ES2256722T3 - Formulacion farmaceutica para el principio activo de budesonida. - Google Patents
Formulacion farmaceutica para el principio activo de budesonida.Info
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Abstract
Formulación farmacéutica, que contiene esencialmente a) una capa interna, que dado el caso puede estar aplicada sobre un núcleo, con el principio activo budesonida, unido en un aglutinante b) una capa intermedia con un material de recubrimiento polimérico soluble en jugo intestinal o retardante, c) una envoltura externa resistente a los jugos gástricos o una capa externa con un material de recubrimiento resistente a los jugos gástricos pudiendo contener las capas en una manera en sí conocida otros excipientes farmacéuticos habituales, caracterizada porque el aglutinante es un polímero o copolímero con grupos ácidos y la formulación de la capa interna libera sin capa intermedia y externa, el principio activo unido en la prueba de liberación según la USP XXIII Monografía <711> ¿Disolución¿ con un aparato 2 (paleta) con una velocidad de giro de 100/min en tampón de fosfato a pH 7, 5 tras 30 minutos en más del 80%.
Description
Formulación farmacéutica para el principio activo
de budesonida.
La invención se refiere a una formulación
farmacéutica para el principio activo de budesonida.
Löftberg, R. describe en "Research and Clinical
Forums, Vol. 15(5), páginas 92-96 (1993)",
formulaciones de budesonida para el tratamiento por vía oral de la
"enfermedad inflamatoria del colon (Inflammatory Bowel
Desease/IBD)". En él se describen aglomerados de budesonida, que
consisten en un núcleo de azúcar con una capa fina de budesonida en
un "polímero que limita la velocidad" insoluble en agua no
determinado con más detalle y un recubrimiento de EUDRAGIT® L
100-55. Los aglomerados pueden rellenarse en
cápsulas de gelatina, que representan la forma farmacéutica
verdadera.
El documento WO 95/08323 describe aglomerados de
budesonida con un perfil de liberación controlado y un procedimiento
para su producción. Para la mejora de la solubilidad de budesonida
la aplicación del principio activo sobre los núcleos de aglomerado
tiene lugar en una mezcla de excipientes. Para ello se suspende el
principio activo en una mezcla de alcohol: agua de desde 0:100
hasta 20:80 y se le añade a una parte de la mezcla al menos dos
partes de un excipiente soluble en agua adecuado, por ejemplo
\alpha-lactosa monohidratada, sacarosa o citrato
monosódico. Para obtener un perfil de liberación adecuado se
recubren los núcleos de budesonida con un recubrimiento de dos
capas de por ejemplo, EUDRAGIT® L, S, RS y/o RL por dentro y
EUDRAGIT® RS/RL por fuera.
Los documentos WO 97/00512 y US 5.849.327
describen formas farmacéuticas para la liberación de principios
activos como por ejemplo de budesonida en el tracto gastrointestinal
inferior. La forma farmacéutica contiene el principio activo unido
en partículas poliméricas reticuladas, que se recubren
adicionalmente con EUDRAGIT® 100 S (copolímero de metacrilato de
metilo y ácido metacrílico), un polisacárido degradable
microbiológicamente. Las partículas se rellenan en cápsulas que
pueden estar recubiertas a su vez por ejemplo con EUDRAGIT® 100
S.
El documento WO 01/68058 se refiere al uso de una
forma farmacéutica de varias capas, que esencialmente está formada
por a) un núcleo con un principio activo farmacéutico, que puede ser
por ejemplo budesonida b) un recubrimiento interno de un copolímero
o una mezcla de copolímeros, que está compuesta del 85 al 98% en
peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} polimerizados
radicalmente del ácido acrílico o metacrílico y del 15 al 2% en
peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio
cuaternario en el resto alquilo y c) un recubrimiento externo de un
copolímero, que se compone del 75 al 95% en peso de ésteres
alquílicos C_{1} a C_{4} polimerizados radicalmente del ácido
acrílico o metacrílico y del 5 al 25% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo, para
la producción de una forma farmacéutica, que en la prueba de
liberación según la USP, dos horas a pH de 1,2 y un posterior cambio
mediante tamponamiento hasta un pH de 7,0 libera el principio
activo contenido en el periodo de tiempo de hasta 2,0 horas tras el
inicio de la prueba en menos del 5% y en el momento de ocho horas
tras el inicio de la prueba, del 30 al 80%. El recubrimiento externo
puede ser del tipo EUDRAGIT® FS.
Un problema de las formulaciones farmacéuticas
que contienen el principio activo de budesonida, es la escasa
solubilidad del principio activo. Un modo para mejorar la
solubilidad según el documento WO 95/08323 es la formulación de
budesonida con excipientes solubles en agua.
Para esto es necesario suspender la budesonida en
una mezcla de alcohol: agua de desde 0:100 hasta 20:80. Esto se
considera un inconveniente, ya que hoy en día, debido a las
consideraciones medioambientales y de seguridad laboral se intenta
evitar siempre el uso de disolventes orgánicos.
Además, la formulación tiene que realizarse con
excipientes solubles en agua, por ejemplo
\alpha-lactosa monohidratada, sacarosa o citrato
monosódico, que pueden conducir a efectos secundarios indeseados. Se
conoce por ejemplo una incompatibilidad a la lactosa en pacientes
que padecen enfermedades intestinales tales como colitis
ulcerosa.
Se vio como un objetivo, proporcionar una
formulación de budesonida, que evite los inconvenientes del estado
de la técnica. La producción debe ser posible completamente sin el
uso de disolventes orgánicos. Se deberían evitar excipientes para
aumentar la solubilidad tal como se mencionan en el documento WO
95/08323, para reducir el riesgo de incompatibilidades.
El objetivo se soluciona mediante una formulación
farmacéutica, que contiene esencialmente
- a)
- una capa interna, que dado el caso puede estar aplicada sobre un núcleo, con el principio activo de budesonida, unido en un aglutinante
- b)
- una capa intermedia con un material de recubrimiento polimérico soluble en el jugo intestinal o retardante,
- c)
- una envoltura externa resistente a los jugos gástricos o una capa externa con un material de recubrimiento resistente a los jugos gástricos
pudiendo contener las capas en una
manera en sí conocida otros excipientes farmacéuticos habituales,
caracterizada porque el aglutinante es un polímero o copolímero con
grupos ácidos y la formulación de la capa interna libera sin capa
intermedia y externa el principio activo unido en la prueba de
liberación según la USP XXIII, monografía <711>
"Dissolution" con un aparato 2 (paleta) con una
velocidad de giro de 100/min en tampón de fosfato a pH 7,5 según la
monografía "Intestinal Fluid, Simulated, TS" sin adición
de pepsina tras 30 minutos en más del
80%.
La formulación farmacéutica según la invención,
contiene esencialmente
- a)
- una capa interna, que dado el caso puede estar aplicada sobre un núcleo, con el principio activo de budesonida, unido en un aglutinante
- b)
- una capa intermedia con un material de recubrimiento polimérico soluble en el jugo intestinal o retardante,
- c)
- una envoltura externa resistente a los jugos gástricos o una capa externa con un material de recubrimiento resistente a los jugos gástricos
pudiendo contener las capas en una
manera en sí conocida otros excipientes farmacéuticos habituales,
caracterizada porque el aglutinante es un polímero o copolímero con
grupos ácidos y la formulación de la capa interna libera sin capa
intermedia y externa el principio activo unido en la prueba de
liberación según la USP XXIII, monografía <711>
"Dissolution" con un aparato 2 (paleta) con una
velocidad de giro de 100/min en tampón de fosfato a pH 7,5 (según la
monografía "Intestinal Fluid, Simulated, TS" sin adición
de pepsina) tras 30 minutos en más del
80%.
