KR20150130326A - Ep4-매개 질환 및 병태의 치료에서 사용하기 위한 ep4 수용체 선택적 효현제로서 락탐 화합물 - Google Patents
Ep4-매개 질환 및 병태의 치료에서 사용하기 위한 ep4 수용체 선택적 효현제로서 락탐 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150130326A KR20150130326A KR1020157026225A KR20157026225A KR20150130326A KR 20150130326 A KR20150130326 A KR 20150130326A KR 1020157026225 A KR1020157026225 A KR 1020157026225A KR 20157026225 A KR20157026225 A KR 20157026225A KR 20150130326 A KR20150130326 A KR 20150130326A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- ene
- oxopyrrolidin
- thiophene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
화학식 I의 화합물(식 중, L1, L2, L3, L4, R1, R4, R5, R6 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같음)이 본 명세서에 개시되어 있다. 화학식 I의 화합물은 녹내장, 골다공증, 골절, 치주 골손실, 정형외과적 이식, 탈모, 신경병증성 통증 및 관련 장애의 치료에서 유용한 EP4 효현제이다. 약제학적 조성물 및 병태 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 기재되어 있다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 명세서에 개시되고 특허청구된 대상 물질은 신규 EP4 수용체 선택적 피롤리딘-2-온(γ-락탐) 유도체 및 EP4 수용체 매개 질환 및 병태에 대한 이들의 용도에 중점을 둔다.
특허 및 특허출원을 포함하는 모든 참고문헌은 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
아라키돈산(본 명세서에서 AA로서 약칭됨)은 모든 포유류 세포막 내 글리세롤의 2 차 알코올에서 인지질로 에스테르화된 것으로 발견된 아주 흔한 고도불포화 지방산(ubiquitous polyunsaturated fatty acid: PUFA)이다. 칼슘(Ca2 +) 유도 세포질 포스포리파제 2(cPLA2)에 의해 에스테르화된 AA의 효소적 가수분해는 유리 AA를 방출하고, 이는 사이클로옥시게나제(COX)에 의해 중간체 프로스타글란딘 H2로 추가로 촉매적으로 전환된 다음, 자연적으로 생기는 프로스타글란딘(PG) 및 트롬복산으로 후속적 효소적 이성질체화될 수 있다. 5 종의 주요 프로스타노이드는 프로스타글란딘 F2α(PGF2α), 프로스타글란딘 D2(PGD2), 프로스타글란딘 I2(PGI2), 트롬복산 A2(TxA2) 및 프로스타글란딘 E2(PGE2)를 포함한다(Jahn, U. et al., Angew . Chem . Int. Ed. 2008, 47, 5894-5955; Wymann, M. P. et al., Nat. Rev. Mol . Cell. Biol. 2008, 9, 162-176; Samuelsson, B. et al., Ann. Rev. Biochem . 1978, 47, 997-1029). 이들 5 종의 프로스타글란딘은 FP, DP1-2, IP, TP 및 EP1-4로 각각 표기되는 G-단백질 결합 수용체(G-protein-coupled receptor: GPCR)의 별개의 프로스타노이드 서브패밀리의 9 종의 특이적 구성원과 상호작용하는 지질 매개체이다(Breyer, R. M. et al., Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol . 2001, 41, 661-690). 프로스타글란딘 및 PG 수용체 약리학, 신호전달 및 생리학은 연구되었고 잘 기록되었다(Hata, A. N. et al., Pharmacol . Ther . 2004, 103(2), 147-166; ElAttar, T. M. A., J. Oral Pathol . Med . 1978, 7(5), 239-252; Poyser, N. L., Clinics in Endocrinology and Metabolism 1973, 2(3), 393-410). 프로스타글란딘은 세포 또는 조직에 저장되지 않지만, 사실상 모든 신체 조직의 특이적 세포에 의해 필요하다면 생성되는 단수명의 국소 신호전달 분자이다. 그들의 표적 세포는 그들의 분비 부위의 바로 부근에 체류한다. 잘 공지된 PG 기능은 세포 자극, 성장 및 분화의 조절, 면역 반응 및 염증, 알레르기, 천식, 통증, 혈관운동 작용, 신경조절치료, 안압 및 혈소판 응집뿐만 아니라 열의 조정, 신혈류량의 처리 및 진통의 유도를 포함한다(Negishi, M. et al., Prog . Lipid Res. 1993, 32(4), 417-434).
대부분의 프로스타글란딘에 대한 경우와 같이, PGE2의 생합성은 세포막에서 그의 에스테르화된 형태로부터 유리 AA의 방출을 시작한다. PGE2 생합성에 수반된 한 가지 중요한 효소는 프로스타글란딘 H 신타제(PGHS)이다. PGHS는 COX와 페록시다제 기능을 둘 다 가진다. COX 활성은 이중 산소 삽입을 통해 유리 AA의 불안정한 엔도페록시드 프로스타글란딘 G2(PGG2)로의 전환을 촉진한다. 하나의 삽입된 산소 분자는PGHS의 페록시다제 활성에 의해 후속적으로 환원되어 다재다능한 생합성 캐스케이트 중간체 PGH2를 제공한다. 글루타티온-의존성 효소 프로스타글란딘 E 신타제(PGES)는 PGH2의 페록시드 고리 열림을 통해 PGH2의 PGE2 로의 이성질체화를 촉진하여 PGE2의 고도로 기능화된 하이드록시 펜타논 스캐폴드를 제공한다.
PGE2의 생리학 및 EP1, EP2, EP3 및 EP4 로 표기되는 그의 4 가지 공지된 상보적 수용체 서브타입의 약리학은 특히 가장 널리 연구되며 공개된 PG 연구분야이다(Sugimoto, Y. et al., J. Biol . Chem . 2007, 282(16), 11613-11617; Suzuki, J. et al., Prostaglandins 2010, 127-133; Regan, J. et al., Life Sciences 2003, 74(2-3), 143-153; Bouayad, A. et al., Current Ther . Res. 2002, 63(10), 669-681; Breyer, M. et al., Kidney Int ., Suppl . 1998, 67, S88-S94; Breyer, M. et al., Amer . J. Physiol . 2000, 279(1, Part 2), F12-F23; Negishi, M. et al., Recent Res. Dev . Endocrinol . 2000, 1(1), 133-143; Ma, W. et al., Prog . Inflamm. Res. 2006, 39-93; Mutoh, M. et al., Current Pharmaceutical Design 2006, 12(19), 2375-2382; Hebert, R. et al., Current Topics in Pharmacology 2002, 6, 129-137; Coleman, R. et al., Pharm . Rev. 1994, 46(2), 205-229). PGE2는 고친화도로 각각 4 개의 EP 수용체에 결합한다(Anderson, L. et al., Journal of Reproduction and Fertility, 1999, 116, 133-141). 다양한 자극에 반응하여 디호모-γ-리놀렌산(DGLA)으로부터 생물학적으로 합성되는 주된 에이코사노이드인 프로스타글란딘 PGE1(PGE2의 포화된 α-쇄 유사체)은 또한 모두 4 개의 EP 수용체 서브타입에 효율적으로 결합한다.
EP4 수용체는 골격, 근육, 중추 및 말초 신경, 면역, 호흡, 심장혈관, 소화, 배설 및 재생 조직을 포함하는 매우 다양한 조직에서 발현되고, 뼈 성장 및 리모델링, 골다공증, 평활근의 이완, 신경보호, 눈 염증, 면역반응 및 암과 같은 과정 및 병태에 연루되는 것으로 알려져 있다. EP4 수용체의 조절은 또한 순환계의 신생아 발생에 연루될 수 있다(Fan, F. et al., Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 2010, 37, 574-580; Bouayad, A. et al., Current Ther . Res. 2002, 63(10), 669-681; Bouayad, A. et al., Am. J. Physiol . Heart Circ . Physiol. 2001, 280, H2342-H2349). PGE2에 의한 EP4 수용체의 활성화는 세포내 cAMP 수준을 증가시켜 항세포자멸 활성 및 세포보호와 관련된 하류 효과를 야기한다(Fujino, H. and Regan, J., Trends in Pharmacological Sciences, 2003, 24(7), 335-340; Hoshino, T. et al., J. Biol . Chem ., 2003, 278(15), 12752-12758; Takahashi, S. et al., Biochem . Pharmacol., 1999, 58(12), 1997-2002; Quiroga, J. et al., Pharmacol . Ther ., 1993, 58(1), 67-91).
EP4 수용체 효현제는 안압을 낮추는데 유용하고 녹내장을 치료하는데 적용되는 것으로 보고되어 있다. 문헌[Prasanna, G. et al., Exp . Eye Res., 2009, 89 (5), 608-17; Luu, K. et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 2009, 331(2), 627-635; Saeki, T. et al, Invest. Ophthalmol . Vis . Sci ., 2009, 50 (5) 2201-2208].
EP4 수용체 효현제는 또한 뼈 리모델링을 유도하고 골다공증의 치료에서 사용되는 것으로 보고되어 있다. 문헌[Iwaniec, U. et al., Osteoporosis International, 2007, 18 (3), 351-362; Aguirre, J. et al., J. Bone and Min. Res., 2007, 22(6), 877-888; Yoshida, K. et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 2002, 99 (7), 4580-4585. Hayashi, K. et al., J. Bone Joint Surg . Br., 2005, 87-B (8), 1150-6].
일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
[화학식 I]
식 중:
L1은
a) C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌(여기서 C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개, 또는 4 개의 플루오로 치환체로 각각 선택적으로 치환됨);
b) -(CH2)t-G-(CH2)p-(t는 0, 1 또는 2이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, t+p = 0, 1, 2, 3 또는 4임); 또는
c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(R12)=C(R12)-G2-(n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)이며;
G는
또는 
이고;
G1은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR7이며; 여기서 R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4알킬카보닐이고;
G2는 
또는 
이며; 여기서 G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 COOR9, CONR9R10, CH2OR9, SO3R9, SO2NR9R10, PO(OR9)2 또는 테트라졸-5-일이며;
R9는 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이고;
R10은 H, C1-C4 알킬, COR11, OR9 또는 SO2R11이며;
R11은 C1-C4 알킬이고;
R12는 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;
L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는 
이고; 여기서 R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로, 또는 클로로이며;
L2는 -CH2- 또는 결합이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이며; 또는 R4 및 R5는 그들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5 사이클로알킬, 
또는 
을 형성하고;
L3은 C2-C6알키닐렌이며, 여기서 C2-C6알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 또는 C2-C10할로알키닐이며; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; C1-C10알킬, C3-C8알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 및 C2-C10할로알키닐은 COOR9 ', CONR9'R10 ', CH2OR9 ', SO3R9 ', SO2NR9'R10', PO(OR9')2 및 테트라졸-5-일으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되며;
R9'은 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이고;
R10'은 H, C1-C4 알킬, COR11 ', OR9' 또는 SO2R11 '이며;
R11'은 C1-C4 알킬이고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 또는 1이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
[화학식 Ia]
식 중, R1, R4, R5, R6, L1, L2, L3, L4 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,
[화학식 II]
식 중, R1, R4, R5, R6, L1 및 L3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 양태는 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 용매화물의 염, 또는 염의 용매화물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 고친화도 및 효현제 활성을 지니는 EP4 수용체에 결합하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 기타 다른 EP 수용체보다 EP4 수용체에 대해 선택성을 가질 수 있다. 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 기타 다른 EP 수용체 및 기타 다른 프로스타글란딘 수용체보다 EP4 수용체에 대해 선택성을 가질 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 EP4 수용체와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환 또는 장애는 상승된 안압과 관련된 것, 예컨대 녹내장을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 기타 다른 질환 또는 병태는 과도한 골상실과 관련된 것, 예컨대 골다공증을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 EP4 효현제의 제조에서 유용한 중간체를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서, 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(들)와 조합한 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 용매화물의 염, 또는 염의 용매화물의 용도가 본 명세서에 추가로 제공된다.
도 1은 래트 두개골 결함 모델에서 뼈 성장의 자극에 대한 화합물 2E의 효과를 나타내는 데이터를 도시한다.
용어의 정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “효현제”는 그것의 생물학적 효과가 자연적 효현제 PGE2의 작용을 모방하는 화합물을 지칭한다. 효현제는 완전한 효능(즉, PGE2와 동등), 부분적 효능(PGE2와 비교하여 더 낮은 최대 효능) 또는 최고의 최대 효능(PGE2와 비교하여 더 높은 최대 효능)을 가질 수 있다. 부분적 효능을 지니는 효현제는 “부분적 효현제”로서 지칭된다. 최고의 최대 효능을 지니는 효현제는 “초효현제”로서 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알킬”은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알케닐”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알키닐”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 예는 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알킬렌”은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유래된 2 가 기를 의미한다. 알킬렌의 대표적인 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알케닐렌”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유래된 2 가 기를 의미한다. 알케닐렌의 대표적인 예는 -CH=CH-, -CH2CH=CH- 및 -CH2CH=CH(CH3)-을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알키닐렌”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유래된 2 가 기를 의미한다. 알키닐렌의 대표적인 예는 -CH2-C≡C-, -CH2CH2-C≡C- 및 -C≡C-CH2CH(CH3)CH2-을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알콕시”는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알킬카보닐”은 C(O) 기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “할로알킬” “할로알케닐” 및 “할로알키닐”은 각각 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개, 6 개 또는 7 개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미한다. 예를 들어, 할로알킬의 대표적인 예는 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “할로알콕시”는 1 개, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개 또는 6 개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “아릴”은 페닐 또는 바이사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴은 나프틸, 디하이드로나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일, 인단일 또는 인덴일이다. 페닐 및 바이사이클릭 아릴은 페닐 또는 바이사이클릭 아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “헤테로아릴”은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 축합된 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 원 또는 6 원 고리이다. 5 원 고리는 2 개의 이중 결합 및 고리 원자로서 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 헤테로원자를 함유한다. 6 원 고리는 3 개의 이중 결합 및 고리 원자로서 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 추가적인 고리에 축합된 모노사이클릭 헤테로아릴을 갖는 8 원 내지 12 원 고리계이되; 추가적인 고리는 방향족이거나 또는 부분적으로 포화될 수 있고, 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 벤조푸라닐, 벤조옥사디아졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 크로메닐, 푸로피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 옥사졸로피리딘, 퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리디닐 및 2,3-디하이드로푸로[3,2-b]피리디닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴기는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴기 내에 함유된 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “사이클로알킬”은 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개 또는 8 개 탄소 원자 및 고리 원자로서 0 개의 헤테로원자, 및 0 개의 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭 고리계를 의미한다. 사이클로알킬의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 사이클로알킬기는 기의 2 개의 비인접 탄소 원자를 연결하는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 탄소원자의 알킬렌 가교를 함유할 수 있다. 이러한 가교된 계의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 사이클로알킬기는 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “헤테로사이클” 또는 “헤테로사이클릭”은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클을 지칭한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3 원, 4 원, 5 원, 6 원, 7 원 또는 8 원 고리이다. 3 원 또는 4 원 고리는 하나의 헤테로원자 및 선택적으로 하나의 이중결합을 함유한다. 5 원 고리는 0 개 또는 1 개의 이중결합 및 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한다. 6 원, 7 원 또는 8 원 고리는 0 개, 1 개 또는 2 개의 이중 결합 및 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 아제티딘일, 아제판일, 아지리딘일, 디아제판일, 1,3-디옥산일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥솔란일, 4,5-디하이드로이소옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로피란일, 1,3-디티오란일, 1,3-디티안일, 이미다졸리닐, 이미다졸리딘일, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리딘일, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리딘일, 모르폴린일, 옥사디아졸린일, 옥사디아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸리닐, 피라졸리딘일, 피롤리닐, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리딘일, 티아졸리닐, 티아졸리딘일, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 티오피란일 및 트리티아닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 페닐, 포화 또는 부분적으로 포화된 카보사이클릭 고리 또는 다른 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리에 축합된 모노사이클릭 헤테로사이클을 갖는 5 원 내지 12 원 고리계이다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 1,3-벤조디옥솔-4-인, 1,3-벤조디티올일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 스피로사이클릭 헤테로사이클은 4 원, 5 원, 6 원, 7 원 또는 8 원 모노사이클릭 헤테로사이클 고리를 의미하되, 동일한 탄소 원자 상의 치환체 중 둘은 사이클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 3 원, 4 원, 5 원 또는 6 원 모노사이클릭 고리를 형성하며, 이들 각각은 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 5 개의 알킬기로 선택적으로 치환된다. 스피로헤테로사이클의 예는 5-옥사스피로[3,4]옥탄 및 8-아자스피로[4.5]데칸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클기는 기의 2 개의 비인접 원자를 연결하는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 탄소 원자의 알킬렌 가교를 함유할 수 있다. 이러한 가교된 헤테로사이클의 예는 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노이소퀴놀리닐 및 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 스피로사이클릭 헤테로사이클기는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 스피로사이클릭 헤테로사이클기 내에 함유된 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다.
“알킬”, “사이클로알킬”, “알킬렌” 등과 같은 용어는 특정 예에서 기 내에 존재하는 원자의 수를 나타내는 표기가 앞에 있을 수 있다(예를 들어, “C3-C10알킬”, “C3-C10사이클로알킬”, “C2-C6알키닐렌”, “C2-C6알케닐렌”). 이들 표기는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이 사용된다. 예를 들어, 표시 “C” 다음에 아래첨자 숫자는 뒤따르는 기에 존재하는 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, “C3알킬”은 3 개의 탄소 원자를 지니는 알킬기(즉, n-프로필, 이소프로필)이다. “C3-C10”과 같이 범위가 주어지는 경우, 뒤따르는 기의 구성원은 인용되는 범위에 속하는 임의의 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 그러나, 예를 들어, “C3-C10알킬”은 3 개 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 “환자”는 본 발명의 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 병태를 갖는 포유류(예를 들어, 인간) 또는 조류를 지칭한다.
화합물
본 발명의 일반적 양태에 따라서, EP4 수용체 효현제로서 유용한 화합물뿐만 아니라 이와 관련된 조성물 및 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 화학식 I, Ia, II에서 제시된 구조를 가진다.
화학식 I은 락탐 고리의 γ-위치에서 β 입체화학 또는 β와 α 입체화학의 실질적으로 동일한 혼합물을 갖는 화합물을 지칭한다. γ-위치에서 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 α 입체화학을 갖는 화합물은 제외된다.
본 발명의 일부 구현예에서, L1은 C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌이되, C3-C7알킬렌 C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌은 각각 선택적으로 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, L1은 선택적으로 치환되는 C3-C7알킬렌이다. 화합물의 일부 기에서, L1은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 각각 선택적으로 치환되는 n-펜틸렌, n-헥실렌 또는 n-헵틸렌이다. 화합물의 하위기에서, L1은 n-헥실렌이다.
다른 구현예에서, L1은 -(CH2)t-G-(CH2)p-이되; t, p 및 G는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 화합물의 일부 기에서, t와 p는 둘 다 0이다. 화합물의 기타 다른 기에서, t는 0이고, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 화합물의 또 다른 기에서, p는 0이고, t는 0, 1 또는 2이다.
다른 구현예에서, L1은 -(CH2)n-G1-(CH2)p-이되, G1은 본 명세서에 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, p는 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에서, L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이되, G2, n 및 p는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, L1은 -(CH2)3-G2-(CH2)p-, -CH2-C≡C-G2- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-G2-이다.
또 다른 구현예에서, L1은 -(CH2)3-G2-, -CH2-C≡C-G2- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-G2-이다.
일부 구현예에서 L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-이다. 예를 들어, 화합물의 일부 기에서, G2는 
이고, n은 2이고, p는 0이다. 기타 다른 기에서, G2는 
이고, n은 3이며, p는 0이다. 또 다른 기에서, G2는 
또는 
이며, n은 2이고, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 또 다른 기에서, G2는 
또는 
이고, p는 0이며, n은 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 하위기에서, G2는 
이며, n은 2이고, p는 0이다. 기타 다른 하위기에서, G2는 
이고, n은 3이며, p는 0이다. 기타 다른 하위기에서, G2는 
이고, n은 1이며, p는 1이다.
또 다른 구현예에서, L1은 -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이다. 예를 들어, 화합물의 일부 기에서 G2는 
이고, n은 1이다. 화합물의 특정 하위기에서, G2는 
이고, n은 1이다. 기타 다른 하위기에서, L1은 -(CH2)n-C≡C-G2-이고, G2는 
이며, n은 1이다. 또 다른 하위기에서, L1은 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이고, G2는 
이며, n은 1이다.
화학식 I, Ia 또는 II의 화합물에서, R1은 COOR9, CONR9R10, CH2OR9, SO3R9, SO2NR9R10, PO(OR9)2 또는 테트라졸-5-일이며; R9는 H, C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸) 또는 아릴(예를 들어, 페닐)이고, R10은 H, C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸), COR11, OR9 또는 SO2R11이며;
R11은 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)이다. 화합물의 일부 기에서, R1은 COOH 또는 COOCH3이다. 화합물의 다른 기에서, R1은 COOH이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물에서, L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는 
이되; R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로, 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, L4는 -C(R2)2-C(R3)2-이고, R2 및 R3은 각각 수소이다. 다른 구현예에서, L4는 -C(R2)=C(R3)-이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, CH3, 플루오로 또는 클로로이다. 화합물의 일부 기에서, L4는 -C(R2)=C(R3)-이고, R2 및 R3은 수소이다. 특정 하위기에서, L4는 
이다. 다른 구현예에서, L4는 -C≡C-이다. 또 다른 구현예에서, L4는 
이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물에서, L2는 -CH2- 또는 결합이다. 일부 구현예에서, L2는 결합이다.
