ES2258432T3 - Procedimiento para la preparacion de analogos de vitamina d. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de analogos de vitamina d.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso útil para producir análogos de vitamina D, tales como calcitriol, vendidos bajo el nombre comercial Rocaltrol. Los procesos para la fabricación de análogos de vitamina D típicamente requieren pasos múltiples y purificación cromatográfica La presente invención proporciona un método para producir estereo específicamente un compuesto de la **fórmula** o los enantiómeros de los mismos en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R2 es un grupo protector de hidroxilo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de **fórmula** o su enantiómero, respectivamente.
Description
Procedimiento para la preparación de análogos de
vitamina D.
La presente invención se refiere a un proceso
útil para producir análogos de vitamina D, tales como calcitriol,
vendidos bajo el nombre comercial Rocaltrol®.
Los procesos para la fabricación de análogos de
vitamina D típicamente requieren pasos múltiples y purificación
cromatográfica. Ver Norman, A. W.; Okamura, W. H. Solicitud
Internacional PCT WO 9916452 Al 990408; Chem Abstr. 130: 282223.
Batcho, A. D.; Bryce, G. F.; Hennessy, B. M.; Iacobelli, J. A.;
Uskokovic, M. R. Solicitud de Patente Europea EP 808833, 1997;
Chem. Abstr. 128: 48406. Nestor, J. J.; Manchand, P. S.; Uskokovic,
M. R. Vickery, B. H. US 5872113, 1997; Chem. Abstr. 130: 168545. La
presente invención busca proporcionar una síntesis eficiente de la
porción de anillo A de tales análogos de vitamina D.
La presente invención proporciona un método para
producir estereoespecíficamente un compuesto de la fórmula:
o los enantiómeros de los
mismos
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
6 átomos de carbono y R^{2} es un grupo protector de hidroxilo, el
cual comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula:
o su enantiómero,
respectivamente,
en donde R^{1} y R^{2} son como
se describe
anteriormente
y la estereoquímica del compuesto de la fórmula
1B y el compuesto de la fórmula 2B es la misma en los carbonos 1 y
3, respectivamente, y la estereoquímica del compuesto de la fórmula
1D y del compuesto de la fórmula 2D es la misma en los carbonos 1 y
3, respectivamente,
con un alcohol florado que tiene un pK_{a}
inferior de aproximadamente 9, en presencia de un catalizador de
paladio para dar el compuesto de la fórmula 2B o 2D,
respectivamente.
La reacción es preferentemente en presencia de un
catalizador de paladio que es un catalizador de
paladio-fosfina, tal como
paladio-triarilfosfina, especialmente cuando se
selecciona del grupo que consiste de
paladio-trifenilfosfina,
paladio-tris(2-metoxifenil)fosfina,
paladio-tris(3-metoxifenil)fosfina,
paladio-tris(4-metoxi-fenil)
fosfina,
paladio-tris(o-tolil)fosfina,
paladio-tris(m-tolil)-fosfina,
paladio-tris(p-tolil)fosfina,
paladio-tris(4-fluorofenil)fosfina,
paladio-tris(p-trifluorometilfenil)
fosfina, y
paladio-tris(2-furil)fosfina.
Otro catalizador de paladio preferido es el paladio,
1,2-bis(difenilfosfino) etano.
El alcohol fluorado es favorablemente
seleccionado del grupo que consiste de:
en donde X es fenilo o
CF_{3};
por ejemplo:
La presente invención también proporciona
intermedios nuevos utilizados en el proceso para la preparación de
los compuestos de las fórmulas 2B y 2D, la invención se refiere por
tanto a compuestos que tienen la fórmula.
en donde R^{3} es alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, fenil, 4-nitrofenilo, o
CF_{3};
preferentemente a los intermedios de las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Además, la invención se refiere al compuesto que
tiene la estructura:
y a los compuestos que tienen la
estructura:
en
donde
- R^{2}
- es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo y t-butildifenilsililo;
y preferentemente al compuesto que
tiene la
estructura:
Además los nuevos compuestos incluyen el
compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R^{2} es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo;
\newpage
los ejemplos de estos compuestos
son los compuestos que tienen la
estructura:
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
6 átomos de
carbono;
o los compuestos que tienen la estructura:
en
donde
- R^{2}
- es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo, y t-butildifenilsililo;
preferentemente el compuesto que tiene la
estructura:
Los enantiómeros de los nuevos intermedios y los
compuestos mencionados anteriormente son también parte de la
presente invención.