La capa interna, que dado el caso puede estar
aplicada sobre un núcleo, contiene el principio activo de
budesonida, unido en un aglutinante polimérico con grupos
ácidos.
El principio activo de budesonida se utiliza
preferiblemente en forma micronizada, habitual en el mercado. El
tamaño de partícula medio puede encontrarse por ejemplo en el
intervalo de desde 2 hasta 50 \mum, preferiblemente de desde 5
hasta 25 \mum, especialmente de desde 8 hasta 15 \mum.
El principio activo de budesonida se encuentra
unido en un aglutinante polimérico con grupos ácidos. La
aglomeración del principio activo en el aglutinante polimérico debe
tener lugar preferiblemente sin el uso de disolventes orgánicos.
El aglutinante polimérico con grupos ácidos puede
ser por ejemplo un polímero soluble en agua, que puede aplicarse en
forma de una dispersión junto con el principio activo y dado el
caso, otros excipientes por ejemplo mediante aplicación por
pulverización. De esta manera pueden proveerse por ejemplo
aglomerados con un recubrimiento de budesonida que contiene el
principio activo.
El aglutinante polimérico con grupos ácidos puede
ser por ejemplo también un polímero que puede plastificarse
térmicamente, que se fusiona en presencia del principio activo y
dado el caso, excipientes adicionales o a cuya colada pueden
añadirse el principio activo y dado el caso los excipientes
adicionales. Pueden crearse por ejemplo láminas que contienen el
principio activo y soldar los núcleos dentro de ella o aplicar la
formulación de la capa a) mediante aplicación por pulverización en
el estado de colada.
El procesamiento puede tener lugar en este caso
por ejemplo mediante fundición por inyección o extrusión. La mezcla
puede convertirse por ejemplo mediante corte en caliente en forma de
gránulo.
En el sentido de la invención es adecuado
cualquier aglutinante polimérico con grupos ácidos que puede
aplicarse farmacéuticamente, que en combinación con el principio
activo unido conduce a que se libere en la prueba de liberación
según la USP XXIII, monografía <711> "Dissolution"
con un aparato 2 (paleta) con una velocidad de giro de 100/min en
tampón de fosfato a pH 7,5 según la monografía "Intestinal
Fluid, Simulated, TS" sin adición de pepsina tras 30 minutos
más del 80% de la budesonida unida. Esto sólo es posible cuando los
aglutinantes poliméricos con grupos ácidos y la budesonida
establecen una interacción, que aumenta la solubilidad de la
budesonida. A este respecto se desconoce el mecanismo molecular
exacto del aumento de la solubilidad. Únicamente se presupone, que
los grupos ácidos desempeñan un papel a este respecto.
Son adecuados especialmente los aglutinantes
poliméricos que son copolímeros de met(acrilato), que
contienen del 40 al 95% en peso de unidades polimerizadas
radicalmente de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido
acrílico o metacrílico y del 5 al 60% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo. Por
norma general, los porcentajes mencionados suman el 100% en peso.
Sin embargo, pueden contenerse adicionalmente, sin que esto
conduzca a un perjuicio o modificación de las características
esenciales, cantidades escasas en el intervalo de desde el 0 hasta
el 10, por ejemplo el 1 hasta el 5% en peso de otros monómeros
copolimerizables vinílicamente, tal como por ejemplo metacrilato de
metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de
hidroxietilo.
Son ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico especialmente el metacrilato de
metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de
metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.
Un monómero de (met)acrilato con un grupo
aniónico en el resto alquilo puede ser por ejemplo el ácido
acrílico, sin embargo preferiblemente el ácido metacrílico. Los
grupos carboxilo pueden estar neutralizados parcialmente hasta el
30% en moles, preferiblemente hasta desde el 5 hasta el 15% en
moles.
Son adecuados los copolímeros de
(met)acrilato aniónicos con del 40 al 60% en peso de ácido
metacrílico y del 60 al 40% en peso de metacrilato de metilo o del
60 al 40% en peso de acrilato de etilo (del tipo EUDRAGIT® L o
EUDRAGIT® L 100-55).
Son igualmente adecuados los copolímeros de
(met)acrilato con del 20 al 40% en peso de ácido metacrílico
y del 80 al 60% en peso de metacrilato de metilo (del tipo EUDRAGIT®
S).
Son también adecuados los copolímeros de
(met)acrilato aniónicos con del 20 al 34% en peso de ácido
metacrílico y/o ácido acrílico, del 20 al 69% en peso de acrilato
de metilo y del 0 al 40% en peso de acrilato de etilo y dado el
caso, del 0 al 10% en peso de otros monómeros copolimerizables
vinílicamente, con la condición de que la temperatura de transición
del estado vítreo del copolímero según la norma ISO
11357-2, punto 3.3.3, ascienda como máximo a 60ºC
(del tipo EUDRAGIT® con un contenido medio en ácido
metacrílico).
El copolímero se compone especialmente de
unidades polimerizadas radicalmente de desde el 20 hasta el 34,
preferiblemente desde el 25 hasta el 33, de manera especialmente
preferible desde el 28 hasta el 32% en peso de ácido metacrílico o
ácido acrílico, se prefiere el ácido metacrílico, desde el 20 hasta
el 69, preferiblemente desde el 35 hasta el 65, de manera
especialmente preferible desde el 35 hasta el 55% en peso de
acrilato de metilo y dado el caso, desde el 0 hasta el 40,
preferiblemente desde el 5 hasta el 35, de manera especialmente
preferible desde el 15 hasta el 35% en peso de acrilato de etilo,
junto con la condición de que la temperatura de transición del
estado vítreo del copolímero (sin adición de agentes de
ablandamiento) según la norma ISO 11357-2, punto
3.3.3, sea como máximo de 60, preferiblemente de desde 40 hasta 60,
de manera especialmente preferible de desde 45 hasta 55ºC.
El copolímero de (met)acrilato se compone
de manera preferible esencialmente hasta exclusivamente de los
monómeros de ácido metacrílico, acrilato de metilo y acrilato de
etilo en los porcentajes de cantidades indicados anteriormente. Por
norma general los porcentajes mencionados suman el 100% en peso. Sin
embargo, pueden contenerse adicionalmente, sin que esto conduzca a
un perjuicio o modificación de las características esenciales,
escasas cantidades en el intervalo de desde el 0 hasta el 10, por
ejemplo desde el 1 hasta el 5% en peso de otros monómeros
copolimerizables vinílicamente, tales como por ejemplo metacrilato
de metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato
de hidroxietilo.
Los copolímeros mencionados podrían obtenerse de
manera en sí conocida mediante polimerización radical en masa, en
disolución, en suspensión o en emulsión. Hay que llevarlos antes del
procesamiento al intervalo de tamaños de partícula según la
invención mediante procesos de molida, secado o pulverización
adecuados.
Esto puede tener lugar mediante ruptura sencilla
de una barra de gránulos extrudida y enfriada o corte en
caliente.
El copolímero de (met)acrilato se
encuentra preferiblemente en forma de una dispersión, por ejemplo
con un contenido en agua de desde el 60 hasta el 80% en peso. Los
grupos carboxilo pueden estar neutralizados parcialmente hasta el
30% en moles, preferiblemente hasta del 5 al 15% en moles por una
base, por ejemplo NaOH.