화학식 I, Ia 또는 II의 화합물에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등)이거나; 또는 R4 및 R5는 그들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필), 
또는 
을 형성한다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 CH3이다. 다른 구현예에서 R4는 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등)이고, R5는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R4는 수소이고, R5는 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등)이다. 또 다른 구현예에서, R4 및 R5는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸이고, R5는 수소이다. 다른 구현예에서, R4는 수소이고, R5는 메틸이다.
화학식 I, Ia 또는 II의 화합물에서, 하부쇄 상의 하이드록실기의 입체화학은 α 또는 β 또는 α와 β의 혼합물 중 하나 일 수 있다.
일부 구현예에서, L3 은 C2-C6알키닐렌이되, C2-C6알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, L3은 C2-C6알키닐렌이다. 예를 들어, 화합물의 일부 기에서, L3은 에티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이다. 화합물의 일부 하위기에서, L3은 -C≡C- 또는 -CH2-C≡C-이다. 다른 하위기에서, L3은 -C≡C-이다. 다른 하위기에서, L3은 -CH2-C≡C-이다.
본 발명의 일부 구현예에서, R6은 아릴 또는 C1-C10알킬이되, 아릴은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R6은 아릴, C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 또는 C2-C10할로알키닐이되, 아릴은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 화합물의 하나의 기에서, R6은 페닐 또는 C1-C6알킬이되, 페닐은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 특정 하위기에서, R6는 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본 발명의 일부 구현예에서, R6은 본 명세서에 기재된 바와 같이 각각 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화합물의 일부 기에서, R6은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환되는 아릴이다. 화합물의 일부 기에서, R6은 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로), C1-C3할로알킬(예를 들어, CF3) 또는 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시(예를 들어, CH2OCH3)로 선택적으로 치환되는 페닐이다. 본 발명의 다른 구현예에서, R6은 본 명세서에 기재된 바와 같이 각각 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 또는 C2-C10할로알키닐이다. 다른 구현예에서, R6은 C1-C10알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸 등)이다. 화합물의 일부 기에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이다. 화합물의 특정 하위기에서, R6은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물이되, L1-R1은 C3-C7알킬렌-R1이고, C3-C7알킬렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는 L1-R1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1, -(CH2)n-C≡C-G2-R1 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-R1이며, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; G2는 
또는 
이며, 여기서 G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R1은 COOR9이며; R9는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 본 발명의 이러한 양태의 일 구현예에서 L1-R1은 n-헥실렌-COOR9, -(CH2)n-G2-(CH2)p-COOR9,-(CH2)n-C≡C-G2-COOR9 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-COOR9이되; n은 1, 2 또는 3이며, p는 0 또는 1이고; G2는 
또는 
이며, R9는 H 또는 CH3이다.
본 발명의 이 양태의 다른 구현예에서, L1-R1은 C3-C7알킬렌-R1이고, C3-C7알킬렌은 1 개 내지 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된다. 화합물의 하나의 기에서, 예를 들어, L1-R1은 n-펜틸렌-COOR9, n-헥실렌-COOR9, n-헵틸렌 -COOR9 등이고, R9는 H, CH3 또는 -CH2CH3이다. 일 구현예에서, L1-R1은 n-헥실렌-COOH, n-헥실렌-COOCH3 또는 n-헥실렌-COOCH2CH3이다.
본 발명의 이러한 양태의 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1이고; G2는 
이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-G2-COOR9이고(즉, p는 0임), G2는 
이며, n은 2 또는 3이고, R9는 H 또는 CH3이다. 일 구현예에서, L1-R1은 
또는
이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 
이다.
본 발명의 이러한 양태의 다른 구현예에서 L1-R1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1이고, G2는 
이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-G2-COOR9이고(즉, p는 0임), G2는 
이며, n은 2 또는 3이고; R9는 H 또는 CH3이다. 또 다른 구현예에서, L1-R1은 
또는
이다. 또 다른 구현예에서, L1-R1은 
이다.
다른 구현예에서, L1-R1은 -CH2-G2-CH2-COOR9이고, G2는 
이며, R9는 H 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -CH2-G2-CH2-COOR9이고, G2는 
이고, R9는 H이다.
본 발명의 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C≡C-G2-COOR9이고, G2는 
이다. 또 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C≡C-G2-COOR9이고, G2는 
이며, n은 1이고, R9는 H 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C≡C-G2-COOR9이고, G2는 
이며, n은 1이고, R9는 H이다.
본 발명의 이러한 양태의 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-COOR9이고, G2는 
이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-COOR9이고, G2는 
이며, n은 1이고, R9는 H 또는 CH3이다. 다른 구현예에서, L1-R1은 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-COOR9이고, G2는 
이며, n은 1이고, R9는 H이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I 또는 Ia의 화합물이되, L2는 결합이고, L4는 -C(R2)=C(R3)-이며, R2 및 R3은 각각 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며, L3은 C2-C6알키닐렌이고; C2-C6알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되며; R6은 아릴 또는 C1-C10알킬이되, 아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개 치환체로 선택적으로 치환된다. 이러한 양태의 제1 구현예에서, L4는 
이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 제1 구현예에 따른 화합물의 하나의 기에서, L3은 에티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이다. 화합물의 하위기에서, R6은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환되는 아릴이다. 다른 하위기에서, R6은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환되는 페닐이다. 다른 하위기에서, R4는 메틸이고, R5는 수소이다. 화합물의 하위기에서, L3은 -CH2-C≡C- 또는 -C≡C-이다. 본 구현예의 화합물의 다른 기에서, R6은 C1-C10알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸, 등)이다. 화합물의 하위기에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I 또는 Ia의 화합물이되, 
은 
이고(즉, 하이드록실기 입체화학은 α이고, L2는 결합이며, s는 1임), R6은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 또는 C2-C10할로알키닐이며, (본 명세서에 기재된 바와 같이 각각 선택적으로 치환됨) L3, L4, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명의 이러한 양태의 제1 구현예에서, L4는 
이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3. 제1 구현예에 따른 화합물의 하나의 기에서, L3은 에티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이다. 다른 기에서, R6은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되는 페닐이다. 다른 기에서, R4는 메틸이고, R5는 수소이다. 화합물의 하위기에서, L3은 -CH2-C≡C- 또는 -C≡C-이다. 본 구현예의 화합물의 다른 기에서, R6은 C1-C10알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸 등)이다. 화합물의 하위기에서, R6은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다. 본 발명의 이러한 양태의 제2 구현예에서, L4는 -CH2-CH2-이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 본 발명의 이러한 양태의 제3 구현예에서, L4는 -C≡C-이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 본 발명의 이러한 양태의 제4 구현예에서, L4는 
이고, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 제2, 제3 및 제4 구현예에 따른 화합물의 기는 L3이 에티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이고, R6이 C1-C10알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 옥틸 등) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환되는 페닐인 경우의 기를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I 또는 Ia의 화합물이되, 
은 
이고; L4는 --C(R2)=C(R3)-이며; R2 및 R3은 각각 수소이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 본 발명의 이 양태에 따른 제1 구현예에서, L3은 C2-C6알키닐렌이고; C2-C6알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되며; R6은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 또는 C2-C10할로알키닐이다(본 명세서에 기재된 바와 같이 각각 선택적으로 치환됨).
본 발명의 다른 양태는 화학식 I 또는 Ia의 화합물이되:
L1-R1은 C3-C7알킬렌-R1이고, 여기서 C3-C7알킬렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는 L1-R1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1, -(CH2)n-C≡C-G2-R1 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-R1이며, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; G2는 
또는 
이며, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R1은 COOR9이며; R9는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
L2는 결합이며;
L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는 
이고; 여기서 R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로, 또는 클로로이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 그들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
L3은 C2-C6알키닐렌이며; 여기서 C2-C6알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 아릴, C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 또는 C2-C10할로알키닐이며, 여기서 아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
s는 0 또는 1이다.
앞서 언급한 양태의 일 구현예에서, 
는 
이다.
본 발명의 앞서 언급한 양태에 따른 다른 구현예에서, L4는 
이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며; L3은 C2-C6알키닐렌이고; R6은 아릴 또는 C1-C10알킬이며; 아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 하나의 기에서, L1-R1은 C3-C7알킬렌-R1이거나; 또는 L1-R1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1, -(CH2)n-C≡C-G2-R1 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-R1이며, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1 또는 2이며, n+p = 1, 2, 3 또는 4이고; G2는 
또는 
이며; R1은 COOR9이고; R9는 H 또는 C1-C4 알킬이며; R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고; L3은 에티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이며; R6은 페닐 또는 C1-C6알킬이고, 페닐은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 하나의 하위기에서, L1은 n-헥실렌, -(CH2)n-G2-(CH2)p, -CH2-C≡C-G2- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-G2-이며, 여기서, n은 1, 2 또는 3이고; p는 0 또는 1이며, n+p = 2 또는 3이고; G2는 
또는 
이며; R1은 COOR9이고; R9 는 H 또는 CH3이며; L3은 -C≡C- 또는 -CH2-C≡C-이고; R6은 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 예를 들어, 이 하위기의 특정 화합물에서, L3은 -CH2-C≡C-이고, s는 1이다. 이 하위기의 또 다른 화합물에서, L3은 -C≡C-이고 s는 0이다.
앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 다른 하위기에서, L3은 -CH2-C≡C-이고, s는 1이다.
앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 다른 하위기에서, L3은 -C≡C-이고, s는 0이다.
앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 다른 하위기에서, L1은 C3-C7알킬렌이고, C3-C7알킬렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된다.
앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 다른 하위기에서, L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; G2는 
또는 
이며, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 다른 하위기에서, L3은 -CH2-C≡C-이고; s는 1이며; L1은 C3-C7알킬렌이고, 여기서 C3-C7알킬렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된다. 앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 다른 하위기에서, L3은 -CH2-C≡C-이고; s는 1이며; L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이며, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; G2는 
또는 
이며, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 다른 하위기에서, L3은 -C≡C-이고; s는 0이며; L1은 C3-C7알킬렌이고, 여기서 C3-C7알킬렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된다. 앞서 언급한 구현예에 따른 화합물의 다른 하위기에서, L3은 -C≡C-이며; s는 0이고; L1은 -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이며, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; G2는 
또는 
이며, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
(Z)-메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔오에이트;
메틸 4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부타노에이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔산;
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부탄산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산;
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산;
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
(Z)-메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔오에이트;
메틸 4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부타노에이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔산;
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부탄산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산;
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산;
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
(Z)-메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔오에이트;
메틸 4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부타노에이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔산;
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부탄산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산;
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산;
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
(Z)-메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔오에이트;
메틸 4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부타노에이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔산;
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부탄산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산;
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산;
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((S)-2-((3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((S)-2-((3S,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((S)-2-((3S,4S)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((S)-2-((3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((S)-2-((3S,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((S)-2-((3S,4S)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
에틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
이소프로필 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
N-에틸-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄아미드;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)-N-(메틸설포닐)헵탄아미드;
(R)-1-(6-(1H-테트라졸-5-일)헥실)-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-1-(7-하이드록시헵틸)피롤리딘-2-온;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-4-에틸-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-이소프로필논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-4,4-디메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-3-(1-(펜트-2-인-1-일)사이클로프로필)프로프-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-3-(1-(펜트-2-인-1-일)사이클로부틸)프로프-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-4,4-디플루오로-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-4-에틸-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-이소프로필논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-4,4-디메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-3-(1-(펜트-2-인-1-일)사이클로프로필)프로프-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-3-(1-(펜트-2-인-1-일)사이클로부틸)프로프-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((R,E)-4,4-디플루오로-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
메틸 5-(3-((S)-2-((3R,4S)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((S)-2-((3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
5-(3-((S)-2-((3R,4S)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((S)-2-((3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-이노에이트; 및
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-인산; 또는
이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 명세서에 기재된 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있되, 비대칭(또는 카이랄) 중심이 존재한다. 이들 입체이성질체는 카이랄 탄소 원자 주위의 치환체의 입체배치에 따라서 “R” 또는 “S”이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “R” 및 “S”는 문헌[Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 대한 IUPAC 1974 권장에서 정의되는 바와 같은 입체배치이다.
기재된 화합물의 다양한 입체이성질체(거울상체 및 부분입체이성질체를 포함함) 및 이들의 혼합물이 또한 고려된다. 기재된 화합물의 개개 입체이성질체는 비대칭 또는 카이랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발물질로부터 합성으로 또는 라세미 혼합물의 제조 후에 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 개개 입체이성질체의 분해에 의해 제조될 수 있다. 분해의 예는, 예를 들어, (i) 카이랄 보조에 대한 거울상체 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 얻어진 혼합물의 분리, 다음에 광학적으로 순수한 산물의 유리; 또는 (ii) 카이랄 크로마토그래피 칼럼에 대한 거울상체 또는 부분입체이성질체 혼합물의 분리이다.
기하학적이성질체가 본 화합물에 존재할 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클기 주위의 치환체의 배치로부터 초래되는 모든 다양한 기하학적 이성질체 및 이의 혼합물이 상정된다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 결합 주위의 치환체는 Z 또는 E 배치가 되는 것으로 표기되고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 입체배치가 되는 것으로 표기된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 호변체화 현상을 나타낼 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
따라서, 본 명세서 내의 화학식은 가능한 호변체 형태 중 단지 하나를 나타낼 수 있다. 임의의 호변체 형태 및 이의 혼합물이 본 명세서에 포함되고, 단지 화합물 또는 화학식의 명칭 내에서 이용되는 임의의 하나의 호변체 형태로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체 또는 탄소의 13C- 또는 14C- 풍부 탄소에 의한 대체를 제외한 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 분석 도구, 생물학적 분석 내 프로브로서 또는 EP4 수용체 효현제로서 유용하다.
또한 합성 수단에 의해 형성되거나 또는 생물변환에 의해 또는 화학적 수단에 의해 생체내에서 형성된 화합물이 본 발명의 부분으로서 상정된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물은 대상체에 투여 시 본 발명의 기타 다른 화합물로 전환되는 프로드러그로서 작용할 수 있다.
처리 방법
본 발명의 화합물은 EP4 수용체 효현제이며, EP4 수용체 효현제에 반응하는 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료가능한 병태 또는 질환은 상승된 안압, 녹내장, 고안압증, 안구건조증, 황반부종, 황반변성, 탈모(단독으로 또는, 예를 들어 L-PGDS 저해제 또는 H-PGDS 저해제와 조합하여 또는 L-PGDS 저해제 그리고 H-PGDS 저해제 둘 다와 조합하여; Garza, L. A. et al, Science Translational Medicine, 2012, 4(126), 126ra34), 뇌혈관 발작(Liang, X. et al, Journal of Clinical Investigation, 2011, 121(11), 4362-4371), 외상에 기인하는 뇌 손상, 신경병증 통증(예를 들어, 당뇨성 신경병증, 좌골 신경통, 대상포진 후 신경통, HIV 관련 신경병증, 삼차 신경병증, 동맥관 개존증, 화학요법 유도 통증), 골다공증에 기인하는 골 저밀도(Cameron, K. O. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 1799-1802) 또는 글루코르티코이드 치료, 골절, 및 치주질환, 수술절차, 암, 또는 외상에 기인하는 골손실을 포함한다. 본 발명의 화합물의 추가 용도는 치과 또는 정형외과 이식물을 수용하기 위한 뼈의 제조에서 골밀도 증가시킴에 있어서의 사용, 향상된 골유착을 위한 이식물의 코팅 및 모든 형태의 척추고정술에서의 사용을 포함한다.
본 발명은 치료가 필요한 환자에게 (i) 치료적 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 둘 중 하나의 용매화물; 또는 (ii) 임의의 앞서 언급한 화합물, 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 녹내장, 골다공증, 골절, 골손실 또는 치주질환에 기인하는 골 저밀도, 탈모, 이식 받은 치조, 정형외과적 이식을 받을 예정이거나 받았던 관절, 척추고정술을 받은 척추뼈 또는 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 뼈 형성을 자극하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 일 구현예는 골다공증, 골절 및 치주질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 단독으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 골손실 또는 골다공증을 치료하기 위한 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 투여된다. 본 발명의 화합물은 유기 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드론산 또는 알렌드론산나트륨); 카텝신 K 저해제; 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 조절제; 칼시토닌; 파골세포 양성자 ATP분해효소의 저해제; HMG-CoA 환원효소의 저해제; 인테그린 수용체 길항제; RANKL 저해제, 예컨대 데노수맙; 뼈 동화제, 예컨대 PTH; 뼈 형성제, 예컨대 BMP-2, BMP-4 및 BMP-7; 비타민 D 또는 합성 비타민 D 유도체, 예컨대 ED-70; 안드로겐 또는 안드로겐 수용체 조절제; SOST 저해제; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 혼합물과 같이 골손실을 치료 또는 예방하는데 유용한 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 조합은 본 발명의 화합물과 유기 비스포스포네이트이다.
다른 양태에서, 본 발명은 안압을 낮추는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 일 구현예는 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 단독으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 안압을 낮추는 하나 이상의 추가적인 치료제, 예컨대 β-아드레날린 차단제(예컨대 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부롤), 부교감신경흥분제(예컨대 필로카르핀), 국소출혈방지제(예컨대 에피네프린, 이오피딘, 브리모니딘, 클로니딘 또는 파라-아미노클로니딘), 탄산 탈수효소 저해제(예컨대 도르졸라마이드, 아세트아졸라마이드, 메타졸라마이드 또는 브린졸라마이드); 및 프로스타글란딘(예컨대, 라타노프로스트, 트라바프로스트 또는 유노프로스톤) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 혼합물과 조합하여 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 일 구현예는 당뇨성 신경병증, 좌골 신경통, 대상포진 후 신경통, HIV-관련 신경병증, 삼차 신경병증 또는 화학요법 유도 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 단독으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 신경병증 통증을 치료하기 위한 하나 이상의 추가적인 치료제, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 둘록세틴 및 라모트리긴 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 혼합물과 조합하여 투여된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 관심 대상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 어구 “치료적 유효량”의 본 화합물은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 유해/유익비에서 장애를 치료하기 위한 충분한 양의 화합물을 의미한다. 그러나, 화합물 및 조성물의 총 1 일 투약량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당의에 의해 결정될 수 있다는 것이 이해된다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적 치료적 유효량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태 및 사전의 의학적 이력, 성별 및 식이요법; 투여시간, 투여 경로 및 사용될 구체적 화합물의 배설속도; 치료의 지속시간; 사용되는 구체적 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 수 있다. 예를 들어, 목적으로 하는 효과를 달성하기 위해 필요로 되는 것보다 더 낮은 수준에서 화합물의 투여를 시작하고 목적으로 하는 효과가 달성될 때까지 투약량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술 내에서 용이하다. 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투약량 수준은 특정 환자 및 특정 투여 방식을 위해 목적으로 하는 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 얻기 위해 달라질 수 있다. 특정 의학적 병태의 치료에서, 화합물의 반복 또는 만성 투여는 목적으로 하는 치료적 반응을 달성하기 위해 필요로 될 수 있다. “반복 또는 만성 투여”는 며칠, 몇 주, 몇 개월 이상의 기간에 걸쳐 매일(즉, 1 일마다) 또는 간헐적인(즉, 매일이 아닌) 화합물의 투여를 지칭한다. 특히, 만성 통증성 병태의 치료는 화합물의 이러한 반복 또는 만성 투여를 필요로 할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 반복 또는 만성 투여에 대한 치료적 유효량이 단일 투여로부터의 치료적 유효 용량보다 낮을 수 있도록 반복 또는 만성 투여 시 더 효과적이 될 수 있다.
병용 요법은 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상 및 하나 이상의 추가적인 약제학적 작용제를 함유하는 단일 약제학적 투약 제형의 투여뿐만 아니라 그 자체의 별개의 약제학적 투약 제형에서 화합물 및 각각의 추가적인 약제학적 작용제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 약제학적 작용제는 정제 또는 캡슐과 같이 고정된 비의 각각의 활성 성분을 갖는 단일 경구 투약 조성물에서 함께 환자에게 투여될 수 있거나; 또는 각각의 작용제는 별개의 경구 투약 제형으로 투여될 수 있다. 별개의 투약 제형이 사용되는 경우, 본 화합물 및 하나 이상의 추가적인 약제학적 작용제는 본질적으로 동시에(예를 들어, 일제히) 또는 별개로 시차를 두고(예를 들어, 순차적으로) 투여될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 둘 중 하나의 용매화물; 또는 (ii) 임의의 앞서 언급한 화합물, 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물은 활성 약제학적 작용제로서 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 둘 중 하나의 용매화물; 또는 (ii) 임의의 앞서 언급한 화합물, 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물은 대상체에 투여되고, 투여되는 화합물은 화학적 또는 생물변형에 의해 대상체에서 활성 약제학적 작용제로 전환된다.
본 화합물의 안과 제형은 0.001% 내지 5% 및 특히 0.001% 내지 0.1%의 활성제를 함유할 수 있다. 더 높은 투약량, 예를 들어, 약 10%까지 또는 더 낮은 투약량이 사용될 수 있으며, 단, 용량은 안압을 감소시키고, 녹내장을 치료하며, 혈류 속도 또는 산소 분압을 증가시키는데 효과적이다. 단일 용량에 대해, 0.001 mg 내지 5.0 mg, 바람직하게는 0.005 mg 내지 2.0 mg, 및 특히 0.005 mg 내지 1.0 mg의 화합물이 인간 눈에 적용될 수 있다.
화합물은 각각 0.001 mg 내지 100 mg/성인, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg/성인의 양으로 1 일 당 1 회 또는 수 회 경구로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 각각 0.1 ng 내지 10 mg/성인의 양으로 1 일 당 1 회 또는 수 회 비경구로 투여되거나 1 일 당 1 시간 내지 24 시간 동안 정맥 내로 연속적으로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 0.0001 μg 내지 500 μg의 양으로 골 형성을 자극하기 위해 국소로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 둘 중 하나의 용매화물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 본 명세서에서 상기 기재한 바와 같은 하나 이상의 다른 의약과 조합하여 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 전통적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포괄법(entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 인간, 다른 포유류 및 조류에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고 또는 점적에 의해), 협측으로 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “비경구로”는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여방식을 지칭한다.
