los usos de la presente invención para el
tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de
la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular
en un paciente, se demuestra por la actividad de los agonistas en
ensayos convencionales, que incluyen el ensayo de unión del subtipo
del receptor de la prostaglandina E_{2}, el ensayo de AMP cíclico
y ensayos in vivo que demuestran el efecto hipotensor de los
compuestos de fórmula I. Los usos de la presente invención para el
tratamiento de insuficiencia hepática se pueden demostrar en un
modelo de insuficiencia hepática in vivo. Dichos ensayos
también proporcionan un medio mediante el cual las actividades del
agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I pueden
compararse con cada otro y con la actividad de otros compuestos y
composiciones conocidos. Los resultados de estas comparaciones son
útiles para determinar los niveles de dosificación del agonista
selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I en mamíferos,
incluyendo los humanos, para el tratamiento de dichas
enfermedades.
La administración de los agonistas selectivos
del receptor EP_{4} según los usos de esta invención puede ser
mediante cualquier modo que libere sistemáticamente el agonista
selectivo del receptor EP_{4} y/o localmente (por ejemplo, al
ductus arterial, hígado, sistema vascular u ojo). Estos
procedimientos incluyen las rutas oral, parenteral, intraduodenal,
etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran
oralmente, pero puede utilizarse la administración parenteral (por
ejemplo, intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutánea,
rectal o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral
es inapropiada para el objetivo o cuando el paciente es incapaz de
ingerir el fármaco.
Los usos de esta invención se utilizan para el
tratamiento de hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de la
permeabilidad del ductus arterial, glaucoma o hipertensión ocular
pueden llevarse a cabo mediante cualquier aplicación sistémica o
local del agonista selectivo del receptor EP_{4} (por ejemplo, al
ductus arterial, hígado, sistema vascular u ojo). Los agonistas
selectivos del receptor EP_{4} útiles en los usos de esta
invención se aplican a los lugares del sistema vascular, hígado,
ductus arterial u ojo, por ejemplo, mediante cualquier inyección del
compuesto en un disolvente adecuado, o en casos de cirugía abierta,
mediante la aplicación a los mismos del compuesto en un vehículo,
excipiente o diluyente adecuados. En ciertos casos se puede desear
la administración del agonista selectivo del receptor EP_{4}
mediante un catéter al lugar a tratar. Para la administración al
ojo, puede emplearse una preparación oftálmica, tal como un gel,
ungüento o solución o suspensión oftálmica.
En cualquier caso, la cantidad y calendario de
los compuestos administrados dependerá del sujeto a tratar, de la
gravedad de la aflicción, de la manera de administración y del
juicio del médico que hace la prescripción. Así pues, debido a la
variabilidad de un paciente a otro, las dosificaciones dadas en esta
memoria descriptiva son unas directrices y el médico puede graduar
las dosis del compuesto según las considere apropiadas para lograr
el tratamiento al paciente (por ejemplo, reducir la hipertensión).
Considerando el grado de tratamiento deseado, el médico puede
balancear una diversidad de factores tales como la edad del
paciente, peso corporal del paciente, sintomatología, presencia de
enfermedad preexistente, el efecto terapéutico deseado, la ruta de
administración y la duración del tratamiento, etc. En un humano
adulto, la dosis administrada es generalmente de 1 \mug a 100 mg,
mediante administración oral, desde una vez a varias veces al día, y
desde 0,1 \mug a 10 mg, mediante administración parenteral
(preferiblemente por vía intravenosa) desde una vez a varias veces
por día, o mediante administración continua desde 1 a 24 horas al
día por infusión intravenosa. Para el tratamiento de neonatos la
dosificación se tendrá que ajustar debido a la poca edad del
paciente y su bajo peso corporal. En general, en los procedimientos
de la presente invención, se utiliza una cantidad de un compuesto de
fórmula I que es suficiente para tratar la hipertensión,
insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus
arterial, glaucoma o hipertensión ocular. Ya que las dosis a
administrar dependen de diversas condiciones, hay casos en que se
pueden utilizar dosis más bajas o más altas que los intervalos
especificados anteriormente.
Los compuestos utilizados en los usos de esta
invención se administran generalmente en forma de una composición
farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta
invención junto con un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Así pues, el agonista selectivo del
receptor EP_{4} puede administrarse individualmente en cualquier
forma local de dosificación convencional, oral, parenteral, rectal,
tópica (incluyendo oftálmica) o transdérmica.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos
que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico,
carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diversos
disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata
o tapioca y ciertos complejos de silicatos, junto con agentes
aglutinantes tales como poli(pirrolidona de vinilo),
sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy
útiles para los propósitos de formación de comprimidos agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico
y talco. También se emplean las composiciones sólidas de tipo
similar como vehículos inertes en cápsulas de gelatina blandas y
duras; los materiales preferidos en esta combinación también
incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de
alto peso molecular. Cuando se desea utilizar suspensiones acuosas
y/o elixires para administración oral, las composiciones de esta
invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes,
agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o
agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina o diversas combinaciones similares de los
mismos.
Para propósitos de administración parenteral, se
pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las
sales hidrosolubles correspondientes. Tales soluciones acuosas
pueden tamponarse adecuadamente, si es necesario, y hacer
primeramente el diluyente líquido isotónico con la cantidad
suficiente de solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas
son especialmente adecuadas para propósitos de inyección
intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En esta
relación, todos los medios estériles acuosos empleados se obtienen
fácilmente mediante técnicas estándar bien conocidas por los
expertos en la técnica.
Para propósitos de administración transdérmica
(por ejemplo tópica), se preparan soluciones estériles diluidas,
acuosa o parcialmente acuosas (usualmente entre aproximadamente 0,1%
y 5% de concentración), por otra parte similares a las soluciones
parenterales anteriores.
Para propósitos de administración oftálmica,
generalmente se prefiere una solución acuosa del compuesto de
fórmula I el intervalo de la concentración típica está entre 0,001 y
1% peso/volumen aproximadamente). Seguidamente la solución acuosa
puede administrarse mediante la instilación de gotas de la solución
a los ojos del paciente (usualmente de 1 a 2 gotas administradas 1 a
4 veces al día). Para los compuestos de fórmula I con menor
solubilidad en agua, puede preferirse una suspensión acuosa. Se
pueden emplear otras composiciones oftálmicas conocidas en la
técnica, tales como geles viscosos o semiviscosos, u otros tipos de
composiciones sólidas o semisólidas que contienen compuestos de
fórmula I. La composición oftálmica también puede contener un
conservante tal como cloruro de benzalconio, clorobutanol, edetato
disódico, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, nitrato
fenilmercúrico, p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo,
policuaternario-1, ácido sórbico, timerosal u otros
conservantes conocidos (el intervalo de concentración típico del
conservante está entre 0,001 y 1,0%). También se puede utilizar en
la composición oftálmica un tensioactivo, tal como Tween 80. Pueden
utilizarse para la composición oftálmica diversos vehículos tales
como, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa,
poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
ciclodextrina y agua. La tonicidad de la composición oftálmica puede
ajustarse utilizando un modificador de tonicidad tal como cloruro
sódico, cloruro potásico, manitol o glicerina. La composición
oftálmica puede tamponarse, preferiblemente en un intervalo entre
4,5 y 8,0, utilizando tampones tales como tampones acetato, tampones
citrato, tampones fosfato y tampones borato. El pH de la composición
oftálmica puede ajustarse, preferiblemente en un intervalo entre 4,5
y 8,0, utilizando un ácido o una base apropiados. También pueden
utilizarse en la composición oftálmica antioxidantes, tales como
metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, acetilcisteína,
hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Los expertos en la técnica conocen, o serán
evidentes a la luz de la descripción de esta memoria descriptiva,
los procedimientos para la preparación de las diversas composiciones
farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo. Para
ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones
farmacéuticas, véase Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton.
Pa., 19 Edición (1995).
Ventajosamente, la presente invención también
proporciona kits para que los utilice un consumidor en el
tratamiento de la hipertensión, insuficiencia hepática, pérdida de
la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma e hipertensión
ocular. Los kits comprenden a) una composición farmacéutica que
comprende un agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I;
y b) instrucciones que describen procedimientos de uso de las
composiciones farmacéuticas para tratar la hipertensión,
insuficiencia hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus
arterial, glaucoma e hipertensión ocular.
Un "kit" como se utiliza en esta presente
solicitud incluye un recipiente que contiene las composiciones
farmacéuticas y también puede incluir recipientes divididos tales
como un frasco o un envase dividido en láminas. El recipiente puede
ser de cualquier configuración o forma convencional conocida en la
técnica que está hecho de un material farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo un papel o caja de cartón, un frasco o tarro de vidrio o
plástico, una bolsa desechable (por ejemplo, para mantener un
"relleno" de comprimidos para la colocación en un recipiente
diferente), o un envase blister con dosis individuales para extraer
del envase según el programa terapéutico. El recipiente empleado
puede depender de la forma de dosificación exacta supuesta, por
ejemplo una caja de cartón convencional no se debería utilizar para
contener una suspensión líquida. Es posible que se puede utilizar
más de un recipiente junto en un único envase para comercializar una
forma de dosificación única. Por ejemplo, los comprimidos pueden
estar contenidos en un frasco, que a su vez está contenido en una
caja.
Un ejemplo de dicho kit es el llamado blister.
Los blisters se conocen bien en la industria de envasado y se
utilizan ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas de
dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas y similares).
Generalmente los blisters consisten en una hoja de material
relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico
transparente. Durante el proceso de envasado, de forman cavidades en
la hoja de plástico. Las cavidades tiene el tamaño y la forma de los
comprimidos individuales a envasar o pueden tener el tamaño y la
forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas a envasar. A
continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades
adecuadamente y la hoja de material relativamente rígido se sella
contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está en
dirección opuesta a la que se ha formado la cavidad. Como resultado,
los comprimidos o cápsulas se sellan individual o colectivamente,
según se desee, en las cavidades entre la lámina de plástico y la
hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que los
comprimidos o cápsulas pueden retirarse del blister manualmente
aplicando una presión sobre las cavidades en la que se forma una
abertura en la hoja en el lugar de la cavidad. Seguidamente el
comprimido o cápsula puede retirarse a través de dicha abertura.
Puede ser recomendable proporcionar un
recordatorio escrito, en el que el recordatorio escrito es del tipo
que contiene información y/o instrucciones para el médico,
farmacéutico u otro profesional sanitario, o paciente, por ejemplo,
en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas en los que
los números se corresponden con los días del régimen que los
comprimidos o cápsulas especificados deben de ingerirse o una
tarjeta que contiene el mismo tipo de información. Otro ejemplo de
dicho recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, por
ejemplo, "primera semana, lunes, martes," ...etc... "segunda
semana, lunes, martes, ..." etc. Otras variaciones de
recordatorios son fácilmente aparentes. Una "dosis diaria"
puede ser un único comprimido o cápsula o varios comprimidos o
cápsulas a tomar en un día determinado.
Otra realización específica de un kit es un
dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una vez.
Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio,
de manera que facilite además el cumplimiento del régimen. Un
ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el
número de dosis diarias que se tienen que dispensar. Otro ejemplo de
este recordatorio es una memoria microchip a baterías acoplada a una
pantalla de cristal líquido, o una señal de recordatorio audible
que, por ejemplo, lee la fecha de la última dosis diaria que se ha
tomado y/o le recuerda a uno cuando se tiene que tomar la siguiente
dosis.
Los kits de la presente invención, también
pueden incluir, además de un agonista selectivo del receptor
EP_{4}, uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente
activos. Preferiblemente, el compuesto adicional es un inhibidor de
la HMG-CoA reductasa o un agente antihipertensor. El
compuesto o compuestos adicionales pueden administrarse en la misma
forma de dosificación que el agonista selectivo del receptor
EP_{4} de fórmula I o en diferentes formas de dosificación. De
manera similar, los compuestos adicionales pueden administrarse al
mismo tiempo que el agonista selectivo del receptor EP_{4} de
fórmula I o en momentos diferentes.
En los usos de la presente invención se entiende
que el agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I puede
administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos. Por
ejemplo, en los procedimientos de tratamiento de hipertensión, los
agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I pueden
administrarse en combinación con otro agente hipertensor. Ciertos
pacientes que padecen hipotensión también padecen otros trastornos
tales como hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia. En dichos
casos se entiende que los agonistas selectivos del receptor EP_{4}
de fórmula I pueden administrarse en combinación con un inhibidor de
la HMG-CoA reductasa. A los pacientes que padecen
glaucoma, pueden administrarse los agonistas selectivos del receptor
EP_{4} de fórmula I en combinación con otro agente
antiglaucoma.
Se puede emplear cualquier inhibidor de la
HMG-CoA reductasa como compuesto adicional en el
aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El
término "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" o
"estatina" se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis
de la hidroximetilglutaril-coenzima A a ácido
mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA
reductasa. Dicha inhibición puede determinarse fácilmente por un
experto en la técnica según los ensayos estándar (por ejemplo,
Methods of Enzymology 1981, 71,
455-509; y las referencias citadas en esta memoria
descriptiva). Una diversidad de estos compuestos se describen y se
hacen referencia más adelante. Los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa pueden prepararse fácilmente
mediante procedimientos conocidos en la técnica química.
Mevastatina, lovastatina, pravastina, velostatina, simvastatina,
fluvastatina, cerivastina y mevastatina, dalvastatina,
fluindostatina y rivastatina pueden prepararse según el
procedimiento establecido en la patente de Estados Unidos nº
3.983.140, la patente de Estados Unidos nº 4.231.938, la patente de
Estados Unidos nº 4.346.227, la patente de Estados Unidos nº
4.448.784, la patente de Estados Unidos nº 4.450.171, la patente de
Estados Unidos nº 4.739.073, la patente de Estados Unidos nº
5.177.080, la patente de Estados Unidos nº 5.177.080, solicitud de
patente europea nº 738.510 A2, solicitud de patente europea nº
363.934 A1 y documento EP 491.226 respectivamente.
La atorvastatina puede prepararse fácilmente
como se describe en la patente de Estados Unidos nº 4.681.893. La
sal semicálcica de atorvastatina, que se vende actualmente como
Lipitor®, puede prepararse fácilmente como se describe en la patente
de Estados Unidos nº 5.273.995. Otras sales catiónicas de
atorvastatina farmacéuticamente aceptables pueden prepararse
fácilmente haciendo reaccionar la forma de ácido libre de la
atorvastatina con una base adecuada, usualmente un equivalente, en
un codisolvente. Los expertos en la técnica conocerán otros
inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Ejemplos de
productos comercializados que contienen inhibidores de la
HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse en
combinación con los compuestos de fórmula I en los procedimientos de
la presente invención incluyen Lescol®, Lipitor®, Mevacor®,
Pravacol® y Zocor®.
Se prefiere que dicha estatina sea mevastatina,
lovastatina, pravastina, velostatina, simvastatina, fluvastatina,
cerivastina, mevastatina, dalvastatina, fluindostatina o
atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
Se prefiere especialmente que dicha estatina sea
atorvastatina, más preferiblemente atorvastatina de calcio.
Los agonistas selectivos del receptor EP_{4}
de fórmula I pueden también administrarse en combinación con
antihipertensores en los procedimientos de la presente invención
para el tratamiento de la hipertensión. Ejemplos de clases de
compuestos que pueden utilizarse para tratar la hipertensión
(antihipertensores) incluyen bloqueantes del canal de calcio, los
inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
(abreviadamente ACE), diuréticos, bloqueantes del receptor de
angiotensina II, bloqueante adrenérgicos \beta y bloqueantes
adrenérgicos \alpha. Además, para tratar la hipertensión se han
utilizado combinaciones de los compuestos de las clases
anteriormente mencionados.
Algunos ejemplos de bloqueantes específicos del
canal de calcio que pueden utilizarse en combinación con agonistas
selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I incluyen, amlodipino,
incluyendo la sal besilato; nifedipino; lercanidipino, verapamilo y
diltiazem. Algunos ejemplos de bloqueantes adrenérgicos \alpha y
compuestos relacionados incluyen doxazosina, incluyendo la sal
mesilato, prazosina, incluyendo la sal clorhidrato; y clorhidrato de
prazosina/politiazida. Algunos ejemplos de bloqueantes adrenérgicos
\beta que pueden utilizarde en combinación con agonistas
selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I incluyen sotalol,
incluyendo la sal clorhidrato; timolol, incluyendo la sal maleato;
propanolol, incluyendo la sal clorhidrato; acebutolol, incluyendo su
sal clorhidrato; betaxolol, incluyendo la sal clorhidrato;
penbutolol, incluyendo su sal sulfato; nadolol; bisoprolol,
incluyendo la sal fumarato, atenolol; y metoprolol incluyendo la sal
succinato. Los inhibidores de la angiotensina II tales como
candesartan cilexetil; ibesartan, losartan de potasio, valsartan y
telmisartan también pueden utilizarse en combinación con los
agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I. Diuréticos
tales como inhibidores de la carbonicoanhidrasa, diuréticos de
combinación, diuréticos de bucle, diuréticos bajos en potasio y
triazida y diuréticos relacionados pueden utilizarse en combinación
con los compuestos de fórmula I. Algunos ejemplos de diuréticos
específicos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos
de fórmula I incluyen hidroclorotiazida, diclorofenamida,
espironolactona con hidroclorotiazida, triamtereno,
hidroclorotiazida con triamtereno, clorhidrato de amilorida,
clorhidrato de amilorida con hidroclorotiazida, torsemida, ácido
etacrínico, furosemida, hidroflumetazida, clorotiazida,
meticlotiazida, indapamida, metolazona, politiazida y clortalidona.
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de ACE que incluyen
quinapril, captopril, alacepril, moveltipril, zofenopril, enalapril,
enalaprilat, delapril, ramipril, espirapril, lisinopril, benazepril,
cilazapril, perindopril, fosinopril y trandolapril pueden también
utilizarse en combinación con agonistas selectivos del receptor
EP_{4} de fórmula I.
La terapia de combinación también puede
utilizarse en los usos de la presente invención para el tratamiento
de glaucoma o hipertensión ocular. Para el tratamiento de glaucoma o
hipertensión acular, los agonistas selectivos del receptor EP_{4}
de fórmula I se pueden combinar con otros medicamentos conocidos
para utilizarse en el tratamientote glaucoma (agentes antiglaucoma),
tales como agentes bloqueantes adrenérgicos \beta, inhibidores de
la carbónicoanhidrasa, mióticos y simpatomiméticos. Por ejemplo,
agentes adrenérgicos \beta tales como betaxolol, incluyendo su sal
clorhidrato y timolol, incluyendo sus sal maleato pueden combinarse
con agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I. Algunos
ejemplos de inhibidores de la carbónicoanhidrasa que pueden
utilizarse en combinación con agonistas selectivos del receptor
EP_{4} de fórmula I incluyen brinzolamida, diclorfenamida y
dorzolamida, incluyendo su sal clorhidrato. Mióticos, tal como
bromuro de demecario, también pueden utilizarse en combinación con
agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I.
Simpatomiméticos, tal como brimonidina, incluyendo su sal tartrato,
feniramina, incluyendo su sal maleato y fenilefrina, incluyendo su
sal clorhidrato, pueden utilizarse en combinación con agonistas
selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I.