El objeto del invento se describirá ahora en
términos de sus modalidades preferidas. Estas modalidades se
describen para ayudar a entender la invención pero no deben de ser
considerados como limitativas.
El objeto del invento se refiere en general a un
proceso estereoespecífico y regioselectivo para convertir los
compuestos de la fórmula 1 a los compuestos de la fórmula 2. No
obstante, como se explica más adelante, existen ciertas diferencias
entre los procesos que implican los compuestos de la fórmula 1 en
donde los sustituyentes en los carbonos 1 y 3 están unidos en
posición cis, o sea en el mismo lado del plano del anillo de seis
miembros, y los compuestos de la fórmula 1 en donde los
sustituyentes en los carbonos 1 y 3 están unidos en posición trans,
o sea, sobre los lados opuestos del plano del anillo de seis
miembros.
El proceso da como resultado los compuestos de la
fórmula 2 que tienen la misma estereoquímica relativa y absoluta en
el carbono 1 y en el carbono 3 como la del compuesto de la fórmula
1. De este modo, si el carbono 1 está en la configuración R en el
compuesto de la fórmula 1, entonces el carbono 1 estará en la
configuración R en el compuesto de la fórmula 2 resultante. En el
proceso anterior, R^{1} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que
puede ser de cadena lineal o ramificada. Por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo (primario, secundario o terciario),
pentilo (primario, secundario o terciario), o hexilo (primario,
secundario o terciario). R^{2} es un grupo protector de
hidroxilo. La elección del grupo protector es fácilmente
determinable por el experto en la técnica. No obstante, un grupo
protector de sililo, tal como ter-butildimetilsililo
("TBS") es el preferido.
Los enlaces que forman el anillo epóxido pueden
estar por encima del plano o por debajo del plano de la molécula.
Cuando el anillo de epóxido está por debajo del plano, el grupo
metilo adyacente está por encima del plano. De igual modo, cuando
el anillo de epóxido está por encima del plano, el metilo adyacente
está por debajo del plano.
Cuando los sustituyentes en los carbonos 1 y 3
son trans, pueden ocurrir las siguientes situaciones:
Los compuestos de la fórmula 2B-D
son útiles para la preparación de análogos de Vitamina D, por
ejemplo, para el compuesto 2B, ver: para el compuesto 2B, ver:
Nagasawa, K.; Zako, Y.; Ishihara, H.; Simizu, I. Tetrahedron Lett.
1991, 32, 4937. Nagasawa, K.; Zako, Y.; Ishihara, H.; Shimizu, I. J.
Org. Chem. 1993, 58, 2523.
La elección del grupo procter hidroxilo es
fácilmente evidente para el experto en el arte, véase, por ejemplo
T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
Ed., John Wiley & Sons, 1991. Grupos protectores hidroxilo
aceptables para uso en conexión con el objeto del invento incluyen
silil éteres tal como trimetilsililo, trietilsililo,
tripropilsililo, triisopropilsililo,
t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo,
trifenilsililo y t-butildifenilsililo.
Los compuestos de la fórmula 1B y 1D son
enantiómeros, y pueden ser preparados a partir de compuestos
conocidos. Por ejemplo, el material inicial puede ser
(+)-Carvone [Okamura, W.H.; Aurrecoechea, J.M.;
Gibbs, R.A.; Norman, A.W. J. Org. Chem. 1989, 54, 4.072] para la
preparación de 1B, y el material inicial puede ser (-)Carvone
[Jones, Joel, Jr.; Kover, W.B. Synth. Común. 1995, 25, 3.907] para
la preparación de 1D. De este modo, el compuesto 9 o su enantiómero
puede ser obtenido de (+)-Carvone o
(-)-Carbone, respectivamente, mediante epoxidación
diastereoselectiva de acuerdo a los procedimientos descritos en las
publicaciones anteriores. Un químico experto que haya leído la
presente especificación podría saber cómo producir un enantiómero
dado, eligiendo el material inicial enantiomérico,
correspondiente.
Paso
G
El compuesto de la fórmula 9 es conocido [Klein,
E.; Ohloff, G. Tetrahedron 1963, 19, 1.091. Okamura, W.H.;
Aurrecoechea, J.M.; Gibbs, R.A.; Norman, A.W. J. Org. Chem. 1989,
54, 4.072].