약제학적 조성물은 추가로 인간, 다른 포유류 및 조류에 대해 목적으로 하는 작용 부위에; 예를 들어 뼈 보이드, 예컨대 치조골에 인접한 치조 결함 또는 수술, 외상 또는 질환에 의해 야기된 뼈 결함 내로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “약제학적으로 허용가능한 담체”는 비독성, 비활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스아세테이트; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 이하로 제한되는 것은 아니지만, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 이하로 제한되는 것은 아니지만, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 이러한 프로필렌 글리콜; 에테르, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열성물질제거수; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 완충제 용액뿐만 아니라 기타 다른 비독성 호환성 윤활제, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제이고, 보존제 및 항산화제가 또한 조제자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀전뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산물로 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예컨대, 올리브유), 주사용 유기 에스테르(예컨대, 에틸올레이트) 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅물질의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물유기체의 작용 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 작용제의 포함에 의해 초래될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 수 있다. 이는 낮은 수용해도를 지니는 결정질 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액의 사용을 수반할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하며, 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다.
주사용 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에서 약물의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체 특성에 따라서, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀전 중에 약물을 포괄시킴으로써 제조된다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 시멘트, 퍼티(putty) 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 제2인산칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제, 예컨대 글리세롤; d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; e) 파라핀과 같은 용액 완염제; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4 차 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 담체를 이용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 제형은 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 셸을 지니도록 제조될 수 있다. 그들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 그들이 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로는 장관의 특정 부분에서, 선택적으로는 지연 방식으로 방출시키도록 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 포함하는 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적절하다면 상기 언급된 담체 중 하나 이상을 지니는 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가로, 액체 제형은, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다.
비활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
활성 화합물에 추가로 현탁액은 또한 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 폴리(락틱-코-글리콜산), 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 한천-한천, 트래거캔스, 콜라겐 스펀지, 탈염 골기질 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
화합물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질 중에서 분산된 단층 또는 다층 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학적으로 허용가능하고 대사가능한 액체가 사용될 수 있다. 리포좀 형태로 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물에 추가로 안정제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별도로 또는 함께 사용되는 자연적 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq]을 참조한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 국소 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 필요로 될 수 있는 추진제와 함께 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다. 안과 제형, 안연고, 분말 및 용액이 또한 범주 내에 있는 것으로 상정된다.
화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 어구 “약제학적으로 허용가능한 염”은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 또는 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 유해/유익비에 적합한 염을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq]에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세하게 기재한다. 염은 최종 단리 및 화합물의 정제 동안 동일계내(in situ)에서 또는 별도로 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산부가 염은 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 중황산염, 부티르산염, 캠퍼산염, 캠퍼설폰산염, 디글루콘산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시에탄설폰산염(이소티온산염), 락트산염, 말산염, 말레산염, 메탄설폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌설폰산염, 옥살산염, 팔미트산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피바르산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 인산염, 글루탐산염, 중탄산염, p-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 염화, 브롬화 및 요오드화 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸; 2메틸, 2에틸, 2부틸 및 2아밀 황산염과 같은 2알킬황산염; 장쇄 할로겐화물, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 염화, 브롬화 및 요오드화 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴; 브롬화벤질 및 펜에틸과 같은 아릴알킬 할로겐화물 및 기타로서 이러한 작용제에 의해 4 차화될 수 있다. 수용성 또는 유성 또는 분산성 생성물이 이에 의해 얻어진다. 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸 벤젠설폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기 부가염은 카복실산 함유 모이어티를 적합한 염기, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 또는 암모니아 또는 유기 1 차, 2 차 또는 3 차 아민과 반응시킴으로써 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계내에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 기반한 양이온, 예컨대 이하로 제한되는 것은 아니지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 비독성 4 차 암모니아 및 암모늄, 테트라메틸 암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등 등을 포함하는 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화물뿐만 아니라 반수화물과 같은 수화된 형태를 포함하는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 특히 물 및 에탄올과의 용매화물은 비용매화물 형태와 등가이다.
화학 및
실시예
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 예시적인 구현예에 관해 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다.
추가로, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이며, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 화학 및 분자 생물학의 기법과 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 공지되고 통상적으로 사용되는 것이다.
합성 반응식 및 구체적 실시예는 예시적이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 인식할 것이다. 각각의 개개 단계에 대한 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물 및 사용되는 반응물 내에 존재하는 치환체에 따라 다를 수 있다. 달리 구체화되지 않는 한, 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 당업자는 또한 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 모든 치환체가 화합물을 합성하기 위해 사용되는 특정 반응 조건을 견디는 것이 아니라는 것을 인식할 것이다. 반응 조건, 시약 및 합성 경로의 순서의 적절한 조작을 포함하는 일상적인 실험, 보호 및 탈보호는 특정 화합물의 경우에 필요로 될 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 이용하여 상이한 치환체를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있으며; 이의 예는 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3 d ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있다.
더 나아가, 당업자는 일부 경우에, 모이어티가 도입되는 순서가 다를 수 있다는 것을 인식할 것이다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 생성하기 위해 필요로 되는 단계들의 특정 순서는 합성되는 특정 화합물, 출발 화합물 및 치환되는 모이어티의 상대적 안정성에 의존한다. 따라서, 본 화합물의 합성은 일상적인 실험(예를 들어, 반응 조건, 시약 및 합성 단계의 순서의 조작)을 이용하여 본 명세서에 기재된 합성 반응식에서 그리고 구체적 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
출발물질은, 상업적으로 입수가능하지 않다면, 표준 유기 화학적 기법, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기법 또는 상기 기재한 반응식과 유사한 기법 또는 합성 실시예 섹션에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 선택적으로 활성인 형태가 필요할 때, 광학적으로 활성인 출발 물질(예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭적 유도에 의해 제조됨)을 이용하여 또는 표준 절차(예컨대, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소적 분해)를 이용하는 화합물 또는 중간체의 입체이성질체의 혼합물의 분해에 의해 본 명세서에 기재된 절차 중 하나를 수행함으로써 얻어질 수 있다.
유사하게, 화합물의 순수한 기하학적 이성질체가 필요할 때, 출발물질로서 순수한 기하학적 이성질체를 이용하여, 또는 크로마토그래피 분리와 같은 표준 절차를 이용하는 화합물 또는 중간체의 기하학적 이성질체의 혼합물의 분해에 의해 상기 절차 중 하나를 수행함으로써 얻어질 수 있다.
화합물 구조의 전체 명칭은 입체화학에 대한 찬-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙을 이용하는 CambridgeSoft®에 의한 Chem & Bio Draw 12.0 Ultra의 구조 대 명칭 전환 기능(Convert-Structure-to-Name function)에 의해 만들어졌다. 화합물 구조의 개개 원자 위치를 논의할 때, 이하에 기재하는 바와 같은 락탐에 대한 대안의 연속적 넘버링 계획이 사용될 수 있다.
액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼(LC/MS)을 Agilent LC/MSD G1946D 또는 Agilent 1100 Series LC/MSD Trap G2435A을 이용하여 얻었다. Cary 50 Bio UV-가시광선 분광광도계 상에서 정량화를 얻었다.
1H, 13C 및 19F 핵 자기 공명(Nuclear magnetic resonance: NMR) 스펙트럼을 Varian INOVA 자기 공명 분광기를 이용하여 400 MHz, 100 MHz 및 376 MHz에서 각각 얻었다.
고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography: HPLC) 분석 분리를 Agilent 1100 또는 Agilent 1200 HPLC 분석 시스템 상에서 수행한 다음 Agilent Technologies G1315B 다이오드 어레이 검출기를 UVmax 260 nm에서 또는 근처로 설정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분취 분리를 Gilson 분취 HPLC 시스템 또는 Agilent 1100 분취 HPLC 시스템 상에서 수행하고 나서, Agilent Technologies G1315B 다이오드 어레이 검출기를 UVmax 260 nm에서 또는 근처에서 설정하였다.
분석 카이랄 HPLC 분리를 Agilent 1100 분석 시스템 상에서 수행하고 나서, Agilent Technologies G1315B 다이오드 어레이 검출기를 UVmax 260 nm에서 또는 근처에서 설정하였다.
박층 크로마토그래피(Thin layer chromatography: TLC) 분석을 Uniplate™ 250 μ 실리카겔 플레이트(Analtech, Inc. 카탈로그 번호 02521) 상에서 수행하고 나서, 통상적으로 시각화를 위해 수 중에서 50 용적% 또는 메탄올 중에서 10 용적%와 같은 묽은 황산 스프레이를 이용하여 전개시켰다.
본 출원에서 사용될 때, 다음의 약어는 이하에 제시된 의미를 가진다:
Ac는 아세틸이고;
ACN은 아세토나이트릴이며;
BBr3은 삼브롬화붕소이고;
Bn은 벤질이며;
BnNH2는 벤질아민이고;
BSA는 소혈청 알부민이며;
CH2Cl2는 디클로로메탄이고;
CHCl3는 클로로포름이며;
CDCl3은 중수소치환된 클로로포름(deuterochloroform)이고;
CSA는 캠퍼설폰산이며;
DCC는 N,N '-디사이클로헥실카보디이미드이고;
DME는 1,2-디메톡시에탄이며;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고;
DMSO는 디메틸 설폭시드이며;
DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이고;
DIA는 디이소프로필아민이며;
DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고;
EDC/EDAC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염이며;
EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산이고;
EE는 에톡시에트-1-일이며;
ee는 거울상체 과잉률이고;
EIA는 효소 면역분석이며;
Et는 에틸이고;
EtOAc는 에틸아세테이트이며;
EtOH는 에탄올이고;
Et3N은 트리에틸아민이며;
HCl은 염산이고;
HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸이며;
Me는 메틸이고;
MeOH는 메탄올이며;
MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르이고;
NaOMe는 메톡시화나트륨이며;
nBuLi 또는 n-BuLi는 n-부틸리튬이고;
NHS는 N-하이드록시숙신이미드이며;
NMP는 1-메틸-2-피롤리디논이고;
PG는 보호기이며;
Ph는 페닐이고;
Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이며;
PhMe는 톨루엔이고;
Rt는 실온이며;
TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고;
TBS 또는 TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴이며;
tBu 또는 t-Bu는 tert-부틸이고;
TEA는 트리에틸아민이며;
TFA는 트리플루오로아세트산이고;
THF는 테트라하이드로푸란이며;
TMS는 트리메틸실릴이고;
트리스-HCl은 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올 염산염이다.
본 발명의 화합물은 반응식 1에 도시한 바와 같은 일반적 경로에 의해 상업적으로 입수가능한 5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(피로글루타민올)(1)로부터 제조될 수 있다.
반응식 1
본 발명의 화합물(I)은, 예를 들어, 질소-탄소 결합 형성 반응에 의해 우선 상부쇄를 장착하는 단계를 포함하는 과정에 의해 1로부터 제조될 수 있되, 1의 γ-락탐 고리의 질소 원자는 적절한 상부쇄 탄소 원자와 공유결합을 형성하여 반응식 1에 나타내는 대응하는 1 + 상부쇄 중간체를 제공한다. 본 발명의 일부 양태에서, 질소-탄소 형성 반응은 반응식 1A에 도시하는 바와 같이 1 또는 1의 산소-보호 유사체와 상부쇄 모이어티 및 이탈기를 포함하는 알킬화제 간의 알킬화 반응을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 알킬화제는 알킬 할로겐화물, 예컨대 요오드화 알킬, 브롬화 알킬과 같은 알킬 할로겐화물 또는 알킬 트리플레이트이다. 본 발명의 다른 양태에서, 알킬화제는 브롬화알릴이다. 본 발명의 다른 양태에서, 알킬화제는 프로파르길 할로겐화물, 예컨대 브롬화 프로파르길이다.
반응식 1A
상부쇄의 장착은 이후에 탄소-탄소 결합 형성 반응의 방법에 의한 장쇄의 장착을 포함하는 과정이 있을 수 있되, 중간체 1 + 상부쇄의 락탐 고리의 γ-위치에 부착된 하이드록시메틸기 탄소 원자는 적절한 하부쇄 탄소 원자와 공유 결합(탄소-탄소 단일, 이중 또는 삼중 결합)을 형성하여 대응하는 화합물 I을 제공한다. 본 발명의 일부 양태에서, 중간체 1 + 상부쇄(알킬화 반응으로부터 직접적으로 또는 후속 탈보호를 겪는 그의 O-보호된 유사체)는 대응하는 알데히드 중간체로 산화되는데, 이는 포스포네이트 에스테르 결합 상대로서 존재 하에 호너-워즈워스-엠몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응이 후속적으로 실시되어 본 발명의 화합물 I을 제공하며, 여기서 L4는 반응식 1B에 도시하는 바와 같이 탄소-탄소 이중 결합이다.
반응식 1B
대안적으로, 본 발명의 화합물 I은, 예를 들어, 탄소-탄소 결합 형성 반응에 의해 우선 하부쇄를 장착하는 단계를 포함하는 과정에 의해 1로부터 제조될 수 있되, 1의 출발물질의 γ-락탐 고리의 γ-위치에 부착된 하이드록시메틸기 탄소 원자는 적절한 하부쇄 탄소 원자와 공유결합을 형성하여 반응식 1에 나타내는 대응하는 1 + 하부쇄 중간체를 제공한다. 하부쇄의 장착은 이후에 질소-탄소 결합 형성 반응의 방법에 의해 상부쇄의 장착을 포함하는 과정일 수 있되, 1 + 하부쇄의 γ-락탐 고리의 질소 원자는 적절한 상부쇄 탄소 원자와 공유결합을 형성하여 대응하는 화합물 I을 제공한다.
본 발명의 일부 양태에서, 화합물 I의 합성 경로는 하부쇄의 화학적 장착 및/또는 변형이 용이하게 되도록 상부쇄를 화학적으로 변형시키는, 특정 중간체 1 + 상부쇄가 당업계에 공지되거나 본 명세서에 개시된 화학적 반응 또는 일련의 화학적 반응들을 겪을 수 있는 과정을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 화합물 I에 대한 합성 경로는 적어도 하나의 특정 작용기 또는 상기 중간체에 포함되지 않는 기타 다른 구조적 특징이 본 발명의 화합물 I의 구조에 포함되도록 상부쇄를 화학적으로 변형시키는, 특정 중간체 1 + 상부쇄가 당업계에 공지되거나 본 명세서에 개시된 화학적 반응 또는 일련의 화학적 반응들을 겪을 수 있는 과정을 포함한다.
본 발명의 일부 양태에서, 화합물 I에 대한 합성 경로는 상부쇄의 화학적 장착 및/또는 변형이 용이하게 되도록 하부쇄를 화학적으로 변형시키는, 특정 중간체 1 + 하부쇄가 당업계에 공지되거나 본 명세서에 개시된 화학적 반응 또는 일련의 화학적 반응들을 겪을 수 있는 과정을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 화합물 I에 대한 합성 경로는 적어도 하나의 특정 작용기 또는 상기 중간체에 포함되지 않는 기타 다른 구조적 특징이 본 발명의 화합물 I의 구조에 포함되도록 하부쇄를 화학적으로 변형시키는, 특정 중간체 1 + 하부쇄가 당업계에 공지되거나 본 명세서에 개시된 화학적 반응 또는 일련의 화학적 반응들을 겪을 수 있는 과정을 포함한다. 화합물 I의 일부 구현예에 대해, L4는 탄소-탄소 단일 결합이고, 합성은 반응식 1C에 나타낸 바와 같은 단계 순서를 포함할 수 있다.
반응식 1C
반응식 1C의 수소화 단계의 생략은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 L4는 탄소-탄소 이중 결합이고, 다양한 R4 및 R5가 포함될 수 있다. 일부 양태에서, R4 및 R5는 화학적 경로 순서에서 사용되는 출발 케톤에 의해 결정된다. 이 목적을 위해 이용될 수 있고 화학적으로 입수가능한 일부 케톤은 부탄-2-온, 펜타n-2-온, 3-메틸-2-부타논(Aldrich), 사이클로프로필 메틸 케톤(Aldrich), 사이클로부틸 메틸 케톤(Aldrich) 및 1-사이클로펜틸-에타논(Aldrich)을 포함한다. 출발 케톤 및 치환된 아세틸렌은 또한 당업자에게 잘 공지된 공개된 절차 또는 방법에 따라 입수가능할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 이용되는 합성 경로는 통상적으로 화합물의 하부쇄를 장착하는 탄소-탄소 이중 결합 형성(올레핀화) 단계를 통해 진행한다. 올레핀화는 적절한 알데히드 중간체와 적절한 친핵성 카르보음이온 종과의 상호작용에 의해 달성될 수 있다. 이러한 방법은 위팅(Wittig) 반응을 포함할 수 있되, 친핵성 카르보음이온 종은 적절한 유기 포스포늄 일리드이다. 사용될 수 있는 다른 탄소-탄소 결합 형성 반응은 호너-워즈워스-엠몬스 반응이되, 알데히드와의 결합 상대는 적절한 유기 포스포네이트 카르보음이온이다. 이들 유형의 올리핀화 반응을 위한 다양한 프로토콜에 따르는 일반적 범주 및 메커니즘을 기재하는 공개된 검토는 다음을 포함한다:
Boutagy, J. and Thomas, R. Chemical Reviews, 1974, 74, 87-99.
Wadsworth, W. S., Jr. Organic Reactions, 1977, 25, 73-253.
Walker, B. J., Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis, Cadogan, J. I. G., Ed.; Academic Press: New York, 1979, pp. 155-205.
Schlosser, M. et al., Phosphorous and Sulfur and the Related Elements, 1983, 18(2-3), 171-174.
Maryanoff, B. E. and Reitz, A. B. Chemical Reviews, 1989, 89(4), 863-927.
Kelly, S. E., Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. and Fleming, I. Ed.; Pergamon: Oxford, 1991, Vol. 1, pp. 729-817.
Kolodiazhnyi, O. I., Phosphorus Ylides , Chemistry and Application in Organic Synthesis; Wiley-VCH: New York, 1999.
하부쇄를 장착하기 위해 사용될 수 있는 다른 탄소-탄소 결합 형성 반응은 피터슨 올레핀화 반응(Peterson olefination reaction)이며, 이는 문헌[Ager, D. J. Organic Reactions, 1990, 38, 1-223]에 의해 검토된다.
본 발명의 화합물의 제조에 수반된 올레핀화 단계에서 사용될 수 있는 알데히드는 중간체 6a-f을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는데, 이는 일반적으로 반응식 2에 나타내는 바와 같이 (R)-(+)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(D-피로글루탐산)으로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
D-피로글루탐산은 에스테르화되고(단계 A) 후속적으로 본 명세서에 기재된 것을 포함하는 공지된 방법에 의해 환원되어(단계 B) 얻어진 알코올 중간체 ( R )-1을 제공할 수 있다. 중간체 ( R )-1의 하이드록실 모이어티는 TFA의 존재 하에 에틸 비닐 에테르(EVE)와 또는 이미다졸과 같은 염기의 존재 하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl 또는 TBSCl)와 반응함으로써 보호되어(단계 C) 각각 EE-보호되거나 또는 TBS-보호된 종(2)을 제공한다. 3a-f 중 하나와 같은 알킬화제를 이용하는 보호된 피롤리돈 중간체(2) 중 하나의 N-알킬화로 대응하는 중간체 4a-f(단계 D)를 얻는다. 알코올 탈보호(단계 E) 및 후속적인 제어된 알코올 산화(단계 F)는 후속 올레핀화 단계에서 사용될 수 있는 대응하는 알데히드 중간체 6a-f를 제공한다.
알데히드 6a-f는 또한 반응식 3에서 도시되는 경로에 따라 상업적으로 입수가능한 (R)-디-tert-부틸 2-아미노펜탄디오에이트 7로부터 제조될 수 있다. 7의 브롬화물 3a-f와의 축합은 각각 8a-f를 제공한다(단계 A). 후속적 고리 폐쇄는 피롤리디논 중간체 9a-f(단계 B)를 제공한다. TFA에 의한 tert-부틸기의 제거(단계 C)는 중간체 10a-f의 카복실산 모이어티를 가리지 않는다. 이들 카복실산을 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시키는 것에 의한 혼합 무수물 형성 및 수소화 붕소나트륨과에 의한 혼합 무수물의 후속적 환원(단계 D)은 알코올 중간체 5a-f를 제공한다. 각각의 화합물 5a-f의 알코올기의 제어된 산화는 반응식 2, 단계 F에 도시된 바와 같이 알데히드 6a-f를 제공한다.
반응식 3
알데히드 (R)-메틸 4-(2-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(6b)는 문헌[Yufang X. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 821-824]에 의해 기재된 방법에 따라 상업적으로 입수가능한 (R)-디-tert-부틸 2-아미노펜탄디오에이트(7) 및 알데히드 11로부터 제조될 수 있으며, 여기서 중요한 환원적 알킬화 단계는 이하의 반응식 4에 나타낸다. 후속 고리 폐쇄를 수반하는 메틸 4-(2-옥소에틸)벤조에이트(11)와 7의 축합은 피롤리디논 중간체 9b(단계 A 및 B)를 제공한다. 반응식 3, 단계 C에서 일반적으로 나타내는 바와 같은 9b의 탈에스테르화 다음에 환원(반응식 3, 단계 D) 및 반응식 2, 단계 F에서 일반적으로 나타내는 바와 같은 후속적으로 제어된 산화는 알데히드 6b를 생성한다.