La creación de la capa a) interna tiene lugar
preferiblemente mediante pulverización acuosa de una dispersión de
copolímero de (met)acrilato que contiene budesonida sobre
núcleos, por ejemplo aglomerados de sacarosa, con unión de
budesonida tras la evaporación o la volatilización del agua. A este
respecto, la temperatura del producto durante la aplicación por
pulverización puede ascender por ejemplo a de 20 a 40,
preferiblemente de 25 a 35ºC. Por norma general a la dispersión de
copolímero de (met)acrilato que contiene budesonida se le
añade un antiaglomerante, por ejemplo talco, y un agente de
ablandamiento, por ejemplo citrato de trietilo. El procesamiento de
la budesonida y dado el caso, el aditivo puede tener lugar
preferiblemente mediante agitación en agua con mezclado en primer
lugar vigoroso, por ejemplo mediante mezclado de 5 a 15 minutos por
ejemplo con una mezcladora de alta velocidad (homogeneizador). La
suspensión así obtenida puede añadirse entonces a la dispersión de
copolímero de (met)acrilato. Conveniente y preferiblemente la
mezcla también debería agitarse durante el procedimiento de
pulverización de manera continua.
También son adecuados los aglutinantes
poliméricos que son copolímeros de
vinilpirrolidona-acetato de vinilo. A este
respecto, el porcentaje molar de acetato de vinilo se encuentra
preferiblemente en un intervalo del 10 al 60% en moles, de manera
especialmente preferible del 30 al 50% en moles (son productos
comerciales adecuados por ejemplo Kollidon® VA64, BASF,
Ludwigshafen, Alemania).
Sin embargo, por norma general los copolímeros de
vinilpirrolidona-acetato de vinilo deben procesarse
disueltos en forma de un disolvente, por ejemplo etanol, lo que es
menos preferible.
La creación de la capa a) interna puede tener
lugar en este caso mediante pulverización de una disolución de
copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo que
contiene budesonida, por ejemplo en etanol, sobre núcleos, por
ejemplo aglomerados de sacarosa, con unión de la budesonida tras la
evaporación del disolvente. A este respecto la temperatura de
pulverización puede ascender por ejemplo a de 30 a 60ºC. Por norma
general a la disolución de copolímero de
vinilpirrolidona-acetato de vinilo que contiene
budesonida se le añade un antiaglomerante, por ejemplo talco, y un
agente de ablandamiento, por ejemplo citrato de trietilo.
La capa intermedia consiste esencialmente en un
material de recubrimiento polimérico soluble en el jugo intestinal o
retardante.
Son adecuados por ejemplo los copolímeros de
(met)acrilato, que contienen del 40 al 100% en peso de
unidades polimerizadas radicalmente de ésteres alquílicos C_{1} a
C_{4} del ácido acrílico o metacrílico y nada o hasta el 60% en
peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en
el resto alquilo.
Estos pueden ser idénticos a los copolímeros de
(met)acrilato mencionados anteriormente para la capa a)
interna. Preferiblemente, los copolímeros de (met)acrilato
son distintos del copolímero de (met)acrilato de la capa
interna.
Además son también adecuados por ejemplo los
copolímeros de (met)acrilato, compuestos del 10 al 30% en
peso de metacrilato de metilo, del 50 al 70% en peso de acrilato de
metilo y del 5 al 15% en peso de ácido metacrílico (del tipo
EUDRAGIT® FS).
Preferiblemente para la capa intermedia se usan
materiales de recubrimiento poliméricos retardantes.
Son adecuados por ejemplo los copolímeros de
(met)acrilato, que contienen del 85 al 98% en peso de
unidades polimerizadas radicalmente de ésteres alquílicos C_{1} a
C_{4} del ácido acrílico o metacrílico y del 15 al 2% en peso de
monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en
el resto alquilo.
Se conocen copolímeros de (met)acrilato
correspondientes por ejemplo por los documentos EP-A
181 515 o DE-PS 1 617 751. Se trata de polímeros
solubles o hinchables independientemente del valor de pH, que son
adecuados para recubrimientos de fármacos. Como posible
procedimiento de producción debe mencionarse la polimerización en
masa en presencia de un iniciador que forma radicales, disuelto en
la mezcla de monómeros. Igualmente también puede producirse el
polímero por medio de polimerización en disolución o por
precipitación. De esta manera puede obtenerse el polímero en forma
de un polvo fino, lo que puede lograrse en la polimerización en masa
mediante molido, en la polimerización en disolución y por
precipitación por ejemplo mediante secado por pulverización.
El copolímero de (met)acrilato se compone
del 85 al 98% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4}
polimerizados radicalmente del ácido acrílico o metacrílico y del
15 al 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo
amonio cuaternario en el resto alquilo.
Son ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico preferidos el acrilato de metilo,
acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y
metacrilato de metilo.
Como monómero de (met)acrilato con grupos
amonio cuaternarios se prefiere especialmente el metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro.
Un copolímero correspondiente puede estar
compuesto por ejemplo del 50-70% en peso de
metacrilato de metilo, del 20-40% en peso de
acrilato de etilo y del 7-2% en peso de metacrilato
de
2-trimetilamonioetilo-cloruro.
Un copolímero adecuado concreto contiene el 65%
en peso de metacrilato de metilo, el 30% en peso de acrilato de
etilo y el 5% en peso de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro
(EUDRAGIT® RS).
Otro copolímero de (met)acrilato adecuado
puede estar compuesto por ejemplo de desde el 85 hasta menos del
93% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido
acrílico o metacrílico y de más de desde el 7 hasta el 15% en peso
de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario
en el resto alquilo. Los monómeros de (met)acrilato de este
tipo son habituales en el mercado y se usan desde hace tiempo para
recubrimientos retardantes.
Un copolímero adecuado concreto contiene por
ejemplo el 60% en peso de metacrilato de metilo, el 30% en peso de
acrilato de etilo y el 10% en peso de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro
(EUDRAGIT® RL).
Además son también adecuados por ejemplo los
copolímeros de (met)acrilato neutros con del 20 al 40% en
peso de acrilato de etilo y del 60 al 80% en peso de metacrilato de
metilo (del tipo EUDRAGIT® NE).
La forma de realización preferida de la capa b)
son mezclas poliméricas. Especialmente los tipos de polímeros con
una permeabilidad más pequeña relativa EUDRAGIT® RS 30 D y EUDRAGIT®
NE 30 D provocan también en espesores de capa pequeños, un retardo
considerable en la liberación del principio activo no deseado desde
el punto de vista terapéutico. Por este motivo se usa
preferiblemente para la capa b) o bien el tipo de polímero EUDRAGIT®
RL con una permeabilidad mayor o bien mezclas de EUDRAGIT® RL y
EUDRAGIT® RS, por ejemplo en la razón de desde 9 a 1 hasta 1 a 9.
También es especialmente adecuado el tipo de polímero EUDRAGIT® NE
con aditivos que forman poros, como por ejemplo NaCl, sacarosa,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
Para el control de la liberación del principio
activo puede ser ventajoso en un caso concreto, añadir polímeros
adicionales a la mezcla. Sin embargo el porcentaje de los polímeros
adicionales en la mezcla no asciende a más del 20% en peso,
preferiblemente como máximo al 10% en peso, especialmente el
0-5% en peso, con respecto al copolímero de
(met)acrilato.
Ejemplos de tales polímeros adicionales son:
polivinilpirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), copolímeros
de (met)acrilato aniónicos de metacrilato de metilo y/o
acrilato de etilo y ácido metacrílico (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S
100, EUDRAGIT® L 100-55). Copolímeros de
(met)acrilato aniónicos de metacrilato de metilo, acrilato
de metilo y ácido metacrílico, sales de carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa (HPMC), copolímeros de (met)acrilato
neutros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo (materia seca
de EUDRAGIT® NE 30 D), copolímeros de metacrilato de metilo y
metacrilato de butilo (PLASTOID® B) o copolímeros de
(met)acrilato con grupos amonio cuaternarios (EUDRAGIT® RL o
EUDRAGIT® RS).
Por norma general la capa b) contiene otros
excipientes farmacéuticos habituales.