A baja temperatura (-70°C) se produce una
cicloadición 1,3-dipolar del ozono al compuesto de
la fórmula 9, para dar un ozónido, el cual a una temperatura más
alta (por ejemplo, temperatura ambiente) libera formaldehído vía
una cicloadición retro-1,3-dipolar
para formar óxido de carbonilo. En presencia de metanol como un
co-solvente, el óxido de carbonilo es
eficientemente atrapado por el alcohol para dar el hidroperóxido
deseado de la fórmula 10ª (Paso G1) el cual se acila luego al
compuesto de la fórmula 10B (Paso G2). Las variaciones sobre la
acilación común son fácilmente evidentes para una persona experta
en la técnica. En el compuesto de la fórmula 10B, R^{3} puede ser
alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, fenilo, 4-nitrofenilo, o CF_{3}. Tales variaciones son fácilmente realizadas por el experto en la técnica.
átomos de carbono, fenilo, 4-nitrofenilo, o CF_{3}. Tales variaciones son fácilmente realizadas por el experto en la técnica.
El metanol en exceso puede interferir con esta
acilación. No obstante, una reacción limpia puede ser lograda con 4
equivalentes de metanol. Posteriormente, el hidroperóxido puede ser
acetilado in situ con 7 equivalentes de anhídrido acético y
trietilamina en presencia de una cantidad catalítica de DMAP a -5°C
para obtener peroxiacetato 10B, donde R es un grupo metilo. Otros
agentes de acilación pueden ser similarmente utilizados y el
peroxiéster resultante sujeto a la reordenación de Criegee como se
describe más adelante. Estos agentes de acilación apropiados son
haluros de ácido alifáticos y aromáticos (cloruros o bromuros) y
anhídridos de ácido, tales como cloruro de acetilo, anhídrido
acético, cloruro de propionilo, cloruro de benzoilo, cloruro de
4-nitrobenzoilo, y anhídrido trifluoroacético.
Estos agentes de acilación pueden reaccionar con el hidroperóxido
10ª en presencia de base tal como trietilamino, como se menciona
anteriormente, para dar los peroxiésteres 10B correspondientes,
donde R es metilo, etilo, fenilo, 4-nitrofenilo,
trifluorometilo. No obstante, se prefiere un peroxiacetato 10B
donde R sea metilo.
Paso
H1
El peroxiéster de la fórmula 10B es
inmediatamente sujeto a la reordenación de Criegee para producir el
alcohol de la fórmula 11, preferentemente en metanol. El
peroxiacetato de la fórmula 10B tiende a ser inestable. En
consecuencia, se puede agregar acetato de sodio para prevenir la
solvólisis catalizada por ácido del compuesto de la fórmula 10 al
dimetilacetal correspondiente y el Paso H1 preferentemente sigue al
Paso G inmediatamente. Un trata-miento acuoso de la
mezcla de reacción debe ser utilizado para eliminar subproductos
ácidos y básicos con el fin de obtener el compuesto purificado de
la fórmula 11.
Paso
H2
Después del intercambio de solvente con
acetonitrilo, el producto de la fórmula 11 puede ser protegido (por
ejemplo, sililado) para dar la cetona de la fórmula 12. Los
subproductos del grupo protector relativamente volátiles (por
ejemplo, sililo) pueden ser eliminados a 45°C al alto vacío y se
obtiene el producto crudo de la fórmula 12.
La protección del alcohol secundario en la
fórmula 11 puede ser lograda utilizando tecnología de protección
conocida, por ejemplo utilizando cloruro de
ter-butildimetilsililo e imidazol. Otros grupos
protectores de sililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo,
tripropil-sililo, triisopropilsililo,
dimetilhexilsililo, trifenilsililo y
t-butildifenilsililo pueden ser similarmente
utilizados, cuando se hace reaccionar un cloruro de sililo
correspondiente con el compuesto 7 en presencia de una base, tal
como imidazol, piridina, u otra amina terciaria aromática o
alifática bajo condiciones controladas para minimizar la eliminación
del grupo sililoxi.
Es notorio que el producto de la reordenación de
Criegee en metanol sea el alcohol de la fórmula 11 y que el éster
de acetato correspondiente nunca haya sido observado en el curso de
la reacción. Esto contrasta con el procedimiento de reordenación de
Criegee típico (acetilación en un solo recipiente y reordenación en
diclorometano: Schreiber, S.L.; Liew, W.F. Tetrahedron Lett. 1983,
24, 2.363), donde es usualmente obtenido un acetato como el
producto principal junto con una cantidad más pequeña del alcohol
correspondiente. La hidrólisis subsiguiente del acetato al alcohol
es problemática debido a la eliminación del grupo acetoxi.