반응식 4
알데히드 중간체 6f는 보호된 알코올 중간체 4d 또는 4e 내지 4f 또는 비보호 알코올 중간체 5d 또는 5e 내지 5f의 수소화 다음에 후속적 탈보호(4f에 대해) 및 6f로의 제어된 산화에 의해 획득될 수 있다. 하나의 수소화 반응예는 반응식 5에서 도시한다. 알코올 중간체 5f를 제공하는 중간체 5e(반응식 5)의 내부 탄소-탄소 이중 결합의 팔라듐-촉매된 환원 다음에 알코올의 제어된 산화는 반응식 2, 단계 F에 도시한 바와 같은 알데히드 중간체 6f를 얻는다.
반응식 5
알데히드 중간체를 제조하기 위한 상세한 절차를 이하에 기재한다.
(R)-메틸 7-(3,3-디플루오로-5-포르밀-2-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(6a)의 제조
반응식 2, 단계 A: (R)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(D-피로글루탐산)으로부터의 (R)-메틸 5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(D-피로글루탐산 메틸 에스테르)의 제조
메탄올(100 mL) 중의 (R)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(Chem-Impex International제의 D-피로글루탐산, 12.6 g, 97.4 mmol)으로 이루어진 용액에 황산(1 mL)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 용매를 혼합물로부터 증발시키고 나서, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세톤-디클로로메탄(3:7 v/v)을 이용하는 용리로 맑은 오일로서 표제 중간체(13.3 g, 95%)를 얻었다; TLC R f 0.42(용매 시스템: 3:7 v/v 아세톤-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.25 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.5-2.2 (m, 4H).
반응식 2, 단계 B: (R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(( R )-1)의 제조
메탄올(100 mL) 중의 (R)-메틸 5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(D-피로글루탐산 메틸 에 스테르, 13.2 g, 115 mmol)로 이루어진 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(10.5 g, 278 mmol)을 일부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료까지 0℃에서 교반시키고, 이 때에, 아세트산(3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 메탄올-클로로포름(1:9 v/v)으로 용리하는 실리카겔 상에서 정제하여, 무색의 고체로서 표제 중간체(12.9 g, 97%)를 얻었다; TLC R f 0.33(용매 시스템: 1:9 v/v 메탄올-클로로포름); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.64-3.40 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 1H), 1.88-1.7 (m, 1H).
반응식 2, 단계 C: (5R)-5-((1-에톡시에톡시)메틸)피롤리딘-2-온(2/ EE )의 제조
디클로로메탄(250 mL) 중의 (R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(중간체( R )-1, 21.7 g, 188 mmol)으로 이루어진 용액에 에틸 비닐 에테르(36.2 mL, 376 mmol) 다음에 트리클로로아세트산(0.878 g, 5.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨의 포화 용액(400 mL)을 첨가하고 나서, 유기상을 분리시켰다. 유기상을 후속적으로 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 메탄올-클로로포름(1:9 v/v)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(13.0 g, 37%)를 맑은 오일로서 얻었다; TLC R f 0.56(용매 시스템: 1:9 v/v 메탄올-클로로포름); 1H-NMR (CDCl3) δ 4.69 (4 중선, 1H), 3.83-3.2 (m, 5H), 2.35 (t, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).
반응식 2, 단계 C: (R)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-피롤리딘-2-온(2/TBS)의 제조
디메틸설폭시드(50 mL) 중의 (R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(중간체( R )-1, 5.7 g, 50 mmol)로 이루어진 용액에 tert-부틸디메틸클로로실란(9.71 g, 64.5 mmol) 다음에 이미다졸(4.39 g, 64.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 퀀칭시키고 나서 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 메탄올-클로로포름(5:95 v/v)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(10.0 g, 85%)를 맑은 오일로서 얻었다; TLC R f 0.37(용매 시스템: 5:95 v/v 메탄올-클로로포름).
반응식 2, 단계 D: 메틸 7-((2R)-2-((1-에톡시에톡시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(4a)의 제조
헥사메틸포스포르아미드(30 mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60%, 1.07 g, 26.7 mmol) 및 요오드화 나트륨(4.40 g, 29.4 mmol)으로 이루어진 얼음 냉각시킨 현탁액에 헥사메틸포스포르아미드(20 mL) 중의 (5R)-5-((1-에톡시에톡시)메틸)-피롤리딘-2-온(중간체 2/ EE, 5.00 g, 26.7 mmol)으로 이루어진 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후에 50℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 메틸 7-브로모헵타노에이트(Alfa Aesar로부터 상업적으로 입수가능, 7.15 g, 32.0 mmol)를 적가하고 나서, 밤새 50℃에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시켰다. 진한 수성 염산(10 mL)을 후속적으로 첨가한 후에 물(50 mL)을 첨가하였다. 수성상을 분리시키고 나서 유기층을 5% 수성 티오황산나트륨(100 mL), 물(200 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 증발시켜 조질의 표제 중간체를 제공하였으며, 이를 추가 정제 또는 특성규명 없이 다음 단계로 옮겼다.
반응식 2, 단계 E: (R)-메틸 7-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(5a)의 제조
메탄올(50 mL) 중의 조질의 메틸 7-((2R)-2-((1-에톡시에톡시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(4a)로 이루어진 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨의 포화수용액을 첨가하고 나서, 유기물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리시키고 나서, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 메탄올-에틸 아세테이트(3:97 v/v)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(1.24 g, 2단계에 걸쳐 18%) 연한 황색 오일로서 얻었다; TLC R f 0.24(용매 시스템: 3:97 v/v 메탄올-에틸아세테이트); MS (APCI+) m/z 258 (M+1).
반응식 2, 단계 F: (R)-메틸 7-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(6a)의 제조
디클로로메탄(25 mL) 중의 (R)-메틸 7-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(중간체 5a, 1.24 g, 4.82 mmol)로 이루어진 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(2.04 g, 4.82 mmol)을 일부분 첨가하고 나서, TLC에 의해 모니터링하여 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 휘발물을 증발시키고, 잔여 혼합물에 디에틸 에테르(50 mL)를 첨가하였다. 고체 물질을 얇은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 나서, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 메탄올-에틸 아세테이트(3:97 v/v)로 용리하는 실리카겔 상에서 정제하여 표제 중간체(1.1 g, 89%)를 연한 황색 오일로서 얻었다; TLC R f 0.33(용매 시스템: 3:97 v/v 메탄올-에틸아세테이트).
(R)-메틸 4-(2-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(6b)의 제조
반응식 4, 단계 A 및 B: (R)-tert-부틸 1-(4-(메톡시카보닐)-펜에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(9b)의 제조
단계 A: 메탄올(100 mL) 중의 Life ProTein으로부터 상업적으로 입수가능한 (R)-디-tert-부틸 2-아미노펜탄디오에이트(시약 7, H-D-Glu(OtBu)-OtBu(3.50 g, 15.6 mmol))로 이루어진 용액에 메틸 4-(2-옥소에틸)벤조에이트(동의어: 4-카보메톡시페닐아세트알데히드, 시약 11; 문헌[Nair et al., J. Med . Chem ., 1989, 32, 1277-1283]에 기재된 바와 같이 메틸 4-포르밀 벤조에이트로부터 얻음; 2.80 g, 15.6 mmol), 아세트산(1.05 mL, 2.67 mmol) 및 시안화수소화붕소나트륨(1.45 g, 23.1 mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 나서 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다.
단계 B: 잔사(조질의 중간체 8b)를 자일렌으로 희석시키고 나서 용액을 5 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트-헵탄(1:1)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 37%)을 백색 고체로서 얻었다; TLC R f 0.45(용매 시스템 1:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄).
반응식 3, 단계 C: (R)-1-(4-(메톡시카보닐)펜에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(10b)의 제조
(R)-tert-부틸 1-(4-(메톡시카보닐)펜에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(중간체 9b, 2.0 g, 5.7 mmol), 트리플루오로아세트산(25 mL) 및 물(0.125 mL)로 이루어진 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시키고 나서, 후속적으로 진공에서 농축시켜 조질의 표제 중간체(2.26 g)를 황색 오일로서 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
반응식 3, 단계 D: (R)-메틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(5b)의 제조
THF(40 mL) 중의 조질의 (R)-1-(4-(메톡시카보닐)펜에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(중간체 10b, 2.26 g, 8.14 mmol)으로 이루어진 교반 혼합물에 -10℃에서 N-메틸모르폴린(0.9 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 5 분 동안 교반시킨 후에, 이소부틸 클로로포메이트(1.08 mL, 8.25 mmol)를 적가하고 나서, 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반시켰고, 후속적으로 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 -10℃까지 냉각시키고 나서, 물(15 mL) 중에 사전 용해시킨 수소화붕소나트륨(0.434 g, 11.5 mmol)으로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 나서, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시켰다. 유기층을 1 N 염산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 순차적으로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 메탄올-에틸 아세테이트(3:97 v/v)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다; TLC R f 0.19(용매 시스템 3:97 v/v 메탄올-에틸아세테이트); MS (APCI+) m/z 278 (M+1).
반응식 2, 단계 F: (R)-메틸 4-(2-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(6b)의 제조
(R)-메틸 4-(2-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(5b)를 (R)-메틸 7-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 대신 사용한 것을 제외하고 알데히드 중간체 6a의 제조에 대한 반응식 2, 단계 F에 기재한 방법에 의해 (R)-메틸 4-(2-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(0.246 g, 5b로부터 62.5% 수율, 무색 오일)를 제조하였다; TLC R f 0.29(용매 시스템 3:97 v/v 메탄올-에틸아세테이트).
(R)-메틸 2-(4-((2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-아세테이트(6c)의 제조
반응식 3, 단계 A: (R)-디-tert-부틸 2-((4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)펜탄디오에이트(8c)의 제조
건조 헥사메틸포스포르아미드(50 mL) 중의 (R)-디-tert-부틸 2-아미노펜탄디오에이트(시약 7, H-D-Glu(OtBu)-OtBu, 5.0 g, 16.9 mmol), 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트(시약 3c, 4.52 g, 18.6 mmol; 문헌[Leggio, A. et al., Chemical Biology & Drug Design, 2009, 73(3), 287-291]에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 따라 대응하는 카복실산 및 트리메틸실릴디아조메탄으로부터 99% 수율로 제조), 디이소프로필에틸아민(8.83 mL, 50.7 mmol) 및 요오드화 나트륨(2.53 g, 16.9 mmol)으로 이루어진 교반 혼합물을 55℃에서15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트(1.5 L)로 희석시키고, 염화암모늄의 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 나서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트-헵탄의 구배(1:20 내지 1:5 v/v)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(5.78 g, 81%)를 무색 오일로서 얻었다; TLC R f 0.45(용매 시스템 1:3 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (APCI+) m/z 422 (M+1).
반응식 3, 단계 B: (R)-tert-부틸 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(9c)의 제조
o-자일렌(40 mL) 중의 (R)-디-tert-부틸 2-((4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)펜탄디오에이트(중간체 8c, 5.75 g, 13.6 mmol)로 이루어진 교반 혼합물을 100℃에서 3 일 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 나서, 잔사를 에틸아세테이트-헵탄의 구배(1:20 내지 1:1 v/v)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(3.09 g, 65.2%)를 무색 오일로서 얻었다; TLC R f 0.6(용매 시스템 4:6 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (APCI+) m/z 370 (M+23, Na+).
반응식 3, 단계 C: (R)-1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(10c)의 제조
디클로로메탄(30 mL) 중의 (R)-tert-부틸 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(중간체 9c, 2.93 g, 8.43 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4.55 mL, 59.0 mmol)으로 이루어진 교반 혼합물을 45℃에서 7 시간 동안 가열하고, 후속적으로 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석시키고 나서 감압 하에 증발시켰다. 조질의 잔사(2.44 g)를 정제 없이 다음 단계(단계 D)로 옮겼다.
반응식 3, 단계 D: (R)-메틸 2-(4-((2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(5c)의 제조
(R)-1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(10c)을 (R)-1-(4-(메톡시카보닐)펜에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산 대신 사용한 것을 제외하고 반응식 3, 단계 D에서 화합물 5b와 동일한 방식으로 (R)-메틸 2-(4-((2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(1.6 g, 65%, 무색 오일로서)를 제조하였다; TLC R f 0.5(용매 시스템 5:95 v/v 메탄올-디클로로메탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.3-7.2 (m, 4H), 4.9 (d, 1H), 4.2 (d, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.6-3.4 (m, 2H), 2.6-2.4 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 2H).
반응식 2, 단계 F: (R)-메틸 2-(4-((2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(6c)의 제조
(R)-메틸 2-(4-((2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(5c)를 (R)-메틸 7-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 대신 사용한 것을 제외하고 반응식 2, 단계 F에서 화합물 6a와 동일한 방식으로 (R)-메틸 2-(4-((2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(0.2 g, 90%)를 제조하였다; MS (ESI-) m/z 274 (M-1); 1H-NMR (CDCl3) δ 9.4 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 4H), 5.0-4.8 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 2.6-1.9 (m, 4H).
(R)-메틸 5-((2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)에티닐)티오펜-2-카복실레이트(6d)의 제조
단계 1: 메틸 5-브로모-2-티오펜 카복실레이트의 제조
에틸 아세테이트(200 mL) 및 메탄올(20 mL) 중의 5-브로모-2-티오펜 카복실산(5.25 g, 25.4 mmol)으로 이루어진 빙냉 혼합물에 트리메틸실릴디아조메탄(디에틸 에테르 중의 2 M, 20 mL, 40 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 나서 잔사를 에틸아세테이트-헵탄(1:50 v/v)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(5.5 g, 98%) 백색 고체로서 얻었다; TLC R f 0.60(용매 시스템 1:9 v/v 에틸아세테이트-헵탄); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.9 (s, 3H).
단계 2: 메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트의 제조
벤젠(60 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-티오펜 카복실레이트(5.6 g, 25 mmol)로 이루어진 덮개를 덮은 혼합물에 벤젠(10 mL) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.4 g, 1.3 mmol)으로 이루어진 현탁액을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 요오드화 구리(I)(480 mg, 2.52 mmol) 및 n-부틸아민(5 mL, 50 mmol)을 각각 일부분 첨가한 후에, 벤젠(30 mL) 중의 프로파길 알코올(2.2 mL, 38 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 용액(200 mL)을 첨가하고 나서, 유기 물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 다음에 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트-헵탄(1:10 v/v)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(3.8 g, 78%); TLC R f 0.7(용매 시스템 1:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄)을 얻었다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.0 (br s, 1H).
단계 3: 메틸 5-(3-브로모프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(3d)의 제조
디클로로메탄(25 ml) 중의 메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(1.32 g, 6.73 mmol)의 빙냉 용액에 사브롬화탄소(3.1 g, 9.42 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.5 g, 9.42 mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 나서 잔사를 에틸아세테이트:헵탄(1:25 v:v)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다. TLC R f 0.65(용매 시스템 80:20 v/v 헵탄:에틸아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
반응식 3, 단계 A: (R)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카보닐)-티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)아미노)펜탄디오에이트(8d)의 제조
메틸 5-(3-브로모프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(3d)를 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트 대신 사용한 것을 제외하고, 반응식 3, 단계 A에서 화합물 8c와 동일한 방식으로 (R)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)아미노)펜탄디오에이트를 제조하였다; TLC R f 0.45(용매 시스템 80:20 v/v 헵탄:에틸아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.2 (s, 2H), 2.4 (t, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.45 (d, 18H).
반응식 3, 단계 B: (R)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카보닐)-티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(9d)의 제조
(R)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)아미노)펜탄디오에이트(8d)를 (R)-디-tert-부틸 2-((4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)펜탄디오에이트 대신 사용한 것을 제외하고 반응식 3, 단계 B에서 화합물 9c와 동일한 방식으로 (R)-Tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트를 제조하였다; TLC R f 0.25(용매 시스템 60:40 v/v 헵탄:에틸아세테이트); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.4 (s, 9H).
반응식 3, 단계 C: (R)-1-(3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(10d)의 제조
디클로로메탄(45 mL) 중의 (R)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(1.1 g, 3.03 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4 mL, 51.9 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에탄올 및 톨루엔으로 희석시키고 나서 감압 하에 증발시켜 잔사를 생성하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계(단계 D)에서 사용하였다; TLC R f 0.10(용매 시스템 60:40 v/v 헵탄:에틸아세테이트).
반응식 3, 단계 D: (R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(5d)의 제조
(R)-1-(3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(10d)를 (R)-1-(4-(메톡시카보닐)펜에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산 대신 사용하고, 트리에틸아민을 N-메틸모르폴린 대신 사용한 것을 제외하고 반응식 3, 단계 D의 화합물 5b와 동일한 방식으로 (R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트를 제조하였다; TLC R f 0.30(용매 시스템 95:5 v/v 디클로로메탄:메탄올); 1H-NMR (CDCl3); δ 7.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 2H) 3.6-3.5 (s, 1H), 3.2-3.0 (br s, 1H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 294.0 (M+1), (ESI-) m/z 292.0 (M-1).
반응식 2, 단계 F: (R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(6d)의 제조
(R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(5d)를 (R)-메틸 7-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 대신 사용한 것을 제외하고 반응식 2, 단계 F에서의 화합물 6a와 동일한 방식으로 (R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트를 제조하였다; TLC R f 0.30(용매 시스템 95:5 v/v 디클로로메탄:메탄올).
(R,Z)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(6e)의 제조
단계 1: (Z)-메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트의 제조
에틸 아세테이트(50 mL) 및 메탄올(5 mL) 중의 메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(1.9 g, 9.7 mmol)로 이루어진 혼합물에 탄산칼슘 상의 팔라듐(5%, 1.5 g)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고 나서 수소 기체로 다시 채우고, 반응 혼합물을 후속적으로 2 시간 동안 교반시킨 한편 수소 분위기를 유지하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트-헵탄(1:10 v/v)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(1.5 g)를 얻었다; TLC R f 0.65(용매 시스템 1:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 221 (M+Na+); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.0-5.9 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.9 (br s, 1H).
단계 2: (Z)-메틸 5-(3-브로모프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(3e)의 제조
(Z)-메틸 5-(3-하이드록시프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트를 5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트 대신 사용한 것을 제외하고 화합물 3d와 동일한 방식으로 (Z)-메틸 5-(3-브로모프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(2.56 g)를 제조하였다; TLC R f 0.60(용매 시스템 20:80 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 261 (M+1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.2-6.0 (m, 1H), 4.3 (d, 2H), 3.9 (s, 3H).
반응식 3, 단계 A: (R,Z)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카보닐)-티오펜-2-일)알릴)아미노)펜탄디오에이트(8e)의 제조
(Z)-메틸 5-(3-브로모프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(3e)를 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트 대신 사용한 것을 제외하고 반응식 3, 단계 A에서의 화합물 8c와 동일한 방식으로 (R,Z)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)알릴)아미노)-펜탄디오에이트를 제조하였다; TLC R f 0.30(용매 시스템 1:4 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 440 (M+1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.9-5.8 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.7-3.5 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (t, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
반응식 3, 단계 B: (R,Z)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카보닐)-티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(9e)의 제조
(R,Z)-디-tert-부틸 2-((3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)알릴)아미노)펜탄디오에이트(8e)를 (R)-디-tert-부틸 2-((4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤질)아미노)-펜탄디오에이트; TLC R f 0.20(용매 시스템 2:3 v/v 에틸아세테이트-헵탄) 대신 사용한 것을 제외하고, 반응식 3, 단계 B에서 화합물 9c와 동일한 방식으로 (R,Z)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트를 제조하였다; MS (ESI+) m/z 366 (M+1), 388 (M+Na+); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.4 (s, 9H).
반응식 3, 단계 C: (R,Z)-1-(3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(10e)의 제조
디클로로메탄(40 mL) 중의 (R,Z)-tert-부틸 1-(3-(5-(메톡시카보닐)-티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(중간체 9e, 2.05 g, 5.61 mmol) 및 트리플루오로아세트산(5.0 mL, 65 mmol)로 이루어진 교반 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 희석시키고 나서 감압 하에 증발시켜 잔사(2.44 g)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계(단계 D)에서 사용하였다; TLC R f 0.25(용매 시스템 50:50:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산).
반응식 3, 단계 D: (R,Z)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(5e)의 제조
(R,Z)-1-(3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일)알릴)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(10e)을 (R)-1-(4-(메톡시카보닐)펜에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산 대신 사용하고, 트리에틸아민을 N-메틸모르폴린 대신 사용한 것을 제외하고 반응식 3, 단계 D에서의 화합물 5b와 동일한 방법으로 (R,Z)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트를 제조하였다; TLC R f 0.20(용매 시스템 50:50:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 296 (M+1), 318 (M+Na+); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.1-5.6 (m, 1H), 4.5-4.3 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (s, 2H) 3.6-3.5 (m, 1H), 3.2-3.0 (br s, 1H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 1H).
반응식 2, 단계 F: (R,Z)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(6e)의 제조
(R,Z)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(5e)를 (R)-메틸 7-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 대신 사용한 것을 제외하고 반응식 2, 단계 F에서의 화합물 6a와 동일한 방식으로 (R,Z)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트를 제조하였다; TLC R f 0.40(용매 시스템 1:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄).
(R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(6f)의 제조
반응식 5: (R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(5f)의 제조
에틸 아세테이트(40 mL) 및 메탄올(4 mL) 중의 (R,Z)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(5e, 496 mg, )의 용액에 탄소상 팔라듐(10%, 40 mg)을 첨가하고 나서, 플라스크를 비우고, 수소에 4 시간 동안 노출시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 용매를 제거하여 정량적 수율로 표제 중간체를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다; TLC R f 0.25(용매 시스템 95:5 v/v 디클로로메탄:메탄올); 1H-NMR (CDCl3); δ 7.6 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (dd, 1H) 3.75-3.65 (m, 2H), 3.6 (dd, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.7-2.4 (br s, 1H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 298.0 (M+1), 320.0 (M+Na+).