La capa c) externa puede ser una envoltura
externa resistente a los jugos gástricos o una capa externa con un
material de recubrimiento resistente a los jugos gástricos. Tiene la
función de impedir la liberación temprana de budesonida en el
estómago.
La envoltura externa resistente a los jugos
gástricos puede ser una cápsula. La cápsula se compone de manera
preferible esencialmente de gelatina, o de hidroxipropilcelulosa y
especialmente está provista de un recubrimiento resistente a los
jugos gástricos.
El recubrimiento resistente a los jugos gástricos
de la cápsula puede ser un copolímero de (met)acrilato, que
contiene del 40 al 100% en peso de unidades polimerizadas
radicalmente de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido
acrílico o metacrílico y del 5 al 60% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo.
El copolímero de (met)acrilato para el
recubrimiento de la cápsula puede ser idéntico o diferente de los
copolímeros de la capa interna y/o intermedia.
Las cápsulas contienen el principio activo en
forma de aglomerados o gránulos. Los aglomerados o gránulos
consisten según esto en la capa a) interna que contiene el principio
activo y la capa b) intermedia soluble en el jugo intestinal o
retardante. Tras la disolución de la cápsula en los segmentos
superiores del intestino se liberan los aglomerados o gránulos
contenidos.
En vez de una cápsula rellena puede encontrarse
también una formulación, por ejemplo en forma de aglomerados en
forma de comprimidos.
El material de recubrimiento externo resistente a
los jugos gástricos puede ser un copolímero de (met)acrilato,
que contiene del 40 al 100% en peso de unidades polimerizadas
radicalmente de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido
acrílico o metacrílico y del 5 al 60% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo.
El copolímero de (met)acrilato puede ser
idéntico o diferente de los copolímeros de la capa interna y/o
intermedia. Preferiblemente es diferente del copolímero de
(met)acrilato de la capa intermedia.
Por norma general la capa c) también contiene
otros excipientes farmacéuticos habituales.
Los núcleos utilizados opcionalmente según la
invención son aglomerados o minicomprimidos sin principio activo en
el intervalo de tamaño de grano de entre 10 y 3.000 \mum,
preferiblemente de 100 a 1.000 \mum. Los aglomerados se componen
preferiblemente de sacarosa, lactosa o celulosa y se producen
mediante deposición de polvo
(powder-layering) o según el procedimiento de
extrusión húmeda con posterior redondeado (esferonización) con
secado por lanzamiento. Preferiblemente se utilizan aglomerados de
sacarosa.
La producción de las capas b) y c) tiene lugar
por medio de los procedimientos habituales en la técnica
procedimental farmacéutica, preferiblemente mediante aplicación por
pulverización. Sin embargo, también es posible una aplicación de
las capas b) y c) mediante procesamiento de colada, como también en
la capa a). Se pueden crear por ejemplo láminas que contienen el
principio activo y soldar núcleos dentro de ellas o aplicar la capa
mediante aplicación por pulverización en el estado de colada.
Se prefiere una forma de realización siguiendo el
ejemplo del documento WO 01/68058. De esta manera puede
proporcionarse una forma farmacéutica de budesonida, que no libera
prácticamente principio activo en el estómago y posibilita una
liberación del principio activo en el intestino homogénea y
duradera, especialmente poco antes de o sólo en la zona del
intestino grueso. La manera de la liberación del principio activo
debe cumplir especialmente el requisito, de que en la prueba de
liberación según la USP, tras 2 horas a pH de 1,2 y un posterior
cambio mediante tamponamiento hasta un pH de 7,0 se libere el
principio activo que contiene en el periodo de tiempo de hasta 2,0
horas tras el inicio de la prueba en menos del 5% y en el momento de
ocho horas tras el inicio de la prueba, del 30 al 80%.
Desviándose del documento WO 01/68058 se aplica
según la invención la capa a) interna que contiene el principio
activo de budesonida, unido en un aglutinante polimérico con grupos
ácidos, sobre el núcleo. Mediante el aumento de la solubilidad de
la budesonida alcanzado de esta manera, surge una forma de
realización aún más ventajosa.
Según el documento WO 01/68058 sigue una capa b)
intermedia de un copolímero o una mezcla de copolímeros, que se
componen del 85 al 98% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a
C_{4} polimerizados radicalmente del ácido acrílico o metacrílico
y del 15 al 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un
grupo amonio cuaternario en el resto alquilo.
Puede producirse un copolímero adecuado, por
ejemplo con del 93 al 98% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a
C_{4} polimerizados radicalmente del ácido acrílico o metacrílico
y del 7-2% en peso de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro. A
este respecto pueden contenerse por ejemplo del
50-70% en peso de metacrilato de metilo, del
20-40% en peso de acrilato de etilo.
Un copolímero correspondiente se compone por
ejemplo del 65% en peso de metacrilato de metilo, el 30% en peso de
acrilato de etilo y el 5% en peso de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro
(EUDRAGIT® RS).
Otro copolímero adecuado puede producirse por
ejemplo a partir de desde el 85 hasta menos del 93% en peso de
ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} polimerizados radicalmente del
ácido acrílico o metacrílico y de desde más del 7 hasta el 15% en
peso de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro.
Es adecuado un copolímero con el 60% en peso de
metacrilato de metilo, el 30% en peso de acrilato de etilo y el 10%
en peso de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro
(EUDRAGIT® RL).
El porcentaje de cantidades de la capa b) debe
encontrarse en el intervalo de desde el 2 hasta el 20% en peso con
respecto al núcleo con el principio activo. Es apropiado el uso
simultáneo de los dos tipos de copolímeros mencionados
anteriormente, preferiblemente de aquellos con el 5 y con el 10% en
peso de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro
(EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL) en mezcla. La razón de mezcla puede
ascender a por ejemplo desde 20:1 hasta 1:20, preferiblemente desde
10:1 hasta 1:10.
Sigue un capa c) externa de un copolímero, que se
compone del 75 al 95% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a
C_{4} polimerizados radicalmente del ácido acrílico o metacrílico
y del 5 al 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un
grupo aniónico en el resto alquilo, para la producción de una forma
farmacéutica, que en la prueba de liberación según la USP, tras dos
horas a pH de 1,2 y un posterior cambio mediante tamponamiento
hasta un pH de 7,0 libera el principio activo que contiene en el
periodo de tiempo de hasta 2,0 horas tras el inicio de la prueba en
menos del 5% y en el momento de ocho horas tras el inicio de la
prueba, del 30 al 80%. Para el tratamiento de la colitis ulcerosa
el recubrimiento externo puede ser preferiblemente del tipo
EUDRAGIT® FS.
Para el tratamiento de la enfermedad de Crohn,
que ya puede aparecer en segmentos del intestino delgado, el
recubrimiento externo puede ser preferiblemente del tipo EUDRAGIT®
L. Son igualmente adecuados los copolímeros de (met)acrilato
aniónicos de desde el 20 hasta el 34% en peso de ácido metacrílico
y/o ácido acrílico, desde el 20 hasta el 69% en peso de acrilato de
metilo y desde el 0 hasta el 40% en peso de acrilato de etilo y
dado el caso, desde el 0 hasta el 10% en peso de otros monómeros
copolimerizables vinílicamente, con la condición de que la
temperatura de transición del estado vítreo del copolímero según la
norma ISO 11357-2, punto 3.3.3, ascienda como
máximo a 60ºC (del tipo EUDRAGIT® con un contenido medio en ácido
metacrílico).
El porcentaje de cantidades del recubrimiento
externo c) debe encontrarse por ejemplo en el intervalo de desde el
10 hasta el 50% en peso con respecto al peso del núcleo con el
principio activo y el recubrimiento interno.