Paso
I
Una reacción de Wittig-Horner del
compuesto de la fórmula 12 puede ser llevada a cabo utilizando 2.2
equivalentes de fosfonoacetato de tri-R^{1}
(donde R^{1} es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede
ser de cadena lineal o ramificada) y 1,8 equivalentes de hidruro de
litio en una cantidad relativamente pequeña de tetrahidrofurano, a
una temperatura relativamente baja (11°C), por un tiempo de reacción
más prolongado (20 horas) para minimizar la eliminación del grupo
protector (por ejemplo, sililoxi). El compuesto deseado de la
fórmula 1B es obtenido de este modo en aproximadamente una mezcla
7-9:1 con su Z-isómero (el compuesto
de la fórmula 1*B).
Para ilustrar los aspectos inventivos de la
presente reacción, la reacción será discutida con referencia a la
reacción de una especie de la fórmula 1B'' para formar la especie
correspondiente de la fórmula 2B''. Los mismos principios son
ciertos para su enantiómero, compuesto 1D, para formar 2D.
La reacción anterior, cuando se utiliza un
catalizador de trifenilfosfina paladio (0) [Suzuki, M.; Oda, Y.;
Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1.623] en tetrahidrofurano a
65°C, da como resultado la isomerización del epóxido 1B'' para
producir una mezcla del alcohol alílico deseado de la fórmula 2B'' y
la enona isomérica de la fórmula 13 en una proporción de 1:3 (área
porcentual de HPLC a 220 nm). Se ha descubierto que los ligandos de
fosfina [por ejemplo, triarilfosfinas, tales como trifenilfosfina,
tris(2-metoxifenil)fosfina,
tris(3-metoxifenil)fosfina,
tris(4-metoxifenil)fosfina,
tris(o-tolil)fosfina,
tris(m-tolil) fosfina,
tris(p-tolil)-fosfina,
tris(4-fluorofenil)fosfina,
tris(p-trifluorometilfenil)fosfina, y
tris(2-furil)fosfina, y arilfosfinas
tales como
1,2-bis(difenilfosfino)etano] en
combinación con paladio (0) catalizan la isomerización, y esa
adición de un alcohol fluorado [por ejemplo,
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenil-2-propanol
y 1,3-bis(1,1,1,3,
3,3-hexafluoro-2-hidroxipropil)benceno,
perfluoro-t-butanol] incrementa el
rendimiento del alcohol alílico deseado de la fórmula 2B'' versus la
cetona no deseada de la fórmula 13, y también mejora la conversión
al catalizador para el catalizador
paladio-trifenilfosfina. El catalizador
paladio-fosfina puede ser preparado in situ
antes de la reacción a partir de fuentes de paladio comerciales,
tales como Pd_{2}dba_{3} (CHCl_{3}) ("dba" significa
dibencilidenacetona), y un exceso (típicamente 4-5
equivalentes) del ligando de fosfina correspondiente, tal como
trifenilfosfina. Otras fuentes de paladio pueden ser utilizadas
también, tales como los complejos de paladio (0) Pd_{2}dba_{3},
Pddba_{2}, y sales de paladio(II), tales como
Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, [alilPdCl]_{2}, y
Pd(acac)_{2} ("acac" significa
acetilacetonato). Alternativa-mente, un catalizador
de paladio (0)-fosfina, tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), puede ser
preparado por separado y utilizado en la reacción. No obstante, la
generación del catalizador in situ a partir de
Pd_{2}dba_{3}(CHCl_{3}) y fosfina, es preferida. Con 1%
mol de catalizador de paladio-trifenilfosfina
incluso una cantidad catalítica del alcohol fluorado apropiado fue
suficiente para incrementar la selectividad para el alcohol alílico
de la fórmula 2B'' a 10:1. El incremento de la cantidad de alcohol
fluorado de la fórmula 15c adicionalmente a 50% mol y 100% mol dio
una proporción 16:1 y 19:1 de alcohol alílico de la fórmula 2B'' a
la enona isomérica de la fórmula 13,
respectivamente.
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es CH_{3} (fórmula 15a),
H (fórmula 15b), fenilo (fórmula 15c), o CF_{3} (fórmula
15d).
Se ha descubierto que la selectividad
correlacionó al pK_{a} de los alcoholes fluorados. Los alcoholes
fluorados con pK_{a} menor de 9 fueron particularmente
efectivos.
La mezcla 7:1 del compuesto de la fórmula 1B'
(fórmula 1B' es la fórmula 1B en donde R^{1} es
t-Bu y R^{2} es TBS) y el compuesto de la fórmula
1*B' (el isómero Z del compuesto de la fórmula 1B') se sujetó a la
reacción de isomerización catalizada por paladio como se describe
anteriormente para producir una mezcla 88:12 del alcohol alílico
deseado de la fórmula 2B'' (fórmula 2B'' es la fórmula 2B en donde
R^{1} es t-Bu y R^{2} es TBS) y su cetona
correspondiente (ver la siguiente Tabla). De este modo, la
regioselectividad depende de la estereoquímica del doble enlace del
óxido de dieno. Los isómeros 1B (E-isómero) y 1*B
(isómero Z) pueden ser separados mediante cromatografía. A partir
de los isómeros E puros 1B, los alcoholes alílicos deseados (2B' y
2B'') fueron obtenidos con alta selectividad (>99%). Por una
parte, los óxidos (Z)-dieno 1*B dieron cetonas 13 y
14 selectivamente. (ver la tabla más adelante). Ambos ésteres de
etilo y t-butilo dieron resultados similares.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
| R^{1} (sustrato) | E:Z del sustrato | E:Z del producto | Alcohol Alílico:cetona |
| Et (1B'+1*B') | 4:1 | E únicamente (2B') | 80:20 (2B':14) |
| Et (1B'+1*B') | 7:1 | E únicamente (2B') | 88:12 (2B':14) |
| Et (1B'+1*b') | 9:1 | E únicamente (2B') | 90:10 (2B':14) |
| Et (1B') | E únicamente | E únicamente (2B') | >99:1 (2B':14) |
| Et (1*B') | Z únicamente | E únicamente (2B') | 14:86 (2B':14) |
| t-Bu (1B'') | E únicamente | E únicamente (2B'') | >99:1 (2B'':13) |
| t-Bu (1*B'') | Z únicamente | E únicamente (2B'') | 8:92 (2B'':13) |
Aunque se alcanzó una alta selectividad (>99%)
con los E-isómeros puros de la fórmula 1B, bajo
condiciones comerciales no puede ser práctico separar los
E-isómeros 1B de los Z-isómeros 1*B.
De este modo, en la práctica una mezcla de
E/Z-isómeros estará típicamente sujeta a la apertura
del epóxido y, después del intercambio del solvente con
dimetilformamida, la mezcla resultante del alcohol alílico 2B'/2B''
y cetona 14/13 se someterá a sililación. La sililación se obtiene
típicamente utilizando cloruro de
t-butildimetilsililo e imidazol utilizando
tecnología de protección conocida. Otros grupos protectores de
sililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo,
triisopropilsililo, dimetilhexilsililo.
Un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con
un agitador magnético, tapón con septo, termopar y burbujeador de
nitrógeno se cargó con 388 mg (0,375 mmol) del aducto
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo
y 985 mg (3,75 mmol) de trifenilfosfina. El matraz se evacuó y se
rellenó con nitrógeno tres veces, luego se cargó por medio de una
jeringa con 23 ml de tolueno. La mezcla púrpura intenso resultante
se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos para dar una
suspensión anaranjada clara. Luego, se agregaron 350 \mul (1,5
mmol) de
1,3-bis-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropil)benceno.
La mezcla se volvió rojo-anaranjado y la mayoría de
los sólidos se disolvieron. Después de tres minutos de agitación a
temperatura ambiente (19°C), a la solución catalizadora resultante
se agregó, por medio de una cánula utilizando una presión de
nitrógeno ligeramente positiva, una solución de 24,4 g (74,9 mmol)
del compuesto crudo de la fórmula 1B'/1*B' (E/Z 8,5:1) en 100 ml de
tolueno, preparado de una manera similar a la descrita anteriormente
para la solución catalizadora (el matraz que contiene el compuesto
crudo de la fórmula 1B’ fue evacuado y rellenado con nitrógeno tres
veces, luego se agregó tolueno por medio de una cánula). Después de
diez minutos de agitación a temperatura ambiente bajo presión de
nitrógeno ligeramente positiva, la mezcla de reacción se calentó a
40°C toda la noche (16 horas). El análisis de Cromatografía en Capa
Delgada (TLC) indicó reacción completa. La mezcla se concentró en
un evaporador rotatorio a <40°C bajo presión reducida para
eliminar la mayor parte del tolueno. El aceite café resultante se
disolvió en 80 ml de DMF y la solución resultante se enfrió con un
baño de hielo-agua, luego se agregaron 6,12 g (89,8
mmol) de imidazol, seguido por 13,5 g (89,8 mmol) de
t-butilclorodimetilsilano. Después de 10 minutos,
el baño de enfriamiento se retiró y la agitación se continuó a
temperatura ambiente toda la noche. El análisis de TLC indicó
reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de
hexanos y se lavó con 2 porciones de 150 ml = 300 ml de agua. Los
lavados acuosos combinados fueron nuevamente extraídos con 2x100 ml
= 200 ml de hexanos y los retro-extractos combinados
se lavaron con 2x50 ml = 100 ml de agua. Todas las capas orgánicas
se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron hasta sequedad para dar un aceite viscoso amarillo
(35,6 g, sobrepeso). Este material se disolvió en 100 ml de hexanos
y la solución resultante se filtró a través de 200 g de gel de
sílice TLC. El lecho de gel de sílice fue luego lavado con 1,5
litros de hexano:acetato de etilo 98:2, y el filtrado combinado y
los lavados se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida
para dar 27,7 g (84,0%) del compuesto de la fórmula 3B’ como un
aceite incoloro.
Controles en proceso: HPLC, RMN (CDCl_{3}) y
TLC (éter de petróleo:éter dietílico 3:1; detección de UV de onda
corta y tinción con PMA; R_{f} 3B' = 0,9, R_{f} 1B' = 0,85,
R_{f} 2B' = 0,45, R_{f} 14 = 0,6 y R_{f} de
dibencilidenacetona = 0,7, hexano: acetato de etilo 19:1; detección
de UV de onda corta y tinción con PMA; R_{f} del compuesto de la
fórmula 3B' = 0,4 y R_{f} del compuesto de la fórmula 2B' =
0,1).
Ejemplo preparatorio
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 500
ml, equipado con un agitador mecánico, termómetro, tubo de entrada
de nitrógeno y tubo de salida de gas se cargó con (120 mmol) del
compuesto de la fórmula 9, 20 ml (494 mmol) de metanol y 200 ml de
diclorometano. Después de que la mezcla se enfrió a -68°C con un
baño de hielo seco/acetona, el tubo de entrada de nitrógeno se
reemplazó con un tubo de dispersión de gas con punta de vidrio
sinterizado poroso (25-50 \mu), y el tubo de
salida de gas se conectó, a través de un separador, a un tubo (de 4
mm de diámetro interno) sumergido en una solución 1 M de yoduro de
potasio (2 litros). Luego, se hizo pasar continuamente aire
ozonizado (4,5 LPM) a través de la mezcla de reacción a -68 \pm
3°C. La reacción se volvió azul pálido después de 65 minutos,
indicando reacción completa. El ozono en exceso fue eliminado
mediante purga con nitrógeno por 30 minutos para dar una solución
incolora. Los tubos de dispersión y de salida de gas fueron
reemplazados con un burbujeador de nitrógeno y un embudo de adición.
La mezcla se dejó calentar a 14°C en 40 minutos. Después del
enfriamiento a -25°C con un baño de hielo seco/acetona, se
agregaron en 5 minutos 117 ml (839 mmol) de trietilamina, al tiempo
que se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de -25°C.
Luego, se agregó en una sola porción 2,0 g (16,4 mmol) de
dimetil-aminopiridina (DMAP) y se agregaron
lentamente en 10 minutos 79,6 ml (843 mmol) de anhídrido acético, al
tiempo que se mantenía la temperatura de reacción entre -25°C y
-38°C. La mezcla se dejó calentar a -8°C en 30 minutos y se agitó a
-7 \pm 1°C por 1,5 horas. El análisis de TLC indicó reacción
completa. La mezcla de reacción se apagó por la adición lenta (más
de 7 minutos) de 33 ml de metanol, al tiempo que se mantenía la
temperatura de la mezcla por debajo de 10°C. Después de agitar por
5 minutos a 5°C, la mezcla se diluyó con 220 ml de hexano, se lavó
con 2 x 150 ml = 300 ml de solución de ácido cítrico al 10% y 2 x 80
ml = 160 ml de solución saturada de bicarbonato de potasio, se secó
sobre sulfato de sodio y concentró hasta sequedad a 35°C bajo
presión reducida para dar 38,2 g (sobrepeso) del compuesto crudo de
la fórmula 10 como un aceite amarillo. Este material se utilizó
inmediatamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Controles en proceso: RMN (CDCl_{3}) y TLCs
(hexano:acetato de etilo 2:1; tinción con PMA; R_{f} del compuesto
de la fórmula 9 = 0,80, y R_{f} del compuesto de la fórmula 9C =
0,45; diclorometano:acetato de etilo:metanol 40:2:1; tinción con
PMA; R_{f} del compuesto de la fórmula 9C = 0,40 y R_{f} del
compuesto de la fórmula 10 = 0,80).
\newpage
Ejemplo preparatorio
8
Un matraz de fondo redondo de 500 ml, equipado
con un agitador magnético, termómetro y burbujeador de nitrógeno se
cargó con 38,2 g (120 mmol, teóricamente) del compuesto crudo de la
fórmula 10, 2 g (24,4 mmol) de acetato de sodio y 245 ml de
metanol. Después de agitar a 37°C toda la noche, el análisis de TLC
indicó reacción completa. De este modo, la mezcla se concentró
hasta sequedad a 39°C y el residuo (29 g) se disolvió en 40 ml de
acetonitrilo. La solución resultante se concentró hasta sequedad a
35°C bajo presión reducida y se agregaron 40 ml de acetonitrilo. La
solución resultante se concentró nuevamente hasta sequedad a 35°C
bajo presión reducida, y se agregaron 35 ml de acetonitrilo y 29,5
g (433 mmol) de imidazol. Después del enfriamiento con un baño de
hielo-agua, se agregaron 32,6 g (217 mmol) de
ter-butilclorodimetilsilano. El baño frío se retiró
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El
análisis de TLC indicó la presencia únicamente de una cantidad en
trazas del material inicial. La mezcla de reacción se apagó
mediante la adición de 10 ml de metanol. Se generó una ligera
exotermia, que elevó la temperatura de la mezcla en 2°C. Después de
agitar por 5 minutos, se agregaron 55 ml de agua con hielo y la
mezcla se extrajo con 2 x 50 ml = 100 ml de hexano. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de metanol:agua 2:3, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad a
40°C bajo presión reducida. El secado adicional del residuo a 46°C y
0,4 mmHg por 1 hora dio 25,2 g del compuesto crudo de la fórmula
12' como un aceite amarillo pálido. Este material se utilizó
directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Controles en proceso: RMN (CDCl_{3}) y TLCs
(diclorometano:acetato de etilo:metanol 40:2:1; tinción con PMA;
R_{f} del compuesto de la fórmula 10 = 0,8; R_{f} del compuesto
de la fórmula 11 = 0,4 y R_{f} del compuesto de la fórmula 12' =
0,95; hexano:acetato de etilo 8:1; tinción con PMA; R_{f} del
compuesto de la fórmula 12' = 0,6 y R_{f} de
ter-butildimetilsilanol = 0,5).
Ejemplo preparatorio
3
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas de 250
ml, equipado con un agitador magnético, condensador, termómetro y
burbujeador de nitrógeno fue cargado con 1,41 g (177 mmol) de
hidruro de litio, 43,3 ml (216 mmol) de fosfonoacetato de trietilo
y 45 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó lentamente a 55°C
y el baño de calentamiento fue retirado. Se produjo un exoterma que
elevó la temperatura de la mezcla a 69°C en 5 minutos. La
temperatura de la mezcla disminuyó lentamente a 66°C en 55 minutos
y dio como resultado una solución clara. Se retiraron luego
aproximadamente 25 ml del tetrahidrofurano mediante destilación a
50-55°C bajo una presión ligeramente reducida.
Después de enfriar la mezcla resultante a 3°C con un baño de
agua-hielo, se agregó en una sola porción 25,2 g
(98,4 mmol) del compuesto crudo de la fórmula 12'. El embudo se
enjuagó con 15 ml de THF y el enjuague se agregó a la mezcla de
reacción. La mezcla se agitó a 5-6°C por 90 minutos,
a 11°C por 18 horas, luego a 24°C por 2 horas. El análisis de TLC
indicó reacción completa. De este modo, la mezcla se diluyó con 100
ml de hexano:acetato de etilo 8:1, se lavó con 3x36 ml = 108 ml de
agua y se concentró hasta sequedad a 38°C bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en 115 ml de hexano y se filtró a través de 50 g
de gel de sílice para TLC. El lecho de gel de sílice fue luego
lavado con 191 ml de hexano:acetato de etilo 8:1, y el filtrado y
los lavados combinados se concentraron hasta sequedad a 37°C bajo
presión reducida. El residuo se secó adicionalmente al alto vacío
por 1 hora para dar 24,4 g (76,1%) del compuesto crudo de la fórmula
1B' como un aceite amarillo. El análisis de RMN ^{1}H indicó que
este material era una mezcla 8,5:1 del compuesto de la fórmula 1B' y
su isómero Z correspondiente. El compuesto de la fórmula 1*B'. Este
material se utilizó directamente en el siguiente paso sin
purificación adicional.
Controles en proceso: RMN (CDCl_{3}) y TLC
(diclorometano:hexano 3:1; detección de UV de onda corta y tinción
con PMA; R_{f} del compuesto de la fórmula 12' = 0,55, R_{f} del
compuesto de la fórmula 1B' = 0,45 y R_{f} del isómero Z
(compuesto de la fórmula 1*B' = 0,35).
Claims (16)
1. Un método para producir estereoespecíficamente
un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o su
enantiómero
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
6 átomos de carbono y R^{2} es un grupo protector de hidroxilo que
comprende el hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o su enantiómero,
respectivamente
en
donde
R^{1} y R^{2} son como se define
anteriormente
y la estereoquímica de los compuestos de la
fórmula 1B y el compuesto de la fórmula 2B es la misma en los
carbonos 1 y 3, respectivamente, y la estereoquímica en el compuesto
de la fórmula 1D y el compuesto de la fórmula 2D es el mismo en los
carbonos 1 y 3, respectivamente, con un alcohol fluorado que tiene
un pK_{a} menor de aproximadamente 9, en presencia de un
catalizador de paladio para producir el compuesto de la fórmula 2B o
2D, respectivamente.
2. El método de conformidad con la reivindicación
1 ó 2, en donde la reacción se produce en presencia de un
catalizador de paladio que es catalizador de
paladio-fosfina.
3. El método de conformidad con la reivindicación
2, caracterizado porque la reacción se produce en presencia
de un catalizador de paladio-fosfina que es una
paladio-triarilfosfina.
4. El método de conformidad con la reivindicación
3, caracterizado porque la reacción se produce en presencia
de catalizador de paladio-triarilfosfina
seleccionado del grupo que consiste de
paladio-trifenilfosfina,
paladio-tris(2-metoxifenil)fosfina,
paladio-tris(3-metoxifenil)fosfina,
paladio-tris(4-metoxifenil)fosfina,
paladio-tris(o-tolil)
fosfina,
paladio-tris(m-tolil)fosfina,
paladio-tris(p-tolil)
fosfina,
paladio-tris(4-fluorofenil)fosfina,
paladio-tris(p-trifluorometilfenil)-fosfina,
y
paladio-tris(2-furil)fosfina.
5. El método de conformidad con la reivindicación
1 en donde la reacción se produce en presencia de un catalizador de
paladio que es
paladio-1,2-bis(difenilfosfino)etano.
6. El método de conformidad con la reivindicación
1 en donde la reacción se produce con un alcohol fluorado
seleccionado del grupo que consiste de:
en donde X es fenilo o
CF_{3}.
7. El método de conformidad con la reivindicación
6, en donde la reacción se produce con un alcohol fluorado que
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
8. El método de conformidad con la reivindicación
6, en donde la reacción se produce con un alcohol fluorado que
es:
9. El método de conformidad con la reivindicación
6, en donde la reacción se produce con un alcohol fluorado que
es:
10. Un compuesto que tiene la estructura:
en donde R^{3} es alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, fenilo, 4-nitrofenilo, o
CF_{3}; o su
enantiómero.
11. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 10, que tiene la estructura:
o su
enantiómero.
12. Un compuesto que tiene la estructura:
o su
enantiómero.
13. Un compuesto que tiene la estructura:
o su
enantiómero.
14. Un compuesto que tiene la estructura:
- R^{2}
- es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsililo y t-butildifenilsililo; o su enantiómero.
15. Un compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde
- R^{1}
- es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y
- R^{2}
- es un grupo protector de hidroxilo seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, tripropilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo, trifenilsilio y t-butildifenilsililo; o su enantiómero.
16. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 15, caracterizado porque tiene la
estructura:
o su
enantiómero.
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