반응식 2, 단계 F: (R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(6f)의 제조
(R)-메틸 5-(3-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(5f)를 (R)-메틸 7-(2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 대신 사용한 것을 제외하고 반응식 2, 단계 F에서의 화합물 6a와 동일한 방식으로 (R)-메틸 5-(3-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트를 제조하였다; TLC R f 0.25(용매 시스템 95:5 v/v 디클로로메탄:메탄올).
유기 β-케토 포스포네이트 에스테르, 예컨대 
를 호너- 엠몬스-워즈워스-유형 과정에서의 6a-f와 같은 알데히드와의 반응 결합 상대로서 사용하여 락탐 하부쇄 스캐폴드를 장착할 수 있다. 반응식 6에 도시한 바와 같은 일반 반응 및 이의 변형에 따라 적절한 카복실 에스테르 
를 리튬 처리한/탈양성자화한 디알킬 메틸포스포네이트와 결합시킴으로써, 이러한 β-케토 포스포네이트 에스테르를 제조할 수 있다. 표 A - 하부쇄(이하)의 G/H는 예시적 구현예의 다양한 하부쇄 구성성분 B를 설명한다.
카복실 에스테르 12는 상업적으로 입수가능하거나 또는 반응식 7a 내지 g에서 나타내는 바와 같이 상업적으로 입수가능한 출발물질로부터 제조할 수 있다. 본 명세서의 반응식, 표 및 실시예에서 발견되는 구성성분 B, 예컨대 카복실 에스테르 12, β-케토 포스포네이트 에스테르 13, NHS 에스테르 16, 아미드 17, 카복실산 18 및 (S)-3-(B-카보닐)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 19를 포함하는 중간체에 대해 다양한 숫자, 소문자 알파벳 및 소문자 로마숫자 기호를 포함하는 넘버링 시스템은 다음과 같이 작용한다:
카복실 에스테르, 12(a-f)a 또는 12(a-f)b/c(i-viii)는 상업적으로 입수가능 디에틸 말로네이트 또는 적절한 상업적으로 입수가능 디에틸 2-(C1-C4 알킬) 말로네이트 출발 물질로부터 2 단계로 제조될 수 있다. 반응식 7a, 단계 A에서 도시하는 바와 같이 말로네이트 출발 물질의 적절한 리튬 아미드 염기, 예컨대 LDA 또는 LiHMDS와의 반응, 다음에 적절한 알킬화제 R6-L3-X1과의 반응으로 대응하는 2-(R6-L3-)-치환된 디에틸 말로네이트 14a-f를 얻었다. 후속 탈카복실화(단계 B)는 대응하는 카복실 에스테르 중간체 12를 제공하되, R4와 R5는 둘 다 수소이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 C1-C4 알킬기이고(알킬기 (i) 내지 (viii)은 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타냄) 다른 하나는 수소이다. 상업적으로 입수가능 디에틸(C1-C4 알킬) 말로네이트의 예는 디에틸 메틸 말로네이트, 디에틸 에틸 말로네이트, 디에틸 이소프로필 말로네이트, 디에틸 n-프로필 말로네이트, 디에틸 n-부틸 말로네이트(모두 Sigma-Aldrich사, Acros Organics사 또는 Alfa Aesar사제), 디에틸 이소부틸 말로네이트 및 디에틸 sec-부틸 말로네이트(둘 다 Alfa Aesar사제)를 포함한다. 출발 디에틸(C1-C4 알킬) 말로네이트를 제조하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, 디에틸 말로네이트는 문헌[Keglevich et al., Letters in Organic Chemistry, 2008, 5(3), 224-228 및 Green Chemistry, 2006, 8(12), 1073-1075]에 기재되어 있는 방법으로 마이크로파 조사 하에 탄산칼륨과 같은 염기 및 요오드화메틸, 요오드화에틸, 브롬화 n--프로필 또는 브롬화 n-부틸과 같은 적절한 알킬화제와 조합할 수 있다. 디에틸(C1-C4 알킬) 말로네이트를 제조하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 문헌[Patel and Ryono, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1992, 2(9), 1089-1092 및 다른 곳]에 기재되어 있는 바와 같이 에탄올과 같은 유기 용매 중의 에톡시화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 디에틸 말로네이트의 적절한 알킬화제, 예컨대 요오드화 에틸, 브롬화 이소프로필, 브롬화 이소부틸 또는 브롬화 sec-부틸과의 반응을 포함한다.
에스테르 카보닐기에 대해 탄소 원자α에서 gem-디메틸 치환을 갖는 카복실 에스테르 중간체 12(R4와 R5는 둘 다 메틸임), 예컨대 12(a-f)d(i)는 반응식 7b에 나타내고 문헌[Shibasaki, M. et al, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1989, 37(6), 1647-1649]에서 보고하는 바와 같이 대응하는 모노-α-메틸 에스테르 중간체(입체화학적 혼합물) 12(a-f)b/c(i)의 메틸화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 7c는 알킬화제 R4/R5-X1(여기서, R4/R5기는 C1-C4 알킬기이고, X1은 요오드화물 또는 브롬화물과 같은 이탈기임)를 이용하는 상업적으로 입수가능하거나 또는 제조된 카복실 에스테르 12(a-f)a의 모노-알킬화에 의해 대응하는 모노-알킬화된 유사체 12(a-f)b/c를 각각 제공하는 것을 도시한다. 모노-알킬화된 카복실 에스테르 유사체는 다시 알킬화될 수 있으며; 예를 들어, 반응식 7d에서 도시하는 바와 같이 모노-메틸화된 카복실산 에스테르(입체화학적 혼합물) 12(a-f)b/c(i)는 대응하는 gem-디메틸 치환된 에스테르 12(a-f)d(i)를 제공하기 위해 다시 메틸화될 수 있다.
반응식 7e는 1-(R6-L3-)-치환된 C3-C5 사이클로알킬카복실산 및 그들의 C1-C4 알킬 에스테르 12(a-f)e(ix-xi)의 제조를 도시한다. 문헌[Yang, D. et. al. Journal of Organic Chemistry, 2009, 74(22), 8726-8732; Cowling, S. J. and Goodby, J. W. Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2006, 39, 4107-4709]; Araldi, G. L. 등의 WO 2003/103604; 등에 유사한 전환이 기재되어 있다.
입체적으로 순수한 카복실 에스테르 12(a-f)b(i-viii) 및 그들의 입체이성질체, 12(a-f)c(i-viii)는 반응식 7f에 도시한 바와 같은 경로에 따라 제조될 수 있다. 알킬화제 R6-L3-X1와 함께 THF와 같은 적합한 용매의 존재 하에 산의 적절한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드(약 2 몰 당량)로 처리에 의해 산 카보닐기에 대한 탄소 위치 알파에서 프로피온산(R4/R5는 메틸기임)과 같은 적절하게 치환된 카복실산 출발물질의 알킬화는 대응하는 카복실산 중간체 18(a-f)b/c(i-viii)를 제공한다. 카복실산 중간체의 N-하이드록시숙신이미드(NHS)와의 후속적 결합은 대응하는 NHS 에스테르(활성 에스테르) 입체이성질체 혼합물 16(a-f)b/c(i-viii)(단계 B)을 형성한다. THF 중의 (R)-2-아미노-2-페닐에탄올에 의한 활성 에스테르 입체이성질체 혼합물 16(a-f)b/c(i-viii)의 활성 에스테르 처리는 두 아미드 부분입체이성질체 17(a-f)b(i-viii)와 17(a-f)c(i-viii)의 혼합물을 생성하였고(단계 C), 이를 크로마토그래피에 의해 분리하여 각각의 순수한 부분입체이성질체를 제공할 수 있다(단계 D). 각각의 부분입체이성질체의 그의 대응하는 카복실산 18(a-f)b(i-viii) 및 18(a-f)c(i-viii)으로의 각각의 아미드 가수분해(단계 E), 및 후속 에스테르화(단계 F)는 대응하는 개개 카복실 에스테르 입체이성질체 12(a-f)b(i-viii) 및 12(a-f)c(i-viii)를 각각 제공한다.
반응식 7g는 단계 C에서 더 효율적인(비대칭) 알킬화를 위해 “(S)-3-(B-카보닐)-4-벤질옥사졸리딘-2-온” 19(a-f)a(R4와 R5는 둘 다 수소임)를 생성하는 카이랄 보조제의 용도를 사용하여 대응하는 알킬화물을 제공하는 입체적으로 순수한 카복실 에스테르 12(a-f)b(i-vii)(R5는 수소임)에 대한 합성 경로를 나타낸다. “(S)-3-(B-카보닐)-4-벤질옥사졸리딘-2-온” 유사체는 19(a-f)c(i-vii) 입체이성질체 이상으로 19(a-f)b(i-vii) 입체이성질체가 풍부하였다. 알킬화 후 카이랄 보조(단계 D)의 제거 및 후속적 카이랄 아미드 유도체화(단계 E 및 F)는 크로마토그래피에 의해 분리가능한 부분입체이성질체17(a-f)b(i-vii)를 제공하고, 이를 결정화에 의해 추가로 정제하였다(단계 G). 대응하는 입체적으로 순수한 카복실산 18(a-f)b(i-vii)으로의 산 촉매된 아미드 가수분해(단계 H) 및 후속적 에스테르화(단계 I)는 목적으로 하는 입체적으로 순수한 카복실 에스테르 중간체 12(a-f)b(i-vii)를 제공하며, 이는 그들의 대응하는 입체적으로 순수한 β-케토 포스포네이트 에스테르 13(a-f)b(i-vii)로 옮겨갈 수 있다.
반응식 8은 특히 앞서 기재한 일반적 방식에 의한 아세틸렌 카복실 에스테르 12(a-f)a 및 12(a-f)(b-e)(i-xi)의 대응하는 β-케토 포스포네이트로의 전환을 도시한다.
반응식 6
하부쇄의
표 A
하부쇄의
표 B
하부쇄의
표 C
하부쇄의
표 D
하부쇄의
표 E
하부쇄의
표 F
하부쇄의
표 G/H
반응식 7a
반응식 7b
반응식 7c
반응식 7d
반응식 7e
반응식 7f
반응식 7g
반응식 8
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트 ( 13ab (i)/ 13ac (i))
반응식 7a, 단계 A: 디에틸 2-(부트-2-인-1-일)-2-메틸말로네이트(14a)의 제조
THF(50 mL) 중의 디에틸 2-메틸말로네이트(Sigma-Aldrich, 34.8 g, 200 mmol)로 이루어진 교반 혼합물에 -78℃에서 리튬 비스 -(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1 M, 200 mL, 200 mmol)를 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 THF(50 mL) 중의 1-브로모부트-2-인(GFS, 25 g, 190 mmol)으로 이루어진 혼합물을 첨가하고 나서, 혼합물을 다른 1 시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 이어서, 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 10% 수성 황산수소나트륨으로 처리하고 나서, 염수(800 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고(2 x 250 mL), 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사(갈색 오일)를 에틸아세테이트-헥산(1:9 v/v) 로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(41.5 g, 97.6%)를 얻었다; TLC R f 0.52(용매 시스템: 1:9 v/v 에틸아세테이트-헥산).
반응식 7a, 단계 B: (±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트(12ab(i)/12ac(i))의 제조
DMSO(150 mL) 중의 디에틸-2-(부트-2-인-1-일)-메틸말로네이트(중간체 14a, 41.5 g, 184 mmol)로 이루어진 혼합물에 염화리튬(8.05 g, 190 mmol) 및 물(6.2 mL)을 첨가하고 나서, 교반 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 나서 염수로 희석시키고, 유기 물질을 에틸 아세테이트(250 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고(2 x 200 mL), 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사(진한 갈색 오일)를 칼럼을 플러쉬하기 위해 에틸아세테이트-헥산(1:4 v/v)을 이용하여 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 중간체(22.3 g, 78.9%)를 무색 오일로서 제공하였다; TLC R f 0.37(용매 시스템: 1:4 v/v 에틸아세테이트-헥산).
반응식 8: (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트 (13ab(i)/13ac(i))의 제조
THF(200 mL) 중의 디메틸 메틸포스포네이트(21.7 g, 175 mmol)로 이루어진 교반 혼합물에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 106.2 mL, 169.9 mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 계속해서 교반시켰다. 반응 혼합물에 (±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트(중간체 15, 22.3 g, 145 mmol)를 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 황산수소나트륨으로 처리하여 pH 4를 달성하고 나서, 염수(800 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고(2 x 150 mL), 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(24.12 g, 71.6%)를 무색 오일로서 얻었다; TLC R f 0.31(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (ESI+) m/z 233 (M+1).
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(13bb(i)/13bc(i))의 제조
1-브로모펜트-2-인을 반응식 7a, 단계 A에서 1-브로모부트-2-인 대신 사용한 것을 제외하고 상기 기재하고 반응식 7a 및 8에서 도시한 바와 같이 화합물 중간체 13ab(i)/13ac(i)과 동일한 방식으로 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; MS (ESI+) m/z 247.1 (M+1).
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트( 13cb (i)/13cc(i))의 제조
반응식 7a, 단계 A에서 1-브로모헥스-2-인(PBr3/피리딘을 이용하여 대응하는 상업적으로 입수가능한 알코올로부터 제조함)을 1-브로모부트-2-인 대신 사용한 것을 제외하고 상기 기재하고 반응식 7a 및 8에서 도시한 바와 같이 화합물 중간체 13ab(i)/13ac(i)과 동일한 방식으로 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; MS (ESI+) m/z 261 (M+1).
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트(13db(i)/13dc(i))의 제조
반응식 7a, 단계 A에서 (3-브로모프로프-1-인-1-일)벤젠(PBr3/피리딘을 이용하여 대응하는 상업적으로 입수가능한 알코올로부터 제조함)을 1-브로모부트-2-인 대신 사용한 것을 제외하고 상기 기재하고 반응식 7a 및 8에서 도시한 바와 같이 화합물 중간체 13ab (i)/ 13ac(i)과 동일한 방식으로 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하여 2.4g의 맑은 오일을 얻었다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.35-7.45 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 3H), 3.85-3.75 (m, 6H), 3.25 (d, 2H), 3.0-3.2 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 2H) , 1.25 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 295.1 (M+1).
디메틸 (2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트( 13aa )
반응식 7a, 단계 A: 디에틸 2-(부트-2-인-1-일)말로네이트(14a)의 제조
THF(140 mL) 중의 디에틸 말로네이트(24.3 g, 141 mmol)로 이루어진 교반 혼합물에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산물, 2.8 g, 70 mmol)을 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 50 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 1-브로모부트-2-인(GFS, 6.2 g, 47 mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl로 조심해서 처리하고 나서, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 다음에 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트-헵탄(5:95 내지 15:85 v/v)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 중간체(11.5 g, 정량적 수율) 맑은 오일로서 얻었다.
반응식 7a, 단계 B, 후속적으로, 반응식 8: 디메틸 (2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(13aa)의 제조
상기 기재하고 반응식 7a, 단계 B 및 반응식 8에서 도시한 바와 같이 화합물 중간체 13ab (i)/ 13ac(i)과 동일한 방식으로 상기 디에틸 2-(부트-2-인-1-일)말로네이트(14a)로부터 2단계로 디메틸 (2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하여 맑은 오일로서 2.5 g을 얻었다; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.78 (d, 6H, J=11.5 Hz), 3.1 (d, 2H, J=22.5 Hz), 2.80 (t, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H) , 1.73 (t, 3H).
디메틸 (2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(13ba)의 제조
1-브로모펜트-2-인(GFS, 6.9 g, 47 mmol)을 1-브로모부트-2-인 대신 사용한 것을 제외하고 상기 기재하고 반응식 7a 및 8에 도시한 바와 같이 화합물 중간체 13aa와 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하여 맑은 오일로서 2.5 g을 얻었다; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.78 (d, 6H, J=11.1 Hz), 3.11 (d, 2H, J=22.8 Hz), 2.81 (t, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
디메틸 (2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트( 13ca )의 제조
1-브로모헥스-2-인을 1-브로모부트-2-인 대신 사용하는 것을 제외하고 상기 기재하고 반응식 7a 및 8에 도시한 바와 같이 화합물 중간체 13aa와 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소논-5-인-1-일)포스포네이트를 제조한다.
디메틸 (2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트(13da)의 제조
반응식 7a, 단계 A: 디에틸 2-(헥스-2-인-1-일)말로네이트(14d)의 제조
THF(100 mL) 중의 수소화나트륨(1.22 g, 51.3 mmol)으로 이루어진 0℃ 교반 현탁액에 THF(20 mL) 중의 디에틸 말로네이트(12.3 g, 76.9 mmol) 용액을 적가하고 나서, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 0℃ 반응 혼합물에 THF(30 mL) 중의 (4-브로모부트-1-인-1-일)벤젠(5.0 g, 25.6 mmol, PBr3/피리딘을 이용하여 대응하는 상업적으로 입수가능한 알코올로부터 제조함) 용액을 첨가하고 나서, 혼합물을 실온까지 1 시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액(500 mL)으로 퀀칭시키고 나서, 디에틸 에테르(500 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고(300 mL), 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 표제 중간체(10.6 g)를 얻었고, 이를 다음의 반응에서 사용하였다; TLC R f 0.47(용매 시스템: 1:5 v/v 에틸아세테이트-헵탄).
디메틸 (2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트(13da)의 제조
상기 기재하고 반응식 7a, 단계 B 및 반응식 8에 도시한 바와 같이 화합물 중간체 13ab (i)/ 13ac(i)과 동일한 방식으로 상기 디에틸 2-(헥스-2-인-1-일)말로네이트로부터 2 단계로 디메틸 (2-옥소-6-페닐헥스-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하여 2.12 g을 얻었다; TLC R f 0.20(용매 시스템: 4:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 281 (M+1).
디메틸 (2-옥소헥스-3-인-1-일)포스포네이트(13g)의 제조
에틸 펜트-2-이노에이트를 (±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트 대신 사용한 것을 제외하고 상기 기재하고 반응식 8에 도시한 바와 같이 화합물 중간체 13ab(i)/13ac(i)과 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소헥스-3-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; MS (ESI+) m/z 205 (M+1).
디메틸 (2-옥소-4-페닐부트-3-인-1-일)포스포네이트(13h)의 제조
에틸 3-페닐프로피오네이트를 (±)-에틸 2-메틸헥스-4-이노에이트 대신 사용한 것을 제외하고 상기 기재하고 반응식 8에 도시한 바와 같이 화합물 중간체 13ab(i)/13ac(i)과 동일한 방식으로 디메틸 (2-옥소-4-페닐부트-3-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다; MS (ESI+) m/z 253 (M+1).
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(13bb(i))의 제조
반응식 7b 및 반응식 8에서 기재한 반응 단계의 순서에 따라 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(13bb(i))를 제조하였다. 중간체 2-메틸헵트-4-인산을 WO 2011/003058 A1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. 반응식 7f에서 일반 명칭으로 기재된 부분입체이성질체 쌍 (S)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸헵트-4-인아미드(17bb(i))와 (R)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸헵트-4-인아미드(17bc(i))를 만들기 위해 활성화된 아실종(활성화된 에스테르)으로서 2-메틸헵트-4-인오일 클로라이드 대신 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-메틸헵트-4-이노에이트(N-하이드록시숙신이미드 2-메틸헵트-4-이노에이트)를 제조한 것을 제외하고 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29(3), 313-315]에 기재된 방법에 따라 (S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트를 제조하였다. 부분입체이성질체를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리하고, 17bb(i)을 후속적으로 기재한 바와 같이 조작하여 표제 중간체를 맑은 오일로서 얻었다. 표제 중간체의 절대 입체화학을 그의 구체적 회전의 결정에 의해 증명하였다: [α]T λ = α/cl, [α]21.9 D = +0.574/(0.025 g/1 mL)(0.5) = +45.92°(c = 2.5, CHCl3); 문헌[Liebigs Annalen der Chemie, 1989, 11, 1081-1083]으로부터의 (S)-(+)-디에틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트에 대한 문헌 보고된 비선광도; [α]20 D = +37.7°(c = 1, CHCl3); 카이랄 분석 HPLC(정지상: 카이랄셀(Chiralcel) OJ-H 정상상 250x4.6 mm; 이동상: 85:15 헥산/1-프로판올; 유동속도: 1 mL/분) 체류시간 6.4 분, 100% 순도; TLC R f 0.32(용매 시스템: 4:1 v/v 에틸아세테이트-헥산); 1H-NMR (CDCl3) δ 3.76-3.80 (m, 6H), 3.11-3.29 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 3H), 1.06-1.11 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+.
상기 기재한 것과 동일한 과정에 의해 표제 중간체의 두 번째 제조로 비선광도(c=1, CHCl3)가 +49°인 표제 중간체를 얻었다.
(R)-(-)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(13bc(i))의 제조
실리카겔 크로마토그래피로부터 수집한 (R)-N-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)-2-메틸헵트-4-인아미드(17bc(i)) 부분입체이성질체를 취한 것을 제외하고, 상기 13fbb(i)의 제조에 대해 기재한 것과 동일한 방법에 의해 (R)-(-)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(13bc(i))를 제조하여 표제 포스포네이트 중간체를 얻었다; [α]T λ = α/cl, [α]21.9 D = -0.306/(0.01925 g/1.5 mL)(0.5) = -47.69°(c = 1.28, CHCl3); TLC R f 0.347(용매 시스템: 85:15 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+.