Las capas a), b) y c) pueden contener otros
excipientes farmacéuticos habituales de manera en sí conocida.
En la producción de la forma farmacéutica pueden
utilizarse excipientes farmacéuticos habituales de manera en sí
conocida. Estos excipientes pueden contenerse en el núcleo o en el
material de recubrimiento.
Los agentes de secado tienen las siguientes
propiedades: disponen de superficies específicas grandes, son
químicamente inertes, pueden rociarse fácilmente y son de partículas
pequeñas. A causa de estas propiedades reducen la pegajosidad de
los polímeros, que contienen comonómeros polares como grupos
funcionales.
Son ejemplos de agentes de secado: óxido de
aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco, ácido silícico
(aerosiles), sulfato de bario y celulosa.
Son ejemplos de antiaglomerantes: ésteres de
ácidos grasos o amidas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos
alifáticos de cadena larga, alcoholes grasos así como sus ceras de
éster, montana o de parafina y jabones metálicos, especialmente
deben mencionarse el monoestearato de glicerol, alcohol estearílico,
éster del ácido behénico con glicerol, alcohol cetílico, ácido
palmítico, cera de carnauba, cera de abejas, etc. Los porcentajes
de cantidades habituales se encuentran en el intervalo de desde el
0,05% en peso hasta el 5, preferiblemente desde el 0,1 hasta el 3%
en peso con respecto al copolímero.
Aquí deben mencionarse por ejemplo
estabilizantes, colorantes, antioxidantes, humectantes, pigmentos,
abrillantadores, etc. Sirven sobre todo como excipientes de
procesamiento y deben asegurar un procedimiento de producción seguro
y reproducible así como una estabilidad de almacenamiento a largo
plazo buena. Otros excipientes farmacéuticos habituales pueden
encontrarse en cantidades de desde el 0,001% en peso hasta el 30% en
peso, preferiblemente desde el 0,1 hasta el 10% en peso con respecto
al copolímero.
Las sustancias adecuadas como agentes de
ablandamiento tienen por norma general un peso molecular de entre
100 y 20.000 y contienen uno o más grupos hidrófilos en la molécula,
por ejemplo grupos hidroxilo, éster o amino. Son adecuados los
citratos, ftalatos, sebacatos, aceite de ricino. Son ejemplos de
agentes de ablandamiento adecuados los ésteres alquílicos del ácido
cítrico, propilenglicol, ésteres de glicerina, ésteres alquílicos
del ácido ftálico, ésteres alquílicos del ácido sebácico, ésteres de
sacarosa, ésteres de sorbitano, sebacato de dietilo, sebacato de
dibutilo y los polietilenglicoles de 4.000 a 20.000. Son agentes de
ablandamiento preferidos el citrato de tributilo, citrato de
trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato de dibutilo y
sebacato de dietilo. Las cantidades utilizadas se encuentran entre
el 1 y el 60, preferiblemente desde el 2 hasta el 20% en peso, con
respecto al polímero que forma película.
Se indica otra forma de realización preferida
mediante la forma farmacéutica de múltiples partículas descrita a
continuación.
La forma farmacéutica de múltiples partículas
provoca una liberación ventajosa homogénea en su mayor parte de
budesonida en el intestino delgado y en el intestino grueso y
contiene al menos dos tipos de aglomerados diferentes, liberando un
tipo de aglomerado el principio activo principalmente en el
intervalo de pH del intestino delgado y el otro principalmente, en
el intervalo de pH del intestino grueso.
Una forma farmacéutica de múltiples partículas
adecuada puede contener por ejemplo dos formas de aglomerados A y
B. Un núcleo contiene la capa a) interna con la budesonida unida,
presentando los tipos de aglomerados A y B dos recubrimientos
poliméricos diferentes, capas b) intermedias, que determinan la
liberación del principio activo con valores de pH diferentes.
La forma de aglomerado A puede estar provista de
un recubrimiento polimérico, que posibilita una liberación del
principio activo continua, y presenta un recubrimiento externo
resistente a los jugos gástricos, que se disuelve rápidamente por
encima de aproximadamente un pH de 5,5. El recubrimiento externo de
la forma de aglomerado A puede ser por ejemplo EUDRAGIT® L
100-55.
La forma de aglomerado B puede estar provista de
un recubrimiento polimérico, capa b) intermedia, que en la prueba
de liberación según la USP a pH de 6,8 libera en 6 horas menos del
20% del principio activo y a pH de 7,2 en 6 horas, más del 50% del
principio activo.
La forma farmacéutica de múltiples partículas
puede encontrarse en forma de una cápsula rellena de aglomerados,
por ejemplo una cápsula de gelatina, o puede tratarse de un
comprimido, en el que se comprimieron los aglomerados junto con los
excipientes habituales para dar la unidad de comprimido.
La forma farmacéutica de múltiples partículas es
adecuada para la liberación homogénea en su mayor parte de un
principio activo farmacéutico en el intestino delgado y en el
intestino grueso y contiene al menos dos formas de aglomerados, A y
B, que contienen en el núcleo un principio activo farmacéutico, pero
presentan recubrimientos poliméricos diferentes, que determinan la
liberación del principio activo con valores de pH diferentes. In
vitro en la prueba de liberación según la USP (USP 23, método 2)
a pH de 6,8 y a pH de 7,2 se obtienen perfiles mixtos que se
encuentran entre las curvas de liberación individuales de ambas
formas de aglomerados A y B. In vivo en el intestino delgado
domina el perfil de liberación de la forma de aglomerado A y
mientras, en la zona del intestino grueso se utiliza la liberación
del principio activo de la forma de aglomerado B.
Los núcleos del aglomerado están compuestos total
o parcialmente de un principio activo farmacéutico. Por norma
general los núcleos son esféricos o redondos y tienen diámetros en
el intervalo de aproximadamente desde 0,3 hasta 2 mm. Los
recubrimientos poliméricos se encuentran en el intervalo de
aproximadamente desde 2 hasta 16 mg de polímero por cm^{2} de
superficie de los núcleos.
La forma de aglomerado A está provista de un
recubrimiento polimérico interno y un recubrimiento polimérico
externo.
El recubrimiento polimérico interno posibilita
una liberación de principio activo continua en su mayor parte
independiente del pH. Se pretende un perfil de liberación de
principio activo, en el que en la prueba de liberación según la USP
(USP 23, método 2) a pH de 6,8 se liberan tras 2 horas
aproximadamente del 40 al 70%, preferiblemente del 40 al 60% y tras
4 horas, del 60 al 100%, preferiblemente del 80 al 100% del
principio activo. Esto se deriva del tiempo medio de permanencia en
el intestino delgado, que asciende aproximadamente a 4 horas.
El recubrimiento polimérico interno de la forma
de aglomerado A puede estar compuesto de un copolímero de
(met)acrilato, de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4}
polimerizados radicalmente del ácido acrílico o metacrílico y
monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en
el resto alquilo.
Se conocen copolímeros de (met)acrilato
correspondientes por ejemplo por los documentos EP-A
181 515 o DE-PS 1 617 751. Se trata de polímeros
solubles o hinchables independientes del pH, que son adecuados para
recubrimientos de fármacos. Como posible procedimiento de
producción debe mencionarse la polimerización en masa en presencia
de un iniciador que forma radicales disuelto en la mezcla de
monómeros. Igualmente también puede producirse el polímero por
medio de polimerización en disolución o por precipitación. El
polímero puede obtenerse de esta manera en forma de un polvo fino,
que puede lograrse en la polimerización en masa mediante molido, en
la polimerización en disolución y por precipitación por ejemplo
mediante secado por pulverización.
El copolímero de (met)acrilato se compone
del 85 al 98% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4}
polimerizados radicalmente del ácido acrílico o metacrílico y del
15 al 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo
amonio cuaternario en el resto alquilo.
Son ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico preferidos el acrilato de metilo,
acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y
metacrilato de metilo.
Se prefiere especialmente como monómero de
(met)acrilato con grupos amonio cuaternarios el metacrilato
de
2-trimetilamonioetilo-cloruro.
Otro copolímero de (met)acrilato adecuado
puede estar compuesto por ejemplo desde el 85 hasta menos del 93%
en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o
metacrílico y más de desde el 7 hasta el 15% en peso de monómeros
de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto
alquilo. Los monómeros de (met)acrilato de este tipo son
habituales en el mercado y se usan desde hace tiempo para
recubrimientos retardantes (del tipo EUDRAGIT® RL).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Un copolímero concreto adecuado contiene por
ejemplo el 60% en peso de metacrilato de metilo, el 30% en peso de
acrilato de etilo y el 10% en peso de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro
(EUDRAGIT® RL).
La característica de liberación deseada puede
alcanzarse por ejemplo mediante el espesor de la capa de
recubrimiento de los recubrimientos poliméricos del "tipo
EUDRAGIT® RL" descrito anteriormente. Ésta se alcanza por ejemplo
en un recubrimiento de EUDRAGIT® RL del 5 al 15% sobre núcleos que
contienen el principio activo con un diámetro de desde 0,8 hasta
1,2 mm. La característica de liberación deseada puede alcanzarse
también con otros espesores de capa mediante la adición a la mezcla
de un copolímero, de desde el 50-70% en peso de
metacrilato de metilo, el 20-40% en peso de
acrilato de etilo y el 7-2% en peso de metacrilato
de 2-trimetilamonioetilo-cloruro
(del "tipo EUDRAGIT® RS"). Un copolímero concreto adecuado
contiene el 65% en peso de metacrilato de metilo, el 30% en peso de
acrilato de etilo y el 5% en peso de metacrilato de
2-trimetilamonioetilo-cloruro
(EUDRAGIT® RS). Los tipos EUDRAGIT® RL y RS pueden mezclarse por
ejemplo en razones de desde 10 a 1 hasta 1 a 10. Se prefieren
porcentajes más elevados del "tipo EUDRAGIT® RL", por ejemplo
del 60 al 90% en peso en la mezcla.
El recubrimiento polimérico interno puede estar
compuesto también de un copolímero de (met)acrilato del 20 al
40% en peso de acrilato de etilo y del 60 al 80% en peso de
metacrilato de metilo, etilcelulosa o poli(acetato de
vinilo).
El recubrimiento polimérico externo es un
recubrimiento resistente a los jugos gástricos, que se disuelve
rápidamente sólo por encima de aproximadamente un pH de 5,5. De esta
manera, el recubrimiento debe evitar una liberación del principio
activo en exceso en el estómago, es decir ésta debe ascender según
la USP 23 como máximo al 10, preferiblemente sólo al 5%. En la
transición en el intestino delgado el recubrimiento polimérico
exterior debe disolverse rápidamente, de manera que a partir de este
momento se determina la característica de liberación del
recubrimiento polimérico interno. Si el recubrimiento polimérico
externo es demasiado fino, se libera ya en el estómago demasiado
principio activo. Si el recubrimiento polimérico externo se aplica
demasiado grueso, interfiere en la liberación inmediata del
principio activo en el intestino delgado. Los espesores de capa
adecuados se encuentran por ejemplo en el intervalo de desde 15
hasta 150 \mum, preferiblemente por ejemplo en desde 20 hasta 60
\mum. Con respecto al peso del núcleo provisto del recubrimiento
polimérico interno con un diámetro de desde 0,8 hasta 1,25 mm, por
norma general es adecuada una aplicación polimérica (con respecto a
la materia seca) en el intervalo desde el 8 hasta el 40% en peso,
preferiblemente desde el 10 hasta el 25% en peso.
El recubrimiento polimérico resistente a los
jugos gástricos de la forma de aglomerado A puede estar compuesto de
un copolímero de (met)acrilato que contiene grupos ácidos,
que presenta por ejemplo restos de ácido acrílico, sin embargo
preferiblemente del ácido metacrílico.
El copolímero de (met)acrilato se compone
del 40 al 100, preferiblemente del 45 al 99, especialmente del 85 al
95% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} polimerizados
radicalmente del ácido acrílico o metacrílico y puede contener del 0
al 60, preferiblemente del 1 al 55, especialmente del 5 al 15% en
peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en
el resto alquilo.
Son ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico especialmente el metacrilato de metilo,
metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo,
acrilato de etilo y acrilato de butilo.
También son adecuados por ejemplo copolímeros de
(met)acrilato neutros del 20 al 40% en peso de acrilato de
etilo y del 60 al 80% en peso de metacrilato de metilo (del tipo
EUDRAGIT® NE), cuando se usan en mezcla con copolímeros de
(met)acrilato que contienen grupos ácidos.
Son especialmente adecuados los copolímeros de
(met)acrilato del 40 al 60% en peso de ácido metacrílico y
del 60 al 40% en peso de metacrilato de metilo o del 60 al 40% en
peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L
100-55).
En principio son también adecuados copolímeros de
(met)acrilato aniónicos del 20 al 40% en peso de ácido
metacrílico y del 80 al 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo
EUDRAGIT® S).
También son adecuados copolímeros de
(met)acrilato, compuestos del 10 al 30% en peso de
metacrilato de metilo, del 50 al 70% en peso de acrilato de metilo y
del 5 al 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS).
El recubrimiento polimérico resistente a los
jugos gástricos de la forma de aglomerado A puede estar compuesto
también de goma laca, HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa),
CAP (acetato-ftalato de celulosa),
HPMC-AS (acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa) o
poli(acetato-ftalato de vinilo).
Sin embargo debe tenerse en cuenta en cualquier
caso, ajustar el recubrimiento por ejemplo con respecto al espesor
de capa y dado el caso, la mezcla con otros polímeros de tal manera,
que se disuelva rápidamente tras la transición en el intestino
delgado.
\global\parskip0.990000\baselineskip
La forma de aglomerado B libera con un pH de 6,8
en la prueba de liberación según la USP (USP 23, método 2) tras 2
horas no más del 10%, preferiblemente no más del 5% y tras 4 horas
no más del 20, preferiblemente no más del 10% del principio activo.
Con un pH de 7,2 se liberan tras 3 horas aproximadamente del 40 al
60% y tras 60 horas aproximadamente del 80 al 100% del principio
activo.
El recubrimiento polimérico para la forma de
aglomerado B puede ser un copolímero de (met)acrilato, que se
compone del 60 al 95% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a
C_{4} polimerizados radicalmente del ácido acrílico o metacrílico
y del 5 al 40% en peso de monómeros de (met)acrilato con un
grupo ácido en el resto alquilo.
Se adecuan especialmente bien los copolímeros de
(met)acrilato, compuestos del 10 al 30% en peso de
metacrilato de metilo, del 50 al 70% en peso de acrilato de metilo y
del 5 al 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS).
Son igualmente adecuados los copolímeros de
(met)acrilato del 20 al 40% en peso de ácido metacrílico y
del 80 al 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT®
S).
La formulación farmacéutica según la invención
puede usarse para el tratamiento de colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn y/u otras enfermedades gastrointestinales especialmente
inflamatorias, que pueden tratarse con budesonida.
El contenido en budesonida, preferiblemente
budesonida micronizada, por unidad de dosificación (aglomerado)
puede ser por ejemplo de desde 0,5 hasta 30 mg, preferiblemente
desde 1 hasta 10 mg. Una unidad de dosificación, una cápsula que
contiene aglomerados o un comprimido, comprimido a partir de
aglomerados puede contener de desde 100 hasta 1.000, preferiblemente
de desde 150 hasta 750 aglomerados.
La prueba de liberación para budesonida tiene
lugar según la USP XXIII, monografía <711>
"Dissolution" con el aparato 2 (paleta) con una
velocidad de giro de 100/min en tampón de fosfato a pH de 7,5 según
la monografía "Intestinal Fluid, Simulated, TS" sin
adición de pepsina o en agua depurada con una velocidad de giro de
la paleta de 100/min con 500 ml de medio de disolución. Por cada
determinación se pesaron 400 mg de la muestra. La detección tuvo
lugar por medio de HPLC con columna PP 18, de 10 cm (Phenomenex) y
detección UV a 246 mm.
Aparatos: Bomba L 7.000 100 (empresa
Merck-Hitachi, Darmstadt, Alemania), automuestreador
L 7.000 200 (empresa Merck-Hitachi, Darmstadt,
Alemania), detector UV/VIS L 4.250 (empresa
Merck-Hitachi, Darmstadt, Alemania).
El volumen de inyección fue de 100 \mul, la
velocidad de flujo 1 ml/min. Los tiempos de retención fueron en
promedio de 2,5 min. Al final de la prueba se homogeneizaron los
aglomerados con ayuda de un Ultra Turrax durante 10 min. El
contenido se estableció como un valor del 100% en el cálculo. Se
realizaron de 3 a 6 pruebas por medio.
Ejemplo
1
(No según la
invención)
El principio activo se disuelve en las
condiciones indicadas in vitro de la siguiente manera:
| Tiempo (min) | Liberación en agua depurada y tampón de fosfato | |
| a pH de 7,5 (% de la teoría) | ||
| Valor medio | Desviación estándar relativa | |
| 0 | 0,0 | 0,0 |
| 60 | aprox. 3,7 | 0,4 |
| 120 | aprox. 5,4 | 1,0 |
| 180 | aprox. 7,1 | 1,6 |
Ejemplo
2
(Según la
invención)
Se dispersan 6 g de budesonida, 5 g de talco y 1
g de citrato de trietilo con un homogeneizador (Ultra Turrax,
empresa Jahnke & Kunkel, Alemania) en 65 de agua depurada y se
mezclan con agitación ligera con un agitador de hélice con 33 g de
EUDRAGIT® L 30 D-55. Se pulveriza esta suspensión de
pulverización con agitación en un aparato de lecho fluidizado STREA
1 (empresa Aeromatic, Bubendorf, Suiza) sobre 500 g de aglomerados
de sacarosa, 0,8-1,0 mm (empresa Werner, Tornesch,
Alemania).
El ensayo se describe mediante los siguientes
datos:
\vskip1.000000\baselineskip
| Materia seca de laca (MSL) [g] | 10 |
| Agente de ablandamiento con respecto a MSL | 10% |
| Antiaglomerante con respecto a MSL | 50% |
| Dispersión del contenido de materia sólida (m/m) | 4,4% |
| MSL con respecto a la masa del núcleo | 2% |
| Aparato de recubrimiento | Strea 1 |
| Tipo de aglomerado | Sacarosa |
| Diámetro de tobera [mm] | 0,8 |
| Presión de pulverización [bar] | 0,5 |
| Magnitud de la mezcla básica [g] | 500 |
| Cantidad de aplicación [g] | 110 |
| Tiempo de precalentamiento [min] | 5 |
| Tiempo de pulverización [min] | 52 |
| Temperatura del aire de entrada [ºC] | 41 |
| Temperatura del aire de salida [ºC] | 30 |
| Velocidad de pulverización [g/min] | 2,1 |
| Tiempo de resecado [min] | 10 |
Los aglomerados liberan el principio activo con
las condiciones indicadas in vitro tal como se describe a
continuación. Al final de la prueba se homogeneizaron los
aglomerados con ayuda de un Ultra Turrax durante 10 min y se volvió
a determinar la concentración de budesonida en la disolución. Este
último valor de medición se estableció como valor del 100%
(contenido en budesonida posible teóricamente en la disolución) en
el cálculo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo | Liberación en tampón de fosfato | Liberación en agua depurada | ||
| (min) | a pH de 7,5 (% de la teoría) | (% de la teoría) | ||
| Valor | Desviación | Valor | Desviación | |
| medio | estándar rel. | medio | estándar rel. | |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 15 | 65,3 | 2,0 | 4,9 | 0,1 |
| 30 | 94,4 | 1,1 | 10,8 | 1,9 |
| 60 | 84,4 | 1,5 | 16,7 | 2,2 |
| 120 | 88,1 | 1,5 | 21,6 | 0,8 |
\newpage
Ejemplo
3
(Según la
invención)
Se dispersan 36 g de budesonida, 60 g de talco y
12 g de citrato de trietilo con un homogeneizador (Ultra Turrax,
empresa Jahnke & Kunkel, Alemania) en 632 de agua depurada y se
mezcla con agitación ligera con un agitador de hélice con 33 g de
EUDRAGIT® L 30 D-55. Se pulveriza esta suspensión de
pulverización con agitación en un aparato de lecho fluidizado WSG 5
(empresa Glatt AG, Binzan, Alemania) sobre 6.000 g de aglomerados de
sacarosa, 0,8-1,0 mm (empresa Werner, Tornesch,
Alemania).
El ensayo se describe mediante los siguientes
datos:
| Materia seca de laca (MSL) [g] | 120 |
| Agente de ablandamiento con respecto a MSL | 10% |
| Antiaglomerante con respecto a MSL | 50% |
| Dispersión del contenido de materia sólida (m/m) | 3,8% |
| MSL con respecto a la masa del núcleo | 2% |
| Aparato de recubrimiento | WSG 5 |
| Tipo de aglomerado | Sacarosa |
| Diámetro de tobera [mm] | 2,0 |
| Presión de pulverización [bar] | 2,0 |
| Magnitud de la mezcla básica [g] | 6.000 |
| Cantidad de aplicación [g] | 1.140 |
| Tiempo de precalentamiento [min] | 5 |
| Tiempo de pulverización [min] | 57 |
| Temperatura del aire de entrada [ºC] | 44 |
| Temperatura del aire de salida [ºC] | 34 |
| Velocidad de pulverización [g/min] | 20,0 |
| Tiempo de resecado [min] | 10 |
Los aglomerados liberan el principio activo en
las condiciones indicadas in vitro de la siguiente
manera:
| Tiempo (min) | Liberación (% de la teoría) | |
| Valor medio | Desviación estándar | |
| 0 | 0,0 | 0,0 |
| 15 | 71,7 | 7,0 |
| 30 | 103,7 | 3,2 |
| 60 | 100,5 | 4,3 |
| 120 | 98,3 | 5,1 |
Se dispersan 8,75 g de talco y 7 g de sebacato de
dibutilo con un homogeneizador (Ultra Turrax, empresa Jahnke &
Kunkel, Alemania) en 156,3 g de agua depurada y se mezclan con
agitación ligera con un agitador de hélice con una mezcla de 26,3 g
de EUDRAGIT® RS 30 D y 8,8 g de EUDRAGIT® RL 30 D.
Se recubrieron 350 g de aglomerados del ejemplo 2
en un aparato de lecho fluidizado STREA 1 (empresa Aeromatic,
Bubendorf, Suiza) en las condiciones siguientes:
| Materia seca de laca (MSL) [g] | 35 |
| Agente de ablandamiento con respecto a MSL | 20% |
| Antiaglomerante con respecto a MSL | 50% |
| Dispersión del contenido de materia sólida (m/m) | 17% |
| MSL con respecto a la masa del núcleo | 10% |
| Aparato de recubrimiento | Strea 1 |
| Tipo de aglomerado | ejemplo 2 |
| Diámetro de tobera [mm] | 0,8 |
| Presión de pulverización [bar] | 0,5 |
| Magnitud de la mezcla básica [g] | 350 |
| Cantidad de aplicación [g] | 297,5 |
| Tiempo de precalentamiento [min] | 5 |
| Tiempo de pulverización [min] | 117 |
| Temperatura del aire de entrada [ºC] | 40 |
| Temperatura del aire de salida [ºC] | 329 |
| Velocidad de pulverización [g/min] | 2,5 |
| Tiempo de resecado [min] | 5 |
Los núcleos recubiertos se resecan posteriormente
sobre estantes a 40ºC durante 24 h en el armario desecador con
circulación de aire.
Se dispersan 1,3 g de monoestearato de glicerol,
1,3 g de citrato de trietilo y 0,5 g de polisorbato 80 con un
homogeneizador (Ultra Turrax, empresa Jahnke & Kunkel, Alemania)
en 156,3 g de agua depurada y se mezclan con agitación ligera con un
agitador de hélice con 87,5 g de EUDRAGIT® FS 30 D.
Se recubrieron 400 g de aglomerados del ejemplo 2
con un recubrimiento de retardo de la suspensión de pulverización 1
en un aparato de lecho fluidizado STREA 1 (empresa Aeromatic,
Bubendorf, Suiza) en las condiciones siguientes:
| Materia seca de laca (MSL) [g] | 30 |
| Agente de ablandamiento con respecto a MSL | 3% |
| Antiaglomerante con respecto a MSL | 5% |
| Dispersión del contenido de materia sólida (m/m) | 20% |
| MSL con respecto a la masa del núcleo | 7,5% |
| Aparato de recubrimiento | Strea 1 |
| Tipo de aglomerado | ejemplo 2 |
| Diámetro de tobera [mm] | 0,8 |
| Presión de pulverización [bar] | 0,5 |
| Magnitud de la mezcla básica [g] | 400 |
| Cantidad de aplicación [g] | 165 |
| Tiempo de precalentamiento [min] | 5 |
| Tiempo de pulverización [min] | 54 |
| Temperatura del aire de entrada [ºC] | 31 |
| Temperatura del aire de salida [ºC] | 25 |
| Velocidad de pulverización [g/min] | 3,1 |
| Tiempo de resecado [min] | 5 |
Los núcleos recubiertos se resecan posteriormente
en estantes a 40ºC durante 2 h en el armario desecador con
circulación de aire.
\newpage
Los aglomerados recubiertos con las capas b) y c)
liberan el principio activo en las condiciones indicadas in
vitro de la siguiente manera:
| Tiempo (min) | Liberación en tampón de fosfato a pH de 7,5 | |
| (% de la teoría) | ||
| Valor medio | Desviación estándar relativa | |
| 0 | 0,0 | 0 |
| 30 | 0,0 | 0 |
| 60 | 0,0 | 0 |
| 120 | 1,8 | 0,1 |
| 180 | 4,2 | 0,3 |
| 240 | 11,7 | 1,8 |
| 300 | 32,6 | 2,0 |
| 360 | 50,5 | 7,4 |
| 480 | 73,3 | 7,0 |
| 600 | 85,3 | 3,0 |
Claims (16)
1. Formulación farmacéutica, que contiene
esencialmente
- a)
- una capa interna, que dado el caso puede estar aplicada sobre un núcleo, con el principio activo budesonida, unido en un aglutinante
- b)
- una capa intermedia con un material de recubrimiento polimérico soluble en jugo intestinal o retardante,
- c)
- una envoltura externa resistente a los jugos gástricos o una capa externa con un material de recubrimiento resistente a los jugos gástricos
pudiendo contener las capas en una
manera en sí conocida otros excipientes farmacéuticos habituales,
caracterizada porque el aglutinante es un polímero o
copolímero con grupos ácidos y la formulación de la capa interna
libera sin capa intermedia y externa, el principio activo unido en
la prueba de liberación según la USP XXIII Monografía <711>
"Disolución" con un aparato 2 (paleta) con una velocidad de
giro de 100/min en tampón de fosfato a pH 7,5 tras 30 minutos en más
del
80%.
2. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el aglutinante
polimérico es un copolímero de met(acrilato), que contiene
del 40 al 95% en peso de unidades polimerizadas radicalmente de
ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o
metacrílico y del 5 al 60% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo.
3. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el aglutinante
polimérico es un copolímero de
vinilpirrolidona-acetato de vinilo.
4. Formulación farmacéutica según una o varias de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la capa
intermedia es un copolímero de (met)acrilato, que contiene
del 40 al 100% en peso de unidades polimerizadas radicalmente de
ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o
metacrílico y nada o hasta el 60% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo.
5. Formulación farmacéutica según una o varias de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la capa
intermedia es un copolímero de (met)acrilato, que contiene
del 85 al 98% en peso de unidades polimerizadas radicalmente de
ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o
metacrílico y del 15 al 2% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto
alquilo.
6. Formulación farmacéutica según una o varias de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el material
de recubrimiento externo resistente a los jugos gástricos es un
copolímero de (met)acrilato, que contiene del 40 al 100% en
peso de unidades polimerizadas radicalmente de ésteres alquílicos
C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico y del 5 al 60% en
peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en
el resto alquilo.
7. Formulación farmacéutica según una o varias de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la
envoltura externa resistente a los jugos gástricos es una
cápsula.
8. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 6, caracterizada porque la cápsula está
compuesta esencialmente de gelatina o de hidroxipropilcelulosa.
9. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque la cápsula está
provista de un recubrimiento resistente a los jugos gástricos.
10. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 6, 7 u 8, caracterizada porque contiene el
principio activo en forma de aglomerados o gránulos.
11. Formulación farmacéutica según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque se trata
de una forma farmacéutica de múltiples partículas con en su mayor
parte una liberación homogénea de budesonida en el intestino delgado
y en el intestino grueso, que contiene al menos dos tipos de
aglomerados distintos, liberando un tipo de aglomerado el principio
activo principalmente en el intervalo de pH del intestino delgado y
el otro principalmente en la zona de pH del intestino grueso.
12. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 11, caracterizada porque los aglomerados están
encapsulados en una cápsula según una o varias de las
reivindicaciones 6 a 10.
13. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 11, caracterizada porque los aglomerados se
encuentran en forma de un comprimido, en el que se comprimieron los
aglomerados junto con los excipientes habituales para dar la unidad
de comprimido.
14. Procedimiento para la producción de una
formulación farmacéutica según una o varias de las reivindicaciones
1 a 13, caracterizado porque en primer lugar se crea una capa
a) interna, en la que la budesonida está unida con grupos ácidos en
un aglutinante polimérico, de manera en sí conocida mediante
aplicación por pulverización o procesamiento por fusión, aplicándose
la capa a) interna dado el caso sobre un núcleo, y posteriormente se
aplican la capa b) intermedia y la capa c) externa de manera en sí
conocida mediante aplicación por pulverización o procesamiento por
fusión.
15. Procedimiento para la producción de una
formulación farmacéutica según la reivindicación 14,
caracterizado porque se utiliza un aglutinante según la
reivindicación 2 en forma de una dispersión y se crea la capa a)
interna mediante pulverización acuosa de una dispersión de
copolímero de (met)acrilato que contiene budesonida sobre
núcleos con unión de la budesonida tras la evaporación del agua.
16. Uso de una formulación farmacéutica según una
o varias de las reivindicaciones 1 a 13 como forma farmacéutica para
el tratamiento de la colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y/u otras
enfermedades del tracto gastrointestinal, que pueden tratarse con
budesonida.
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