En este aspecto de la terapia de combinación de
los usos de la presente invención, los agonistas selectivos del
receptor EP_{4} de fórmula I y cualquier compuesto adicional, tal
como inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o agentes
hipertensores o agentes antiglaucoma, pueden administrarse en la
misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas.
Las formas de dosificación pueden ser la misma (por ejemplo ambos
comprimidos) o diferente. De una manera similar, los compuestos
pueden administrarse de una vez o en momentos diferentes. Se intenta
que todas las variaciones se incluyan en los procedimientos de la
presente invención.
Los documentos citados en esta memoria
descriptiva, incluyen todas las patentes y solicitudes de patente,
se incluyen como referencia en esta memoria descriptiva.
Los espectros de RMN se registraron en un
espectrómetro Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, California) a
23ºC aproximadamente a 400 MHz para núcleos de protón. Los
desplazamientos químicos se expresaron en partes por millón. La
formas de los picos se designan como sigue: s, singlete; d,
doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; sa, singlete
ancho: Los espectros de masas de ionización química a presión
atmosférica (APCI) se obtuvieron en un espectrómetro Fisons Platform
II (MIcromass Inc., Beverly, Massachusetts). Cuando se describe la
intensidad de los iones que contienen cloro o bromo se observó la
relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que
contienen ^{35}Cl/^{37}Cl) y (1:1 para iones que contienen
^{79}Br/^{81}Br) y solamente se da la intensidad del ión de masa
inferior.
La cromatografía de media presión se realizó
utilizando un sistema de purificación Biotage (Biotage, Dyax
Corporation, Charlottesville, Virginia) a presión reducida. La
cromatografía ultrarrápida se realizó tanto con Baker Silica Gel (40
\mum) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.) como con Silica Gel 60
(EM Sciences, Gibbstown, N. J.) en columnas de vidrio a baja presión
de nitrógeno. La cromatografía radial se realizó utilizando un
Cromatotron (Harrison Research, Palo Alto, California). La
cromatografía preparativa se realizó utilizando Analtech Uniplates
Silica Gel GF (20 x 20 cm) (Analtech, Inc. Newark, DE).
Dimetilformamida (abreviadamente DMF), tetrahidrofurano
(abreviadamente THF), y diclorometano (abreviadamente
CH_{2}Cl_{2}) utilizados como disolventes de reacción eran de
calidad anhidra suministrados por Aldrich Chemical Company
(Milwaukee, Wisconsin). El término "concentrado" se refiere a
retirar el disolvente a la presión de aspiración del agua en un
rotovapor. El término "EtOAc" significa acetato de etilo. El
término "Et_{2}O" significa éter dietílico. El término
"MeOH" significa metanol. La abreviatura "h" tiempo en
horas. El término "TBAF" se refiere a fuoruro de
tetrabutilamonio. El término "DMAP" se refiere a
dimetilaminopìridina. Los términos "diclorometano" y "cloruro
de metileno" son sinónimos y se usan indistintamente en esta
descripción y en los siguientes compuestos y en la sección de
preparaciones. La siguiente sección describe las preparaciones y
compuestos de fórmula I. Los compuestos descritos posteriormente
pueden utilizarse en los procedimientos de la presente
invención.
Los ejemplos presentados en esta memoria
descriptiva intentan ilustrar realizaciones particulares de la
invención, y no intentan limitar la memoria descriptiva o las
reivindicaciones de ninguna manera.
La siguiente sección proporciona realizaciones
específicas de los compuestos de fórmula I (los compuestos
1A-1H, 2A-2K, 3A-3M,
4A-4B y 5A-5B) y las preparaciones
(preparaciones 1 a 26) útiles para su síntesis. Los compuestos
proporcionados pueden utilizarse en los usos de la presente
invención.
\newpage
Compuesto
1A
Etapa
A
A una solución de
tetrahidropirrolicin-3,5-ona (5 g,
36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (320 ml) a 0ºC se añadió gota a gota
cloruro de bencilmagnesio (solución 1M en THF, 39 ml, 39 mmol). La
solución se agitó a 0ºC durante 3 h y se inactivó con cloruro
amónico saturado. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la
solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de media
presión eluyendo con un gradiente de disolventes (MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) para producir
5,9021 g de
5-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-2-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,35-7,18 (m, 5H), 3,69 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,50
(t, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1, 61 (m,
1H).
Etapa
B
A una solución de
5-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-2-ona.
(5,902 g, 25,52 mmol) en EtOH (30 ml) a 0ºC se añadió NaBH_{4}
(485 mg, 12,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
2,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro amónico
saturado. Se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se
lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x) y los extractos orgánicos reunidos
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía de media presión con un gradiente
de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2}) para producir 4,3 g de
5-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-pirrolidin-2-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,35-7,16 (m, 5H), 6,02 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,63
(m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,26 (m, 3H),
1,72-1,22 (m, 6H).
Etapa
C
A una solución de
5-(3-hidroxi-4-fenilbutil)pirrolidin-2-ona
(4,3 g, 18,43 mmol) en DMF (86 ml) se añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (3,06 g, 20,3 mmol) seguido de
imidazol (2,5 g, 37 mmol) y DMAP (225 mg). La mezcla de reacción se
agitó durante 24 h y se inactivó con cloruro amónico saturado. La
solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos
reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía de media presión eluyendo
con un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) para producir
5,94 g de
5-[-(3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,26-7,10 (m, 5H), 5,68 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,54
(m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,30-2,16 (m, 3H),
1,66-1,35 (m, 5H), 0,82 (s, 9H), -0,06 (d, 3H), -0,2
(d, 3H).
Etapa
D
A una solución de
5-[-(3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona
(3,20 g, 9,21 mmol) en DMF (30 ml) a 0ºC se añadió NaHMDS (1M en
THF, 11,5 ml, 11,5 mmol). Después de 1 h, se añadió éster metílico
del ácido
4-(3-bromo-propil)benzoico
(2,84 g, 11,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante
18 h. El DMF se retiró a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc.
La solución orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
de media presión eluyendo (EtOAc al 30% en hexanos) para producir
3,39 g de éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados)
\delta 7,92 (m, 2H), 7,25-7,09 (m, 7H), 3,86 (s,
3H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,90 (m, 1H),
2,78-2,57 (m, 4H), 2,38-2,18 (m,
2H), 0,83 (s, 9H); EM 524,1 (M + 1).
Etapa
E
A una solución de éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico.
(3,37 g, 6,43 mmol) en THF (40 ml) a 0ºC se añadió fluoruro de
tetrabutilamonio (1M en THF, 9,6 ml, 9,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. y los
volátiles se retiraron a vacío. Se añadió EtOAc y la solución
orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2 x), agua (1 x) y salmuera (1 x).
La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía de media presión
eluyendo con EtOAc para producir 2,28 g de éster metílico del ácido
4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados)
\delta 7,91 (d, 2H), 7,32-7,15 (m, 7H), 3,86 (s,
3H), 3,75 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,78
(m, 1H), 2,61 (m, 3H); EM 410,1 (M + 1).
Etapa
F
A una solución de éster metílico del ácido
4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico.
(2,28 g, 5,57 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió NaOH 2N (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. y
se calentó a reflujo durante 3 horas. Los volátiles se retiraron a
vacío y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y HCl 1N. La
solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x) y los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera. La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para
producir el compuesto del título (2,03 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H),
7,34-7,18 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,58
(m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,68 (m, 3H),
2,45-2,27 (m, 2H), 2,13-1,30 (m,
9H); EM 396,3 (M + 1), 394,2 (M-1).
Compuesto
1B
Etapa
A
Espirales de magnesio (1,13 g) se agitaron a
vacío en un matraz de fondo redondo durante 60 h. Se añadió
Et_{2}O anhidro (5 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta
0ºC. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de
3-trifluorometilbencilo (1,0 ml, 7,5 mmol) en
Et_{2}O (25 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó
durante 2,5 h adicionales. La solución se añadió lentamente mediante
una jeringa y se filtró a través de filtro de nylon de jeringa en
una solución de
tetrahidropirrolicin-3,5-diona (650
mg, 4,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC. Después de 2 h, la
mezcla de reacción se inactivó con HCl 1N y la solución acuosa se
lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Las soluciones orgánicas se
reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
Una cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1) produjo
5-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-2-ona
(1,376 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38
(m, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,30 (m, 2H),
2,20 (m, 1H), 2,86-1,59 (m, 3H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa B,
5-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-2-ona
(1,37 g, 4,59 mmol) se redujo con NaBH_{4} (174 mg) a 0ºC durante
2 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (MeOH
al 2% en CH_{2}Cl_{2}) produjo
5-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil)-pirrolidin-2-ona
(1,19 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,42
(m, 4H), 6,26 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,84 (m, 1H),
2,72 (m, 1H), 2,27 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,75-1,42
(m, 5H); EM 302,2 (M + 1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa C,
5-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil)pirrolidin-2-ona
(1,19 g, 3,95 mmol) se protegió con cloruro de
terc-butildimetilsililo (893 mg, 6,22 mmol). La purificación
mediante cromatografía de media presión eluyendo con EtOAc produjo
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-trifluorometilfenilbutil)pirrolidin-2-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,47-7,32 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,59
(m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 3H),
1,70-1,40 (m, 5H), 0,81 (s, 9H), -0,05 (d, 3H), -0,3
(d, 3H); EM 416,1 (M + 1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa D,
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-trifluorometilfenil)butil)pirrolidin-2-ona
(250 mg, 0,602 mmol) se alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,72 ml, 0,72
mmol) y éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)benzoico
(170 mg, 0.663 mmol) para producir éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(300 mg). EM 592,1 (M + 1).
\newpage
Etapa
E
Éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
se preparó de manera análoga al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa E. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
(picos seleccionados) \delta 7,91 (d, 2H),
7,49-7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80
(m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,98-2,61 (m,
5H).
Etapa
F
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin1-il}propil)benzoico
se hidrolizó a temperatura ambiente durante 24 h para generar el
ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H),
7,52-7,37 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 3,82 (m,13H), 3,68
(m, 1H), 3,58 (m, 1H),2,98-2,66 (m, 5H), 2,34 (m,
2H), 2,09 (m, 1H), 1,95-1,37 (m, 7H); EM 464,2 (M +
1).
Compuesto
1C
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa A, se hizo reaccionar
tetrahidropirrolicin-3,5-diona (2 g,
14 mmol) con cloruro de 3-clorobencilmagnesio (0,25
M en Et_{2}O, 62 ml, 15,5 mmol) durante 2 h. La purificación
mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de
disolventes (hexanos:EtOAc 2:1 a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2})
produjo
5-[4-(3-clorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona.
(1,9142 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,27
(m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,27 (a, 1H), 3,68 (s, 2H),
3,60 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (m, 1H),
1,88-1,60 (m, 3H); EM 266,2 (M + 1), 264,2
(M-1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa B,
5-[4-(3-clorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona
(1,9 g, 7,15 mmol) se redujo con NaBH_{4} (135 mg, 3,57 mmol). La
purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un
gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 8% en
CH_{2}Cl_{2}) produjo
5-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
(1,53 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22 (m,
3H), 7,07 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,77
(m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 3H), 2,04 (d,
1H), 1,74-1,45 (m, 5H); EM 268,2 (M + 1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa C,
5-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
(1,53 g, 5,71 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de
terc-butildimetilsililo (0,97 g, 6,4 mmol). La purificación
mediante cromatografía de media presión usando un gradiente de
disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-clorofenil)butil]pirrolidin-2-ona
(1,77 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,16 (m,
3H), 7,01 (m, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,68
(m, 2H), 2,28 (m, 3H), 1,73-1,36 (m, 5H), 0,84 (s,
9H), -0,05 (s, 3H), -0,2 (d, 3H).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa D,
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-clorofenil)butil]pirrolidin-2-ona
(246 mg, 0,645 mmol) se alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,77 ml, 0,77
mmol) y éster metílico del ácido
4-(3-bromopropil)benzoico (200 mg. 0,767
mmol). La purificación mediante cromatografía de media presión
(hexanos:EtOAc 5:1 a 1:1 hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-clorofenil)butil]pirrolidin-2-ona
(246,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94
(d, 2H), 7,25-7,13 (m, 5H), 7,01 (m, 1H), 3,88 (s,
3H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,94 (m, 1H),
2,73-2,57 (m, 4H), 2,47-2,27 (m,
2H), 2,12-11,23 (m, 8H), 0,84 (s, 9H), -0,05 (d,
3H), -0,2 (d, 3H); EM 558,5 (M+).
Etapa
E
Éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
se preparó de manera análoga al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa E, después de la purificación mediante
cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,94 (d, 2H), 7,25-7,19 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 3,88
(s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,97 (m, 1H),
2,76 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 3H),
2,45-2,27 (m, 2H), 2,07 (m, 1H),
1,95-1,34
(m, 8H).
(m, 8H).
Etapa
F
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
se hidrolizó con NaOH 6N a temperatura ambiente durante 24 h para
generar el ácido
4-(3-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H),
7,27-7,09 (m, 6H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,99
(m, 2H), 2,75 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,20-1,30 (m,
9H).
Compuesto
1D
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa A,
tetrahidropirrolicin-3,5-diona (2 g,
14 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de
3-fluorobencilmagnesio (0,25 M en Et_{2}O, 62 ml,
15,5 mmol) durante 2,5 h. La purificación mediante cromatografía de
media presión eluyendo con un gradiente de disolventes
(hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc:hexanos 2:1 a EtOAc a MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona.
(2,1730 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,32-7,27 (m, 1H), 7,00-6,90 (m,
3H), 6,12 (sa, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,30
(m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 1H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa B, 5-[4-(3-fluorofenil)
-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona
(2,17 g, 8,71 mmol) se redujo con NaBH_{4} (165 mg, 4,35 mmol). La
purificación mediante cromatografía de media presión eluyendo con un
gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
(2,23 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,27
(m, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,38 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H),
2,79 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 3H), 1,92
(d, 1H), 1,75-1,40 (m, 5H); EM 252,2 (M + 1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa C,
5-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
(2,23 g, 8,87 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,47 g, 9,76 mmol). La purificación
mediante cromatografía de media presión usando un gradiente de
disolventes (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona
(2,84 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,23 (m,
1H), 6,88 (m, 3H), 5,75 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,71
(m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,25 (m. 1H), 1,70-1,38 (m,
5H), 0,84 (s, 9H), 0 (s, 3H), -0,2 (s, 3H).
\newpage
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa D,
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona
(254,7 mg, 0,697 mmol) se alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,84 ml,
0,84 mmol) y éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)benzoico
(200 mg. 0,778 mmol). La purificación mediante cromatografía de
media presión (hexanos:EtOAc 5:1 a hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH
al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2})
proporcionó éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)4-(3-fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(275,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos
seleccionados) \delta 7,94 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 6,87 (m, 3H),
3,88 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,94 (m,
1H), 0,84 (s, 9H).
Etapa
E
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa E, éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-(fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(275,3 mg, 0,508 mmol) se desprotegió para producir éster metílico
del ácido
4-(3-{2-[4-(3-(fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(217,2 mg). La purificación se realizó mediante cromatografía de
media presión eluyendo con un gradiente de disolventes
(CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, J = 7,88
Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 6,93 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H),
3,66 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,64 (m,
4H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,07 (m, 1H),
1,95-1,30 (m, 7H).
Etapa
F
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
se hidrolizó con NaOH 6N a temperatura ambiente durante 24 h para
generar el ácido
4-(3-{2-[4-(3-(clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H), 7,26
(m, 3H), 6,95 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 1H),
2,86-2,66 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, 1H),
2,00-1,30 (m, 9H).
Compuesto
1E
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1B, etapa A,
tetrahidropirrolicin-3,5-diona (650
mg, 4,68 mmol) y cloruro de 3-fenoxibencilo (1,20 g,
5,49 mmol) se hicieron reaccionar durante 3,5 h para proporcionar
5-[3-oxo-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona.
(924 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m,
3H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,92-6,84 (m, 3H),
3,66 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,17 (m,
1H), 1,80-1,58 (m, 3H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa B,
5-[3-oxo-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona
(923,6 mg, 2,86 mmol) se redujo con NaBH_{4} (54 mg, 1,4 mmol). La
purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc
1:1 a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona.
(668,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,31
(m, 2H), 7,23 (m,1H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,84
(m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,77-2,03 (m,
2H), 2,40 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 5H);
EM 326,3 (M + 1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa C,
5-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona
(668,3 mg, 2,05 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de
terc-butildimetilsililo (341 mg, 2,26 mmol). La purificación
mediante cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al
1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona
(673 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,32 (m,
2H), 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,83
(m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,76-2,62 (m,
2H), 2,32 (m, 2H), 2,23 (m. 1H), 1,73-1,34 (m,
5H),0,84 (s, 9H), -0.03 (d, 3H), -0,16 (d, 3H), EM 440,7 (M +
1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa D,
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fenoxifenil)butil]pirrolidin-2-ona
(200 mg, 0,455 mmol) se alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,55 ml, 0,55
mmol) y éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)benzoico
(128 mg. 0,501 mmol) para producir éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(173,1 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94
(d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,09 (m,
1H), 6,98 (d, 2H), 6,88-6,81 (m, 3H), 3,88 (s, 3H),
3,84 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3, 50 (m, 1H), 2,95 (m, 1H),
2,76-2,57 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,03 (m, 1H),
1,92-1,67 (m, 3H), 1,56 (m, 1H),
1,46-1,25 (m, 3H), 0,84 (s, 9H), -0,04 (d, 3H),
-0,15 (d, 3H).
Etapa
E
Éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
se preparó de manera análoga al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa E, después de purificación mediante
cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,94 (d, 2H), 7,35-7,23 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 7,00
(d, 2H), 6,93-6,85 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (m,
1H), 3,70-3,53 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,77 (m, 1H),
2,62 (m, 3H), 2,46-2,26 (m, 2H), 2,06 (m, 1H),
1,96-1,28 (m, 7H).
Etapa
F
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
se hidrolizó con NaOH 6N a temperatura ambiente durante 24 h para
generar el ácido
4-(3-{2-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H),
7,37-7,26 (m, 5H), 7,12 (m, 1H),
7,03-6,88 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,00
(m, 1H), 2,85-2,60 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,09 (m,
1H), 2,03-1,28 (m, 8H).
Compuesto
1F
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa A,
tetrahidropirrolicin-3,5-diona (5 g,
36 mmol) se hizo reaccionar con bromuro de
3-bromobencilmagnesio (0,25 M en Et_{2}O, 155 ml,
38,8 mmol) durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de
media presión usando un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1
a EtOAc a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-(3-bromo-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona.
(7,84 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,41-7,11 (m, 4H), 6,24 (sa, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,60
(m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H),
1,88-1,60
(m, 3H).
(m, 3H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa B,
5-(3-bromo-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona
(7,84 g, 25,3 mmol) se redujo con NaBH_{4} (480 mg, 12,6 mmol). La
purificación mediante cromatografía de media presión utilizando un
gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc a EtOAc 1:1 a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-(3-bromo-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
(6,76 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,36-7,09 (m, 4H), 6,27 (m,1H), 3,78 (m, 1H), 3,63
(m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,32-2,18 (m,
3H), 1,88 (m, 1H), 1,73-1,42 (m, 5H); EM 312,2,
314,1 (M+).
\newpage
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa C,
5-(3-bromo-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
(6,76 g, 21,6 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de
terc-butildimetilsililo (3,59 g, 23,8 mmol). La purificación
mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de
disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 8% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[3-bromo-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona
(7,45 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30
(m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 3,81 (m, 1H),
3,56 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,32-2,17 (m, 3H),
1,70-1,35 (m, 5H), 0,82 (s, 9H), -0.06 (d, 3H),
-0,24 (d, 3H), EM 426,2, 428,2 (M +).
Etapa
D
A una solución
5-[3-bromo-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona
(750 mg, 1,76 mmol) en DME (15 ml) se añadió ácido fenilborónico
(236 mg, 1,93 mmol). Se añadieron acetato de paladio (26,8 mg, 0,120
mmol) y tri-o-tolilfosfina (39,5 mg,
0,130 mmol), seguido de una solución de Na_{2}CO_{3} (373 mg,
3,52 mmol) en agua (1,8 ml). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
retiraron los volátiles a vacío. El residuo se diluyó con salmuera y
EtOAc. La solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x) y los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La purificación mediante cromatografía de media
presión eluyendo con un gradiente de disolventes (hexanos:EtOAc 1:1
a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona.
(717,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57
(m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 5,78 (m, 1H),
3,91 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,27 (m, 3H),
1,73-1,38 (m, 5H), 0,83 (s, 9H), -0,03 (d, 3H),
-0,16 (d, 3H); EM 424,3 (M + 1).
Etapa
E
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa D,
5-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]pirrolidin-2-ona
(5,116 g, 12,08 mmol) se alquiló con éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)benzoico
(3,41 g, 13,3 mmol) durante 20 horas. La purificación mediante
cromatografía de media presión utilizando un gradiente de
disolventes (hexanos:EtOAc 5:1 a hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al
1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}ropil)benzoico
(5,38 g). H^{1} ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,93 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m,
2H), 7,12 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,49
(m, 1H), 2,95-2,61 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,01 (m,
1H), 1,89-1,70 (m, 3H), 1,59-1,24
(m, 4H), 0,84 (s, 9H), -0,04 (d, 3H), -0,16 (d, 3H).
Etapa
F
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa E, éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(5,38 g, 8,97 mmol) se desprotegió. La purificación mediante
cromatografía de media presión utilizando un gradiente de
disolventes (hexanos a hexanos:EtOAc 2:1 a hexanos:EtOAc 1:1 a MeOH
al 0,5% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2})
proporcionó éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
(3,70 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93 (d,
2H), 7,57 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 3,86
(s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,97 (m, 1H),
2,90-2,60 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 1H),
1,98-1,34 (m, 8H).
Etapa
G
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
(3,14 g, 6,47 mmol) se hidrolizó con NaOH 6N (40 ml) en MeOH (160
ml) a temperatura ambiente durante 24 h para generar ácido
4-(3-{2-[4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(2,73 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d,
2H), 7,57 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,85
(m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,88 (m, 1H),
2,70 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,85 (m, 3H),
1,69-1,35 (m, 4H); EM 470,1 (M-1),
472,2 (M +1).
\newpage
Compuesto
1G
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa A,
tetrahidropirrolicin-3,5-diona (1,41
g, 10,1 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de
4-bromobencilmagnesio (0,25 M en Et_{2}O, 50 ml,
12,5 mmol) durante 5 h. La purificación mediante cromatografía de
media presión (MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona
(2,64 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,18 (m,
2H), 7,03 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,54
(t, 2H), 2,34-2,15 (m, 3H),
1,82-1,61 (m, 3H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa B,
5-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]pirrolidin-2-ona
(2,64 g, 10,6 mmol) se redujo con NaBH_{4} (400 mg, 10,5 mmol) a
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió NaBH_{4} adicional
(150 mg, 3,95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20
horas. La purificación mediante cromatografía de media presión
utilizando un gradiente de disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al
2% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
(2,01 g). H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 7,14 (m, 2H), 6,98 (m,
2H), 6,78 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,64
(m, 1H), 2,32-2,18 (m, 4H),
1,72-1,47 (m, 5H).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa C,
5-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]pirrolidin-2-ona
(1,95 g, 7,79 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,47 g, 9,76 mmol). La purificación
mediante cromatografía de media presión (MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,12 (m, 2H), 6,97
(m, 2H), 5,75 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,71 (m, 2H),
2,36-2,24 (m, 3H), 1,70-1,38 (m,
5H), 0,84 (s, 9H), -0.05 (d, 3H), -0,2 (d, 3H).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa D,
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]pirrolidin-2-ona
(296 mg, 0,809 mmol) se alquiló con éster metílico del ácido
4-(3-bromo-propil)benzoico
(276 mg, 1,07 mmol) durante 72 horas. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1) proporcionó éster
metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(250 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos
seleccionados) \delta 7,92 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,05 (m, 2H),
6,92 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,45 (m,
1H), 0,81 (s, 9H).
Etapa
E
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa E, éster metílico del ácido
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-(4-fluorofenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(241,2 mg, 0,445 mmol) se desprotegió para producir, después de
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc a MeOH al
1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5%
en CH_{2}Cl_{2}) éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(61,1 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos
seleccionados) \delta 7,93 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 2H),
7,00 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80-3,51 (m, 3H), 2,98
(m, 1H), 2,32 (m, 2H).
Etapa
F
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa F, éster metílico del ácido
4-(3-{2-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzoico
(61,1 mg, 0,143 mmol) se hidrolizó con NaOH 6N (1 ml) en MeOH (5 ml)
a temperatura ambiente durante 24 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de
disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título
(45 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (d,
2H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,99 (m, 2H),
3,75-3,58 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,40
(m, 2H), 2,15-1,35 (m, 9H); EM 413,8 (M +).
Compuesto
1H
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa D,
5-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona
(preparado en el compuesto 1A, etapa C) (250 mg, 0,719 mmol) se
alquiló con NaHMDS (1M en THF, 0,86 ml, 0,86 mmol) y éster etílico
del ácido
4-(2-bromo-etoxi)benzoico
(216 mg. 0,791 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC
durante 24 horas. La purificación mediante cromatografía radial
(hexanos a hexanos:EtOAc 4:1) proporcionó éster etílico del ácido
4-(2-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}etoxi)-benzoico
(66,4 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos
seleccionados) \delta 7,96 (d, 2H), 7,29-7,13 (m,
5H), 6,84 (m, 2H), 4,33 (c, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,68
(m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,36 (t, 3H),
0,85 (s, 9H), -0,03 (s, 3H), -0,15 (d, 3H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa E, éster etílico del ácido
4-(2-{2-[3-(terc-butildi-
metilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}etoxi)-benzoico (66,4 mg, 0,122 mmol) se desprotegió para producir éster etílico del ácido 4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]etoxi}benzoico, después de purificación mediante cromatografía radial (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,94 (m, 2H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,83 (m, 2H), 4,30 (c, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,69-1,37 (m, 6H), 1,34 (t, 3H).
metilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}etoxi)-benzoico (66,4 mg, 0,122 mmol) se desprotegió para producir éster etílico del ácido 4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]etoxi}benzoico, después de purificación mediante cromatografía radial (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados) \delta 7,94 (m, 2H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,83 (m, 2H), 4,30 (c, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,69-1,37 (m, 6H), 1,34 (t, 3H).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa F, éster etílico del ácido
4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]etoxi}benzoico
(52 mg, 0,122 mmol) se hidrolizó con NaOH 6N (1 ml) para producir el
compuesto del título (41,5 mg). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, 2H), 7,32-7,16 (m,
5H), 6,85 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,75
(m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,36 (m, 2H),
2,10 (m, 2H), 1,70-1,34 (m, 5H); EM 398,4 (M +1),
396,3 (M-1).
Compuesto
2A
Etapa
A
A una solución de éster etílico del ácido
7-(2R-hidroximetil-5,oxopirrolidin-1-il)heptanoico
(1,63 g, 6,01 mmol) en benceno anhidro (50 ml) se añadió clorhidrato
de
1-(3-dimetiltriaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(3,46 g, 18,03 mmol) y DMSO (1,5 ml, 24,04 mmol). La solución se
enfrió a 0ºC y se añadió trifluoroacetato de piridinio (1,28 g, 6,61
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a
temperatura ambiente durante 2 h. Se decantó la solución del
residuo oleoso. El residuo se lavó con benceno (3 x) y los lavados
bencénicos reunidos de concentraron a vacío para proporcionar éster
etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico,
que se utilizó en la etapa B sin purificación adicional.
Etapa
B
A una solución de éster dietílico del ácido
[3-(3-metoximetilfenil)-2-oxopropil]fosfónico
(1,715 g, 5,46 mmol) en THF (43 ml) a 0ºC se añadió en porciones
(60% en peso en aceite, 240 mg, 6,00 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de
reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota. una solución
de éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(preparado en la etapa A, 6,01 mmol asumidos) en THF (32 ml). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura
ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
añadió ácido acético hasta que se logró un pH de 5. Se añadió EtOAc
y agua y la solución acuosa se lavó con EtOAC (3 x). Se combinaron
las soluciones orgánicas, se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de
disolventes (hexanos:EtOAc 2:1 a hexanos:EtOAc 1:1 a MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar
éster etílico del ácido
7-{2R-[4-(3-metoximetilfenil)-3-oxo-but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(1,4 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,29 (m,
1H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19
(d, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,10 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,51 (m, 1H),
3,36 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,43-2,18 (m, 5H), 1,75
(m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,42-1,17 (m, 9H).
Etapa
C
A una solución de éster etílico del ácido
7-{2R-[4-(3-metoximetilfenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-il]heptanoico
(1,40 g, 3,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) se añadió
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1M en tolueno, 0,49 ml, 0,49 mmol) y la solución se enfrió hasta
-45ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se añadió
catecolborano (1M en THF, 9,8 ml, 9,8 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 24 h a -45ºC y se añadieron THF (100 ml) y HCl
(1N, 100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h y a 40-45ºC durante 1,5 h. La solución
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y agua y se separaron las fases. La
solución orgánica se enfrió a 0ºC y se lavó con NaOH (0,5 N)
enfriada con hielo seguido de salmuera. La solución orgánica se lavó
otra vez con NaOH (0,5 N) enfriada con hielo seguido de salmuera y
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación
mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de
disolventes (hexanos:EtOAc 5:1 a hexanos:EtOAc 2:1 a hexanos:EtOAc
1:1 a EtOAc a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster
etílico del ácido
7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(1,2 g) en forma de una mezcla aproximada 12:1 de diastereoisómeros
de alcoholes 3S:3R mediante análisis de HPLC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos seleccionados)
\delta 7,26-7,07 (m, 4H), 5,67 (m, 1H), 5,43 (m,
1H), 4,39 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,06 (c, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,41
(m, 1H), 3,35 (s, 3H); EM 423,3 (M + 1), 430,3
(M-1).
Etapa
D
A una solución de éster etílico del ácido
7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(1,2 g, 2,78 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió paladio al 10% sobre
carbono (120 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó en un vibrador
Parr a 45 psi durante 24 h. El catalizador se retiró mediante
filtración a través de Celite® con la ayuda de EtOH. La purificación
mediante cromatografía de media presión eluyendo con un gradiente de
disolventes (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) (2 x) proporcionó éster etílico del
ácido
7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(1,1 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) (picos
seleccionados) \delta 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (m, 1H),
4,42 (s, 2H), 4,08 (c, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (s,
3H), 2,84 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,41-2,23 (m, 4H),
2,08 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,64-1,37 (m, 9H), 1,28
(m, 4H), 1,22 (t, 3H).
Etapa
E
A una solución deéster etílico del ácido
7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetil-fenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(1,1 g, 2,53 mmol) en EtOH_{ }(32 ml) se añadió NaOH (6N,
16 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h y se añadió HCl
1N para obtener un pH de aproximadamente 2. Se añadieron salmuera y
CH_{2}Cl_{2} y se separaron las fases. La solución acuosa se
lavó con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} (2 veces). Las fases
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron para proporcionar el compuesto del título del ejemplo
2A (990 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,28
(m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,83 (m, 1H),
3,57 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,66 (m,
1H), 2,43-2,25 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,83 (m, 1H),
1,66-1,22 (m, 13H); EM 406,3 (M + 1), 404,3
(M-1).
\newpage
Compuesto
2B
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado del éster dimetílico del
ácido
(3-naftalen-2-il-2-oxopropil)fosfónico
(646 mg, 2,21 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 81 mg, 2,02 mmol)
se hizo reaccionar con éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(1,84 mmol asumidos) durante 163 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster etílico del ácido
7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(340 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m,
3H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,24
(d, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,63 (m, 1H),
2,44-2,18 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,52 (m, 2H),
1,37-1,06 (m, 9H); EM 436,1 (M + 1), 434,1
(M-1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, una mezcla de éster etílico del ácido
7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanoico
(337 mg, 0,774 mmol) y paladio al 10% en carbono (50 mg) en EtOH (50
ml) se hidrogenó 50 psi durante 3 h. La cromatografía de media
presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster etílico del
ácido
7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(290 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m,
3H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,85
(s, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,26 (m, 4H),
1,98 (m, 2H), 1,61 1,16 (m, 13H), 1,28 (m, 4H); EM 438,1 (M + 1),
436,1 (M-1).
Etapa
C
A una solución de éster etílico del ácido
7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(367 mg, 0,839 mmol) en EtOH_{ }(20 ml) se añadió
NaBH_{4} (32 mg, 0,839 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 h y se añadió agua (5 ml). Los volátiles se retiraron a
vacío y la solución acuosa restante se lavó con CHCl_{3} (4 x 10
ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster etílico del ácido
7-[2S-[3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(332 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m,
1H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91
(m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,35 (m, 2H),
2,25 (t, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,70 (d,
1H), 1,68-1,37 (m, 7H), 1,36-1,20
(m, 7H); EM 440,1 (M+1).
Etapa
D
Una solución de éster etílico del ácido
7-[2S-[3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(327 mg, 0,744 mmol), NaOH (1M, 0,8 ml), y MeOH (15 ml) se calentó a
reflujo durante 4 h. Los volátiles se retiraron a vacío y se añadió
agua (15 ml). La solución acuosa se acidificó hasta un pH de 5 con
HCl 1N y la solución ácida se lavó con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Las
soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. Para proporcionar ácido
7-[2S-[3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(180 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m,
3H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,58
(m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,02-2,80 (m, 3H), 2,34 (m,
4H), 2,08 (m, 2H), 1,67-1,23 (m, 13H); EM 412,1 (M +
1), 410,2 (M-1).
Etapa
E
A una solución del ácido
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(35 mg, 0,0851 mmol), en MeOH (5 ml) a 0ºC se añadió NaOH (1M, 0,085
ml). La mezcla de reacción agitó durante 1,5 h a 0ºC y se concentro
a vacío, azeotrómicamente con CHCl_{3} (3 x 5 ml) para
proporcionar la sal sódica del compuesto del título del ejemplo 2B
(37 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,69-7,24 (m, 7H), 3,78 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80
(m, 6H), 2,16-1,70 (m, 4H),
1,43-1,18 (m, 12H).
\newpage
Compuesto
2C
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión generado del éster dimetílico del
ácido
(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-propil)fosfónico
(12,65 g, 44,2 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 1,62 g, 40,5
mmol) se hizo reaccionar con éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(36,8 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (EtOAc al 10% en hexanos a EtOAc al
40% en hexanos) proporcionó éster etílico del ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(4,18 g). H^{1}-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,76 (d,
1H), 6,63 (m, 3H), 6,20 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,13 (m, 3H), 3,74
(s, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 3H),
1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 5H), 1,46-1,19 (m, 6H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster etílico del ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(4,18 g, 9,74 mmol) se hizo reaccionar con NaBH_{4} (369 mg, 9,74
mmol) en EtOH (32 ml). La adición de NaBH_{4} se realizó a 0ºC y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h.
La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc)
proporcionó éster etílico del ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(3,36 g).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(3,36 g, 7,79 mmol), se hidrolizó con NaOH 2N (11 ml) en MeOH. La
purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 50%
en hexanos a EtOAc a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) seguido de una
segunda columna eluyendo con un gradiente de disolventes (MeOH al 1%
a CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(2,26 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,66 (m,
3H), 5,91 (s, 2H), 5,69 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,01
(m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (m, 1H),
1,70-1,20 (m, 10H); EM 404,3 (M + 1), 402,1
(M-1).
Etapa
D
La sal sódica se preparó mediante la adición de
NaHCO_{3} (470 mg, 5,60 mmol) en agua a una solución de ácido
7-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(2,26 g, 5,60 mmol), en EtOH. La mezcla de reacción se agitó durante
3 h y se concentró a vacío para proporcionar la sal sódica del
compuesto del título, compuesto 2C. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta 6,65 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,34
(m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,79 (m, 2H),
2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,16 (m, 3H), 1,68-1,17
(m, 9H).
Compuesto
2D
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, una mezcla de ácido
7-[2R-(4-benzo-[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(120 mg, 2,96 mmol), MeOH (30 ml) y paladio al 10% en carbono (14
mg) se hidrogenó a 50 psi para proporcionar ácido
7-[2S-(4-benzo-[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanoico
(71,3 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,68
(m, 3H), 5,92 (s, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,87 (m, 1H),
2,72 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,31 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,99 (m,
1H), 1,66-1,19 (m, 13H); EM 406,3 (M + 1), 404,3
(M-1).
\newpage
Compuesto
2E
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-propil)fosfónico
(356 mg, 1,28 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 46 mg, 1,14 mmol)
se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
4-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)-benzoico
(1,04 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexano al 30% en EtOAc a EtOAc)
proporcionó éster metílico del ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxo-but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
(202 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d,
2H), 7,18 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (m, 3H), 6,15 (d, 1H), 5,91
(s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,56 (m, 1H),
2,79 (m, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,72 (m,
3H); EM 450,1 (M + 1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
(202 mg, 0,449 mmol) se hizo reaccionar con NaBH_{4} (17 mg, 0,45
mmol) en MeOH (8 ml) a 0ºC durante 2 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (EtOAc a MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster metílico del ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]
ropil}benzoico (156 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,94 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,67 (m, 3H), 5,92 (s, 2H),
5,66 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,87 (s,
3H), 3,55 (m, 1H), 2,88-2,59 (m, 5H),
2,50-1,61 (m, 7H); EM 452,1 (M + 1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
(156 mg, 0,345 mmol) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (5 ml) para
proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2E (120 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 2H), 7,26
(m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,67 (m, 1H),
5,46 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,57 (m, 1H),
2,94-2,60 (m, 5H), 2,36 (m, 2H), 2,14 (m, 1H),
1,87-1,62 (m, 4H); EM 436,2
(M-1).
Compuesto
2F
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, ácido
4-{3-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
(116 mg, 0,265 mmol) se hidrogenó para proporcionar ácido
4-{3-[2S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}benzoico
(101 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d,
2H), 7,26 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,68
(m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,56 (m, 1H),
2,91 (m, 4H), 2,84-2,60 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,14
(m, 1H), 1,87-1,62 (m, 4H); EM 438,2
(M-1).
Compuesto
2G
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
[2-oxo-3-(3-trifluorometoxifenil)propil]fosfónico
(370 mg, 1,13 mmol) y NaH (60% en aceite, 45 mg, 1,13 mmol) se hizo
reaccionar con éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(1,13 mmol asumidos) durante 16 h. La cromatografía de media presión
(hexanos:EtOAc 19:1 a hexanos:EtOAc 6:4 a hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster etílico del ácido
7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometoxifenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il]heptanoico
(132 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35 (m,
1H), 7,12 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,18
(m, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,70 (m, 1H),
2,47-2,22 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 1,57 (m, 2H),
1,61-1,21 (m, 9H); EM 470,2 (M + 1), 468,1
(M-1).
Etapa
B
A una solución de éster etílico del ácido
7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometoxifenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il]heptanoico
(169 mg, 0,360 mmol) y
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1M en tolueno, 0, 054 ml, 0,054 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25,0 ml)
a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 1,08 ml,
1,08 mmol. La mezcla de reacción se agitó a -45ºC durante 19 h. se
añadió metanol (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió
en CHCl_{3} y la solución orgánica se lavó con NaOH 1M (4 x 10
ml), HCl 1M (1 x 10 ml), y agua (1 x 10 ml). La solución orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación
mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 9:1 a
hexanos:EtOAc 1:1) proporcionó éster etílico del ácido
7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico(90
mg) como una mezcla (3S:3R) 9:1 de diastereoisómeros de alcoholes
mediante análisis HPLC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,32 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 5,70 (dd, 1H), 5,50 (dd, 1H),
4,41 (m, 1H), 4,09 (c, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,85 (d,
2H), 2,70 (m, 1H), 2,41-2,24 (m, 4H), 2,17 (m, 1H),
1,71-1,54 (m, 5H), 1,47-1,21 (m,
8H); EM 472,3 (M + 1), 470,2 (M-1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, una solución del éster etílico del ácido
7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometoxi-fenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoico
(86 mg, 0,182 mmol) en EtOH (40 ml) se hidrogenó en presencia de
paladio al 10% en carbono (50 mg) a 50 psi durante 2,5 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc
9:1 a hexanos:EtOAc1:1 a EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido
7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]}heptanoico
(49 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 (m,
1H), 7,11 (m, 3H), 4,09 (c, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,85
(m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 4H), 2,10 (m,
1H), 1,79 (m, 1H), 1,68-1,21 (m, 16H); EM 474,2 (M +
1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido
7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]}heptanoico
(45 mg, 0,095 mmol) se hidrolizó con NaOH 1M (0,95 ml) en MeOH (20
ml) a reflujo durante 4 h para proporcionar el compuesto del título
del ejemplo 2G (35 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,58 (m, 2H),
2,90 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,10 (m,
1H), 1,80 (m, 1H), 1,66-1,24 (m, 13H); EM 446,3 (M +
1), 444,2 (M-1).
Compuesto
2H
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
[3-bromofenil))-2-oxopropil]-fosfónico
(2,90 g, 9,03 mmol) y NaH (60% en aceite, 489 mg, 12,23 mmol) se
hizo reaccionar con éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(11,06 mmol asumidos) durante 24 h. La cromatografía ultrarrápida
(EtOAc a MeOH al 5% en EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido
7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(2,63 g). H^{1}-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40 (d,
1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,21
(d, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (m, 1H),
2,71 (m, 1H), 2,48-2,21 (m, 5H), 1,79 (m, 1H), 1,58
(m, 2H), 1,47-1,20 (m, 9H); EM 466,1 (M + 1).
\newpage
Etapa
B
A una solución del éster etílico del ácido
7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(2,63 g, 5,66 mmol) y
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1M en tolueno, 0,85 ml, 0,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (225 ml) a
-45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 17,0 ml, 17,0
mmol). La mezcla de reacción se agitó a -45ºC durante 17 h. Se
añadió HCl acuoso (1N, 17 ml) y la mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente. La solución orgánica se lavó
consecutivamente con HCl 1N (1 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y
salmuera (1 x 100 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida (EtOAc a MeOH al 5% en EtOAc) proporcionó éster etílico
del ácido
7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(705 mg) en una relación aproximada de diastereoisómeros de
alcoholes 3S:3R 95:5 mediante H^{1} RMN.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,36 (m, 2H), 7,15
(m, 2H), 5,70 (dd, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,10 (c, 2H),
4,03 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,81 (d, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m,
2H), 2,27 (t, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,84-1,22 (m,
13H).
Etapa
C
Se burbujeó nitrógeno en una solución del éster
etílico del ácido
7-{2R-[4-(3-bromofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(700 mg, 1,50 mmol) en DMF (2,6 ml) durante 5 minutos. Se añadieron
cianuro de cinc (108 mg, 0,92 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05
mmol) y se burbujeó nitrógeno en la mezcla de reacción durante 5
minutos. La mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 24 h. Se
añadió adicionalmente tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0) (58 mg, 0,050 mmol) y se continuó el calentamiento durante 1,5
h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y la solución
acuosa se lavó con Et_{2}O (3 x 50). Las fases etéreas reunidas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La
cromatografía de media presión (EtOAc a MeOH al 5% en EtOAc a MeOH
al 10% en EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido
7-{2R-[4-(3-cianofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(323 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (m,
2H), 7,48-7,39 (m, 2H), 5,72 (dd, 1H), 5,51 (dd,
1H), 4,41 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,86
(m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,27 (t, 2H),2,20 (m, 1H),
1,71-1,22 (m, 13H); EM 413,3 (M + 1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, una solución del éster etílico del ácido
7-{2R-[4-(3-cianofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(150 mg, 0,36 mmol) en EtOH (13 ml) se hidrogenó en presencia de
paladio al 10% en carbono (16 mg) a 306 KPa durante 3,5 h para
proporcionar éster etílico del ácido
7-{2S-[4-(3-cianofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(150 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,54 (m,
2H), 7,44 (m, 2H), 4,09 (c, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (m, 2H),
2,95-2,71 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,11
(m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,68-1,20 (m, 16H); EM 415,2
(M +1).
Etapa
E
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido
7-{2S-[4-(3-cianofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(150 mg, 0,36 mmol) se hidrolizó con NaOH 5M (3 ml) en EtOH (5 ml)
a temperatura ambiente durante 24 h para proporcionar el compuesto
del título del ejemplo 2H (119 mg). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 3,84 (m, 1H),
3,56 (m, 2H), 2,93-2,70 (m, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,09
(m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,65-1,21 (m, 13H); EM 387,2
(M+1).
Compuesto
2I
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dietílico del
ácido
{3-[3-(2-metoxietil)fenil]-2-oxopropil}fosfónico
(130 mg, 0,396 mmol) y NaH (60% en aceite, 17 mg, 0,425 mmol) se
hizo reaccionar con éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(0,461 mmol asumidos) durante 24 h. La cromatografía de media
presión (EtOAc al 50% en hexanos a EtOAc) proporcionó éster etílico
del ácido
7-(2R-{4-[3-(2-metoxietil)fenil]-3-oxobut-1-enil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(101 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,23 (m,
1H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,12
(m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,32 (s, 3H),
2,84 (t, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 1,75 (m,
1H), 1,56 (m,2H), 1,42-1,17 (m, 9H); EM 444,2 (M +
1).
Etapa
B
A una solución del éster etílico del ácido
7-(2R{4-[3-(2-metoxietil)fenil]-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(88 mg, 0,198 mmol) y
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1M en tolueno, 0,200 ml, 0,200 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a
-45ºC se añadió gota a gota. catecolborano (1M en THF, 0,60 ml,
0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante a -45ºC durante
24 h. Se añadió HCl acuoso (1N, 10 ml) y la mezcla de reacción se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La
solución orgánica se lavó con NaOH frío 1N (3 x 15 ml) seguido de
salmuera (1 x 20 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de
media presión (EtOAc al 50% en hexanos a EtOAC al 75% en hexanos a
EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido
7-(2R-{3S-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(45 mg) en una mezcla aproximada 4:1 de diastereoisómeros de
alcoholes 3S:3R mediante H^{1} RMN. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,72
(dd, 1H), 5,49 (dd, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 4,02 (m, 1H),
3,58 (t, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,87-2,68
(m, 5H), 2,41-2,24 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m,
2H), 1,59 (m, 2H), 1,48-1,21 (m, 9H); EM 446,4 (M +
1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, una solución del éster etílico del ácido
7-(2R-{3S-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(43 mg, 0,0965 mmol) en EtOH (20 ml) se hidrogenó en presencia de
paladio al 10% en carbono (20 mg) a 50 psi durante 18 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAC al 50%
en hexanos a EtOAC a MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
éster etílico del ácido
7-(2S-{3R-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenil]butil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(16 mg). EM 448,3 (M + 1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido
7-(2S-{3R-hidroxi-4-[3-(2-metoxietil)fenil]butil}-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(15 mg, 0,034 mmol) se hidrolizó con NaOH 6M (0,20 ml) en EtOH
(0,50 ml) a temperatura ambiente durante 18 h para proporcionar el
compuesto del título, compuesto 2I (14 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 1H), 7,05
(m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,32 (s, 3H),
2,93-2,82 (m, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,62 (m, 1H),
2,42-2,25 (m,
Compuesto
2J
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
[2-oxo-3-{3-fenoxifenil)propil]-fosfónico
(633 mg, 1,98 mmol) y NaH (60% en aceite, 70 mg, 1,74 mmol) se hizo
reaccionar con éster etílico del ácido
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(1,58 mmol asumidos) durante 24 h. La cromatografía de media presión
(EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido
7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-{3-fenoxifenil)but-1-enil]-pirrolidin-1-il]heptanoico
(215 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,28 (m,
3H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,62
(dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,08 (c, 2H), 3,79 (s, 2H),
3,51 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,24 (m,
3H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,43-1,20 (m,
9H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster etílico del ácido
7-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-{3-fenoxifenil)but-1-enil]-pirrolidin-1-il]heptanoico
(215 mg, 0,451 mmol) se hizo reaccionar con NaBH_{4} (17 mg, 0,45
mmol) en EtOH (3 ml) a 0ºC durante 4 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (EtOAc) proporcionó éster etílico del
ácido
7-{2R-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butenil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(167 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 (m,
2H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,86
(m, 2H), 5,72 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,10 (c, 2H),
3,47 (m, 1H), 2,82 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,24 (m,
3H), 2,15 (m,1H), 1,70-1,21 (m, 13H).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido
7-{2R-{3-hidroxi-4-(fenoxifenil)but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(29 mg, 0,060 mmol), se hidrolizó con NaOH 2M en EtOH (4,0 ml) a
temperatura ambiente durante 24 h para proporcionar el compuesto del
título del ejemplo 2J (20 mg). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,33-7,21 (m, 3H), 7,08 (m,
1H), 6,98-6,84 (m, 5H), 5,70 (m, 1H), 5,44 (m, 1H),
4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,85-2,51
(m, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,68-1,18 (m,
10H).
Compuesto
2K
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, una mezcla del éster etílico del ácido
7-{2R-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(139 mg, 0,290 mmol), MeOH (30 ml) y paladio al 10% en carbono (14
mg) se hidrogenó en un vibrador Parr a 340 KPa durante 18 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAC
1:1) proporcionó éster etílico del ácido
7-{2S-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(86 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,35-7,24 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,93
(m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,09 (c, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,58 (m, 2H),
2,82 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 4H), 2,10
(m, 1H),1,77 (m, 1H), 1,66-1,21 (m, 16H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido
7-{2S-[3-hidroxi-4-(3-fenoxifenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico
(86 mg, 1,79 mmol) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (4 ml) durante
18 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2K (62
mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,33-7,23 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,91
(m, 1H), 6,86 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,88 (m, 1H),
2,77 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 4H), 2,09
(m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,64-1,21 (m, 13H).
Compuesto
3A
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
(2-oxotiofen-2-ilpropil)fosfónico
(101 mg, 0,407 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 16 mg, 0,41 mmol)
se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(preparado a partir del éster metílico del ácido
5-[3-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
de manera análoga al procedimiento descrito para el compuesto 2A,
fase A (0,34 mmol asumidos) durante 17 h. La cromatografía de media
presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del
ácido
5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbut-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(74 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d,
1H), 7,21 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,78
(d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,01 (s, 2H),
3,84 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 3H),
2,46-2,17 (m, 3H), 1,82 (m, 3H); EM 418,0 (M + 1),
416,0 (M-1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbut-1-enil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(71 mg, 0,17 mmol) se hidrogenó en EtOH (20 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (50 mg) a 340 KPa psi durante 2 h. Se
añadió catalizador adicional (50 mg) y la mezcla de reacción se
hidrogenó a 50 psi durante 1 h adicional para proporcionar éster
metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(63 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,88
(s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,95 (m, 1H),
2,81 (t, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,07-1,80
(m, 4H), 1,55 (m, 3H); EM 419,9 (M + 1), 418,0
(M-1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del
5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-tiofen-2-ilbutil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(60 mg 0,143 mmol) se redujo con NaBH_{4} (5 mg, 0,132 mmol)
durante 2 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en
capa fina (EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-tiofen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(10 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,18 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,83
(s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,89 (m, 1H),
2,83 (t, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,23
(m, 8H); EM 422,2 (M+1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-tiofen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(10 mg, 0,024 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,03) en MeOH (5 ml)
durante 29 h para proporcionar el compuesto del título, compuesto 3A
(10 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (d,
1H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,63
(m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,36 (m, 2H),
2,11 (m, 1H), 2,00-1,18 (m, 8H).
Compuesto
3B
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
[3-4-(4-clorofenil)-2-oxopropil]fosfónico
(113 mg, 0,407 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 16 mg, 0,41 mmol)
se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(0,34 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-clorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(94 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,29 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,18
(d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,56 (m, 1H),
2,87-2,77 (m, 3H), 2,47-2,16 (m,
3H), 1,80 (m, 3H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-clorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxilico
(91 mg, 0,204 mmol) se hidrogenó en EtOH (20 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (50 mg) a 50 psi durante 2 h para
proporcionar éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(84 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,30 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66
(s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (t, 2H),
2,42 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,04-1,79 (m, 4H), 1,56
(m, 2H); EM 448,0 (M + 1), 446,0 (M-1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(81 mg 0,181 mmol) se redujo con NaBH_{4} (7 mg, 0,181 mmol)
durante 2 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en
capa fina (EtOAc, x 2) proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(54 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,28 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77
(m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H),
2,62 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97-1,30
(m, 8H); EM 450,0 (M + 1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido
5-{3-[2S-(4-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(52 mg, 0,116 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,14 ml) en MeOH (5
ml) a reflujo durante 29 h para proporcionar ácido
5-(3-{2S-[4-(4-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(16 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d,
1H), 7,28 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62
(m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,63 (m, 1H),
2,36 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,75 (m, 1H),
1,69-1,24 (m, 4H); EM 434,0
(M-1).
Compuesto
3C
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
[2-oxo-3-(2-trifluorometilfenil)propil]fosfónico
(74 mg, 0,239 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 10 mg, 0,239 mmol)
se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(0,239 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(32, mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d,
1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,79
(m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,83 (s, 3H),
3,78 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 3H),
2,48-2,20 (m, 3H), 1,83 (m, 3H); EM 479,9 (M + 1),
478,0 (M-1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido
5-(3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)but-1-enil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(29 mg, 0,060 mmol) se hidrogenó en EtOH (20 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (40 mg) a 50 psi durante 2 h para
proporcionar éster metílico del ácido
5-(3-{2-oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(29 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d,
1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,80
(d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,55 (m, 1H),
2,97 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m,
2H), 1,87 (m, 2H), 1,56 (m, 3H); EM 482,0 (M + 1), 480,0
(M-1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido
5-(3-{2-oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluorometilfenil)butil]pirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(26 mg, 0,054 mmol) se redujo con NaBH_{4} (2 mg, 0,054 mmol)
durante 2 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en
capa fina (EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(10 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65 (d,
1H), 7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,81
(s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,83 (t, 2H),
2,78 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,01-1,35
(m, 8H); EM 484,0 (M + 1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(10 mg, 0,0207 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,07 ml) en MeOH (5
ml) a reflujo durante 29 h para proporcionar ácido
5-(3-{2S-[3-hidroxi-4-(2-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-carboxílico
(13 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (m,
1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,64
(m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,37 (m, 2H),
2,12 (m, 1H), 2,02-1,24 (m, 8H); EM 470,1 (M + 1),
468,0 (M-1).
Compuesto
3D
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
[3-(4-fluorofenil)-2-oxopropil]-fosfónico
(106 mg, 0,407 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 16 mg, 0,407
mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]-tiofeno-2-carboxílico
(0,407 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(77 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d,
1H), 7,16 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19
(d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,57 (m, 1H),
2,87-2,77 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,80
(m, 3H); EM 430, 0 (M + 1), 428,1 (M-1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(74 mg, 0,172 mmol) se hidrogenó en EtOH (20 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (50 mg) a 50 psi durante 2 h para
proporcionar éster metílico del ácido
5-(3-{S-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(72 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,14 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66
(s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (t, 2H),
2,43 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,05-1,79 (m, 4H), 1,56
(m, 2H); EM 432,0 (M + 1), 430,1 (M-1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(69 mg, 0,160 mmol) se redujo con NaBH_{4} (6 mg, 0,160 mmol)
durante 2 h. La purificación mediante cromatografía preparativa en
capa fina (EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(37 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,15 (m, 2H),7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m,
1H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,34
(m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,75 (m,
1H), 168-1,34 (m, 4H); EM 434,3 (M + 1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(35 mg, 0,0807 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,10 ml) en MeOH (5
ml) calentado a reflujo durante 29 h para proporcionar ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(36 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d,
1H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,62
(m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,62 (m, 1H),
2,36 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00-1,72 (m, 4H),
1,69-1,34 (m, 4H); EM 420,1 (M + 1), 417,7
(M-1).
\newpage
Compuesto
3E
Etapa
A
A una solución de éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}pro-
pil}tiofeno-2-carboxílico (20 mg, 0,047 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M, en tolueno, 0,047 ml, 0,047 mmol) en tolueno anhidro (3,0 ml) a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 0,14 ml, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -45ºC durante 17 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} y la solución orgánica se lavó con NaOH 1M (4 x 5 ml), HCl 1M (1 x 5 ml) y agua (1 x 5). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}-propil}tiofeno-2-carboxílico en una relación aproximada 39:1 de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R mediante HPLC. EM 432,1 (M + 1).
pil}tiofeno-2-carboxílico (20 mg, 0,047 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M, en tolueno, 0,047 ml, 0,047 mmol) en tolueno anhidro (3,0 ml) a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 0,14 ml, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -45ºC durante 17 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} y la solución orgánica se lavó con NaOH 1M (4 x 5 ml), HCl 1M (1 x 5 ml) y agua (1 x 5). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}-propil}tiofeno-2-carboxílico en una relación aproximada 39:1 de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R mediante HPLC. EM 432,1 (M + 1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluorofenil)-3S-hidroxi-but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}-propil}tiofeno-2-carboxílico
(15 mg, 0,035 mmol) se hidrogenó en etanol (10 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (5 mg) a 50 psi durante 2 h para
proporcionar éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(11 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d,
1H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77
(m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H),
2,63 (dd, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,08 (m, 1H),
1,98-1,42 (m, 8H); EM 434,1 (M + 1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(11 mg, 0,0254 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 0,25 ml) en MeOH (4
ml) calentado a reflujo durante 3 h para proporcionar ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluorofenil)-3R-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(9 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d,
1H), 7,14 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62
(m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,64 (dd 1H),
2,37 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,00-1,42 (m, 8H); EM
420,1 (M + 1), 418,0 (M-1).
Compuesto
3F
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
(3-naftalen-2-il-2-oxopropil)fosfónico
(208 mg, 0,71 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 26 mg, 0,65 mmol)
se hizo reaccionar con éster terc-butílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(0,589 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster terc-butílico del ácido
5-{3-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(181 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m,
3H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,22
(d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,73 (m, 1H),
2,63 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,54 (s,
9H); EM 504, 1 (M + 1), 502,0 (M-1).
\newpage
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster terc-butílico del ácido
5-{3-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(178 mg, 0,353 mmol) se hidrogenó en EtOH (40 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (75 mg) a 50 psi durante 3 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc
1:1 a EtOAc) proporcionó éster terc-butílico del ácido
5-{3-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tifeno-2-carboxílico
(144 mg). H^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 3H), 7,66 (s,
1H), 7,48 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,59
(m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,47 (m, 2H),
2,26 (m, 2H), 2,40-1,74 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), 1,50
(m, 2H); EM 506,1 (M + 1), 503.8 (M-1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster terc-butílico del ácido
5-{3-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(142 mg, 0,281 mmol) se redujo con NaBH_{4} (11 mg, 0,281 mmol)
durante 2 h. La purificación mediante cromatografía de media presión
(hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster terc-butílico
del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(125 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m,
3H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,76
(d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,81 (m, 3H),
2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,04-1,75 (m, 2H),
1,70-1,36 (m, 6H), 1,52 (s, 9H); EM 508,0 (M +
1).
Etapa
D
A una solución de éster terc-butílico del
ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(123 mg, 0,242 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se añadió TFA
(0,19 ml, 0,247 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 23 h y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) para
proporcionar el compuesto del título, compuesto 3F (47 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 3H), 7,63
(m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 3,89 (m, 1H),
3,57 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 2,32 (m, 2H),
2,10-2,17 (m, 9H); EM 452,3 (M + 1), 450,2
(M-1).
Compuesto
3G
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
(3-bifenil-3-il-2-oxo-2-il-3-oxopropil)fosfónico
(3,217 g, 10,09 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 404 mg, 10,09
mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(10,09 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (gradiente de disolventes
hexanos:EtOAc 9:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(4-bifenil-3-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(4,0 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m,
3H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,73
(d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 2H),
3,82 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,36 (m,
2H), 2,20 (m, 1H), 1,76 (m, 3H); EM 488, 1 (M + 1), 486,0
(M-1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, una mezcla de éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(4-bifenil-3-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(3,535 g, 7,25 mmol), paladio al 10% en carbono (750 mg) y EtOH (250
ml) se hidrogenó a 50 psi durante 2 h. para proporcionar éster
metílico del ácido
5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
que se utilizó sin purificación adicional en la etapa C. EM 490,1 (M
+ 1).
\newpage
Etapa
C
Análogo alprocedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido
5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(7,25 mmol) se trató con NaBH_{4} (274 mg, 7,25 mmol) en etanol a
temperatura ambiente durante 1 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster etílico del ácido
5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(1,68 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (m,
3H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,27 (c, 2H), 3,85
(m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,71 (m, 1H),
2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 4H),
1,70-1,35 (m, 4H), 1,31 (t, 3H); EM 506,1 (M +
1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido
5-{3-[2S-(4-bifenil-3-il-3-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(1,882 g, 3,72 mmol) se hidrolizó con NaOH (1M, 5,6 ml) en MeOH (100
ml) durante 3 h a reflujo para proporcionar el compuesto del título
del ejemplo 3G (1,741 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (d, 1H),
6,82 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (m,
3H), 2,72 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,11 (m, 1H),
2,01-1,75 (m, 4H), 1,71-1,35 (m,
4H); EM 478,1 (M + 1), 476,0 (M-1).
Compuesto
3H
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
[3-(3-fluorofenil)-2-oxopropil)fosfónico
(3,236 g, 12,4 mmol) y NaH (60% en aceite, 458 mg, 11,4 mmol) se
hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(10,4 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos
a EtOAc al 80% en hexanos seguido por una segunda columna eluyendo
con acetona al 20% en tolueno a acetona al 30% en tolueno
proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,95 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d,
1H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,18
(d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,56 (m, 1H),
2,82 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,78 (m,
3H).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,95 g, 6,87 mmol), se hidrogenó en MeOH (60 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (500 mg) a 50 psi durante 2 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 50%
en hexanos a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-[2S-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,60 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d,
1H), 7,28 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67
(s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,80 (t, 2H),
2,43 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,04-1,76 (m, 4H), 1,50
(m, 2H); EM 432,2 (M + 1), 430,1 (M-1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido
5-(3-[2S-[4-(3-fluorofenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,60 g, 6,03 mmol) se hizo reaccionar con NaBH_{4} (114 mg, 3,01
mmol) en MeOH (30 ml) a 0ºC durante 3 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (EtOAc a MeOH al 2% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster metílico del ácido metílico del
ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,43 g). EM 434,0 (M + 1).
\newpage
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,43 g) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (30 ml) durante 18 h para
proporcionar ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,06 g).
Etapa
E
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2D, etapa E, ácido
5-(3-{2S-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,058 g, 4.905 mmol) se hizo reaccionar con NaHCO_{3} (412 mg,
4,906 mmol) para producir la sal sódica del compuesto del título del
ejemplo 3H. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,35
(d, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 3,76 (m, 1H),
3,67 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,30 (m,
2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,28 (m, 9H).
Compuesto
3I
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dietílico del
ácido
[3-(4-etilfenil)-2-oxopropil)fosfónico
(274 mg, 0,915 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 41 mg, 1,01 mmol)
se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(1,01 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-etil-fenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(227 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d,
1H), 7,13 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,18
(d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,53 (m, 1H),
2,78 (m, 3H), 2,59 (c, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,76 (m,
3H), 1,19 (t, 3H); EM 440,2 (M + 1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-etilfenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(227 mg, 0,517 mmol), se hidrogenó en MeOH (30 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono a 50 psi durante 1,5 h. La purificación
mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(119 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d,
1H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65
(s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (t, 2H),
2,62 (c, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,06-1,79
(m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,21 (t, 3H); EM 442,2 (M + 1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(109 mg, 0,247 mmol) se redujo con NaBH_{4} (5 mg, 0,132 mmol) en
MeOH (7 ml) a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 3 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc
1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(77 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77
(m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H),
2,60 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,99-1,34
(m, 8H), 1,22 (t, 3H); EM 443,3 (M + 1).
\newpage
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster metílico del ácido metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-etilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(76 mg) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (7 ml) durante 18 h para
proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3I (58 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 1H), 7,08
(d, 4H), 6,88 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 1H),
2,99 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,56 (c, 2H), 2,27 (m,
2H), 2,06 (m, 1H), 1,95-1,25 (m, 6H), 1,16 (t, 3H);
EM 403,3 (M + 1), 428,5 (M-1).
Compuesto
3J
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dietílico del
ácido
[3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-oxopropil)fosfónico
(273 mg, 0,903 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 41 mg, 1,01 mmol)
se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]-tiofeno-2-carboxílico
(1,01 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc)
proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}
iofeno-2-carboxílico (174 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 6,97
(d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H),
4,11 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,82 (m,
1H), 2,77 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,78
(m, 3H; EM 444,2 (M + 1); EM 444,2 (M-1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(174 mg, 0,392 mmol), se hidrogenó en MeOH (30 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (70 mg) a 340 KPa durante 1,5 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 30%
en hexanos a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(114 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d,
1H), 6,97 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63
(m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,79 (t, 2H),
2,42 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 5H),
2,02-1,78 (m, 4H), 1,50 (m, 2H); EM 446,1 (M +
1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-etil-fenil)-3-oxobutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(114 mg, 0,256 mmol) se redujo con NaBH_{4} (5 mg, 0,132 mmol) en
MeOH (10 ml) a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 2,5 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc
1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(80 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d,
1H), 6,98 (d, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74
(m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,72 (m, 1H),
2,54 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (m, 1H),
1,96-1,32 (m, 8H); EM 448,1 (M + 1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E éster metílico del ácido metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(80 mg, 0,179 mmol) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (6 ml) durante
18 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3J (56
mg). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,58 (d, 1H),
7,08-6,98 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55
(m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,31 (m, 2H),
2,21 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,98-1,27 (m, 7H); EM
432,4 (M-1).
\newpage
Compuesto
3K
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
(2-oxo-3-fenilpropil)-fosfónico
(543 mg, 2,24 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 94 mg, 2,35 mmol)
se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(2,36 mmol asumidos) durante 18 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al
70% en hexanos) proporcionó éster metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(315 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,34-7,15 (m, 5H), 6,77 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H),
6,19 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,54 (m,
1H), 2,81 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 3H); EM
411,8 (M + 1); EM 409,7 (M-1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D,
5-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(305 mg, 0,741 mmol), se hidrogenó en MeOH (30 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (100 mg) a 340 KPa durante 1,5 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión hexanos:EtOAc
1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(235 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d,
1H), 7,35-7,18 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,69 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,80 (t,
2H), 2,43 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 4H),
1,48 (m, 2H); EM 414,1 (M + 1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster metílico del ácido
5-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)-pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(235 mg, 0,569 mmol) se redujo con NaBH_{4} (11 mg, 0,284 mmol) en
MeOH (7 ml) a 0ºC hasta temperatura ambiente durante 2 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 30%
en hexanos a EtOAc) proporcionó éster metílico del ácido metílico
del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(177 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d,
1H),7,32-7,16 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 3,80 (m, 4H),
3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,32 (m,
2H), 2,09 (m, 1H), 1,97-1,32 (m, 8H); EM 416,0 (M +
1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E éster metílico del ácido metílico del ácido
5-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(117 mg, 0,426 mmol) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (7 ml) durante
18 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3K (132
mg). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,57 (m, 1H),
7,26-7,14 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,64
(m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,71 (m, 2H),
2,28 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,96-1,26 (m, 7H); EM
402,2 (M + 1), 400,4 (M-1).
Compuesto
3L
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2C, etapa D, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
[3-(3-clorofenil)-2-oxopropil)fosfónico
(3,68 g, 13,3 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 533 mg, 14,5 mmol)
se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(12,1 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (acetona al 15% en tolueno a acetona
al 20% en tolueno) proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,63 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d,
1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,60
(dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 2H),
3,56 (m, 1H), 2,87-2,75 (m, 3H),
2,45-2,28 (m,2H), 2,21 (m, 1H), 1,78 (m, 3H).
Etapa
B
A una solución de éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}pro-
pil}tiofeno-2-carboxílico (2,63 g, 5,91 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tolueno, 5,9 ml, 5,9 mmol en CH_{2}Cl_{2} (140 ml) a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 17,7 ml, 17,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se añadió MeOH. Después de agitar durante 18 h, se retiraron los volátiles a vacío y se añadió CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con NaOH fría 1N (3 veces), HCl 1N, agua y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc al 80% en hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3S-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (870 mg) en una relación aproximada de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R 10:1 mediante ^{1}H-RMN. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 5H), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,86-1,56 (m, 4H).
pil}tiofeno-2-carboxílico (2,63 g, 5,91 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tolueno, 5,9 ml, 5,9 mmol en CH_{2}Cl_{2} (140 ml) a -45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 17,7 ml, 17,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se añadió MeOH. Después de agitar durante 18 h, se retiraron los volátiles a vacío y se añadió CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con NaOH fría 1N (3 veces), HCl 1N, agua y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc al 80% en hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3S-hidroxibut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico (870 mg) en una relación aproximada de diastereoisómeros de alcoholes 3S:3R 10:1 mediante ^{1}H-RMN. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 5H), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,86-1,56 (m, 4H).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, una mezcla de éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[4-(3-clorofenil)-3S-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(850 mg) y paladio al 10% en carbono (100 mg) en MeOH (50 ml) se
hidrogenó en un vibrador Parr a 340 KPa durante 3 h. La
hidrogenación se repitió utilizando 100 mg de paladio al 10% en
carbono durante 6 h. La purificación mediante cromatografía de media
presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) proporcionó éster metílico del
ácido
5-(3-{2S-[4-(3-clorofenil)-3R-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(504 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,23 (m 3H), 7,08 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (m,
2H), 3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,65
(m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,97-1,43 (m,
8H).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[4-(3-clorofenil)-3R-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(504 mg) se hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (20 ml) a 50ºC durante 4 h
para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3L (338,6 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, 1H), 7,22
(m 3H), 7,08 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,01
(m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,12 (m, 1H),
1,92 (m, 3H), 1,66. (m, 1H), 1,57-1,19 (m, 3H); EM
436,1 (M + 1), 434,2 (M-1).
Compuesto
3M
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
[2-oxo-3-(3-trifluorometilfenil)propil)fosfónico
(5,026 g, 17,0 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 750 mg, 18,8
mmol) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido
5-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]-tiofeno-2-carboxílico
(18,8 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (acetona al 15% en tolueno a acetona
al 20% en tolueno) proporcionó éster metílico del ácido
5-{3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(4,02 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61
(d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,79 (d, 1H),
6,66 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,84 (s,
3H), 3,60 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 3H),
2,48-2,31 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 3H).
\newpage
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa C, éster metílico del ácido
5-{3-{2-oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,63 g, 5,91 mmol) se redujo con catecolborano (1M en THF, 18,8 ml,
18,8 mmol) en presencia de
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1M en tolueno, 0,94 ml, 0,94 mmol) a -45ºC durante 18 h. La
reacción se inactivó mediante adición de HCl 1N y la mezcla se agitó
durante 40 minutos. La solución orgánica se lavó consecutivamente
con NaOH 1N enfriada con hielo (3 veces), HCl 1N (1 vez), agua (1
vez), y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de
media presión (acetona al 10% en tolueno a acetona al 20% en
tolueno) proporcionó éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(3 g) en una relación aproximada 4:1 de diastereoisómeros de
alcoholes 3S:3R mediante H^{1} RMN. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,79
(d, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),
3,81 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 5H),
2,42-2,26 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 2H),
1,72-1,54 (m, 2H).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, una mezcla de éster metílico del ácido
5-(3-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(3 g) y paladio al 10% en carbono (400 mg) en MeOH (70 ml) se
hidrogenó en un vibrador Parr a 340 KPa durante 16 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 20%
en hexanos a EtOAc al 70% en hexanos) proporcionó éster metílico del
ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}tiofeno-2-carboxílico
(2,26 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d,
1H), 7,52-7,38 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (m, 4H),
3,63 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,34 (m,
2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,45 (m, 8H).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E éster metílico del ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil}
iofeno-2-carboxílico (625 mg) se
hidrolizó con NaOH 2N en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente durante
24 h para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3M (599
mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 1H),
7,51-7,38 (m 4H), 6,84 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,63
(m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,37 (m, 2H),
2,11 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 8H); EM 470,2 (M + 1),
468,2 (M-1).
La sal sódica del compuesto 3M se preparó
mediante la adición de bicarbonato sódico (1,0 equivalente) a una
solución del compuesto 3M (1,0 equivalente) en una mezcla
etanol/agua. La mezcla se agitó y seguidamente se concentró a vacío
hasta sequedad para proporcionar el compuesto 3M en forma de sal
sódica.
Compuesto
4A
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa A,
7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)-heptanitrilo
(150 mg, 0,67 mmol), se oxidó para generar
7-[2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)-heptanonitrilo
que se utilizó en la etapa B sin purificación adicional.
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
(3-naftalen-2-il-2-oxopropil)fosfónico
(196 g, 0,67 mmol) y NaH (60% en peso en aceite, 27 mg, 0,67 mmol)
se hizo reaccionar con
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]heptanonitrilo
(0,67 mmol asumidos) durante 19 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó
7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo
(74 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m,
3H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,25
(d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,66 (m, 1H),
2,37 (m, 2H), 2,22 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,29 (m,
4H), 1,10 (m, 2H); EM 389,1 (M + 1), 387,0
(M-1).
(M-1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D,
7-[2R-(4-naftalen-2-il-3-oxobut-1-enil)-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo
(74 mg, 0,19 mmol) se hidrogenó en EtOH (30 ml) en presencia de
paladio al 10% en carbono (50 mg) a 340 KPa durante 3 h. La
purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos EtOAc
1:1 a EtOAc) proporcionó
7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanonitrilo
(45 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m,
3H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,51
(m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 1,98 (m, 2H),
1,62 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 1,22 (m, 2H); EM 391,4 (M + 1), 389,3
(M-1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C,
7-[2S-(4-naftalen-2-il-3-oxobutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanonitrilo
(42 mg, 0,108 mmol) se redujo con NaBH_{4} (4 mg, 0,11 mmol) en
EtOH (20 ml) a temperatura ambiente durante 3 h para proporcionar
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]heptanonitrilo
(40 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m,
3H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,59
(m, 2H), 3,02-2,78 (m, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,12 (m,
1H), 1,81 (m, 1H), 1,68-1,40 (m, 11H), 1,28 (m, 2H);
EM 393,1 (M + 1).
Etapa
E
Una solución de
7-[2S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]-heptanonitrilo
(39 mg, 0,0994 mmol), azidotrimetilsilano (150 mg, 1,30 mmol) y
óxido de dibutilino (25 mg, 0,10 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó
a reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió y se
acidificó hasta un pH de 2 con HCl 1N (5 ml). Los volátiles se
retiraron a vacío y la solución acuosa se lavó con EtOAc (4 x 10
ml). Las soluciones orgánicas se reunieron se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc:MeOH 9:1) para
proporcionar
5S-(3-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutil)-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona.
(11 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (m,
3H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,66
(m,1H), 3,52 (m, 1H), 3,03-2,83 (m, 5H), 2,44 (m,
2H), 2,18 (m, 1H), 1,87-1,20 (m, 14H); EM 436,1 (M +
1), 435,2 (M-1).
Compuesto
4B
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dietílico del
ácido
[3-(3-metoximetilfenil)-2-oxopropil]fosfónico
(2,87 g, 9,13 mmol) y NaH (60% en aceite, 446 mg, 11,2 mmol) se
hizo reaccionar con
7-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]heptanonitrilo
(11,15 mmol asumidos) durante 24 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc MeOH al
1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
7-{2R-[4-metoximetilfenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanonitrilo
(2,06 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,29
(m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H),
6,20 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,49 (m,
1H), 3,37 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,43-2,20 (m, 5H),
1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 1,24 (m, 2H).
Etapa
B
A una solución de
7-{2R-[4-(metoximetilfenil)-3-oxobut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}-heptanonitrilo
(2,06 g, 5,39 mmol) y
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(1M en tolueno, 0,81 ml, 0,81 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a
-45ºC se añadió gota a gota catecolborano (1M en THF, 16,2 ml, 16,2
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1 h y se separaron las fases. La solución acuosa se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (2 veces) y las soluciones orgánicas se reunieron,
se lavaron con NaOH 1N fría seguido de salmuera 2 veces. La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc
1:1 a EtOAc a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3% en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanonitrilo
(2,07 g) en una mezcla aproximada 2:1 de diastereoisómeros de
alcoholes 3S:3R mediante ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,30-7,09 (m, 4H), 5,71 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,41
(s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (s, 3H),
2,88-2,68 (m, 3H), 2,31 (m, 4H), 2,17 (m, 1H),
1,70-1,21 (m, 10H).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D,
7-{2R-[3S-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)but-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanonitrilo
(2,07 g, 5,39 mmol) en EtOH (100 ml) se hidrogenó en presencia de
paladio al 10 en carbono (200 mg) a 50 psi durante 24 h. en un
vibrador Parr. La purificación mediante cromatografía de media
presión (hexanos EtOAc 1:1 a EtOAc:hexanos 2:1 a MeOH al 2 en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10 en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}-heptanonitrilo
(1,28 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,30-7,10 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,57
(m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,32 (m, 4H),
2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 1,66-1,40 (m, 11H), 1,29
(m, 2H).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 4A, etapa E,
7-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanonitrilo
(1,28 g, 3,31 mmol) se hizo reaccionar con azidotrimetilsilano (0,90
ml, 6,78 mmol) y óxido de dibutilino (128 mg, 0,514 mmol) en tolueno
(68 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Adicionalmente se
añadieron azidotrimetilsilano (1,8 ml, 13,56 mmol) y óxido de
dibutilino (256 mg, 1,03 mmol) y la mezcla de reacción continuó a
reflujo durante 3 días. La purificación mediante cromatografía de
media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2 en CH_{2}Cl_{2} a
MeOH al 4 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH
al 10 en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona
(619,5 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,30-7,11 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,64
(m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,99-2,67 (m,
5H), 2,42 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,87-1,25 (m,
14H).
Etapa
E
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2C, etapa D, tratamiento de
5S-[3R-hidroxi-4-(3-metoximetilfenil)butil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona
(619,5 mg, 1,44 mmol) con NaHCO_{3} (121 mg, 144 mmol) proporcionó
la sal sódica del compuesto del título, compuesto 4B (628,3 mg).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 7,20 (m, 4H), 3,79
(m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,97-2,69 (m,
5H), 2,29 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,81-1,28 (m,
14H).
Compuesto
5A
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa B, el anión derivado de éster dimetílico del
ácido
(2-oxo-3-fenilpropil)fosfónico
(105 mg, 0,434 mmol) y NaH (60 en peso en aceite, 17 mg, 0,434 mmol)
se hizo reaccionar con éster etílico del ácido
2-[3-(2R-formil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiazol-4-carboxílico
(preparado a partir de
2-[3-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]-tiazol-4-carboxílico
análogo al procedimiento descrito para el compuesto 2A, etapa A,
0,359 mmol asumidos) durante 17 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc)
proporcionó éster etílico del ácido
2-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
(59 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (s,
1H), 7,33-7,17 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H),
4,40 (c, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,98 (m,
2H), 2,80 (m, 1H), 2,44-2,15 (m, 3H), 1,94 (m, 2H),
1,75 (m, 1H), 1,38 (t, 3H); EM 427,0 (M + 1), 424,9
(M-1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa D, éster etílico del ácido
2-{3-[2-oxo-5R-(3-oxo-4-fenilbut-1-enil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
(23 mg, 0,0539 mmol) se hidrogenó en EtOH (15 ml) en presencia de
paladio al 10 en carbono (15 mg) a 340 KPadurante 3 h. La
purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina
(hexanos:EtOAc 1:1) (2 veces) proporcionó éster etílico del ácido
2-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
(19 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (s,
1H), 7,34-7,17 (m, 5H), 4,39 (c, 2H), 3,68 (s, 2H),
3,65 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,43 (t, 2H), 2,26 (m,
2H), 1,98 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (t, 3H); EM 429,0 (M + 1).
\newpage
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2B, etapa C, éster etílico del ácido
2-{3-[2-oxo-5S-(3-oxo-4-fenilbutil)pirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
(34 mg, 0,0793 mmol) se redujo con NaBH_{4} (3 mg, 0,079 mmol) en
EtOH (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación
mediante cromatografía preparativa en capa fina (EtOAc) proporcionó
éster etílico del ácido
2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
(18 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m,
1H), 7,33-7,18 (m, 5H), 4,38 (c, 2H), 3,82 (m, 1H),
3,65 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,32 (m,
2H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,82 (m, 1H),
1,68-1,42 (m, 4H), 1,37 (t, 3H); EM 431,1 (M +
1).
Etapa
D
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 2A, etapa E, éster etílico del ácido
2-{3-[2S-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiazol-4-carboxílico
(18 mg, 0,042 mmol) se hidrolizó con NaOH 1N (0,06 ml) en MeOH (5
ml) calentado a reflujo durante 3 h para proporcionar el compuesto
del título del ejemplo 5A (8 mg). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,33-7,18 (m,
5H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,81
(m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,82 (m, 1H),
1,69-1,38 (m, 4H); EM 403,0 (M + 1), 401,0
(M-1).
Etapa
E
La sal sódica del compuesto del título, el
Compuesto 5A se preparó análogamente al procedimiento descrito para
el compuesto 2B, etapa E, ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 7,58 (s, 1H), 7,25-7,14 (m, 5H), 3,75 (m,
1H), 3,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,61 (m, 3H),
2,16-1,20 (m, 12H).
Compuesto
5B
Etapa
A
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa D, el anión derivado de
5-[3-(terc-butildimetilsila-
niloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona (262,8 mg, 0,756 mmol) y NaHMDS (0,83 ml, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 4-(3-bromopropil)benzonitrilo (186 mg, 0,832 mmol) a 70ºC durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos EtOAc 5:1 a EtOAc:hexanos 1:1 a MeOH al 1 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5 en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 4-(3-{2-[3-(terc-utildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo (257,6 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,82-2,60 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 1,88-1,25 (m, 7H); EM 491,5 (M + 1).
niloxi)-4-fenilbutil]pirrolidin-2-ona (262,8 mg, 0,756 mmol) y NaHMDS (0,83 ml, 0,83 mmol) se hizo reaccionar con 4-(3-bromopropil)benzonitrilo (186 mg, 0,832 mmol) a 70ºC durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de media presión (hexanos EtOAc 5:1 a EtOAc:hexanos 1:1 a MeOH al 1 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5 en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 4-(3-{2-[3-(terc-utildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo (257,6 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,82-2,60 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 1,88-1,25 (m, 7H); EM 491,5 (M + 1).
Etapa
B
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 1A, etapa E,
4-(3-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo
(257,6 mg, 0,525 mmol) se desprotegió con TBAF (1M en THF, 0,79 ml,
0,79 mmol) durante 24 h. La purificación mediante cromatografía de
media presión (EtOAc:hexanos 1:1 a EtOAc a MeOH al 1 en
CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 3 en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo
(157,8 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56
(m, 2H), 7,26 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 3,67-3,55 (m,
2H), 2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (t, 2H),
2,43-2,24 (m, 2H), 2,08 (m, 1H),
1,89-1,33 (m, 9H); EM 375,3
(M-1).
(M-1).
Etapa
C
Análogo al procedimiento descrito para el
compuesto 4A, etapa E,
4-{3-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)benzonitrilo
(157,8 mg, 0,419 mmol) se hizo reaccionar con azidotrimetilsilano
(0,11 ml, 0,84 mmol) y óxido de dibutilino (20 mg, 0,08 mmol) en
tolueno (8,6 ml) calentado a reflujo durante 60 h. La purificación
mediante cromatografía de media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al
2 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4 en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 6 en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
5-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]propil}pirrolidin-2-ona
(144,7 mg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02
(m, 2H), 7,27 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,10 (m, 1H),
2,84 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,14 (m,
1H), 1,97-1,40 (m, 9H); EM 420,3 (M + 1), 418,3
(M-1).
Preparación
1
Etapa
A
A una solución de
5R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-pirrolidin-2-ona
(Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 2113) (10,24 g, 44,6 mmol) in
DMF (650 ml) a 0ºC se añadió gota a gota NaHMDS (1M en THF, 49 ml,
49 mmol). La mezcla de reacción se agitó mecánicamente a temperatura
ambiente durante 2 h para producir una suspensión espesa. La mezcla
de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente bromuro de
propargilo (80 en tolueno, 5,0 ml, 45 mmol) en DMF (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y a temperatura
ambiente durante 0,5 h. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado
(700 ml) y agua (300 ml). Se lavó la solución con EtOAc (3 x 600
ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (4 x
300 ml) seguido de salmuera (1 x 300 ml). La solución orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación
mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 10 en hexanos a
EtOAc al 25 en hexanos) proporcionó
5R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-1-prop-2-inilpirrolidin-2-ona
(9,85 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,58
(dd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,61 (m, 1H),
2,50-2,28 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,86
(m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); EM 268,2 (M + 1).
Etapa
B
Una mezcla de
5R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-1-prop-2-inilpirrolidin-2-ona
(8.64 g, 32,3 mmol), éster metílico del ácido
5-bromotiofeno-2-carboxílico
(7,5 g, 33,9 mmol), yoduro de cobre (I), CuI (308 mg, 1,62 mmol),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,9 g, 1,62
mmol), trietilamina (5,0 ml, 36 mmol) y CH_{3}CN (300 ml) se
calentó a reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se retiraron los volátiles a vacío. El
residuo de disolvió en EtOAc (500 ml) y la solución orgánica se lavó
con agua (3 x 200 ml) seguido de salmuera (1 x 200 ml). La solución
orgánica se orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión
(EtOAc al 10 en hexanos a EtOAc al 25 en hexanos) (2 veces)
proporcionó éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]prop-1-inil}tiofeno-2-carboxílico
(11,42 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61
(d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,87 (m, 1H),
3,85 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H),
2,49-2,29 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,85
(s, 9H), 0,03 (s, 6H); EM 408,0 (M + 1).
Etapa
C
Una mezcla de éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]prop-1-inil}tiofeno-2-carboxílico
(11,4 g, 28 mmol) en EtOH (200 ml) se hidrogenó en un vibrador Parr
a 50 psi en presencia de paladio al 10% en carbono (1,2 g) durante 3
h. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite®
(tierra de diatomeas, Fluka Chemical Corp, Milwaukee, WI) con ayuda
de EtOH y la solución orgánica se concentró a vacío. Se repitió la
hidrogenación utilizando EtOH (200 ml) y paladio al 10% en carbono
(1,2 g) a 340 KPa durante 24 h. La purificación mediante
cromatografía de media presión (EtOAc al 25% en hexanos a EtOAc al
50% en hexanos) proporcionó éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(10,2 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,64 (d,
1H), 6,83 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,86
(t, 2H), 2,51-2,24 (m, 2H),
2,12-1,78 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Etapa
D
A una solución de éster metílico del ácido
5-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}tiofeno-2-carboxílico
(1,5 g, 3,64 mmol) en MeOH (40 ml) se añadió HCl 1N (18 ml) y la
mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. Los volátiles se
retiraron a vacío y la solución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 50 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
La purificación mediante cromatografía de media presión (MeOH al 5%
en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó éster metílico del ácido
5-[3-(2R-(hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)propil]tiofeno-2-carboxílico
(689 mg). H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H),
6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,62 (m, 3H), 3,07 (m,
2H), 2,82 (t, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,26 (m,
2H),2,09-1,83 (m, 4H); EM 298,2 (M + 1).
Preparación
2
Análogo al procedimiento descrito para la
preparación 1, etapa A, el anión derivado de
5R-(terc-butildimetilsilani-
loximetil)pirrolidin-2-ona (18,83 g, 82,1 mmol) y NaHMDS (1M en THF, 90 ml, 90 mmol) se alquiló con 7-bromoheptanoato de etilo (16 ml, 82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h y se procedió de manera análoga a la descrita para la preparación 1, etapa A. El residuo bruto se disolvió en MeOH (600 ml) y se añadió HCl 1N (300 ml). La solución se agitó durante 3 h y se retiraron los volátiles a vacío. La solución acuosa se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se lavó la solución orgánica con agua (2 x 75 ml) seguido de salmuera (1 x 75 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (21,2 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,12 (c, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,66 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,54-2,27 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 1,67-1,28 (m, 8H), 1,26 (t, 3H); EM 272,3 (M + 1).
loximetil)pirrolidin-2-ona (18,83 g, 82,1 mmol) y NaHMDS (1M en THF, 90 ml, 90 mmol) se alquiló con 7-bromoheptanoato de etilo (16 ml, 82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h y se procedió de manera análoga a la descrita para la preparación 1, etapa A. El residuo bruto se disolvió en MeOH (600 ml) y se añadió HCl 1N (300 ml). La solución se agitó durante 3 h y se retiraron los volátiles a vacío. La solución acuosa se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se lavó la solución orgánica con agua (2 x 75 ml) seguido de salmuera (1 x 75 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc) proporcionó éster etílico del ácido 7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il]heptanoico (21,2 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,12 (c, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,66 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,54-2,27 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 1,67-1,28 (m, 8H), 1,26 (t, 3H); EM 272,3 (M + 1).
Preparación
3
Análogo al procedimiento descrito para la
preparación 1, etapa A, el anión derivado de
5R-(terc-butildimetilsilani-
loximetil)pirrolidin-2-ona (20 g, 87 mmol) y NaHMDS (1M en THF, 96 ml, 96 mmol) se alquiló con 7-bromoheptanoitrilo (13 ml, 87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 24 h y se procedió de manera análoga a la descrita para la preparación 1, etapa A. El residuo bruto se disolvió en MeOH (350 ml) y se añadió HCl 1N (154 ml). La solución se agitó durante 2 h y se retiraron los volátiles a vacío. La solución acuosa se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml) y las soluciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 150 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (MeOH al 1% en EtOAc a MeOH al 4% en EtOAc) proporcionó 7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo (10,3 g). H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,76 (dd, 2H), 3,62 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,33-1,94 (m, 5H), 1,92 (m, 1H), 1,66-1,41 (m, 6H), 1,30 (m, 2H); EM 225,3 (M + 1).
loximetil)pirrolidin-2-ona (20 g, 87 mmol) y NaHMDS (1M en THF, 96 ml, 96 mmol) se alquiló con 7-bromoheptanoitrilo (13 ml, 87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 24 h y se procedió de manera análoga a la descrita para la preparación 1, etapa A. El residuo bruto se disolvió en MeOH (350 ml) y se añadió HCl 1N (154 ml). La solución se agitó durante 2 h y se retiraron los volátiles a vacío. La solución acuosa se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml) y las soluciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 150 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de media presión (MeOH al 1% en EtOAc a MeOH al 4% en EtOAc) proporcionó 7-(2R-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-il)heptanonitrilo (10,3 g). H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,76 (dd, 2H), 3,62 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,33-1,94 (m, 5H), 1,92 (m, 1H), 1,66-1,41 (m, 6H), 1,30 (m, 2H); EM 225,3 (M + 1).
Preparación
4
Etapa
A
A una solución de 4-yodobenzoato
de metilo (20 g, 76 mmol) alcohol propargílico (5,55 g, 99,0 mmol) y
trietilamina (20 ml) en acetonitrilo (200 ml) se añadió
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,55 g,
2,21 mmol), seguido de CuI (454 mg, 2,38 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió
agua y la solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x). Las soluciones
orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. La purificación mediante cromatografía de media
presión (hexanos:EtOAc 9:1 a hexanos:EtOAc 4:1) proporcionó éster
metílico del ácido
4-(3-hidroxiprop-1-inil)benzoico
(12,65 g).
Etapa
B
Una solución éster metílico del ácido
4-(3-hidroxiprop-1-inil)-benzoico
(12,65 g) en EtOAc (75 ml) y MeOH (75 ml) se hidrogenó a 50 psi en
un vibrador Parr en presencia de paladio al 10% en carbono (2 g)
durante 24 h. Se retiró el catalizador mediante filtración a través
de Celite® y se concentró el filtrado. Se repitió la reacción
añadiendo paladio al 10% en carbono (2 g) e hidrogenando en un
vibrador Parr durante 24 h. Después de filtrar a través de Celite®,
la solución se concentró a vacío para proporcionar éster metílico
del ácido
4-(3-hidroxi-propil)benzoico
(11,98 g).
Etapa
C
Una solución de éster metílico del ácido
4-(3-hidroxi-propil)benzoico
(11,98 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (9,0 g, 55,50
mmol) en CH_{3}CN (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
1,5 h. Se añadió bromuro de alilo y la mezcla de reacción de calentó
a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado. La
solución acuosa se lavó con EtOAc (3 x) y las soluciones orgánicas
se reunieron, se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se secaron y
se concentraron. La purificación mediante cromatografía de media
presión (hexanos:EtOAc 9:1) proporcionó el compuesto del título de
la preparación 4.
Preparación
5
Etapa
A
Una solución fría de nitrito sódico (228 mg,
3,31 mmol) en agua (2,0 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de
éster etílico del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
(J. A. Chem. Soc., 1946, 68, 266) (500 mg, 2,90 mmol),
CuSO_{4} pentahidrato (2,100 g, 8,41 mmol), NaBr (1,134 g, 11,02
mmol) H_{2}SO_{4} (3,0 ml) y agua (3,0 ml) entre -5ºC y 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y a temperatura
ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 9 con
NaOH 1N (105 ml) y la solución acuosa se lavó con CHCl_{3} (4 x 50
ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron. La purificación mediante
cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 39:1 a hexanos:EtOAc
19:1) proporcionó éster etílico del ácido
2-bromotiazol-4-carboxílico
(257 mg).
Etapa
B
Sustituyendo los apropiados materiales de
partida, el compuesto de la etapa B se preparó utilizando un
procedimiento análogo al descrito para la preparación 4, etapa A
utilizando como catalizadores tetrakis(trifenilfosfina)
paladio (0) y yoduro de cobre (I), CuI.
Etapa
C
Sustituyendo los apropiados materiales de
partida, el compuesto de la etapa C se preparó utilizando un
procedimiento análogo al descrito para la preparación 4, etapa
B.
Etapa
D
A una solución de éster etílico del ácido
2-{3-[2R-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-oxopirrolidin-1-il]propil}
tiazol-4-carboxílico (306 mg, 0,717 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió lentamente Bu_{4}NF (1M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y los volátiles se concentraron a vacío. La solución acuosa se lavó con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Las soluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título de la preparación 5 (225 mg).
tiazol-4-carboxílico (306 mg, 0,717 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió lentamente Bu_{4}NF (1M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y los volátiles se concentraron a vacío. La solución acuosa se lavó con CHCl_{3} (4 x 10 ml). Las soluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título de la preparación 5 (225 mg).
Preparación
6
Etapa
A
A una solución de bromuro de
4-fluoro-3-metilfenilmagnesio
(0,5 M en Et_{2}O, 15,5 ml, 7,75 mmol) en THF (10 ml) a -30ºC se
añadió yoduro de cobre (I), CuI (196 mg, 1,03 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
calentó a -15ºC y se añadió éster dietílico del ácido
oxiranilmetilfosfónico (1 g, 5,2 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se añadió cloruro amónico
acuoso saturado de y se extrajo el producto en EtOAc. La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 20%
en hexanos a EtOAc al 70% en hexanos) proporcionó éster dietílico
del ácido
[3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxi-propil]fosfónico
(1,37 g).
\newpage
Etapa
B
A una solución de éster dietílico del ácido
[3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxipropil]-fosfónico
(1,37 g, 4,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió reactivo
de Dess-Martin (Dess-Martin
Periodinane, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, 2,10 g, 4,96
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
2 h y se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional. La solución orgánica se
lavó con NaHCO_{3} (2 veces) y una vez con salmuera. La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación mediante cromatografía de media presión (EtOAc al 20%
en hexanos a EtOAc al 70% en hexanos) proporcionó el compuesto del
título de la preparación 6 (1,1 g).
Preparación
7
Sustituyendo los apropiados materiales de
partida, el compuesto del título de la preparación 7 se preparó
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación
6.
Preparación
8
Sustituyendo los apropiados materiales de
partida, el compuesto del título de la preparación 8 se preparó
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación
6.
Preparación
9
Sustituyendo los apropiados materiales de
partida, el compuesto del título de la preparación 9 se preparó
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación
6.
Preparación
10
Etapa
A
A una solución de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (1,577 g, 16,2
mmol)en DMF (25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC se
añadió trietilamina (2,25 ml). Después de agitar durante 5 minutos
se añadió ácido 3-trifluorometilfenil acético (3,0
g, 14,7 mmol), HOBT (3,177 g, 23,5 mmol) y EDC (3,10 g, 16,2 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y la
solución orgánica se lavó consecutivamente con NaOH 1N (2 veces),
agua y salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío. Cromatografía de media presión (EtOAc
al 20% en hexanos a EtOAc al 50% en hexanos) proporcionó
N-metoxi-N-metil-2-(3-trifluorometilfenil)acetamida.
Etapa
B
A una solución de metilfosfonato de dimetilo
(9,4 g, 75,8 mmol) en tolueno (80 ml) a -78ºC se añadió lentamente
n-BuLi (2,5 M en hexanos, 28 ml, 70 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente una
solución de
N-metoxi-N-metil-2-(3-trifluorometilfenil)acetamida
(14,39 g) en tolueno (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante
2,5 h y se añadió AcOH (40 ml). La mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente y se añadió agua. La fase orgánica se
lavó con agua seguido de salmuera. La solución orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía de
media presión (CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2})
proporcionó el compuesto del título de la preparación 10 (9,37 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (m, 1H), 7,44
(m, 2H), 7,37 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
3,12 (d, 2H).
\newpage
Preparación
11
Sustituyendo los apropiados materiales de
partida, el compuesto del título de la preparación 11 se preparó
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación
10.
Preparación
12
Sustituyendo los apropiados materiales de
partida, el compuesto del título de la preparación 12 se preparó
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación
10.
Preparación
13
Sustituyendo los apropiados materiales de
partida, el compuesto del título de la preparación 13 se preparó
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación
10. EM 327,1 (M + 1), 325,1 (M-1).
Preparación
14
A una solución de metilfosfonato de dimetilo
(17,93 g, 144 mmol) en THF (270 ml) a -78ºC se añadió lentamente
n-BuLi (2,5 M, 64,2 ml, 160,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora y se añadió lentamente éster
metílico del ácido 3-clorofenilacético (26,93 g, 146
mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Se añadió ácido
acético (15 ml) y se retiraron los volátiles a vacío a vacío. El
residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y la solución orgánica se
lavó cuidadosamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 veces). La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío. La purificación mediante cromatografía de media presión
(EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc) proporcionó el compuesto del
título (9,28 g).
Preparación
15-24
Sustituyendo los apropiados materiales de
partida, se prepararon los fosfonatos siguientes (preparaciones
15-24) siguiendo un procedimiento análogo al
descrito para la preparación 14.
Preparación
15
Preparación
16
Preparación
17
Preparación
18
Preparación
19
Preparación
20
\newpage
Preparación
21
Preparación
22
Preparación
23
Preparación
24
Preparación
25
Etapa
A
Una mezcla de ácido fenilborónico (1,000 g, 8,20
mmol), 3-bromofenilacetato de metilo (1,691 g, 7,38
mmol), Na_{2}CO_{3} (1,738 g, 16,4 mmol)
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,474 g,
0,41 mmol), tolueno (30 ml) y agua (5 ml) se calentó a reflujo
durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se
retiraron los volátiles a vacío. La solución acuosa se lavó con
EtOAc (4 x 20 ml). Las soluciones orgánicas se reunieron, se lavaron
con NaOH 1N (15 ml) seguido de agua (15 ml). La solución orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía de media presión (hexanos:EtOAc 79:1 a
hexanos:EtOAc 39:1) proporcionó el éster metílico del ácido
bifenil-3-ilacético (1,316 g).
Etapa
B
El compuesto del título de la preparación 25 se
preparó a partir del éster metílico del ácido
bifenil-3-ilacético de la etapa A
siguiendo un procedimiento análogo al descrito para la preparación
14.
Preparación
26
El compuesto del título de la preparación 26 se
preparó siguiendo el procedimiento descrito en la patente de Estados
Unidos nº 4.663.464.
Los compuestos de fórmula I, que son útiles en
los usos de la presente invención, se unen al receptor del tipo 4 de
la prostaglandina E_{2} (receptor EP_{4}). La secuencia de
codificación de la longitud completa del receptor EP_{1} humano se
hace según el procedimiento de Funk y col., Journal of Biological
Chemistry, 1993, 268, 26767-26772. El
receptor de EP_{2} longitud completa de rata se hace según el
procedimiento de Nemoto y col., Prostaglandins and other Lipid
Mediators, 1997, 54, 713-725. La
secuencia de codificación de la longitud completa del receptor
EP_{3} humano se hace según el procedimiento de Regan y col.,
British Journal of Pharmacology, 1994, 112,
377-385. La secuencia de codificación de la longitud
completa del receptor EP_{4} de rata se hace según el
procedimiento de Sando y col., Biochem. Biophys. Res. Comm.
1994, 200, 1329-1333. Estos receptores
de longitud completa se utilizan para preparar células 293S
que expresan los receptores EP_{1} humano, EP_{2} de rata,
E_{3} humano y EP_{4} de rata.
Los receptores de longitud completa descritos
anteriormente se utilizaron para preparar células 293S que expresan
los receptores EP_{1}, EP_{2}, E_{3} y E_{4}.
Células 293S que expresan cualquier de los
receptores de prostaglandina E_{2} EP_{1} humano, EP_{2} de
rata, EP_{3} humano y EP_{4} de rata se generaron según
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Típicamente, los cebadores de la PCR (reacción en cadena con
polimerasa) correspondientes a los extremos 5' y 3' del receptor de
longitud completa publicado se preparan según los procedimientos
bien conocidos descritos anteriormente y se utilizan en una reacción
de RT-PCR (reacción en cadena inversa
transcriptasa-polimerasa) que utiliza como fuente el
RNA total de riñón humano (para EP_{1}), riñón de rata (para
EP_{2}), pulmón humano (para EP_{3}) o riñón de rata (EP_{4}).
Los productos PCR se clonan mediante el procedimiento de proyección
de TA en pCR2.1 (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) y la
identidad del receptor clonado se confirma mediante secuenciación de
DNA. Para la expresión del receptor EP_{2} de rata el cDNA
confirmado se subclona en el vector de expresión de mamíferos
PURpCl, un vector generado mediante la subclonación de marcadores
que se pueden seleccionar por la resistencia a la puromicina en el
vector de expresión en mamíferos pCl (Promega, Madison, WI).
Células 293S se transfectan con cualquiera de
los receptores humanos clonados EP_{1} o EP_{3} en DNApc por
electroporación. Se establecen líneas celulares estables que
expresan tanto el EP_{1} como el EP_{3} seguido de la selección
de células transfectadas con G418. Células 293S se transfectan con
el receptor clonado EP_{2} de rata en PURpCi mediante transfección
mediada por lípidos. Se establecen líneas celulares estables que
expresan el receptor EP_{2} de rata seguido de la selección de
células transfectadas con puromicina. Células 293S se transfectan
con el receptor clonado EP_{4} de rata en pcDNA3 mediante
transfección mediada por lípidos. Se establecen líneas celulares
estables que expresan el receptor EP_{4} de rata seguido de la
selección de células transfectadas con Geneticin® (Invitrogen,
Carlsbad, CA).
Se eligen células clónicas que expresan el
número máximo de receptores seguido de un ensayo de unión de células
completas ^{3}H-PGE_{2} total utilizando
PGE_{2} sin marcar como competidor.
Preparación de membranas: Todas las
operaciones se realizan a 4ºC. Células transfectadas que expresan
cualquiera de los receptores de la prostaglandina E_{2} tipo 1,
tipo 2, tipo 3, o tipo 4 (EP_{1}, EP_{2}, E_{3} o E_{4}
respectivamente) se recogen y se suspenden hasta 2 millones de
células por mililitro en tampón A [Tris-HCl 50 mM,
(pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, péptido Pefabloc 1 mM,
(Boehringer Mannheim Corp., Indianápolis, IN), péptido
Phosporamidon, 10 uM, (Sigma, St. Louis, MO), péptido pepstatina A,
1 uM (Sigma, St. Louis, MO), péptido elastatinal 10 uM, péptido
antipain 100 uM, (Sigma, St. Louis, MO)]. Se lisaron las células
mediante sonicación con un Sonicador Branson (Branson Ultrasonics
Corporation, Danbury, CT) en dos ráfagas de quince segundos. Las
células no lisadas y los residuos se retiraron mediante
centrifugación a 100 x g durante 10 minutos. Seguidamente se recogen
las membranas mediante centrifugación a 45.000 x g durante 30
minutos. Las membranas sedimentadas se vuelven a suspender hasta
3-10 mg de proteína por ml, la concentración de
proteína se determina mediante el procedimiento de Bradford
[Bradford, M., Anal. Biochem. 1976, 72, 248].
Seguidamente las membranas que se han vuelto a suspender se
almacenan congeladas a -80ºC hasta su uso.
Ensayo de unión: Se descongelaron las
membranas congeladas preparadas como se ha indicado anteriormente y
se diluyeron hasta 1 mg de proteína por ml en el anterior tampón A.
100 \mul de la preparación de membranas celulares se mezcla con 5
\mul de una solución del compuesto de ensayo de la fórmula I
(diluido en DMSO hasta una concentración 40 veces la concentración
final deseada) y 95 \mul de ^{3}H-prostaglandina
E_{2} 3 nM (Amersham, Arlington Heights, IL) en tampón A. La
mezcla (200 \mul del volumen total) se incuba durante 1 h a 25ºC.
Seguidamente las membranas se recuperan mediante filtración a través
de filtros de fibra de vidrio de tipo GF/C (Wallac, Gaithersburg,
MD) utilizando un recogedor Tomtec (Tomtec, Orange, CT). Las
membranas con ^{3}H-prostaglandina E_{2} unida
se retienen en el filtro, mientras el tampón y la
^{3}H-prostaglandina E_{2} no unida pasan a
través del filtro en el desecho. Seguidamente cada muestra se lava 3
veces con 3 ml de [Tris-HCl 50 mM, (pH 7,4),
MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM]. Seguidamente los filtros se secan por
calor en un horno microondas. Para determinar la cantidad de
^{3}H-prostaglandina E_{2} unida a las
membranas, los filtros secos se colocan en bolsas de plástico con
fluido de centelleo y se recuentan en un lector LKB 1205 Betaplate
(Wallac, Gaithersburg, MD). Las CI_{50} se determinan a partir de
la concentración del compuesto de ensayo requerida para desplazar el
50% del la ^{3}H-prostaglandina E_{2}
específicamente unida.
El cDNA que representa la estructura de lectura
abierta completa del receptor EP_{4} se genera mediante la
reacción en cadena inversa con polimerasa transcriptasa que utiliza
los cebadores de oligonucleótidos basados en las secuencias
publicadas. La secuencia de codificación de longitud total del
receptor de rata EP_{4} se prepara según el procedimiento de Sando
y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994, 200,
1329-1333, y RNA de riñón de rata (EP_{4}) como
moldes. Células 293S de transfectan con el receptor de rata EP_{4}
clonado en pcDNA mediante transfección mediada por lípidos. Se
establecieron líneas celulares estables que expresan el receptor
EP_{4} de rata seguido de la selección de células transfectadas
con Geneticin® (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Se eligen líneas celulares clónicas que expresan
el número máximo de receptores seguido de un ensayo de unión de
^{3}H-PGE_{2} de células completas utilizando la
PGE_{2} sin marcar como competidor. Los transfectantes que
demuestran niveles altos de unión de [^{3}H]PGE_{2} se
caracterizan además mediante los análisis de Scatchard para
determinar B_{max} y K_{d}s para la PGE_{2}. Las líneas
seleccionadas mediante análisis del compuesto tienen aproximadamente
256.400 receptores por célula y un K_{d} = 2,9 nm para la
PGE_{2} (EP_{4}). La expresión constitutiva del receptor en
células 293-S parentales es despreciable. Una línea
celular estable que contiene el receptor EP_{4} de rata se hace
crecer en medio de Eagle modificado de Dulbecco/F12 (abreviadamente
DMEM/F12) que contiene suero fetal bovino al 10% y G418 (500
\mug/ml) hasta 80% de confluencia.
Las respuestas de cAMP en las líneas
293-S/EP_{4} se determinan separando las células
del los matraces de cultivo en 1 ml de de solución salina tamponada
con fosfato (PBS) deficiente en calcio (Ca^{++}) y magnesio
(Mg^{++}) mediante agitación vigorosa y aclarando las células con
solución salina tamponada con fosfato (abreviadamente PBS)
deficiente en calcio (Ca^{++}) y magnesio (Mg^{++}). Las células
se volvieron a suspender en MEM (Medio mínimo esencial), BSA
(albúmina de suero bovino) al 1%, HEPES (ácido
N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido
2-etanosulfónico]) 50 mM a 37ºC. La suspensión de
células se recuenta en un hemacitómetro y se diluye mediante la
adición de MEM (medio mínimo esencial) hasta una concentración final
de 1 x 10^{6} células/ml, y añadiendo
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX) hasta una concentración final de 1 mM. Inmediatamente 200
microlitros de alícuota de suspensión celular se vierten en tubos
individuales y se incuban durante 10 minutos, sin tapar, a 37ºC,
CO_{2} al 5%, 95% de humedad relativa. El compuesto de fórmula I a
ensayar tanto en sulfóxido de dimetilo (abreviadamente DMSO) como en
etanol se añade a continuación a las células en diluciones 1:100 de
modo que la concentración final en DMSO o en etanol sea de 1%.
Típicamente, las células se tratan con 6-8
concentraciones diferentes (a incrementos logarítmicos, tal como se
indica posteriormente) del compuesto de fórmula I. En este ensayo
las concentraciones típicas del compuesto de fórmula I están entre
10^{-5} M a 10^{-10} M. Por ejemplo, un ensayo de respuesta de
dosis del compuesto de seis puntos prueba el compuesto a las
concentraciones de 10^{-5} M, 10^{-6} M, 10^{-7} M, 10^{-8}
M, 10^{-9} M y 10^{-10} M. Inmediatamente después de la adición
del compuesto de ensayo, los tubos se cubren, se mezclan
invirtiéndolos dos veces, y se incuban a 37ºC durante 12 minutos.
Seguidamente las muestras se lisan mediante incubación a 100ºC
durante 10 minutos e inmediatamente se enfrían en hielo durante 5
minutos hasta aproximadamente 4ºC. Los desechos celulares se
sedimentan mediante centrifugación a 3500 x g durante 5 minutos a
4ºC aproximadamente, y los lisados limpios se transfieren a tubos
limpios. Las concentraciones de cAMP se determinan utilizando un kit
de radioinmunoensayo (RIA) de 125I-cAMP disponible
comercialmente (NEK-033,
Perkin-Elmer Life Sciences, Inc., Boston, MA). Los
lisados limpios se diluyen en tampón de ensayo de RIA de cAMP
(incluido en el kit) 1:100 y se centrifugan otra vez. Se transfieren
50 microlitros del sobrenadante resultante a tubos de vidrio de 12 x
75 mm y los datos se recogen mediante recuento de centelleo
utilizando un Contador Wallac Cobra II Gamma
(Perkin-Elmer Wallac, Inc., Gaithersburg, MD). Los
cálculos de CE_{50} se realizan en una calculadora utilizando un
análisis de regresión lineal en la parte lineal las curvas de
respuesta de dosis o utilizando un ajustador de datos.
Los agonistas selectivos del receptor EP_{4}
de fórmula I pueden evaluarse en diversos modelos de insuficiencia
hepática in vivo conocidos en la técnica, tales como el
modelo de insuficiencia hepática in vivo en rata como
describen Kasai y col., en Gastroenterology 2001, 120 (suppl.
1), A-541.
Procedimientos: La insuficiencia hepática
en ratas puede inducirse mediante inyección intraperitoneal de uno
de estos productos. tetracloruro de carbono (CCl_{4}, 1 mg/kg),
dimetilnitrosamina (DMN, 50 mg/kg), D-galactosamina
(D-gal, 1 g/kg), o D-galactosamina
con lipopolisacárido (abreviadamente LPS), (D-gal, 1
g/kg; LPS 100 \mug/kg). Inmediatamente después de la inyección
intraperitoneal de tetracloruro de carbono, dimetilnitrosamina,
D-galactosamina, o D-galactosamina
con lipopolisacárido, se administra el compuesto de ensayo de
fórmula I o solución salina (como control). El compuesto de ensayo
(un agonista selectivo del receptor EP_{4} de fórmula I) puede
administrarse a diversas dosis tales como 0,01, 0,05, 0,1 o 0,2
mg/kg. 24 horas después de la administración del compuesto de
fórmula I, el hígado puede retirarse para histología y el suero
puede obtenerse para la determinación de la bilirrubina total
(abreviadamente T-bil), asparatatoaminotransferasa
(abreviadamente AST), y alaninaaminotransferasa (abreviadamente
ALT). Se observó necrosis hepática masiva con marcados elevados
niveles de T-bil, AST, y ALT en los grupos de
control tratados con solución salina. La eficacia del compuesto de
ensayo en los modelos anteriores puede determinarse por comparación
de resultados histológicos y de suero obtenidos de los animales
tratados con el compuesto de ensayo con los correspondientes
resultados del grupo control de solución salina.
El siguiente modelo de conejo anestesiado in
vivo se utiliza con el fin de demostrar el efecto hipotensor de
los compuestos de fórmula I (tal como, el ejemplo 3).
Procedimientos: Machos de conejos blancos
de Nueva Zelanda (3-4 kg) se anestesiaron con
pentobarbital sódico (30 mg/kg, i.v.) y se mantiene un plano
quirúrgico de anestesia mediante una infusión continua de
pentobarbital sódico por medio de un catéter en la vena de la oreja.
Se realiza una traqueotomía a través de una incisión cervical
mesoventral y los conejos se ventilan con oxígeno al 100% utilizando
un ventilador de presión positiva. La temperatura se mantiene a
38,5ºC utilizando una almohadilla caliente conectada a un
controlador de temperatura YSI modelo 72 (Yellow Springs
Instruments, Yellow Spring, MD). Se colocan catéteres llenos de
fluido en la vena yugular derecha (para administración intravenosa
de fármaco) y en la arteria carótida derecha para controlar la
presión arterial y para análisis de gas en sangre utilizando un
analizador de gas en sangre modelo 248 (Bayer Diagnostics, Norwood,
MA). El ventilador se ajusta a necesidad para mantener el pH en
sangre y pCO2 dentro de los intervalos fisiológicos normales en los
conejos. La presión arterial se mide utilizando un medidor de
tensiones (Spectromed, Oxnard, CA), previamente calibrado utilizando
un manómetro de mercurio, posicionado a nivel del corazón y
conectado al catéter arterial. Las señales de presión arterial se
digitalizan a 500 Hz y se analizan utilizando un sistema de recogida
de datos Po-Ne-Mash (Gould
Instrument Systems, Valley View, OH) para obtener presiones
arteriales medias y valores de la frecuencia cardiaca. Los valores
basales se recogen cuando la presión arterial y frecuencia cardiaca
se estabilizan. A continuación se administra el compuesto de ensayo
(compuesto de fórmula I) bien mediante un bolo subcutáneo (SC) o por
infusión intravenosa (IV). Para la dosificación subcutánea (SC) el
compuesto de ensayo puede disolverse en un vehículo apropiado tal
como etanol al 5% en agua (5% de etanol: 95% de agua), mientras que
para la dosificación intravenosa el compuesto de ensayo puede
disolverse en un vehículo apropiado tal como solución salina normal
al 0,9%. La presión arterial y la frecuencia cardiaca se controlan
continuamente durante las 4 horas siguientes a la dosificación del
compuesto de ensayo o durante la duración de una infusión continua
de 4 horas del compuesto de ensayo. La sangre se muestrea después de
la dosificación o durante la infusión del compuesto de ensayo para
determinar las concentraciones de plasma de los compuestos de
ensayo.
ensayo.
Análisis de datos: Los datos se presentan
como valores medios. Los datos hemodinámicos (frecuencia cardiaca y
presión arterial media) se recogen durante 4 horas después de la
dosificación en todos los grupos y el valor indicado es el valor
medio durante un intervalo de 5 minutos previo al tiempo
seleccionado.
El siguiente modelo de primate in vivo se
utiliza con el fin de demostrar el efecto hipotensor de los
compuestos de fórmula I en primates (tal como el ejemplo 4).
Procedimientos: Se utilizan primates
adultos M. fascicularis (6-8 kg) previamente
instrumentados con puertos de acceso vasculares subcutáneos en la
aorta torácica descendiente y condicionados para sentarse
tranquilamente en sillas especialmente diseñadas para retener a
primates. Todos los primates se amarran durante
12-18 horas antes del experimento. El día del
experimento, con los primates amarrados a las sillas, se instala un
medidor de presión (Spectromed, Oxnard, CA), previamente calibrado
utilizando un manómetro de mercurio, a nivel del corazón y se
conecta al puerto de acceso vascular para medir la presión arterial.
Se deja que los primates se adapten a la silla durante al menos una
hora. Las señales de presión arterial se digitalizan a 500 Hz y se
registran continuamente durante el experimento y se analizan
utilizando un sistema de recogida de datos
Po-Ne-Mash (Gould Instrument
Systems, Valley View, OH) para obtener las medidas de la presión
arteriales media y frecuencia cardiaca. Los valores basales se
recogen cuando los primates están sentados en calma y cuando se
estabilizan la presión arterial y frecuencia cardiaca. A
continuación se administra el compuesto de ensayo (compuesto de
fórmula I) en forma de un bolo subcutáneo (SC) de una solución tal
como etanol al 5% en agua (5% de etanol:95% de agua). La solución
del compuesto de ensayo o vehículo se filtra a través de un
microfiltro de 0,22 micras antes de la inyección y un volumen típico
de dosificación es 0,2 ml/kg. La presión arterial y frecuencia
cardiaca se controlan continuamente durante las 4 horas siguientes
a la dosificación del compuesto de ensayo y se registran a
intervalos de tiempo seleccionados para comparación de datos
(vehículo frente a compuesto de ensayo). Se extraen muestras de
sangre (1,5 ml) para determinar las concentraciones en plasma del
compuesto de ensayo y la muestra extraída se reemplaza
inmediatamente con solución salina estéril al 0,9% para mantener el
volumen sanguíneo.
Análisis de datos: Los datos se presentan
como valores medios. Los datos hemodinámicas (frecuencia cardiaca y
presión arterial media) se recogen durante 24 horas después de la
dosificación en todos los grupos y el valor indicado es el valor
medio durante un intervalo de 5 minutos previo al tiempo
seleccionado.
Se utilizó el ensayo de unión de los receptores
EP_{1} humano, EP_{2} de rata, EP_{3} humano y EP_{4} de
rata descrito anteriormente, con el fin de demostrar la unión del
ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolodin-1-l}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M) a los receptores EP_{1} humano, EP_{2} de rata,
EP_{3} humano y EP_{4} de rata. El ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorofenil)butil]-5-oxopirrolodin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M) se hizo actuar en el ensayo descrito y se obtuvieron
los siguientes valores de CI_{50}. Los valores de CI_{50}:
receptor EP_{1} humano, > 1000 nm; receptor EP_{2} de rata,
463 nm; receptor EP_{3} humano, > 1000 nm; y receptor EP_{4}
de rata, 11 nm Estos resultados muestran que el ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolodin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M) se une selectivamente al receptor EP_{4} en el
ensayo descrito.
La elevación de AMP cíclico en el ensayo de
líneas celulares 293S que sobreexpresan establemente los receptores
EP_{4} recombinantes de rata, descrito anteriormente en esta
memoria descriptiva, se usó con el fin de demostrar el efecto del
ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M). El ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M) se hizo actuar en el ensayo descrito y se obtuvo un
valor de EC_{50} de 0,6 nm.
El modelo de conejo in vivo, descrito
anteriormente, se utilizó con el fin de demostrar el efecto
hipotensor de la sal sódica del ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M, sal sódica), a las dosis descritas posteriormente. El
ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M, sal sódica) se administró según el procedimiento
descrito anteriormente bien en forma de bolo subcutáneo (SC) (en
etanol al 5% en agua) o en forma de infusión intravenosa (IV) (en
solución salina normal al 0,9%).
Compuesto: El compuesto de ensayo sal
sódica del ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M, sal sódica) se ajustó para el compuesto activo (mgA)
y disuelto en el vehículo establecido a las concentraciones
siguientes: Para el grupo A, 5 mgA/ml en EtOH 5%:H_{2}O 95%; para
el grupo B, aproximadamente 0,1 mgA/ml en solución salina normal al
0,9%; para el grupo C, aproximadamente 0,01 mgA/ml en solución
salina normal al 0,9%; (dilución diez veces de la solución del grupo
B con solución salina normal al 0,9%); y para el grupo D,
aproximadamente 0,001 mgA/ml en solución salina normal al 0,9%;
(dilución diez veces de la solución del grupo C con solución salina
normal al 0,9%). Así pues, los volúmenes de dosificación fueron 0,2
ml/kg (grupo A) subcutáneamente o 5 ml/h (grupos B, C, y D) en forma
de infusión intravenosa (IV).El término "mgA" significa el
número de miligramos ajustados para el compuesto activo (por
ejemplo, corregido para sal, etc.).
Dosificación: A cuatro grupos de dos
conejos cada uno (grupos A, B, C, y D) se les administró la
siguiente dosis:
Grupo A (2 conejos) recibieron el compuesto 3M,
en forma de su sal sódica, en vehículo (EtOH 5%:H_{2}O 95%) en
forma de un bolo subcutáneo (SC), a 1 mgA/kg (0,2 ml/kg de la
solución de 5 mgA/ml descrita anteriormente).
Grupo B (2 conejos) recibieron el compuesto 3M,
en forma de su sal sódica, en vehículo (aproximadamente 0,1 mgA/ml
en solución salina normal al 0,9% descrita anteriormente) infundida
por vía intravenosa (abreviadamente IV) a 167 \mug/kg/h durante 4
horas a 5 ml/h.
Grupo C (2 conejos) recibieron el compuesto 3M,
en forma de su sal sódica, en vehículo (aproximadamente 0,01 mgA/ml
en solución salina normal al 0,9% descrita anteriormente) infundida
IV a 16,7 \mug/kg/h durante 4 horas a 5 ml/h.
Grupo D (2 conejos) recibieron el compuesto 3M,
en forma de su sal sódica, en vehículo (aproximadamente 0,001 mgA/ml
en solución salina normal al 0,9% descrita anteriormente) infundida
IV a 1,67 \mug/kg/h durante 4 horas a 5 ml/h.
Los análisis de datos se llevaron a cabo como se
describe en el procedimiento general del modelo de conejo in
vivo, descrito anteriormente en esta memoria descriptiva, y se
proporciona para los grupos A, B, C, y D en las tablas
1-4, respectivamente.
Grupo A: La administración del la sal
sódica del compuesto 3M a 1 mgA/kg SC, como se ha descrito
anteriormente, ocasionó un incremento en la frecuencia cardiaca y un
descenso en la presión arterial media (hipotensión) que fue rápida
al principio (< 2 minutos) y se mantuvo durante el intervalo
completo de cuatro horas después de la dosificación del fármaco
(véase tabla 1).
Grupo B: La administración del la sal
sódica del compuesto 3M a 167 \mug/kg/h IV, como se ha descrito
anteriormente, ocasionó un incremento en la frecuencia cardiaca y un
descenso en la presión arterial media (hipotensión) que fue rápida
al principio (< 2 minutos) y se mantuvo durante el intervalo
completo de cuatro horas después de la dosificación del fármaco
(véase tabla 2).
Grupo C: La administración del la sal
sódica del compuesto 3M a 16,7 \mug/kg/h IV, como se ha descrito
anteriormente, ocasionó un ligero incremento en la frecuencia
cardiaca y un descenso en la presión arterial media (hipotensión),
(véase tabla 3).
Grupo D: La administración del la sal
sódica del compuesto 3M a 1,67 \mug/kg/h IV, como se ha descrito
anteriormente, no ocasionó ningún cambio significativo ni en la
frecuencia cardiaca ni en la presión arterial media durante las
cuatro horas de duración de la infusión IV (sin observar ningún
efecto hemodinámico significativo), (véase tabla 4).
El modelo de primate in vivo, descrito
anteriormente, se utilizó con el fin de demostrar el efecto
hipotensor de la sal sódica del ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M, sal sódica), a las dosis descritas posteriormente. El
compuesto de ensayo (compuesto 3M, sal sódica) se administró por vía
subcutánea (SC) como una solución de etanol al 5% en agua (EtOH 5%:
H_{2}O 95%). El volumen de dosis para la solución del compuesto o
vehículo control fue de 0,2 ml/kg administrado en forma de bolo
SC.
Compuesto: El compuesto de ensayo sal
sódica del ácido
5-(3-{2S-[3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil]-5-oxopirrolidin-1-il}propil)tiofeno-2-carboxílico
(compuesto 3M, sal sódica) se ajustó para el compuesto activo (mgA)
y se disolvió en el vehículo (EtOH 5%, H_{2}O 95%) a una
concentración de 5 mgA/ml para el grupo A y 0,5 mgA/ml para el grupo
C. El grupo B recibió vehículo (EtOH 5%, H_{2}O 95%) como
control.
Dosificación: A tres grupos de monos (A,
B, y C) se les administró la siguiente dosis:
Grupo A Tres machos de mono recibieron el
compuesto 3M, en forma de su sal sódica, en vehículo (EtOH 5%:
H_{2}O 95%) SC, a 1 mgA/kg (0,2 ml/kg de la solución de 5 mgA/ml
descrita anteriormente).
Grupo B: Tres machos de mono recibieron vehículo
(EtOH 5%:H_{2}O 95%) a 0,2 ml/kg.
Grupo C Dos de los monos tratados previamente
con vehículo (del grupo B) recibieron el compuesto 3M, en forma de
su sal sódica, en vehículo (EtOH 5%:H_{2}O 95%) SC a 0,1 mgA/kg/h
(0,2 ml/kg de la solución de 0,5 mgA/ml descrita anteriormente).
Los análisis de datos se llevaron a cabo como se
describe en el procedimiento general del modelo de primate in
vivo, descrito anteriormente en esta memoria descriptiva, y se
proporciona para los grupos C y B en las tablas 5-6,
respectivamente.
Grupo A: La administración del compuesto 3M, sal
sódica, a 1 mgA/kg SC, en tres monos como se ha descrito
anteriormente, tiene como resultado un incremento transitorio de la
frecuencia cardiaca y un descenso en la presión arterial media
(hipotensión) que fue rápida al principio (< 2 minutos) y se
mantuvo durante el intervalo de cuatro horas después de la
administración del fármaco. El máximo efecto hipotensor no se pudo
determinar ya que el tratamiento, incluyendo la posición inclinada a
recostado, era requerido para que los tres monos mantuviesen la
presión arterial media por encima de 40 mmHg (considerada el mínimo
requerido para la perfusión de órganos). Los monos gradualmente
volvieron a la posición vertical sentada durante el trascurso del
estudio a medida que su presión arterial lo permitía (durante
30-210 minutos).
Grupo B: La administración del vehículo (EtOH
5%:H_{2}O 95%) a 0,2 ml/kg, SC, en los tres monos no afectó
sustancialmente la presión arterial media (PAM) o frecuencia
cardiaca durante las 4 horas después de la dosificación del fármaco
(véase tabla 6).
Grupo C: La administración del compuesto 3M, sal
sódica, a 0,1 mgA/kg SC, en 2 monos como se ha descrito
anteriormente, tenía como resultado un incremento transitorio de la
frecuencia cardiaca que volvía al estado normal pero estabilizado y
permanecía elevado durante 4 horas después de la dosificación del
fármaco. La administración del compuesto 3M, sal sódica, 0,1 mg/kg
SC también provocaba un descenso en la presión arterial media
(hipotensión) que era rápida al principio (< 4 minutos) y se
mantenía durante 4 horas después de la administración del fármaco.
(véase tabla 5). Inicialmente, la presión arterial media se
estabilizaba por encima de 40 mmHg para ambos monos. Sin embargo, un
mono requirió una total inclinación a una posición recostada a los
75 minutos después de la dosificación, cuando su presión cayó por
debajo de 40 mmHg, y volvió a la posición totalmente vertical a los
180 minutos.
Las tablas 1-4 proporcionan
datos del modelo de conejo in vivo y las tablas
5-6 proporcionan los datos del modelo de primate
in vivo, ambos se describen anteriormente en esta memoria
descriptiva. En las tablas el tiempo se da en minutos, la presión
arterial media (PAM) en mmHg, y la frecuencia cardiaca (FC) en
pulsaciones/minuto. Los valores de PAM y FC de la línea base son la
media de los valores durante el intervalo de 5 minutos antes de la
administración del fármaco.
Claims (14)
1. Uso de un agonista selectivo del receptor
EP_{4} de fórmula I.
o una sal farmacéuticamente
aceptable del agonista selectivo del receptor EP_{4} o un
estereoisómero o una mezcla diastereoisómera del agonista del
receptor EP_{4}, o sal, en la
que:
- - - es un enlace simple o
doble;
X es -CH_{2}- u O;
Z es tienilo, tiazolilo o fenilo, con la
condición de que cuando X es O, entonces Z es fenilo;
Q es carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo o
tetrazolilo;
R^{2} es -Ar- o
-Ar^{1}-V-Ar^{2};
V es un enlace, -O-, -OCH_{2}- ó
-CH_{2}O-;
Ar es un anillo de cinco a ocho miembros,
parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado
que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos
independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, o
un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados de cinco a
seis miembros independientemente parcialmente saturados, totalmente
saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que
opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientementede nitrógeno, azufre y oxígeno, dicho anillo
parcial o totalmente saturado o anillo bicíclico que tiene
opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o
dos grupos oxo sustituidos en azufre; y
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno de ellos
independientemente un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente
saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que
opcionalmente tienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientementede oxígeno, azufre y nitrógeno, dicho anillo total
o parcialmente saturado tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo
sustituidos en carbono o uno o dos grupos sustituidos en azufre;
dicho resto Ar está opcionalmente sustituido en
carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, o en
uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, con hasta tres
sutituyentes por anillo cada uno de ellos independientemente
seleccionados de hidroxi, halo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{7}),
alquenilo(C_{2}-C_{7}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}),
formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino, o mono-N-,
di-N,N-, di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4})
aminocarbonilo sustituido, sulfonamido,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
carbamoilo, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
ciano, tiol,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo,
estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar
opcionalmente sustituidos en carbono con hasta tres átomos de
fluoro; y
dichos restos Ar^{1} y Ar^{2} están
independiente opcionalmente sustituidos en carbono o nitrógeno con
hasta tres sustituyentes cada uno de ellos independientemente
seleccionados de hidroxi, halo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{7}),
alquenilo(C_{2}-C_{7}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}),
formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o mono-N-,
di-N,N-, di-N,N'- o
tri-N,N,N'alquilo(C_{1}-C_{4})
aminocarbonilo sustituido, sulfonamido,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
carbamoilo, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
ciano, tiol,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, y
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo,
en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en carbono con
hasta tres átomos de fluoro,
para la fabricación de las composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia
hepática, pérdida de la permeabilidad del ductus arterial, glaucoma
o hipertensión ocular.
2. Uso de la reivindicación 1 en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de fórmula
Ia
en la
que:
X es -CH_{2}-; Z es
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{2} es Ar siendo el resto Ar
opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno en un anillo si el
resto es monocíclico, o en uno o ambos anillos si el resto es
bicíclico, con hasta tres sustituyentes por anillo cada uno de ellos
independientemente seleccionados de hidroxi, halo, carboxi,
alcoxi(C_{1}-C_{7}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{7}),
alquenilo(C_{2}-C_{7}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alcanoilo(C_{1}-C_{4}),
formilo, alcanoilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcanoil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o mono-N,
di-N,N-, di-N,N'- o
tri-N,N,N'-alquilo(C_{1}-C_{4})
aminocarbonilo sustituido, sulfonamido,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
carbamoilo, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
ciano, tiol,
alquil(C_{1}-C_{6})tio,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo y
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfinilo,
en los que dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de
Ar^{1} y Ar^{2} están opcionalmente sustituidos en carbono con
hasta tres
fluoro.
3. Uso de la reivindicación 2, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de fórmula
Ia, siendo Ar ciclohexilo, 1,3-benzodioxolilo,
tienilo, naftilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos
sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están
opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
4. Uso de la reivindicación 3 en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la
fórmula Ia, en la que - - - es un
enlace simple; Q es carboxi o
alcoxil(C_{1}-C_{4})carbonilo; y Z
es
5. Uso la reivindicación 4, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de fórmula
Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un
estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto, o
sal, en el que Q es carboxi y Ar es fenilo opcionalmente sustituidos
con un alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos
sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Arestán
opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
6. Uso de la reivindicación 5, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la
fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho
compuesto, profármaco o sal, en el que Ar es
3-trifluorometilfenilo.
7. Uso de la reivindicación 5, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la
fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho
compuesto, o sal, en el que Ar es
3-clorofenilo.
8. Uso de la reivindicación 5, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la
fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho
compuesto, o sal, en el que Ar es
3-trifluorometoxifenilo.
9. Uso de la reivindicación 5, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto
seleccionado de ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico;
ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometoxifenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico;
y ácido
5-(3-(2S-(4-clorofenil)-3R-hidroxibutil)-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico.
10. Uso de la reivindicación 3, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la
fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o
un estereoisómero y mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto,
o sal, en la que - - - es un enlace
simple; Q es carboxil o carbonil
(C_{1}-C_{4})alcoxilo; y Z es
11. Uso de la reivindicación 10, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es un compuesto de la
fórmula Ia, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
o un estereoisómero o mezcla de diastereoisómeros de dicho compuesto
o sal, en el que Q es carboxilo y Ar es fenilo opcionalmente
sustituido con un alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, en los que dichos
sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar están
opcionalmente sustituidos con hasta tres fluoro.
12. Uso de la reivindicación 1 para el
tratamiento de la hipertensión.
13. Uso de la reivindicación 12, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es el ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Uso de la reivindicación 13, en el que el
agonista selectivo del receptor EP_{4} es la sal sódica del ácido
5-(3-(2S-(3R-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)butil-5-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico.
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