이하의 반응식 9 및 10에서 기재하는 경로, 예컨대 그들의 제조에 대해 기재하고 상기 도시한 것(6a-f)에 따라 알데히드 중간체의 유기 β-케토 포스포네이트 에스테르, 예컨대 상업적으로 입수가능하거나 또는 그들의 제조에 대해 기재하고 상기 도시한 것(13)과의 결합에 의해 예시적 구현예를 호너-엠몬스-워즈워스-유형 절차를 이용하여 제조하여 α,β-불포화된 케톤 화합물 중간체(20a-f)를 제공할 수 있다. 일부 적용에서, 호너-엠몬스-워즈워스 반응은 염화리튬, 트리알킬아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 및 적합한 용매, 예컨대 THF의 존재 하에 알데히드를 β-케토 포스포네이트와 접촉시키는 단계를 포함한다. C15-옥소기의 대응하는 C15-하이드록실기로의 환원은 환원제에 의해 수행되어 대응하는 C15-알코올 21a-f의 입체이성질체 혼합물을 제공할 수 있다(반응식 9, 단계 B). 일부 적용에서, 환원제는 수소화붕소나트륨을 포함한다. 일부 적용에서, 환원은 코레이-박시-시바타(Corey-Bakshi-Shibata: CBS) 환원과 같은 입체선택적 환원이다. 이들 혼합물은 HPLC에 의해 그들의 C15-입체이성질체 구성성분 22a-f 및 23a-f로 분리되어(단계 C) C15α-하이드록시(22a-f) 및 C15β-하이드록시(23a-f) 부분입체이성질체를 제공할 수 있다. 에스테르 중간체 22a-f 및 23a-f는 후속적으로 카복실산 구현예 24a-f(단계 D1) 및 25a-f(단계 D2)로 각각 가수분해될 수 있다. 단일 카이랄 중심을 보유하는 유기 β-케토 포스포네이트 에스테르 13, 예컨대, 13(a-f)b(i-viii)(R4는 C1-C4 알킬기이고, R5는 수소임) 또는 예컨대 13(a-f)c(i-viii)(R4는 수소이고 R5는 C1-C4 알킬기임)은 반응식 9, 단계 A에서 6a-f와 같은 알데히드와 결합되고, 후속적으로 단계 B에서와 같이 환원될 때, 4 개의 부분입체이성질체를 포함하는 혼합물(26a-f)을 형성한다. 혼합물을 반응식 10, 단계 A에서 도시하는 바와 같이 분취 HPLC를 이용하여 그의 단리된 부분입체이성질체 27-30a-f로 분리할 수 있다. 대응하는 카복실산 31-34a-f를 수산화물 염기 중에서 약 1 M 내지 3 M에서 등물 또는 과량(약 1 몰당량 내지 10 몰당량) 수산화물 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 이용하여 에스테르의 염기성 수성 가수분해에 의해 얻을 수 있다. 염기성 수성 가수분해 반응 혼합물은 추가로 물과 혼화성인 적어도 1 종의 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산 또는 DMF를 포함할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위한 상세한 철차를 이하에 기재한다.
반응식 9
반응식 10
실시예
실시예 1A 내지 1F
반응식 9, 단계 A: 메틸 7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-메틸-3-옥소옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
THF(40 mL) 중의 (R)-메틸 7-(2-포르밀-5-옥소피롤리딘-1일)헵타노에이트(6a, 0.500 g, 1.96 mmol) 및 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(13ab(i)/13ac(i)), 0.438 g, 1.89 mmol)로 이루어진 교반 혼합물에 0℃에서 염화리튬(280 mg, 6.61 mmol) 및 트리에틸아민(0.30 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 용액(30 mL)을 첨가하고 나서, 유기 물질을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 나서, 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트-헵탄(7:3 v/v)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(360 mg, 51%)을 얻었다; TLC R f 0.44(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (APCI+) m/z 362 (M+1).
반응식 9, 단계 B: 4-부분입체이성질체 혼합물 메틸 7-((2R)-2-((E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
메탄올(10 mL) 중의 메틸 7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-메틸-3-옥소옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(0.36 g, 1.0 mmol)로 이루어진 혼합물에 -40℃에서 염화세륨(III) 7수화물(0.373 g, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 나서, 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.076 g, 2.0 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 아세톤을 첨가하고 나서, 혼합물을 15 분 동안 -78℃에서 교반시키고, 이후에 혼합물을 실온까지 상승시켰다. 실온 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액(30 mL)을 첨가하고 나서, 유기 물질을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 나서 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트-헵탄(7:3 v/v)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 C15-OH 및 C16-Me 위치의 입체배치에 관한 4 개의 부분입체이성질체 구성성분의 입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(450 mg)을 얻었다.
반응식 9, 단계 C: 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1A) 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 1B)의 제조
4 종의 메틸 7-((2R)-2-((3R/S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 부분입체이성질체(450 mg, 상기 이 실시예의 단계 B에서 제조)를 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 부분입체이성질체쌍으로부터 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트 부분입체이성질체쌍을 분취 HPLC에 의해 분리시켰다. 210 nm에서의 자외선 검출기를 구비한 Agilent 세미-프렙 기기 상에서 18 mL/분의 유속에서 헵탄-에탄올(90:10 v/v)의 이동상으로 용리하는 Chiralpak IA 250 mm X 20 mm 칼럼을 이용하여 분리를 수행하였다. 각각의 두 부분입체이성질체 혼합물, 즉, 실시예 1A 및 1B를 맑은 오일로서 단리하였다.
실시예 1A(89 mg); 분취 HPLC 체류시간 22 내지 25 분; TLC R f 0.20(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (APCI+) m/z 364 (M+1).
실시예 1B(191 mg); 분취 HPLC 체류시간 16 분 내지 19 분; TLC R f 0.27(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (APCI+) m/z 364 (M+1).
반응식 9, 단계 D1: 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1C)의 제조
메탄올(3 mL) 중의 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(0.089 g, 0.24 mmol, 상기 실시예 1A과 같이 제조)로 이루어진 혼합물에 2 N 수산화나트륨(6 점적)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 5% 황산수소칼륨-염수(1:1)의 용액을 첨가하여 산성 pH를 달성하고 나서, 유기 물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트- 아세트산(100:0.4 v/v)로 용리하는 실리카겔 상에서 정제하여 거의 무색의 고체로서 표제 화합물(62 mg, 75%)을 얻었다; TLC R f 0.27(용매 시스템: 80:20:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 348 (M-1); 1H-NMR (CDCl3) δ 5.7 (dd, 1H), 5.5 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.5-1.2 (m, 20H), 0.95 (dd, 3H).
반응식 9, 단계 D2: 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1D)의 제조
실시예 1C의 제조에 대해 단계 D1에서 기재한 절차에 따라 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(0.191 g, 0.525 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물(146 mg, 79.6%)을 황색 오일로서 얻었다; TLC R f 0.31(용매 시스템: 80:20:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 348 (M-1).
단계 E: 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1E) 및 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1F)의 제조
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1C, 35mg)을 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터 분취 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1E) 및 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 1F)을 분리시켰다. 각각의 순수한 입체이성질체를 무색 고체로서 단리시켰다. 자외선 검출기를 구비한 Gilson 세미-프렙 기기 상에서 205 nm에서 그리고 헵탄-에탄올(92:8 v/v)의 이동상으로 용리하는 Luna Silica 5 μ 250 mm X 10 mm을 이용하여 분리를 수행하였다.
실시예 1E(5 mg); 무색 고체; HPLC 체류시간 52 분; TLC R f 0.31(용매 시스템: 80:20:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 348 (M-1); 융점 113℃ 내지 114℃.
실시예 1F(9 mg); 무색 고체; HPLC 체류시간 49 분; TLC R f 0.31(용매 시스템: 80:20:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 348 (M-1); 융점 100℃ 내지 101℃.
실시예 2A 내지 2F
반응식 9, 단계 A: 메틸 7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
(±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(13bb(i)/13bc(i))를 디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트 대신 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1A 내지 1F 섹션, 단계 A에 기재한 방법에 의해 메틸 7-((2R)-2-((4R/S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(648 mg)를 제조하였다; TLC R f 0.33(용매 시스템: 4:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄).
반응식 9, 단계 B 및 C: 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2A) 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2B)의 제조
실시예 1A 내지 1F, 단계 B 및 C에서 기재한 방법에 의해 4 개 부분입체이성질체로 이루어진 혼합물 메틸 7-((2R)-2-((E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(570 mg)을 제조하였다. 부분입체이성질체 쌍 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2A)와 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2B)를 둘 다 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다. 자외선 검출기를 구비한 Gilson Prep 기기 상에서 210 nm에서 그리고 9:1 v/v 헵탄 - n-프로판올의 이동상으로 용리하는 Luna Silica 250 X 42.5 mm 칼럼을 이용하여 분리를 수행하였다.
실시예 2A(70 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 7 분; TLC R f 0.35(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (ESI+) m/z 378 (M+1).
실시예 2B(240 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 6분; TLC R f 0.44(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (ESI+) m/z 378 (M+1).
반응식 9, 단계 D1: 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2C)의 제조
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2C)을 실시예 1C의 제조를 위한 단계 D1에서 기재한 방법에 의해 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2A)로부터 제조하여 거의 무색의 고체로서 표제 화합물(58 mg, 91%)을 얻었다; 융점 123℃ 내지 124℃; MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 1HNMR (CDCl3) δ 5.76 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.5-1.15 (m, 19H), 1.15 (t, 3H), 0.9 (dd, 3H).
반응식 9, 단계 D2: 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2D)의 제조
실시예 1C의 제조를 위한 단계 D1에 기재한 방법에 의해 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2B)로부터 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2D)을 제조하여 표제 화합물(223 mg)을 거의 무색의 고체로서 얻었다; MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 융점 56℃ 내지 57℃.
단계 E: 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2E) 및 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2F)의 제조
7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2C, 143 mg)을 포함하는 입체이성질체 혼합물로부터 분취 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2E) 및 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2F)을 분리시켰다. 각각의 순수한 입체이성질체를 무색 고체로서 단리시켰다. 자외선 검출기를 구비한 Agilent 1200 Prep 기기 상에서 210 nm에서 그리고 헵탄-에탄올(95:5 v/v)의 이동상으로 용리하는 Luna Silica 21.2 X 250 mm 칼럼을 이용하여 분리를 수행하였다.
실시예 2E(24 mg); 백색 고체; 분취 HPLC 체류시간 67 분; MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 융점 138℃ 내지 139℃.
실시예 2F(30 mg); 백색 고체; 분취 HPLC체류시간 62 분; MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 융점 112℃ 내지 113℃.
실시예 2E, 대안의 경로
단계 A: 메틸 7-((2R)-2-((S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트의 제조
(S)-(+)-디메틸 (3-메틸-2-옥소옥트-5-인-1-일)포스포네이트(13bb(i); 상기 제조)를 (±)-디메틸 (3-메틸-2-옥소헵트-5-인-1-일)포스포네이트(13bb(i)/13bc(i)) 대신 사용한 것을 제외하고, 메틸 7-((2R)-2-((S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트를 예를 들어 1A 내지 1F, 단계 A에 기재한 방법에 의해 제조하였다; TLC R f 0.33(용매 시스템: 4:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄).
단계 B 및 C: 부분입체이성질체 혼합물 메틸 7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G) 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G-15-에피)의 제조
메틸 7-((2R)-2-((S,E)-4-메틸-3-옥소논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(695 mg, 1.85 mmol)로 이루어진 실온 용액에 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(1.85 mL, 1.85 mmol, 톨루엔 중의 1 M 용액)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고 나서, 혼합물에 카테콜보란(6.1 mL, 6.1 mmol, THF 중의 1 M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 1 시간 동안 교반시킨 다음, 1 mL의 1 N HCl을 첨가하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고 나서, 유기 물질을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔사를 80:20 에틸아세테이트-헵탄으로 용리하는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 알코올의 부분입체이성질체 혼합물(280 mg)을 얻었다; TLC R f 0.17(용매 시스템: 4:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄).
메틸 7-((2R)-2-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(대략 95:5 비의 실시예 2G 내지 실시예 2G-15-에피)의 부분입체이성질체 혼합물로부터 분취 HPLC에 의해 순수한 입체이성질체 메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G) 및 메틸 7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G-15-에피)를 분리시켰다. 자외선 검출기를 구비한 Agilent 1200 Prep 기기 상에서 210 nm에서 그리고 헵탄-에탄올(92:8 v/v)의 이동상으로 용리하는 CN 5 μ 250 x 21.2 mm 칼럼을 이용하여 분리를 수행하였다.
실시예 2G(57 mg); 맑은 오일; 분취 HPLC체류시간 19 분; TLC R f 0.35(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (ESI+) m/z 378 (M+1).
반응식 9, 단계 D1: 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2E)의 제조
실시예 1C의 제조를 위한 단계 D1에서 기재한 방법에 의해 메틸 7-((2R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 2G)로부터 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2E)을 제조하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI-) m/z 362 (M-1); 1H-NMR (MeOD-d4) δ 5.76 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 2.95 (ddd, 1H), 2.21-2.41 (m, 6H), 2.08-2.18 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.43-1.64 (m, 4H), 1.25-1.4 (m, 5H), 1.1 (t, 3H), 0.96 (d, 3H).
실시예 2F, 대안의 경로
13bc(i)을 13bb (i) 대신 사용하는 것을 제외하고, 바로 위에 제시한 실시예 2E에 대한 대안의 경로에 따라 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 2F)을 제조한다.
실시예 1A 내지 1F, 단계 A 내지 D1/2(반응식 9)에 기재한 방법에 의해 상기 기재한 바와 같이 적절한 알데히드(6a-f) 및 적절한 β-케토 포스포네이트 에스테르(13) 다음에α,β-불포화 케톤의 선택적 환원을 이용하여 다음의 실시예를 제조하였다. HPLC의 사용에 의해 이성질체를 단리시키고 나서, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 수성 염기를 이용하여 에스테르를 가수분해시켰다.
실시예 3A 내지 3D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 3A) 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 3B)의 제조
실시예 3A 및 실시예 3B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Gilson Prep 기기; 210 nm에서 자외선 검출기; Luna 5 μ 실리카 250 X 21.2 mm 칼럼; 21 mL/분의 유속을 지니는 헵탄-에탄올(9:1 v/v)의 이동상.
실시예 3A(80 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 19 분; TLC R f 0.69(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (ESI+) m/z 392 (M+1).
실시예 3B(180 mg); 무색 고체; HPLC 체류시간 14.5 분; TLC R f 0.74(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (ESI+) m/z 392 (M+1).
반응식 9, 단계 D1: 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 3C)의 제조
71 mg(92%) 백색 고체로서; 융점 104℃ 내지 105℃; TLC R f 0.22(용매 시스템: 85:15:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 376.2 (M-1) ; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.76 (dd, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.1-4.15 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.9-2.98 (m, 1H), 2.1-2.5 (m, 9H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.25-1.66 (m, 10H), 0.92-1.1 (m, 6H).
반응식 9, 단계 D2: 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 3D)의 제조
87 mg(91%) 맑은 오일로서 ; TLC R f 0.28(용매 시스템: 85:15:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 376 (M-1).
실시예 4A 내지 4D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 4A) 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 4B)의 제조
실시예 4A 및 실시예 4B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent Prep 1100 기기; 233 nm에서 자외선 검출기; Chiralpak IA 250 X 20 mm 칼럼; 18 mL/분의 유속을 지니는 헵탄-에탄올의 이동상(88:12 v/v).
실시예 4A(100 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 28 분; TLC R f 0.30(용매 시스템: 9:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 426 (M+1).
실시예 4B(195 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 20 분; TLC R f 0.36(용매 시스템: 9:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 426 (M+1).
반응식 9, 단계 D1: 7-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 4C)의 제조
95 mg(100%) 연한 황색 오일로서; TLC R f 0.28(용매 시스템: 50:50:1 v/v 아세톤-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 412 (M+1).
반응식 9, 단계 D2: 7-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 4D)의 제조
175 mg(93%) 연한 황색 오일로서; TLC R f 0.32(용매 시스템: 50:50:1 v/v 아세톤-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 412 (M+1).
실시예 5A 내지 5D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 7-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 5A) 및 메틸 7-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 5B)의 제조
실시예 5A 및 실시예 5B의 단일 부분입체이성질체를 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Gilson Prep 기기; 210 nm에서 자외선 검출기; Luna 5 μ Silica 250 X 21.2 mm 칼럼; 21.2 mL/분의 유속을 지니는 헵탄-에탄올의 이동상(90:10 v/v).
실시예 5A(47 mg): 맑은 오일; HPLC 체류시간 27 분; TLC R f 0.36(용매 시스템: 8:2 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 412 (M+1).
실시예 5B(67 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 21 분; TLC R f 0.41(용매 시스템: 8:2 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 412 (M+1).
반응식 9, 단계 D1: 7-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 5C)의 제조
37 mg(100%); 맑은 오일; TLC R f 0.25(용매 시스템: 80:20:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 397 (M-1); 1H-NMR (MeOH-d4) δ 7.26-7.36 (m, 5H), 5.81 (dd, 1H), 5.6 (dd, 1H), 4.3 (q, 1H), 4.07-4.22 (m, 2H), 3.4-3.49 (m, 1H), 2.97 (ddd, 1H), 2.34-2.53 (m, 4H), 2.21-2.33 (m, 3H), 1.73-1.84 (m, 3H), 1.5-1.62 (m, 3H), 1.21-1.38 (m, 5H)
반응식 9, 단계 D2: 7-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 5D)의 제조
55 mg(100%); 맑은 오일; TLC R f 0.33(용매 시스템: 80:20:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 397 (M-1).
실시예 6A 내지 6D
단계 A 및 B: 메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6A) 및 메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 6B)의 제조
부분입체이성질체 혼합물(404 mg)로부터, 단일 부분입체이성질체 실시예 6A 및 실시예 6B를 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent 1100 분취 기기; 210 nm에서 자외선 검출기; Luna 5 μ 실리카 250 X 21.2 mm 칼럼; 21.2 mL/분의 유속을 지니는 헵탄-에탄올의 이동상(92:8 v/v).
실시예 6A(40 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 26 분; TLC R f 0.34(용매 시스템 4:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 336 (M+1);
실시예 6B(90 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 24 분; TLC R f 0.39(용매 시스템 4:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 336 (M+1).
반응식 9, 단계 D1: 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 6C)의 제조
27 mg(70%) 맑은 오일로서; TLC R f 0.22(용매 시스템 85:15:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 322 (M+1); 1H-NMR (CDCl3) δ 5.8 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 1.2-2.58 (m, 18H), 1.08 (t, 3H).
반응식 9, 단계 D2: 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시헵트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 6D)의 제조
40 mg(46%) 맑은 오일로서; TLC R f 0.25(용매 시스템 85:15:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI+) m/z 322 (M+1).
실시예 7A 내지 7D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 7A) 및 메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트(실시예 7B)의 제조
단일 부분입체이성질체 실시예 7A 및 실시예 7B를 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent 1100 분취 기기; 210 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 250 X 21.2 mm 칼럼; 21.2 mL/분의 유속을 지니는 헵탄-에탄올의 이동상(92:8 v/v).
실시예 7A(40 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 20.9 분;
실시예 7B(90 mg); 황색 오일; HPLC 체류시간 19.4 분.
반응식 9, 단계 D1: 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 7C)의 제조
황색 고체로서 27 mg(71%); MS (ESI-) m/z 368 (M-1); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.5-7.2 (m, 5H), 5.9 (dd, 1H), 5.8 (dd, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.45-1.2 (m, 14H).
단계 D2: 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-엔-4-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산(실시예 7D)의 제조
40 mg(47%) 황색 오일로서; TLC R f 0.22(용매 시스템 90:10:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 368 (M-1).
실시예 8A 내지 8D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 8A) 및 메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 8B)의 제조
실시예 8A 및 실시예 8B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent 세미-프렙 기기; 210 nm에서 자외선 검출기; Chiralpak IA 250 mm X 10 mm 칼럼; 5 mL/분의 유속을 지니는 헵탄-에탄올의 이동상(9:1 v/v).
실시예 8A(30 mg의 맑은 오일); 분취 HPLC체류시간 19.3 분 내지 21.1 분; TLC R f 0.69(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (ESI+) m/z 406 (M+23);
실시예 8B(40 mg의 무색 고체); 분취 HPLC체류시간 14.9 분 내지 16.1 분; TLC R f 0.72(용매 시스템: 에틸아세테이트); MS (ESI+) m/z 406 (M+23).
반응식 9, 단계 D1: 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 8C)의 제조
무색 고체로서 16.5 mg(59%); TLC R f 0.28(용매 시스템 90:10:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); 융점 183℃ 내지 185℃; MS (ESI-) m/z 368 (M-1); 1H-MNR (CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 5.6 (dd, 2H), 5.4 (dd, 2H) 4.2 (t, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.4-1.2 (m, 12H), 0.9 (dd, 3H).
반응식 9, 단계 D2: 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 8D)의 제조
회백색 고체로서 10 mg(26%); TLC R f 0.29(용매 시스템 90:10:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 368 (M-1).
실시예 9A - 9D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 9A) 및 에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 9B)의 제조
두 부분입체이성질체로 이루어진 혼합물 에틸 4-(2-((2R)-2-((4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(217 mg)을 적절한 알데히드(6b) 및 β-케토 포스포네이트 에스테르(13bb (i))를 이용하여 실시예 2E, 단계 A 및 B(반응식 9)에 기재된 방법에 따라 제조하였다. C15-하이드록시 부분입체이성질체 에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 9A)와 에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 9B)를 둘 다 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다. Agilent 세미-프렙 기기; 210 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 250 mm X 10 mm 칼럼; 5 mL/분 의 유속을 지니는 헵탄-에탄올의 이동상-아세트산(93:7:0.1 v/v) 상에서 분리를 수행하였다.
실시예 9A; 맑은 오일, HPLC 체류시간 26 분; TLC R f 0.39(용매 시스템: 3:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 434 (M+23(Na+));
실시예 9B; 맑은 오일, HPLC 체류시간 18 분; TLC R f 0.45(용매 시스템: 3:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 434 (M+23(Na+)).
반응식 9, 단계 D1: 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 9C)
무색 고체로서 42 mg(100%); TLC R f 0.31(용매 시스템 100:1 v/v 에틸아세테이트-아세트산); 융점 173℃ 내지 174℃; MS (ESI-) m/z 382 (M-1); 1H-NMR (MeOH-d4) δ 7.94-7.96 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 5.66-5.71 (dd, 1H), 5.46-5.52 (dd, 1H) 3.98-4.09 (m, 2H), 3.71-3.8 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 1H), 2.8-2.98 (m, 2H), 2.3-2.39 (m, 2H), 2.09-2.29 (m, 6H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 0.91-1.03 (m, 3H)
반응식 9, 단계 D2: 4-(2-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 9D)
무색 고체로서 111 mg(100%); TLC R f 0.42(용매 시스템 100:1 v/v 에틸아세테이트-아세트산); MS (ESI-) m/z 382 (M-1).
실시예 10A - 10D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 에틸 4-(2-((R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 10A) 및 에틸 4-(2-((R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 10B)의 제조
실시예 10A와 실시예 10B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Gilson 세미-프렙 기기; 210 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 250 mm X 21.2 mm 칼럼; 21.2 mL/분의 유속을 지니는 헵탄-에탄올의 이동상(94:6 v/v).
실시예 10A(161 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 24 분; TLC R f 0.36(용매 시스템: 3:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 448 (M+23(Na+));
실시예 10B(97 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 39 분; TLC R f 0.43(용매 시스템: 3:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 448 (M+23(Na+)).
반응식 9, 단계 D1: 4-(2-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 10C)
무색 고체로서 61 mg(96%); TLC R f 0.47(용매 시스템 80:20:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); 융점 109℃ 내지 111℃; MS (ESI-) m/z 396 (M-1) ); 1H-NMR (MeOH-d4) δ 7.94-7.96 (d, 2H), 7.32-7.34 (dd, 2H), 5.66-5.73 (m, 1H), 5.45-5.54 (m, 1H), 4.-4.09 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 1H), 2.8-2.98 (m, 2H), 2.09-2.38 (m, 7H), 1.66-1.79 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.93-1.04 (m, 6H).
반응식 9, 단계 D2: 4-(2-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 10D)
무색 고체로서 113 mg(75%); TLC R f 0.51(용매 시스템 80:20:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 396 (M-1).
실시예 11A 내지 11D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 11A) 및 메틸 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(실시예 11B)의 제조
실시예 11A과 실시예 11B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Gilson 세미-프렙 기기; 240 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 5 μ 250 mm X 10 mm 칼럼; 5 mL/분의 유속을 지니는 헵탄-에탄올의 이동상(9:1 v/v).
실시예 11A(64 mg); HPLC 체류시간 18 분; TLC R f 0.15(용매 시스템: 4:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 446 (M+1);
실시예 11B(90 mg); HPLC 체류시간 15.5 분; TLC R f 0.18(용매 시스템: 4:1 v/v 에틸아세테이트-헵탄); MS (ESI+) m/z 446 (M+1).
반응식 9, 단계 D1: 4-(2-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 11C)의 제조
맑은 오일로서 60 mg(100%); TLC R f 0.31(용매 시스템 50:50:1 v/v 아세톤-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 430 (M-1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.0 (d, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 5H), 5.6 (dd, 2H), 4.3 (t, 1H), 4.15-4.2 (m, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H) 2.6-1.3 (m, 9H) 1.1 (dd, 3H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.18, 170.16, 145.05, 134.89, 134.70, 130.84, 130.35, 128.88, 128.26, 127.82, 123.44, 87.91, 87.80, 82.43, 74.94, 74.15, 60.92, 50.81, 41.82, 38.29, 33.83, 29.96, 25.88, 23.27, 22.64, 15.81, 14.30.
반응식 9, 단계 D2: 4-(2-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산(실시예 11D)의 제조
맑은 오일로서 45 mg(51%); TLC R f 0.36(용매 시스템: 50:50:1 v/v 아세톤-헵탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 430 (M-1).
실시예 12A - 12D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(실시예 12A) 및 메틸 2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세테이트(실시예 12B)의 제조
실시예 12A와 실시예 12B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent 세미-프렙 기기; 210 nm에서 자외선 검출기; Chiralpak IA 250 mm X 10 mm 칼럼; 헵탄-에탄올의 이동상(9:1 v/v).
실시예 12A(11.2 mg); 분취 HPLC체류시간 18.1 분 내지 19.5 분; TLC R f 0.5(용매 시스템 5:95:1 v/v 메탄올-디클로로메탄-아세트산);
실시예 12B(7.3 mg); 분취 HPLC체류시간 15.0 분 내지 16.0 분; TLC R f 0.45(용매 시스템 5:95:1 v/v 메탄올-디클로로메탄-아세트산).
반응식 9, 단계 D1: 2-(4-(((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산(실시예 12C)의 제조
오일로서 3.5 mg; TLC R f 0.25(용매 시스템: 5:95:1 v/v 메탄올-디클로로메탄-아세트산); MS (ESI-) m/z 368 (M-1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2 (4중선, 4H), 5.6-5.4 (m, 2H), 4.8 (t, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 5H), 0.9 (t, 3H).
반응식 9, 단계 D2: 2-(4-(((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트산(실시예 12D)의 제조
오일로서 8.4 mg; TLC R f 0.2(용매 시스템: 5:95:1 v/v 메탄올-디클로로메탄-아세트산); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2 (4중선, 4H), 5.6-5.4 (m, 2H), 4.8 (t, 1H), 4.2 (t, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 5H), 0.9 (t, 3H).
실시예 13A - 13D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(실시예 13A) 및 메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(실시예 13B)의 제조
4 개 이성질체의 부분입체이성질체 혼합물(76 mg)로부터, 실시예 13A 및 실시예 13B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent 세미-프렙 기기; 205 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 5 μ 250 mm X 10 mm 칼럼; 이동상 9:1 v/v 헵탄: 에탄올.
실시예 13A(18.7 mg); 맑은 오일로서; HPLC 체류시간 16.1 분 내지 18.1 분; MS (APCI+) m/z 436.1 (M+23(Na+))
실시예 13B(46.6 mg); 맑은 오일로서; HPLC 체류시간 13.4 분 내지 15.1 분; MS (APCI+) m/z 436.1 (M+23(Na+))
반응식 9, 단계 D1: 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산(실시예 13C)의 제조
오일로서 10.7 mg; TLC R f 0.35(용매 시스템 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 400.1 (M+1) (ESI-) m/z 398.0 (M-1)
반응식 9, 단계 D2: 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산(실시예 13D)의 제조
오일로서 35.6 mg; TLC R f 0.35(용매 시스템 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 400.1 (M+1) (ESI-) m/z 398.1 (M-1)
실시예 14A - 14D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(14A) 및 메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트(14B)의 제조
실시예 14A 및 실시예 14B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent 세미-프렙 기기; 205 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 5 μ 250 mm X 10 mm 칼럼; 이동상 9:1 v/v 헵탄: 에탄올.
실시예 14A(18.7 mg); 맑은 오일로서; HPLC 체류시간 16.1 분 내지 18.1 분; MS (APCI+) m/z 436.1 (M+23(Na+))
실시예 14B(50.1 mg); 맑은 오일로서; HPLC 체류시간 13.4 분 내지 15.1 분; MS (APCI+) m/z 436.1 (M+23(Na+))
반응식 9, 단계 D1: 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산(실시예 14C)의 제조
오일로서 14.4 mg; TLC R f 0.35(용매 시스템 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 400.1 (M+1) (ESI-) m/z 398.0 (M-1)
반응식 9, 단계 D2: 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산(실시예 14D)의 제조
오일로서 36.1; TLC R f 0.35(용매 시스템 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 400.1 (M+1) (ESI-) m/z 398.1 (M-1)
실시예 15A - 15D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(실시예 15A) 및 메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(실시예 15B)의 제조
실시예 15A와 실시예 15B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent 세미-프렙 기기; 205 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 5 μ 250 mm X 10 mm 칼럼; 헵탄-에탄올의 이동상(93:7 v/v).
실시예 15A(6.3 mg); 맑은 오일; 분취 HPLC체류시간 27 분 내지 29.8 분; MS (APCI+) m/z 438 (M+23(Na+));
실시예 15B(2.7 mg); 맑은 오일; 분취 HPLC체류시간 23.5 분 내지 24.8 분; MS (APCI+) m/z 438 (M+23(Na+)).
반응식 9, 단계 D1: 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산(실시예 15C)의 제조
3.0 mg 무색 오일로서; TLC R f 0.30(용매 시스템: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 424 (M+Na).
반응식 9, 단계 D2: 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산(실시예 15D)의 제조
2.5 mg 무색 오일로서; TLC R f 0.30(용매 시스템: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 424 (M+23(Na+)).
실시예 16A - 16D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(실시예 16A) 및 메틸 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트(실시예 16B)의 제조
실시예 16A와 실시예 16B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent 세미-프렙 기기; 205 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 5 μ 250 mm X 10 mm 칼럼; 헵탄-에탄올의 이동상(93:7 v/v).
실시예 16A(23 mg); 맑은 오일; 분취 HPLC체류시간 26.5 분 내지 28.2 분; MS (APCI+) m/z 464 (M+1);
실시예 16B(7.5 mg); 맑은 오일; 분취 HPLC체류시간 23 분 내지 24.8 분; MS (APCI+) m/z 464 (M+1).
반응식 9, 단계 D1: 5-((Z)-3-((2R)-2-((3S,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산(실시예 16C)의 제조
3.0 mg 무색 오일로서; TLC R f 0.35(용매 시스템: 95: 5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI+) m/z 472 (M+23(Na+)).
반응식 9, 단계 D2: 5-((Z)-3-((2R)-2-((3R,4R/S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산(실시예 16D)의 제조
2.5 mg 무색 오일로서; TLC R f 0.35(용매 시스템: 95:5:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI-) m/z 448 (M-1).
실시예 17A - 17E
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(실시예 17A) 및 메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(실시예 17B) 및
메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(실시예 17C)의 제조
실시예 17A, 17B 및 17C의 입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 메틸 5-(3-((2R)-2-((E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물로부터 단리시켰다.
Agilent 세미-프렙 기기; 205 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 5 μ 250 mm X 10 mm 칼럼; 헵탄-에탄올의 이동상(95:5 v/v).
실시예 17A(4.9 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 48.8 분 내지 51.8 분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.5-2.1 (m, 6H), 2.0-1.7 (m, 5H), 1.1 (t, 3H), 0.95 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 418.1 (M+1), 440.1 (M+23(Na+)).
실시예 17B(7.2 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 45.9 분 내지 48.4 분; ; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.5-2.1 (m, 6H), 2.0-1.7 (m, 5H), 1.1 (t, 3H), 0.95 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 418.1 (M+1), 440.1 (M+23(Na+)).
실시예 17C(26.7 mg); 맑은 오일; HPLC 체류시간 34.1 분 내지 36.9 분; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.7-5.6 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 0.5H), 4.1-4.2 (m, 1.5H), 3.85 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.9-2.8 (t, 2H), 2.5-2.1 (m, 6H), 2.0-1.7 (m, 5H), 1.1 (t, 3H), 0.95 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 418.1 (M+1), 440.1 (M+23(Na+)).
반응식 9, 단계 D1: 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 17D)의 제조
실시예 1C의 제조에 대한 단계 D1에서 기재한 방법에 의해 메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(실시예 17A)로부터 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 17D)을 제조하여 표제 화합물(3.7 mg)을 무색 오일로서 얻었다; TLC R f 0.35(용매 시스템: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.8 (d, 1H, J=3.6 Hz), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 0.5H), 4.2-4.0 (m, 1.5H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 5H), 2.0-1.7 (m, 4H), 1.2-1.0 (m, 3H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 404.1 (M+1), (ESI-) m/z 402.1 (M-1).
반응식 9, 단계 D1: 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 17E)의 제조
실시예 1C의 단계 D1에 기재한 방법에 의해 메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(실시예 17B)로부터 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 17E)을 제조한다.
반응식 9, 단계 D1: 5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 17F)의 제조
실시예 1C의 제조를 위해 단계 D1에 기재한 방법에 의해 메틸 5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트로부터 5-(3-((R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 17F)을 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.8 (d, 1H, J=3.6 Hz), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 0.5H), 4.2-4.0 (m, 1.5H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 5H), 2.0-1.7 (m, 4H), 1.2-1.0 (m, 3H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 402.1 (M-1).
반응식 9, 단계 D2: 5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 17G)의 제조
실시예 1C의 제조를 위해 단계 D1에서 기재한 방법에 의해 메틸 5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(실시예 17C)로부터 5-(3-((R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 17G)을 제조하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H, J=3.6 Hz), 6.8 (d, 1H, J=3.6 Hz), 5.8-5.7 (m, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.6-2.3 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 5H), 2.0-1.7 (m, 4H), 1.2-1.0 (m, 3H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 402.1 (M-1).
실시예 18A 내지 18D
반응식 9, 단계 A, B 및 C: 메틸 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(실시예 18A) 및 메틸 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트(실시예 18B)의 제조
실시예 18A와 실시예 18B의 부분입체이성질체 혼합물을 분취 HPLC에 의한 분리 후 단리시켰다.
Agilent 세미-프렙 기기; 205 nm에서 자외선 검출기; Luna 실리카 5 μ 250 mm X 10 mm 칼럼; 헵탄-에탄올의 이동상(90:10 v/v).
실시예 18A(15.4 mg); 맑은 오일; 분취 HPLC체류시간 21.5 분 내지 24.5 분; MS (ESI+) m/z 466.1 (M+1), 488.1 (M+23(Na+))
실시예 18B(38.2 mg); 맑은 오일; 분취 HPLC체류시간 17.1 분 내지 20.2 분; MS (ESI+) m/z 466.1 (M+1), 488.1 (M+23(Na+))
반응식 9, 단계 D1: 5-(3-((2R)-2-((3S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 18C)
무색 오일로서 9.8 mg; TLC R f 0.35(용매 시스템: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI-) m/z 450.1 (M-1).
반응식 9, 단계 D2: 5-(3-((2R)-2-((3R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산(실시예 18D)
무색 오일로서 28.9 mg; TLC R f 0.35(용매 시스템: 96:4:1 v/v 디클로로메탄-메탄올-아세트산); MS (ESI-) m/z 450.1 (M-1).
실시예 19
형질감염된
HEK
-293 세포 내 인간
프로스타노이드
EP
4
수용체의
효현제
부위에 대한 화합물의 친화도 평가를 위한
방사성리간드
결합 분석
분석 용적 및 형식: 96-웰 플레이트 중의 200 μl
세포막 세포분쇄액(20 μg 단백질)을 10 mM MES/KOH(pH 6.0), 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 함유하는 완충제 중의 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 0.5 nM [3H]PGE2와 함께 120 분 동안 22℃에서 인큐베이션시킨다.
비특이적 결합을 10 μM PGE2의 존재 하에 결정한다.
인큐베이션 후에, 샘플을 0.3% PEI로 사전 침지시킨 유리섬유 필터를 통해 진공 하에 빠르게 여과시키고 나서, 96-샘플 세포 채취기(Unifilter, Packard)를 이용하여 빙냉시킨 50 mM Tris-HCl로 몇 번 세정한다. 이어서, 필터를 건조시키고, 신틸레이션 칵테일(Microscint 0, Packard)을 이용하여 신틸레이션 계수기에서 방사성을 계수화한다.
표준 기준 화합물은 IC50을 계산하는 경쟁 곡선을 얻기 위해 몇몇 농도로 각각의 실험에서 시험한 PGE2이다.
실시예 20
기능성 세포 분석(STEP 플레이트 형식)
EP2 또는 EP4 효현제에 대해 SEAP 활성 분석과 cAMP 수준 분석을 둘 다 래트 EP2 또는 EP4 수용체와 분비된 알칼린 포스파타제(SEAP) 수용체 작제물 둘 다로 코팅된 EP2/EP4 STEP(Surface Transfection and Expression Protocol; 표면 형질감염 및 발현 프로토콜) 플레이트(Originus®제) 상에서 수행하였다. STEP 복합체 상에서 성장시킨 세포는 세포 표면에서 EP2 또는 EP4를 발현시킬 것이다. EP2 또는 EP4에 대한 효현제의 결합은 cAMP에서 일시적 증가에서 신호 형질도입 캐스케이드 결과 및 세포 배양 배지 내로 분비된 SEAP 발현의 증가를 개시한다. 이어서, ELISA 분석에 의해 cAMP 수준을 측정하고, 발광계 알칼린 포스파타제 기질을 이용하여 SEAP 활성을 측정하였다.
EP
2
/EP
4
효현제에
대한
SEAP
활성 분석의 절차
1. 0.5% FBS를 함유하는 200 μl의 환원 혈청 배지 중의 40,000 개 내지 80,000개 세포/웰의 밀도에서 EP2 또는 EP4 STEP 플레이트 상에 세포를 파종한다. 5% CO2와 함께 37℃ 인큐베이터에 플레이트를 넣고 밤새 인큐베이션시킨다.
2. 인큐베이션의 16 시간 내지 18시간 후에, 각각의 웰로부터 배양 배지를 흡입한다.
3. 상이한 농도의 시험 화합물을 함유하는 200 μl의 배양 배지를 할당 웰에 첨가한다. 각각의 시험 화합물에 대해, 가장 높게는 10 μM 및 가장 낮게는 0.01 pM에서 시작하는 적어도 8 가지의 농도를 시험하였다. 추가로, 각각의 농도를 3 회 반복하였다. PGE2 곡선(가장 낮은 농도로부터 가장 높은 농도까지, 0 pM, 0.384 pM, 1.92 pM, 9.6 pM, 48 pM, 240 pM, 1200 pM 및 6000 pM)을 항상 시험 화합물과 병행하여 실행하였다.
4. 시험 화합물 및 PGE2에 의한 6 시간 내지 8 시간의 자극 후에, 각각의 웰로부터 10 μl의 배양 배지를 96-웰 고체 블랙 플레이트의 대응하는 웰에 옮겼다. 플레이트를 뚜껑으로 덮는다.
5. 샘플을 65℃에서 30 분 동안 가열함으로써 내인성 알칼리 포스파타제를 불활성화시킨다.
6. 각각의 웰에 50 μl의 발광계 알칼리 포스파타제 기질(Michigan Diagnostics, LLC, 카탈로그 번호 SAP450101)을 첨가한다.
7. 활성을 측정하기 위해 TeCan Safire2 마이크로플레이트 검출 시스템(형광 측정)을 이용하여 각각의 웰로부터 발광 신호를 판독함으로써 SEAP(분비된 알칼린 포스파타제) 활성을 측정한다.
8. 데이터를 분석하고, PGE2 및 각각의 시험 화합물에 대한 EC50을 GraphPad Prism 5를 이용하여 계산하였다.
EP
2
/EP
4
효현제에
대한
cAMP
분석의 절차
1. 0.5% FBE를 함유하는 200 μL의 환원 혈청 배지 중의 40,000 개 내지 80,000개 세포/웰의 밀도에서 EP2 또는 EP4 STEP 플레이트 상에 세포를 파종한다. 5% CO2와 함께 37℃ 인큐베이터에 플레이트를 넣고 밤새 인큐베이션시킨다.
2. 인큐베이션의 16 시간 내지 18 시간 후에, 각각의 웰로부터 배양 배지를 흡입한다.
3. 500 μM IBMX(cAMP 포스포디에스테라제의 저해제) 및 상이한 농도의 시험 화합물을 함유하는 200 μl의 배양 배지를 할당 웰에 첨가한다. 각각의 시험 화합물에 대해, 가장 높게는 10 μM 및 가장 낮게는 0.01 pM에서 시작하는 적어도 8가지의 농도를 시험하였다. 추가로, 각각의 농도를 3 회 반복하였다. PGE2 곡선(가장 낮은 농도로부터 가장 높은 농도까지, 0 pM, 0.384 pM, 1.92 pM, 9.6 pM, 48 pM, 240 pM, 1200 pM 및 6000 pM)을 항상 시험 화합물과 병행하여 실행하였다.
4. 세포 배양 인큐베이터 내 세포를 30 분 동안 인큐베이션시킨다.
5. 플레이트를 1,000 x rpm에서 10 분 동안 원심분리시킨다.
6. 상청액을 흡입한다.
7. 100 μL의 EIA 분석 완충제를 각각의 웰에 첨가하고 나서, -80℃ 냉동기 내에서 플레이트를 뚜껑으로 덮는다. -80℃에서 적어도 1 시간 동안 샘플을 냉동시킨다.
8. -80℃ 냉동기로부터 플레이트를 꺼내고, 그것을 실온에 두어서 완전히 해동시킨다.
9. 1,000 x rpm에서 10 분 동안 플레이트를 원심분리시킨다.
10. Cayman chemical, 항목 #581001로부터의 ELISA 분석 키트를 이용하여 cAMP 수준 측정을 위해 각각의 웰로부터 50 μl의 상청액을 수집한다.
11. 데이터를 분석하고 나서, PGE2 에 대한 EC50 및 각각의 시험 화합물을 GraphPad Prism 5를 이용하여 계산하였다.
수용체에 대한 EP
2
/EP
4
효현제의
특이성
SEAP 또는 cAMP 기능성 분석에서 효능을 입증하는 화합물을 EP2 특이적 길항제 AH-6809 또는 EP4 특이적 길항제 L-161,982와 함께 화합물과 세포의 인큐베이션에 의해 수용체 효현제 특이성에 대해 확인하였다. EP2 또는 EP4 중 하나에 대해 효현제 활성을 나타내는 화합물은, 그들의 특이적 길항제와 함께 인큐베이션시켰을 때 자극효과가 감소되었다면, 특이적이다.
실시예
21
실시예
2E에 의한 두개골 뼈 결함의 가속화된 치유
래트 두개골 결함 모델은 뼈 형성을 유도하는 치료제의 능력을 평가하는 것을 통해 널리 사용되는 모델이다(Aghaloo et al., The effect of NELL1 and bone morphogenetic protein-2 on calvarial bone regeneration, J. Oral Maxillofac . Surg., 2010, 68, 300-308; Mark et al., Repair of calvarial nonunions by osteogenin, a bone-inductive protein, Plast . Reconstr . Surg ., 1990, 86, 623-30).
뼈 천공기에 의한 암컷 스프레그 돌리 래트의 두개골로부터 뼈의 제거에 의해 뼈 결함을 만든다(두개골 결함). 두개골 결함은 직경이 2.6 mm이며 두개골은 두께가 대략 1 mm이다. 대략 2 mm 두께의 기질이 결함에 적용된다. 따라서, 각각의 결함에 대한 투약 용적을 * r2 * 기질 두께 = 3.14 * 1.32 * 2 = 10.61 μl로서 계산하고, 용량 계산의 목적을 위해 11 μl로 반올림한다.
실시예 2E를 인산칼슘 시멘트 내부에 전달하고, 약물과 함께 장입 및 세팅 후에, 미세 분말로 분쇄하고 탈염 뼈 기질 중에서 1:8(중량/용적)의 비로 현탁한다. 실시예 2E를 시험군 내 5 마리 래트에 의해 3 mg/ml의 1 회 투약으로 시험한다. 약물을 함유하지 않는 투약 기질(비히클)로 처리한 음성 대조군을 또한 연구에 포함시킨다.
인산칼슘 시멘트 분말은 α-인산삼칼슘, β-인산삼칼슘 및 수산화인회석의 조합물; 인산이칼슘과 인산사칼슘의 조합물; 또는 상업적으로 입수가능 인산칼슘 시멘트일 수 있다. 유리스트 앤드 도웰 방법(Urist & Dowell method)을 이용하여 상업적으로 입수가능한 인간 탈염 뼈 기질인 RTI Biologics사(플로리다주 앨라추아에 소재)에 의해 제조된 Puros Demineralized Bone Matrix Bone Putty를 기재한 연구에서 사용한다. 탈염 골기질을 또한 유리스트 앤드 도웰에 의해 기재한 방법에 의해 만들 수 있다(Inductive Substratum for Osteogenesis in Pellets of Particulate Bone Matrix, Clin . Orthop . Relat . Res., 1968, 61, 61-78.)
207 μl의 100% 에탄올 중에 2.07 mg의 순수 실시예 2E를 용해시킴으로써 제조한 10 mg/ml 실시예 2E 저장액으로부터 투약 용액을 제조한다.
단일 결함의 투약 용적은 11 μl이다. 따라서, 5 마리 래트의 각각의 그룹에 대해, 총 처리 용적은 55 μl이다. 인산칼슘 시멘트 대 용적의 비는 1:8이며, 따라서 5 마리 래트의 각각의 그룹에 대해 6.8 mg의 인산칼슘 시멘트를 사용하였다.
18 μL의 5 mg/ml 저장액을 6.8 mg의 인산칼슘 시멘트 분말에 첨가함으로써 투약 용액, 예를 들어 2E를 제조하였다. 실시예 2E를 함유하지 않는 18 μl 에탄올을 6.8 mg의 인산칼슘 시멘트 분말에 첨가함으로써 비히클 투약 용액을 제조하였다.
에탄올을 통기시킨 후에, 시멘트를 세팅 용액으로 습윤화시키고 나서, 시멘드가 굳기 시작함에 따라 1 분 동안 철저하게 혼합하였다. 시멘트를 밤새 실온에 둔 후에 막자사발 내에서 미세한 분말로 분쇄시켰다.
분쇄한 후에 시멘트를 55 μl의 탈염뼈기질(DBM)에 첨가하고, 2 개의 스패출러를 이용하여 철저하게 혼합한다. 시멘트-DBM 혼합물을 동일한 두께의 단일 길이의 물질로 말고 나서, 지표로서 자를 이용하여 5 개의 동일한 길이의 조각으로 절단한다. 시멘트를 DBM과 혼합하는 4 시간 내에 시험 대상에 투약 기질을 넣었다.
생성 직후에, 뼈 결함을 약물을 함유하지 않는 투약 기질(비히클) 또는 3 mg/ml의 실시예 2E로 채웠다. 수술부위를 폐쇄하고 나서, 봉합하고, 동물을 회복시켰다. 치료를 시작하고 8 주 후에 각각의 래트를 이소플루란을 이용하여 마취시키고, 결함 면적을 콘빔 치과용 CT 스캐너(Vatech Pax-Duo3D)를 이용하여 영상화하였다.
8 주에 측정한 면적을 본래의 결함 면적과 비교하고 나서, 수선 정도를 다음의 식에 의해 계산하였다:
(본래의 면적 - 현재 면적)/본래의 면적 * 100
치료 8 주 후에 각각의 그룹에 대한 평균 수선을 도 1에 나타낸다.
본 발명의 실시예 및 구현예의 상기 설명은 사실상 단지 예시적이며, 따라서 이의 변형이 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어나는 것으로 간주되어서는 안 된다.
Claims (20)
- 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
[화학식 Ia]
,
(식 중:
L1은
a) C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌(C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개, 또는 4 개의 플루오로 치환체로 각각 선택적으로 치환됨);
b) -(CH2)t-G-(CH2)p-(t는 0, 1 또는 2이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, t+p = 0, 1, 2, 3 또는 4임); 또는
c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(R12)=C(R12)-G2-(n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)이며;
G는또는
이고;
G1은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR7이며; R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4알킬카보닐이고;
G2는또는
이며; G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 COOR9, CONR9R10, CH2OR9, SO3R9, SO2NR9R10, PO(OR9)2 또는 테트라졸-5-일이며;
R9는 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이고;
R10은 H, C1-C4 알킬, COR11, OR9 또는 SO2R11이며;
R11은 C1-C4 알킬이고;
R12는 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;
L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는이고; R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로, 또는 클로로이며;
L2는 -CH2- 또는 결합이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이며; 또는 R4 및 R5는 그들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5 사이클로알킬,또는
을 형성하고;
L3은 C2-C6알키닐렌이되, C2-C6알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 또는 C2-C10할로알키닐이되; 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; C1-C10알킬, C3-C8알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 및 C2-C10할로알키닐은 COOR9 ', CONR9'R10 ', CH2OR9 ', SO3R9 ', SO2NR9'R10', PO(OR9')2 및 테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되며;
R9'은 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이고;
R10'은 H, C1-C4 알킬, COR11 ', OR9' 또는 SO2R11 '이며;
R11'은 C1-C4 알킬이고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 또는 1임) - 제1항에 있어서,
L1은
a) C3-C7알킬렌(C3-C7알킬렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
c) -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2-, 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-(n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)이고;
G2는또는
이며, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1은 COOR9이며;
R9는 H 또는 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
L2은 결합이고;
L4는 -C(R2)=C(R3)-이며;
R2 및 R3은 각각 수소이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며;
L3은 C2-C6알키닐렌이되; C2-C6알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 아릴 또는 C1-C10알킬이되, 아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제2항에 있어서,
L2는 결합이고;
L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는이되; R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로 또는 클로로이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 그들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 아릴, C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 또는 C2-C10할로알키닐이되, 상기 아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제4항에 있어서,
L4는이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이며;
L3은 C2-C6알키닐렌이고;
R6은 아릴 또는 C1-C10알킬이되, 상기 아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제5항에 있어서,
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고;
L1은
a) C3-C7알킬렌; 또는
c) -(CH2)n-G2-(CH2)p, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-(n은 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1 또는 2이며, n+p = 1, 2, 3 또는 4임)이며;
G2는또는
이고;
L3은 에티닐렌, 프로피닐렌 또는 부티닐렌이며;
R6은 페닐 또는 C1-C6알킬이되, 상기 페닐은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제6항에 있어서,
L1은
a) n-헥실렌; 또는
c) -(CH2)n-G2-(CH2)p, -CH2-C≡C-G2- 또는 -CH2-C(H)=C(H)-G2-(n은 1, 2 또는 3이며; p는 0 또는 1이고, n+p = 2 또는 3임)이고;
G2는또는
이며;
R1은 COOR9이고;
R9는 H 또는 CH3이며;
L3은 -C≡C- 또는 -CH2-C≡C-이고;
R6은 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제5항에 있어서,
L3은 -CH2-C≡C-이고;
s는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제5항에 있어서,
L3은 -C≡C-이고;
s는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제5항에 있어서,
L1은 C3-C7알킬렌이되, 상기 C3-C7알킬렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제5항에 있어서,
L1은
c) -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이되, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
G2는또는
이되, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제8항에 있어서,
L1은 C3-C7알킬렌이되, 상기 C3-C7알킬렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제8항에 있어서,
L1은
c) -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이되, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고;
G2는또는
이되, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제9항에 있어서,
L1은 C3-C7알킬렌이되, 상기 C3-C7알킬렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제9항에 있어서,
L1은
c) -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-이되, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
G2는또는
이되, G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제7항에 있어서,
L3은 -CH2-C≡C-이고;
s는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제7항에 있어서,
L3은 -C≡C-이고;
s는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
(Z)-메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔오에이트;
메틸 4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부타노에이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔산;
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부탄산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산;
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산;
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
(Z)-메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔오에이트;
메틸 4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부타노에이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔산;
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부탄산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산;
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산;
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
(Z)-메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔오에이트;
메틸 4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부타노에이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔산;
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부탄산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산;
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산;
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸데크-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
(Z)-메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔오에이트;
메틸 4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부타노에이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트;
메틸 3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
(Z)-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-엔산;
4-((2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)티오)부탄산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)티오펜-2-카복실산;
5-((Z)-3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)티오펜-2-카복실산;
4-(2-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)에틸)벤조산;
3-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-7-페닐헵트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)벤조산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3R,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((S)-2-((3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((S)-2-((3S,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((S)-2-((3S,4S)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((S)-2-((3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((S)-2-((3S,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((S)-2-((3S,4S)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
에틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
이소프로필 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
N-에틸-7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄아미드;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)-N-(메틸설포닐)헵탄아미드;
(R)-1-(6-(1H-테트라졸-5-일)헥실)-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)피롤리딘-2-온;
(R)-5-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-1-(7-하이드록시헵틸)피롤리딘-2-온;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-4-에틸-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-이소프로필논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-4,4-디메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-3-(1-(펜트-2-인-1-일)사이클로프로필)프로프-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-3-(1-(펜트-2-인-1-일)사이클로부틸)프로프-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((R,E)-4,4-디플루오로-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-4-에틸-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3R,4R,E)-3-하이드록시-4-이소프로필논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-4,4-디메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-3-(1-(펜트-2-인-1-일)사이클로프로필)프로프-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((R,E)-3-하이드록시-3-(1-(펜트-2-인-1-일)사이클로부틸)프로프-1-엔-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((R,E)-4,4-디플루오로-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((S,E)-3-하이드록시논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
메틸 7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵타노에이트;
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
7-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵탄산;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-8-페닐옥트-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
5-(3-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((R)-2-((3S,4R,E)-3-하이드록시-4-메틸-9-페닐논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
메틸 5-(3-((S)-2-((3R,4S)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
메틸 5-(3-((S)-2-((3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실레이트;
5-(3-((S)-2-((3R,4S)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
5-(3-((S)-2-((3R,4R)-3-하이드록시-4-메틸논-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)프로필)티오펜-2-카복실산;
메틸 7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-이노에이트; 및
7-((R)-2-((3S,4S,E)-3-하이드록시-4-메틸논-1-엔-6-인-1-일)-5-옥소피롤리딘-1-일)헵트-5-인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 녹내장, 골다공증, 골절, 치주질환에 기인하는 골손실, 탈모, 이식 받은 치조, 정형외과적 이식을 받을 예정이거나 받았던 관절, 척추고정술을 받은 척추뼈 또는 신경병증성 통증을 치료하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361793736P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US61/793,736 | 2013-03-15 | ||
| PCT/US2014/029057 WO2014144584A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150130326A true KR20150130326A (ko) | 2015-11-23 |
Family
ID=50897877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157026225A Withdrawn KR20150130326A (ko) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Ep4-매개 질환 및 병태의 치료에서 사용하기 위한 ep4 수용체 선택적 효현제로서 락탐 화합물 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9688627B2 (ko) |
| EP (2) | EP2989098B1 (ko) |
| JP (2) | JP6317807B2 (ko) |
| KR (1) | KR20150130326A (ko) |
| CN (1) | CN105143217A (ko) |
| AU (1) | AU2014228973B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015023080A2 (ko) |
| CA (1) | CA2906134A1 (ko) |
| DK (1) | DK2989098T3 (ko) |
| EA (1) | EA201591793A1 (ko) |
| ES (1) | ES2635635T3 (ko) |
| HK (1) | HK1222170A1 (ko) |
| IL (2) | IL240988A (ko) |
| PH (1) | PH12015502165A1 (ko) |
| PT (1) | PT2989098T (ko) |
| SG (1) | SG11201507470WA (ko) |
| WO (1) | WO2014144584A2 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3175852B1 (en) | 2012-07-19 | 2019-03-06 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions |
| JP2016527006A (ja) | 2013-07-19 | 2016-09-08 | ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド | 骨成長を促進するための方法、システム、及び組成物 |
| CN107365329B (zh) * | 2016-05-12 | 2019-02-01 | 华东师范大学 | 一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法 |
| US10988468B2 (en) | 2017-12-25 | 2021-04-27 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Nitrogen-containing 6-membered cyclic compound |
| CA3134613A1 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Aligos Therapeutics, Inc. | Compounds targeting prmt5 |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975399A (en) | 1974-08-06 | 1976-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones |
| DE2517771A1 (de) | 1975-04-18 | 1976-10-28 | Schering Ag | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1085859A (en) | 1975-06-27 | 1980-09-16 | Wilhelm Bartmann | Pyrrolidones and process for their manufacture |
| DE2528664A1 (de) | 1975-06-27 | 1977-01-13 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2619638A1 (de) * | 1976-05-04 | 1977-11-17 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4268522A (en) | 1976-06-14 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof |
| US4320136A (en) | 1980-08-11 | 1982-03-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids |
| US6043275A (en) | 1998-04-16 | 2000-03-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,7-dithiaprostanoic acid derivative |
| US6894175B1 (en) | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
| TWI247606B (en) | 1999-11-24 | 2006-01-21 | Ono Pharmaceutical Co | Treating agent for osteopenic diseases |
| UA72293C2 (en) * | 1999-12-22 | 2005-02-15 | Pfizer Prod Inc | Ep4 receptor selective agonists (variants) for treating conditions presenting with low bone mass and pharmaceutical composition |
| US20010056060A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-12-27 | Cameron Kimberly O. | Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists |
| AU2001290250A1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Ep4 receptor agonists containing 8-azaprostaglandin derivatives as the active ingredient |
| ES2291361T3 (es) * | 2000-11-27 | 2008-03-01 | Pfizer Products Inc. | Agonistas selectivos del receptor ep4 en el tratamiento de la osteoporosis. |
| ES2254726T3 (es) | 2001-07-16 | 2006-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Analogos de prostaglandina como agonistas receptores de ep4. |
| WO2003007941A1 (en) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 pyrrolidone derivatives as prostanoid agonists |
| NZ530885A (en) | 2001-07-23 | 2007-09-28 | Ono Pharmaceutical Co | Remedies for diseases with bone mass loss having EP4 agonist as the active ingredient |
| AU2002340282B2 (en) | 2001-10-23 | 2007-08-09 | Merck Serono Sa | Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors |
| EP1461026A2 (en) | 2001-12-03 | 2004-09-29 | Merck & Co., Inc. | Method for treating ocular hypertension |
| AU2002346561B2 (en) | 2001-12-03 | 2006-08-17 | Merck & Co., Inc. | EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof |
| IL163866A0 (en) | 2002-03-05 | 2005-12-18 | Ono Pharmaceutical Co | 8-Azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds s active ingredient |
| EP1490055A1 (en) | 2002-03-18 | 2004-12-29 | Pfizer Products Inc. | Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension |
| EP1487437B1 (en) | 2002-03-18 | 2006-08-16 | Pfizer Products Inc. | Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of diseases |
| US6573294B1 (en) | 2002-05-14 | 2003-06-03 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
| JP4754820B2 (ja) * | 2002-06-10 | 2011-08-24 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用 |
| EP1558602A2 (en) | 2002-10-25 | 2005-08-03 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-pyrrolidones as ep4 receptor agonists |
| EP1586564B1 (en) | 2003-01-21 | 2012-11-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivatives and medicinal uses thereof |
| EP1603874B1 (en) * | 2003-03-03 | 2008-05-07 | Laboratoires Serono SA | G-lactam derivatives as prostaglandin agonists |
| US7169807B2 (en) | 2004-04-09 | 2007-01-30 | Allergan, Inc. | 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists |
| EP1782829A1 (en) | 2004-08-10 | 2007-05-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive and/or remedy for hyperkalemia containing ep4 agonist |
| JP4888775B2 (ja) | 2004-08-10 | 2012-02-29 | 小野薬品工業株式会社 | Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤 |
| CA2610692C (en) * | 2005-06-03 | 2014-11-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ep2 agonists which may have an ep3 agonistic effect for regeneration and/or protection of nerves |
| US20070232660A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Allergan, Inc. | Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists |
| BRPI0811306A2 (pt) | 2007-05-08 | 2015-01-27 | Nat Univ Corp Hamamatsu | Ativador de célula t citotóxica compreendendo agonista ep4 |
| WO2009055289A2 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted lactams |
| US20120270934A1 (en) | 2009-07-03 | 2012-10-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Prostacyclin derivatives |
| CN103201261A (zh) | 2010-11-10 | 2013-07-10 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 用作为食欲素受体拮抗剂的内酰胺衍生物 |
| US20120283293A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of neuroprotection involving Prostaglandin E2 EP4 (PGE2 EP4) receptor activation |
| MX2014000971A (es) | 2011-08-02 | 2014-02-27 | Ono Pharmaceutical Co | Agente mejorador de la funcion diastolica ventricular izquierda. |
| EP3175852B1 (en) | 2012-07-19 | 2019-03-06 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and conditions |
-
2014
- 2014-03-14 EP EP14729106.6A patent/EP2989098B1/en active Active
- 2014-03-14 SG SG11201507470WA patent/SG11201507470WA/en unknown
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/029057 patent/WO2014144584A2/en active Application Filing
- 2014-03-14 BR BR112015023080A patent/BR112015023080A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 KR KR1020157026225A patent/KR20150130326A/ko not_active Withdrawn
- 2014-03-14 ES ES14729106.6T patent/ES2635635T3/es active Active
- 2014-03-14 EP EP17169751.9A patent/EP3235817B1/en not_active Not-in-force
- 2014-03-14 JP JP2016502973A patent/JP6317807B2/ja active Active
- 2014-03-14 DK DK14729106.6T patent/DK2989098T3/en active
- 2014-03-14 PT PT147291066T patent/PT2989098T/pt unknown
- 2014-03-14 EA EA201591793A patent/EA201591793A1/ru unknown
- 2014-03-14 CA CA2906134A patent/CA2906134A1/en active Pending
- 2014-03-14 AU AU2014228973A patent/AU2014228973B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-14 CN CN201480015554.7A patent/CN105143217A/zh active Pending
- 2014-03-14 US US14/775,427 patent/US9688627B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-01 IL IL240988A patent/IL240988A/en active IP Right Grant
- 2015-09-15 PH PH12015502165A patent/PH12015502165A1/en unknown
-
2016
- 2016-08-29 HK HK16110267.7A patent/HK1222170A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-01-12 IL IL250077A patent/IL250077A0/en unknown
- 2017-06-01 JP JP2017109178A patent/JP6352497B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2989098A2 (en) | 2016-03-02 |
| SG11201507470WA (en) | 2015-10-29 |
| IL250077A0 (en) | 2017-03-30 |
| JP6352497B2 (ja) | 2018-07-04 |
| JP2017186356A (ja) | 2017-10-12 |
| EA201591793A1 (ru) | 2016-01-29 |
| HK1222170A1 (zh) | 2017-06-23 |
| WO2014144584A3 (en) | 2014-11-20 |
| AU2014228973B2 (en) | 2018-11-08 |
| WO2014144584A2 (en) | 2014-09-18 |
| CA2906134A1 (en) | 2014-09-18 |
| PT2989098T (pt) | 2017-08-16 |
| AU2014228973A1 (en) | 2015-09-17 |
| EP3235817A1 (en) | 2017-10-25 |
| JP6317807B2 (ja) | 2018-04-25 |
| BR112015023080A2 (pt) | 2017-07-18 |
| EP3235817B1 (en) | 2018-12-12 |
| IL240988A0 (en) | 2015-11-30 |
| JP2016516050A (ja) | 2016-06-02 |
| US20160060216A1 (en) | 2016-03-03 |
| ES2635635T3 (es) | 2017-10-04 |
| PH12015502165A1 (en) | 2016-01-25 |
| EP2989098B1 (en) | 2017-05-10 |
| CN105143217A (zh) | 2015-12-09 |
| DK2989098T3 (en) | 2017-08-28 |
| IL240988A (en) | 2017-05-29 |
| US9688627B2 (en) | 2017-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11066361B2 (en) | Difluorolactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions | |
| JP6352497B2 (ja) | Ｅｐ４媒介性の疾病及び病態の治療に使用するためのｅｐ４受容体選択性アゴニストとしてのラクタム化合物 | |
| KR20160048054A (ko) | 골 성장의 촉진을 위한 방법, 시스템 및 조성물 | |
| US9676712B2 (en) | Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions | |
| Barrett et al. | Difluorolactam Compositions for EP4-Mediated Osteo Related Diseases and Conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20150923 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |