KR101535701B1

KR101535701B1 - 에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖는 비-오피오이드용 ｐｈ-의존성 조절 방출 제약 조성물

Info

Publication number: KR101535701B1
Application number: KR1020117006639A
Authority: KR
Inventors: 한스 배어; 토마스 퓌르스트; 게르하르트 레너; 미하엘 고트샬크
Original assignee: 에보니크 룀 게엠베하
Priority date: 2008-09-24
Filing date: 2008-09-24
Publication date: 2015-07-09
Anticipated expiration: 2028-09-24
Also published as: BRPI0823128B1; US20110229562A1; CA2738197C; EP2326313B1; SI2326313T1; HK1211491A1; IL211305A0; ES2537622T3; US10933024B2; CA2738197A1; MX2011003050A; CN102164589A; PL2326313T3; EP2326313A1; WO2010034344A1; IL211305A; KR20110058836A; JP5453434B2; BRPI0823128B8; BRPI0823128A2

Abstract

본 발명은, 오피오이드를 제외한 1종 이상의 제약 활성 성분을 포함하며, 여기서 코어는 제약 조성물의 방출을 조절하는 적어도 하나의 코팅 층에 의해 코팅되어 있고, 코팅 층은 i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40 내지 95 중량%의, 수 불용성이며 본질적으로 중성인 1종 이상의 비닐 중합체 또는 공중합체, 및 ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5 내지 60 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매질에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온성 중합체 또는 공중합체의 중합체 혼합물을 포함하며, 코팅 층은 각각 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 계산하여 110 내지 250 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제, 1 내지 35 중량%의 1종 이상의 중성 셀룰로스 화합물 및 1 내지 25 중량%의 1종 이상의 유화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, pH-의존성 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖는 비-오피오이드용 ＰＨ-의존성 조절 방출 제약 조성물 {PH-DEPENDENT CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NON-OPIOIDS WITH RESISTANCE AGAINST THE INFLUENCE OF ETHANOL}

본 발명은 활성 화합물의 방출에 대한 에탄올의 영향에 대해 감소된 감수성을 갖는, 오피오이드(opioid)가 아닌 약물용의 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

US 2003/0118641 A1은 추출가능 오피오이드를 함유하는 경구용 제약 형태의 남용 가능성을 감소시키기 위한 절차에 대해 기술하고 있다. 상기 절차에서는, 통상적인 가정용 용매, 예컨대 이소프로필 알콜, 보드카, 화이트 와인 식초, 열수 또는 과산화물, 희석 알콜 중 0.01 HCl에 의한 활성 화합물 추출에 대한 내성이 특히 제공되어야 했다. 활성 화합물을 매트릭스-형성 중합체 및 이온 교환 물질, 예컨대 스티렌-디비닐벤젠 중합체와 함께 미분화된 형태로 제제화하는 것이 제안되어 있다. 이온 교환 물질이 활성 화합물 추출에 대한 증가된 내성의 기능에 있어 결정적이다. 매트릭스-형성 중합체는 명확하게 제약학적 코어에 대한 구조-부여제로서 기능한다. 가능한 물질들의 많은 목록이 매트릭스-형성 중합체에 대해 특정되어 있는데, 이는 많은 다른 물질들과 함께 폴리메타크릴레이트도 포함하고 있다. 바람직한 매트릭스-형성제는 C₁-C₆-히드록시알킬-셀룰로스이다.

US 2004/0052731 A1은 부적절한 투여의 결과로서의 남용 가능성의 감소에 기여해야 하는, 특히 오피오이드 활성 화합물에 적합한 제약 형태에 대해 기술하고 있다. 친유성 활성 화합물 변형체를 예를 들어 지방산 또는 가교 수용성 폴리사카라이드와 같은 수 불용성 첨가제와 조합하는 것이 제안되어 있다.

US 2005/0163856 A1은 용매 중의 용해 및 후속되는 부적절한 투여의 결과로서의 남용 가능성이 감소된 옥시코돈-함유 제약 형태를 사용한, 통증으로 고통받는 환자의 치료를 위한 치료 절차에 대해 기술하고 있다. 이를 위하여, 활성 화합물은 히드록시프로필-셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 매트릭스-형성 중합체와 함께 제제화되어야 한다.

WO 2006/002884 A1은 500 N 이상의 파괴 내성(fracture resistance)을 갖는 중합체, 특히 폴리알킬렌 옥시드를 함유하는, 남용으로부터 보호되는 경구 투여 형태에 대해 기술하고 있다.

WO 2006/094083 A1은 조절된 벤라팍신 방출 특성을 갖는 제약 형태에 대해 기술하고 있다. 에탄올 첨가에 의한 남용 가능성의 감소를 위하여, 활성 화합물은 겔화 가교 중합체, 예컨대 크산탄의 매트릭스에 통합된다. 추가의 소수성 중합체, 특히 또한 폴리-메타크릴레이트가 첨가제로서 첨가될 수 있다.

WO 2006/125483는 코팅된 제약 제제 및 혼합 중합체 코팅을 갖는 제약 제제의 제조를 위한 중합체 혼합물의 용도에 대해 기술하고 있다. 상기 중합체 혼합물은, 표준 중합체를 사용해서는 달성될 수 없는, 상이한 제약학적 성분들의 소정의 치료적 요건에 대하여 맞추어진 변형된 방출 프로파일을 제공하도록 의도된다. 에탄올 내성 제약 형태에 대해서는 어떠한 언급도 없다. 실시예에서는, 유드라짓(Eudragit)® FS가 5 내지 50 중량%의 비율인 유드라짓® NE 및 유드라짓® FS의 혼합물로 코팅된 제약 형태가 기술되어 있다. 그러나, 활석이 본 발명에서 사용되는 바와 같이 다량으로 상세한 설명에서 권고되거나 또는 실시예에서 사용되지 않는다. 코어 중량 기준으로 2 내지 20 중량%인 코팅의 적합한 두께는 본 발명에서 필요로 하는 두께에 비해 매우 작다.

WO 1994/0022431 A1은 치료 유효량의 투여용 모르핀을 함유하는 경구용 제약 제제에 대해 기술하고 있다. 이는 0.7 내지 1.4 mm 범위의 개별 입자 크기를 갖는 50개 이상의 개별 입자로 구성된다. 각 입자는 장벽 층으로 코팅된 모르핀의 염을 함유하는 코어를 갖는다. 상기 장벽 층은, 1.0 내지 7.0 범위의 pH에 대해 실질적으로 비의존성인 코팅 장벽 층을 통한 약물 방출을 제공하기 위하여, 에틸 셀룰로스, 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르로부터 합성된 공중합체 및 천연 왁스의 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수 불용성 성분, 및 가소제를 함유한다. 수득되는 모르핀의 최종 혈청 농도는 상기 제제의 단일 투여량 투여 후 12시간 이상 동안 최대 혈청 농도의 50% 이상이다.

US 2007/053698은 수성 알콜과의 공동-섭취와 관련하여 개선된 특성을 나타내는, 히드로모르폰 및 옥시코돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는 오피오이드의 지속 방출 투여 방법에 대해 개시하고 있다.

정의

pH -의존성 조절 방출 제약 조성물

pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은, 제약상 허용되는 필름 형성 중합체, 및 임의로 다른 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된, 제약학적 성분을 포함하며, 제약학적 성분의 pH-의존성 조절 방출을 나타내는 제약 조성물을 의미한다.

오피오이드를 제외한 제약학적 활성 성분

pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은 오피오이드를 제외한 1종 이상의 제약학적 활성 성분을 포함하는 코어를 포함한다. 1종 이상의 오피오이드 (오피오이드 효능제)를 함유하는 제약 조성물은 본 발명에서 명백히 배제된다.

바람직한 것은 통상적으로 조절 방출 투여 형태 또는 지속 방출 형태로 제제화되는 제약학적 활성 성분이다.

적합한 제약학적 활성 성분은 예를 들어 메토프롤롤이다.

사용되는 의약 물질은 예를 들어 문헌 [Rote Liste] 또는 [Merck Index]와 같은 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 목적을 위해 사용되는 활성 성분 또는 의약 물질은,

1. 장애, 질환, 물리적 손상 또는 병리학적 증상을 치료, 경감, 예방 또는 진단하기 위하여;

2. 신체 또는 정신적 상태의 질환, 상황 또는 기능을 밝혀내기 위하여;

3. 인간 또는 동물 신체에 의해 생성되는 활성 물질 또는 체액을 대체하기 위하여;

4. 병원체, 기생충 또는 외인성 물질을 피하거나 제거하거나 무해하게 만들기 위하여; 또는

5. 신체 또는 정신적 상태의 질환, 상황 또는 기능에 영향을 미치기 위하여

인간 또는 동물 신체 상에서 또는 이들 신체 내에서 사용되도록 의도된다.

이들 제약학적 활성 물질은, ACE 억제제, 아드레날린약, 부신피질스테로이드, 여드름 치료제, 알도스 리덕타제 억제제, 알도스테론 길항제, 알파-글루코시다제 억제제, 알파 1 길항제, 알콜 남용용 치료제, 아미노산, 살아메바제, 동화약물, 각성제, 마취 첨가제, 마취제 (비-흡입성), 마취제 (국소용), 개별 진통성 진통제 (오피오이드 제외), 안드로겐, 협심증 치료제, 길항제, 항알레르기제, 항알레르기제, 예컨대 PDE 억제제, 천식 치료용 항알레르기제, 추가의 항알레르기제 (예컨대 류코트리엔 길항제), 항빈혈제, 항안드로겐제, 항불안제제, 항관절염제, 항부정맥제, 항죽상동맥경화증제, 항생제, 항콜린성제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 지사제, 항이뇨제, 해독제, 항구토제, 항간질제, 항섬유소용해제, 항간질제, 항기생충제, 항히스타민제, 항저혈압제, 항고혈압제, 항고혈압제, 항저혈압제, 항응고제, 항진균제, 항에스트로겐제, 항에스트로겐제 (비-스테로이드성), 항파킨슨제, 항염증제, 항증식 활성 성분, 항원생동물 활성 성분, 항류마티스제, 항살주혈흡충제제, 항연축억제제, 항혈전제, 진해제, 식욕 억제제, 동맥경화증 치료제, 정균제, 베타-차단제, 베타-수용체 차단제, 기관지확장제, 탄산 안히드라제 억제제, 화학치료제, 이담제, 콜린성제, 콜린성 길항제, 콜린에스테라제 억제제, 궤양성 대장염 치료용 제제, 시클로옥시제나제 억제제 이뇨제, 살외부기생충제, 구토제, 효소, 효소 억제제, 효소 억제제, 구토 억제용 활성 성분, 섬유소용해제, 정진균제, 통풍 치료제, 녹내장 치료제, 당질코르티코이드, 당질코르티코스테로이드, 지혈제, 심장 글리코시드, 히스타민 H2 길항제, 호르몬 및 그의 억제제, 면역치료제, 강심제, 콕시듐 예방제, 설사제, 지질-강하제, 위장관 치료제, 말라리아 치료제, 편두통 치료제, 살미생물제, 크론병, 전이 억제제, 편두통 치료제, 무기질 제제, 운동성-증가 활성 성분, 근육 이완제, 신경이완제, 에스트로겐 치료용 활성 성분, 골다공증제, 이과제, 항파킨슨제, 식물성약제, 양성자 펌프 억제제, 프로스타글란딘, 양성 전립선 비대증 치료용 활성 성분, 가려움증 치료용 활성 성분, 건선 활성 성분, 정신작용 약물, 자유-라디칼 스캐빈저, 레닌 길항제, 갑상선 치료제, 지루증 치료용 활성 성분, 배멀미 억제용 활성 성분, 연축억제제, 알파- 및 베타-교감신경유사작용제, 혈소판 응집 억제제, 신경안정제, 궤양 치료제, 추가의 궤양 치료제, 요로결석증 치료용 제제, 정바이러스제, 비타민, 시토카인, 세포증식억제제와의 조합 치료용 활성 성분과 같은 1종 이상의 활성 성분 부류에 속할 수 있다.

오피오이드를 제외한 적합한 활성 성분의 예로는, 예를 들어 아카르보스, 아세틸살리실산, 아바카비르, 아세클로페낙, 아클라루비신, 아시클로비르, 악티노마이신, 아달리무맙, 아데포비르, 아데포비르디피복실, 아데노실메티오닌, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 아갈시다제 알파, 아갈시다제 베타, 알렘투주맙, 알모트립탄, 알파셉트, 알로푸리놀, 알모트립탄, 알로세트론, 알프로스타딜, 아만타딘, 암브록솔, 아미술프리드, 암로디핀, 아목시실린, 5 아미노살리실산, 아미트립틸린, 암로디핀, 아목시실린, 암프레나비르, 아나킨라, 아나스트로졸, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 아포모르핀, 아리피프라졸, 삼산화 비소, 아르테메테르, 아테놀롤, 아토르바스타틴, 아토시반, 아자티오프린, 아젤라산, 바르비투르산 유도체, 발살라지드, 바실릭시맙, 베클라페르민, 베클로메타손, 베미파린, 벤조디아제핀, 베타히스틴, 벡사로텐, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 비마토프로스트, 보센탄, 보툴리누스 독소, 브리모니딘, 브린졸라미드, 부데소니드, 부디핀, 부펙사막, 부메타니드, 부프로피온, 부티진, 칼시토닌, 칼슘 길항제, 칼슘 염, 칸데사르탄, 카페시타빈, 캅토프릴, 카르바마제핀, 카리페나신, 카르베딜롤, 카스포펀진, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신 세팔로스포린, 세프디토렌, 세프프로질, 셀레콕시브, 세페시타빈, 세리바스타틴, 세티리진, 세트로렐릭스, 세툭시맙, 체노데옥시콜산, 코리오닉 고나도트로핀, 시클로스포린, 시도포비르, 시메티딘, 시프로플록사신, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라리트로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 클로피도그렐, 카페인, 콜레스티라민, 크로모글릭산, 코트리목사졸, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 다르베포에틴, 시스테아민, 시스테인, 시타라빈, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다클리주맙, 달포프리스틴, 다나파로이드, 다피프라졸, 다르베포에틴, 데페프리폰, 데시프라민, 데시루딘, 데슬로아라타딘, 데스모프레신, 데소게스트렐, 데소니드, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디소프록실, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 디히드랄라진, 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메틸 술폭시드, 디메티콘, 디피복실, 디피리다르노이, 돌라세트론, 돔페리돈, 및 돔페리단 유도체, 도네프질, 도파민, 독사조신, 독소루비진, 독실아민, 디클로페낙, 디발프로엑스, 드로나비놀, 드로스피레논, 드로트레코긴 알파, 두타스테리드, 에바스틴, 에코나졸, 에파비렌즈, 엘레트리판, 에미다스틴, 엠트리시타빈, 에날라프릴, 엔세푸르, 엔타카폰, 엔푸르비르티드, 에페드린, 에피네프린, 에플레레논, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 에프로사르탄, 엡티피바티드, 에르타페넴, 에소메프라졸, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 에타네르셉트, 에텐자미드, 에티네스트라디올, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 에토필린, 에토노게스트렐, 에토포시드, 엑세메스탄, 엑세티미브, 팜시클로비르, 파모티딘, 파로페난 달록세이트, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜티코나졸, 펙소페나딘, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루나리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루르비프로펜, 플루피르틴, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포미비르센, 폰다파리눅스, 포르모테롤, 포스포미신, 프로바트립탄, 푸로세미드, 푸시드산, 가도베네이트, 갈란타민, 갈로파밀, 간시클로비르, 가니렐릭스, 가티플록사신, 게피티니브, 겜피브로질, 겐타미신, 게피론, 프로게스토겐 및 프로게스토겐 유도체, 징코, 글라티라머, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글루카곤, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글리코시드 항생제, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 그레파플록사신, 지라제 억제제, 구아네티딘, 지라제 억제제, 하에민, 할로판트린, 할로페리돌, 경구용 항당뇨병제로서의 요소 유도체, 헤파린 및 헤파린 유도체, 심장 글리코시드, 히알루론산, 히드랄라진, 히드로클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드 유도체, 히드록시오메프라졸, 히드록시진, 이브리투모맙, 이부프로펜, 이다루비신, 이플릭시맙, 이포스파미드, 일로프로스트, 이마티니브, 이미다프릴, 이미글루세라제, 이미프라민, 이미퀴모드, 이미다프릴, 인도메타신, 인도라민, 인플릭시맙, 인슐린, 인슐린 글라르긴, 인터페론, 이르베사르탄, 이리노테칸, 이소코나졸, 이소프레날린, 이트라코나졸, 이바브라딘, 요오드 및 요오드 유도체, 세인트 존스 워트, 칼륨 염, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 라로니다제, 라타노프로스트, 레플루노미드, 레피루딘, 레르카니디핀, 레테프리님, 레트로졸, 레바세틸메타돌, 레베티라세탐, 레보세티리진, 레보도파, 리코펠론, 리네졸리드, 리피나비르, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리수리드, 로페프라민, 로독사미드, 로메플록사신, 로무스틴, 로페라미드, 로피나비르, 로라타딘, 로르녹시캄, 로사르탄, 루메판트린, 루트로핀, 마그네슘염, 마크롤리드 항생제, 망가포디피르, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베베린, 메클로진, 메페남산, 메플로퀸, 멜록시캄, 메만틴, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메숙시미드, 메타미졸, 메트포르민, 메토트렉세이트, 메틸 5-아미노-4-옥소펜타노에이트, 메틸날록손, 메틸날록손, 메틸날트렉손, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미베프라딜, 미코나졸, 미페프리스톤, 미글리톨, 미글루스타드, 미노시클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모달피닐, 모엑시프릴, 몬텔루카스트, 모록토코그, 목시플록사신, 에르고트 알칼로이드, 날록손, 나프록센, 나라트립탄, 나르코틴, 나타마이신, 나테글리니드, 네비볼롤, 네파조돈, 넬피나비르, 네오스티그민, 네라멕산, 네비라핀, 니세르골린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 네시리티드, 니솔디핀, 노르플록사신, 노바민 술폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 옥토트리드, 올란자핀, 올메사르탄, 올살라진, 오셀타미비르, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 오를리스타트, 오셀타미비르, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥살리플라틴, 옥사프로진, 옥스카르바세핀, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 팔리비주맙, 팔라노세트론, 판토프라졸, 파라세타몰, 파레콕시브, 파록세틴, 페가스파르가제, 페그인터페론, 페그필그라스트림, 펜시클로비르, 경구용 페니실린, 펜티필린, 펜톡시필린, 펩티드 항생제, 페린도프릴, 페르페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 페닐부티르산, 페니토인, 페노티아진, 펜세린, 페닐부타존, 페니토인, 피메크롤리무스, 피모지드, 핀돌롤, 피오글리타존, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피를린돌, 피록시캄, 프라미펙솔, 프람린티드, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로피온산 유도체, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티오나미드, 프록시필린, 퀘티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 퀴누프리스틴, 라미프릴, 라니티딘, 라베프라졸, 랄록시펜, 라놀라진, 라스부리카제, 레복세틴, 레파클리니드, 레프로테롤, 레세르핀, 레보플록사신, 리바비린, 리팜피신, 릴루졸, 리멕솔론, 리세드로네이트, 리스페리돈, 리토나비르, 리툭시맙, 리바스티멘, 리사트립탄, 로페콕시브, 로피니롤, 로피바카인, 로시글리타존, 록사티딘, 록시트로마이신, 루스코게닌, 로수바스타틴, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살리실레이트, 살메테롤, 사페르코나졸, 갑상선 호르몬, 스코폴라민, 셀레길린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄린, 세벨라머, 시부트라민, 실데나필, 실리케이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 시토스테롤, 소탈롤, 스파글룸산, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로노락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 술박탐, 술폰아미드, 술파살라진, 술피리드, 술타미실린, 술티암, 수마트립탄, 염화 숙사메토늄, 타크린, 타크롤리무스, 타달라필, 탈리올롤, 탈사클리딘, 타목시펜, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테가세로드, 텔리트로마이신, 텔미사르탄, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테나토프라졸, 테넥테플라제, 테니포시드, 테노포비르, 테녹시캄, 테리파라티드, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르페나딘, 테리파라티드, 테를리프레씬, 테르타톨롤, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 테트라시클린, 테트리졸린, 테조센탄, 테오브로민, 테오필린, 테오필린 유도체, 티아마졸, 티오테파, thr. 성장 인자. 티아가빈, 티아프리드, 티볼론, 티클로피딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티오트로퓸, 티옥솔론, 티라제탐, 티로프라미드, 트로피반, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 톨테로딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토라세미드, 트란돌라프릴, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트라스투주맙, 트라보프로스트, 트라조돈, 트레포스티닐, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메타지딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트로바플록사신, 트록세루틴, 툴로부테롤, 트립신, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소데옥시콜산, 테오필린 우르소데옥시콜산, 발라시클로비르, 발데콕시브, 발간시클로비르, 발프로산, 발사르탄, 반코마이신, 바르데나필, 염화 베쿠로늄, 벤라팍신, 베라파밀, 베르테포르핀, 비다라빈, 비가바트린, 빌록사진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 비타민 D 및 비타민 D의 유도체, 보리코나졸, 와르파린, 크산티놀 니코티네이트, 지멜라가트란, 크시파미드, 자피르루카스트, 잘시타빈, 잘레플론, 자나미비르, 지도부딘, 지프라시돈, 졸레드론산, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조플리콘, 조테핀이 있다.

활성 성분은 원하는 경우 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체의 형태로 사용될 수도 있고, 키랄 활성 성분의 경우에 광학 활성 이성질체 및 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 양쪽 모두 사용할 수 있다. 원하는 경우, 본 발명의 조성물은 2종 이상의 활성 제약학적 성분을 포함할 수도 있다.

pH -의존성 조절 방출

제약학적 성분의 pH-의존성 조절 방출은, 제약 조성물이 시험관내 용해 시험에서 약 pH 1 내지 약 pH 7 범위에서 약 1 pH 간격으로 상이한 pH 값을 갖는 완충된 USP 매질에 노출될 때, 소정 시간 간격에서 매질에 방출 또는 용해되는 제약학적 성분의 양이 상이한 pH 값을 갖는 매질에서 상당히 다르다는 것을 의미한다.

상이한 pH 값을 갖는 완충된 USP 매질은 당업자에게 공지되어 있다. 상이한 pH 값을 갖는 USP 매질은 예를 들어 pH 1.2, pH 2.0, pH 5.8, pH 6.8 및 pH 7.4의 pH 값을 가질 수 있다. 시험관내 용해 시험은 USP 용해 장치, 예를 들어 장치 No. II (패들), 37℃, 용해 교반 100 rpm에서 수행될 수 있다. 소정 시간 간격은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10시간 또는 그 이상의 시간일 수 있다.

pH 1.2, 2.0, 4.5, 6.8 및 7.4의 상이한 pH 값을 갖는 매질에서 시험될 경우, 상이한 pH 값을 갖는 매질 중에서의 용해 속도는 상당히 다르다.

예를 들어, 본 발명의 pH-의존성 조절 방출 거동과는 달리, 통상적으로 pH 비의존성인 조절 방출 거동에 대해서는 예를 들어 WO 1994/022431 A1 (특히 p.13, 표 5)에 나타나 있다.

특히 본 발명 제약 조성물의 pH 방출 거동은 그의 위에서의 내성으로 인하여 pH 의존성인데, 이는 pH 1.2의 USP 매질에서는 2시간 내에 10% 이하의 제약학적 성분이 방출되어 존재하는 반면, 더 높은 pH 값, 예를 들어 pH 7.4에서는 2시간 내에 10%를 상당히 초과하는 제약학적 성분이 방출되어 존재한다는 것을 의미한다. 이와 달리, WO 1994/022431 A1 (특히 p.13, 표 5)의 pH 비의존성 조절 방출 형태는 pH 1.2 또는 pH 7.4의 완충 매질에서 2시간 후에 15%의 동일한 방출 속도를 나타낼 수 있다.

중합체 혼합물

본 발명의 의미에서 용어 중합체 혼합물은

i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40 내지 95 중량%의, 1종 이상의 수 불용성이며 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체, 및

ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5 내지 60 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매질에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온성 중합체 또는 공중합체

의 혼합물을 의미한다.

또한 코팅 층에 존재하는 중합체인 중성 셀룰로스 화합물은 상기 중합체 혼합물의 일부로서 계산되지 않으며 상기 중합체 혼합물의 건조 중량에 대하여 별도로 계산된다. 코팅 층에 존재하는 유화제 또한 중성 셀룰로스 중합체 없이 중합체 혼합물 화합물 i) 및 ii)의 건조 중량을 기준으로 하여 계산된다.

비-다공성 불활성 윤활제

코팅 층은 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 계산하여 110 내지 250, 바람직하게는 140 내지 220 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제를 추가로 함유할 수 있다.

윤활제 (종종 활택제라고도 불림)는 코팅 공정 동안 중합체의 응집을 방지하는 것에 도움을 주는 제약상 허용되는 물질이다.

실리카 분말과 같은 다공성 윤활제는 본 발명의 목적에 적합하지 않다. 다공성 구조는 수성의 알콜 (에탄올) 함유 매질, 구체적으로는 수성 에탄올 함유 매질에 의한 코팅의 침투 강화를 촉진하는 모세관 효과를 야기할 가능성이 있다.

불활성은 윤활제가 정상적으로는 다른 물질과 화학적으로 상호작용하지 않으며, 물 및/또는 에탄올에 불용성이거나 단지 난용성인 것을 의미한다.

불용성이거나 단지 난용성이라는 것은 용질 1 중량부 당 10 중량부를 초과하는 용매가 요구된다는 것을 의미한다. 또한, 비-다공성 불활성 윤활제는 코팅의 중합체 혼합물의 유리 전이 온도에 본질적으로 영향을 주지 않는다.

에탄올 함유 수성 매질에 대한 내성을 부여하기에 충분한 양으로 코팅 층에 적용될 수 없는 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)와 같은 윤활제는 그 자체로 본 발명의 의미에 적합하지 않다. 따라서, 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)는 본 발명의 의미에서 불활성이 아니다.

비-다공성 불활성 윤활제는 적층된 실리카 성분, 안료 또는 스테아레이트 화합물일 수 있다.

불활성 윤활제는 Ca- 또는 Mg-스테아레이트일 수 있다. 불활성 윤활제는 TiO₂일 수 있다.

가장 바람직한 것은 비-다공성 불활성 윤활제 활석이다.

에탄올 내성 제약 제제

에탄올 내성 제약 제제는 에탄올의 존재 하에 크게 영향을 받지 않는 방출 동력학을 갖는 제제이다. 에탄올 내성은 가까운 장래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다. 특히 펠릿 상의 통상적인 제약 코팅은 알콜에 대하여 충분히 내성이 아니다. 놀랍게도, 불용성 및 가용성 필름 형성제를 조합한 코팅이 알콜에 대한 보다 높은 내성을 제공한다는 것이 발견되었다.

에탄올 내성 또는 종종 강성(rugged)이라고 불리는 제제는, 무알콜 매질 및 40% 에탄올을 함유하는 동등한 매질 중에서 pH 6.8에서의 시험 (상세사항은 첨부 참조)으로부터의 시험관내 방출 데이터를 비교하여, 무알콜 매질에서의 방출이 총 투여량의 20% 미만인 경우에는 15% 미만의 방출 프로파일 차이를, 또한 총 투여량 중 방출이 20% 내지 80%인 경우에는 30% 차이 미만의 차이를 유지하는 것으로 정의된다.

목적 및 달성

본 발명은 경구 투여를 위한 조절 방출 제약 형태로부터 유래한다. 이와 같은 유형의 제약 형태는 통상적으로 장관 통과 동안 활성 화합물의 보다 더 오래 지속되는 방출을 위한 것이다. 제약 형태의 적절한 제제화에 의해, 혈중 농도에서의 활성 화합물 농도의 초기 증가 후, 상기 혈중 농도가 가능한 한 오래 치료적으로 최적인 범위에서 유지되는 것을 달성하고자 한다. 특히, 독성 효과를 가질 수 있는 활성 화합물의 너무 높은 혈중 농도는 방지되어야 한다.

경구용 제약 형태의 방출-지연 제제의 경우에는, 위액 및 장액의 영향, 특히 이온 강도 및 주변 pH가 자체 공지된 방식으로 실질적으로 고려되어야 한다. 활성 화합물의 방출에 대하여 여기서 가정되는 이상적인 비율이 일반적인 생활 습관에 의해, 부주의에 의해, 또는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용과 관련한 환자의 습관성 행동에 의해 변경될 수 있다는 점에서 문제점이 존재한다. 이러한 경우, 실제로 수성 매질용으로만 설계된 제약 형태가 크고 작은 농도의 에탄올 함유 매질에 추가적으로 노출된다.

경구용 지연-방출 제약 형태의 알콜성 음료에서의 용해, 또는 그의 알콜성 음료와의 동시 또는 중복 섭취를 고려하면, 활성 화합물 방출의 원치않는 또는 심지어는 위험한 가속 또는 저속화가 발생할 수 있다. 대부분의 경우, 에탄올의 존재는 성분 방출의 가속화로 이어진다. 따라서, 가속화가 주요 문제인 반면, 저속화는 통상 덜 중요하다. 절대적으로 40% 에탄올이 존재하지 않는 경우 %로 나타낸 방출에 비해 30%를 초과하는 제약 활성 성분 방출의 추가 또는 가속화는 위험한 것으로 간주되어야 한다.

모든 환자가 조절 방출 제약 형태 및 에탄올-함유 음료의 동시 섭취의 위험을 알고 있지는 않거나, 적절한 경고, 조언 또는 권고를 따르지 않거나 또는 따를 수 없기 때문에, 그의 작용 방식이 에탄올의 존재에 의해 가능한 한 적게 영향을 받도록 경구용 지연-방출 제약 형태를 설계하는 것이 목적이다.

본 발명의 목적은 명시적으로 지연-방출 제약 형태와 함께 에탄올-함유 음료를 섭취하는 것을 고무, 촉진 또는 가능하게 하고자 함이 아니라, 의도적인 또는 부주의에 의한 오용 또는 남용의 가능한 치명적인 결과를 완화 또는 방지하고자 하는 것이다.

발명의 목적

생체내 효과의 예상 불가능성으로 인하여, 본 발명은 측정의 객관적이고 알기 쉬운 기준으로서 시험관내 조건을 기초로 한다. 엄격한 시험 조건으로서, 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 및 첨가되지 않은 매질 중에서 pH 6.8 (유럽 약전 (EP))로 완충된, 100 rpm의 USP 방법 1 (배스킷(basket))에 따른 시험관내 조건이 선택될 수 있다.

본 발명의 하나의 목적은 조절 방출 제약 조성물이 하기의 조건을 충족하는 경우에 해결된다:

ㆍ 각각 최초 2시간 동안 pH 1.2 또는 나머지 시간 동안 pH 6.8 (유럽 약전)로 완충된, 100 rpm의 USP 방법 1 (배스킷)에 따른 조건 하에, 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20% 미만의 정도로 방출되는 경우, 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 경우의 방출 속도의 차이가 40% (v/v) 에탄올을 첨가하지 않은 경우의 상응하는 방출 값 ± 15% 이하임. 예를 들어, 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 18%의 정도로 방출되는 조건 하에, 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 경우의 방출 속도는 40% (v/v) 에탄올이 첨가되지 않은 경우의 방출 값 ± 15%를 초과하여 차이나지 않으며, 이는 그것이 3 내지 33% 범위에 있을 수 있음을 의미함.

ㆍ 각각 최초 2시간 동안 pH 1.2 또는 나머지 시간 동안 pH 6.8 (유럽 약전)로 완충된, 100 rpm의 USP 방법 1 (배스킷)에 따른 조건 하에, 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20 내지 80%의 정도로 방출되는 경우, 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 경우의 방출 속도의 차이가 40% (v/v) 에탄올을 첨가하지 않은 경우의 상응하는 방출 값 ± 30% 이하임. 예를 들어, 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 50%의 정도로 방출되는 조건 하에, 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 경우의 방출 속도는 40% (v/v) 에탄올이 첨가되지 않은 경우의 방출 값 ± 30%를 초과하여 차이나지 않으며, 이는 그것이 20 내지 80% 범위에 있을 수 있음을 의미함.

이와 같은 조건을 충족하는 조절 방출 제약 조성물은 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용과 관련한 환자의 부주의 또는 습관적인 행동에 의한 활성 화합물의 위험하게 가속된 방출에 대하여 내성인 것으로 간주될 수 있다.

이와 같은 상황은 본질적으로, 조절 방출 제약 형태의 섭취와 함께 동시에 또는 연속적으로 알콜성 음료를 소비함으로써, 위 또는 장에서 제약 형태가 강한 에탄올-함유 매질에 노출되는 것과 관련된다.

본 발명의 하나의 목적은 에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖는 비-오피오이드용 제약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 에탄올의 영향에 대하여 내성을 갖고, 또한 예를 들어 유드라짓® S 또는 유드라짓® L 또는 유드라짓® L100-55와 같은 다량의 음이온성 기를 갖는 장용 필름 형성 중합체로의 코팅과 같은 특정 장용 코팅을 첨가할 필요 없이, 위에서의 사용에 대하여 내성을 갖는 조절 방출 제약 조성물을 제공하는 것이다.

이는, 활성 성분이 2시간 내에 40% 에탄올 (v/v)의 첨가 하에 또는 첨가 없이 pH 1.2의 모의 위액에서 10% 이하의 정도로 방출되는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물에 의해 달성된다.

또 다른 목적은 f₂-값으로서 나타내어지는 값이 60 내지 100 범위 (저장 안정성 = 우수함)로 더욱 향상되어야 하는 제약 조성물의 저장 안정성이다.

측정 방법

방출된 활성 화합물의 백분율 양의 측정은 예를 들어 온-라인 UV 분광법에 의해 각 활성 화합물에 적합한 파장에서 수행될 수 있다. HPLC 측정 또한 가능하다. 방법론은 당업자에게 친숙한 것이다.

활성 화합물의 방출은, USP, 특히 USP 28-NF23 (General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (basket), Method <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard" correct citation needed!, Method B (100 rpm, 37℃), type I basket)에 따라, 하기와 같이 변형하여 측정할 수 있다: 제약 형태를 0.1 N HCl 매질을 사용하여 최초 2시간 동안 pH 1.2에서, 또는 나머지 시간 동안 인산염 완충액을 사용하여 pH 6.8에서 (유럽 약전 (EP)) (이는 인공적 장 매질에 상응함) 시험한다. 매질 중 30 또는 바람직하게는 40% 에탄올 (v/v)을 적절한 양으로 사용하여 에탄올 함유 수성 매질에서의 측정을 수행한다.

저장 안정성

일반적으로, 약물 물질은, 열적 안정성, 및 적용가능한 경우 수분에 대한 그의 민감성을 시험하는 저장 조건 하에 (적절한 허용성에서) 평가되어야 한다 (ICH 가이드라인 Q1A (R2), 2003년 2월 6일).

약물 물질에 대한 가속화 조건: 40℃ +/- 2℃, 75% RH (상대 습도) +/- 5% RH, 폐쇄 용기, 6개월의 기간. 저장 안정성은 소위 유사성 인자 f₂ 또는 f₂-값에 의해 나타내어질 수 있다. 유사성 인자 f₂는 저장 전후의 두 방출 프로파일 사이의 평균 제곱 거리에 반비례한다. 지난 십년 동안 f₂ 계산은 여러 산업용 FDA 안내서에서 권고되는 방법이 되었다. 계산 방법은 당업자에게 공지되어 있다. f₂-값이 100인 것은 저장 전후의 두 방출 프로파일 사이의 평균 제곱 거리에서의 편차가 없음을 의미한다.

저장 전후의 방출 프로파일의 편차가 50 이상이면서 60 미만인 유사성 f₂-값으로 나타내어지는 경우에, 저장 안정성은 허용가능한 것으로 간주된다. 저장 전후의 방출 프로파일의 편차가 60 내지 100의 f₂-값으로 나타내어지는 경우, 저장 안정성은 우수한 것으로 간주된다. 저장 안정성 시험은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은,

오피오이드를 제외한 1종 이상의 제약 활성 성분을 포함하며, 제약 조성물의 방출을 조절하는 적어도 하나의 코팅 층에 의해 코팅된 코어를 포함하며,

여기서, 코팅 층은

i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40 내지 95, 바람직하게는 60 내지 95, 가장 바람직하게는 70 내지 90 중량%의, 수 불용성이며 본질적으로 중성인 1종 이상의 비닐 중합체 또는 공중합체, 및

ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5 내지 60, 바람직하게는 5 내지 40, 가장 바람직하게는 10 내지 30 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매질에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온성 중합체 또는 공중합체

의 중합체 혼합물을 포함하며,

코팅 층은 각각 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 계산하여 110 내지 250, 바람직하게는 140 내지 220 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제, 1 내지 35 중량%, 바람직하게는 2 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 1종 이상의 중성 셀룰로스 화합물 및 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 1종 이상의 유화제를 추가로 포함, 본질적으로 함유 또는 함유하는 것을 특징으로 하는,

pH-의존성 조절 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

코어

자체 공지된 방식으로, 활성 성분-함유 코어 또는 펠릿 코어는 비닐 (공)중합체의 코팅에 대한 기초를 형성한다. 펠릿화가 활성 성분-비함유 구체 (논파렐(nonpareills)) 또는 코어-비함유 펠릿에서 수행될 수 있으며, 펠릿 코어가 제조될 수 있다. 먼저, 코어가 있거나 없는 구형화된 활성 성분-함유 물질이 제조된다. 유동층 공정에 의해, 위약 펠릿 또는 기타 적합한 담체 재료에 액체가 적용될 수 있으며, 여기서 용매 또는 현탁제는 증발된다. 제조 공정에 따라, 건조 단계가 추가될 수 있다. 분무 단계 및 후속되는 건조는 의도하는 양의 제약 활성 성분이 완전히 적용될 때까지 수회 반복될 수 있다.

활성 성분은 일반적으로 유기 용매 또는 물에 도입되어 혼합된다. 혼합물의 만족스러운 분무성을 보장하기 위해서는, 통상적으로 비교적 낮은 점도로 혼합물을 제제화하는 것이 필수적이다. 0.1 내지 20, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 농도의 세제, 예컨대 트윈(Tween)을 첨가하는 것이 표면 장력의 감소에 유리할 수 있다.

활성 성분 이외에도, 이들은 추가의 제약학적 부형제: 결합제, 예컨대 셀룰로스 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 수분 유지제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, (메트)아크릴레이트, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등을 함유할 수 있다.

적절한 적용 공정은 예를 들어 문헌 [Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Ueberzogene Arzneiformen" [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165-196]에 공지되어 있다.

또한, 상세사항은 문헌들로부터 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조하라:

펠릿 코어는 로터 응집, 침전 또는 분무 공정과 같은 공정, 특히 초음파 와류 분무 공정에 의해 구형화됨으로써, 규정된 크기, 예컨대 50 내지 2500 ㎛의 여전히 코팅되지 않은 코어 또는 펠릿 코어를 제공할 수 있다. 이것은 전체 코어 부피가 활성 성분 로딩에 이용가능하다는 이점을 갖는다. 이로써, 활성 성분 로딩은 불활성 코어를 갖는 실시양태와 관련하여 다시 증가될 수 있다.

소형정제(minitablet)용 코어를 제조하는 데에는 직접 압축 공정이 사용될 수 있다.

제약 활성 성분 이외에, 코어는 추가의 제약학적 부형제: 결합제, 예컨대 셀룰로스 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등을 포함할 수 있다.

제약 조성물의 방출을 조절하는 코팅 층

코어는 제약 조성물의 방출을 조절하는 적어도 하나, 바람직하게는 하나, 보다 바람직하게는 단지 하나의 코팅 층에 의해 코팅된다. 상기 코팅 층은 에탄올 함유 수성 매질에 대한 방출 프로파일의 내성의 효과를 제공한다. 제약 조성물의 방출을 조절하는 코팅 층은 그것이 코어를 둘러싸고 있기 때문에 외부 코팅 층이라고 불릴 수도 있다.

상기 (외부) 코팅 층은 제약 조성물의 방출을 조절한다. 상기 코팅 층은 에탄올 함유 수성 매질에 대한 방출 프로파일의 내성의 효과를 제공한다.

코어의 성분과 코팅의 성분이 비상용성인 경우에는, 코어와 (외부) 코팅 층 사이에 절연 하부 코트가 적용될 수 있다.

제약 조성물의 방출을 조절하는 코팅 층은, 방출 특성에 대하여 본질적으로 영향을 주지 않는 비-기능성의, 바람직하게는 수용성인 상부 코트에 의해 추가로 피복될 수 있다.

활성 성분-함유 코어 또는 펠릿 코어의 제조 후, 이들은 코팅 층을 사용한 분무 공정에 제공됨으로써, 각각 코팅된 코어 또는 코팅된 펠릿이 수득된다. 코팅은 분무 적용에 의해 유기 용액, 또는 바람직하게는 수성 분산액으로부터 제조된다. 실행을 위해서는, 균일하고 공극이 없는 코팅이 얻어지는 것이 여기서 중요하다. 일반적으로, 이어서, 코팅된 펠릿은 분무 적용 후 컨디셔닝 공정이 시작되기 전에 수분 동안 추가로 건조된다. 일반적으로, 중합체 코팅은 예를 들어 이형제 또는 가소제와 같은 제약학적으로 통상적인 부형제들을 함유한다.

제약 조성물의 방출을 조절하는 상기 코팅 층은 코어의 중량을 기준으로 계산하여 10 중량% 이상의 양으로 존재한다. 코팅은 바람직하게는 코어의 중량을 기준으로 계산하여 20 내지 200, 바람직하게는 30 내지 100, 보다 바람직하게는 40 내지 80 중량%의 양으로 존재한다.

코팅의 양은 약 20 내지 200 ㎛ 범위, 바람직하게는 50 내지 150 ㎛ 범위의 코팅 층의 평균 두께에 상응할 수 있다.

코팅된 펠릿

조절 방출 제약 조성물은 바람직하게는 100 내지 5000 ㎛, 바람직하게는 100 내지 2000 ㎛, 가장 바람직하게는 300 내지 1000 ㎛의 전체적 평균 직경을 갖는 코팅된 펠릿, 소형정제 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 100 내지 700 ㎛ 범위, 바람직하게는 200 ㎛ 초과 또는 500 ㎛ 초과 또는 250 내지 400 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 코팅된 펠릿의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 1400 내지 5000 ㎛, 바람직하게는 1500 내지 4000 ㎛, 가장 바람직하게는 1800 내지 3500 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 소형정제 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다.

코팅된 펠릿이 100 내지 700 ㎛ 범위, 바람직하게는 200 ㎛ 초과 또는 500 ㎛ 초과 또는 250 내지 400 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 경우, 코팅 층은 코어의 중량을 기준으로 계산하여 100 중량% 이상의 양으로 존재하여야 한다.

코팅된 펠릿이 1400 내지 5000 ㎛ 범위, 바람직하게는 2000 ㎛ 초과 또는 2500 ㎛ 초과 또는 2500 내지 3500 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 경우, 코팅 층은 코어의 중량을 기준으로 계산하여 30 중량% 이상의 양으로 존재하여야 한다.

소형정제

조절 방출 제약 조성물은 바람직하게는 코팅된 소형정제의 형태로 존재할 수 있는데, 여기서 상기 소형정제는 1 내지 5 mm의 평균 직경을 갖는다.

정제

본 발명의 달성에 의해, 위 내성 및 에탄올 내성 코팅을 갖는, 예를 들어 1 내지 50 mm의 크기의 정제를 제공하는 것이 가능하다. 이는 위 점막에 유해하거나 또는 위액에서 불안정한 정제 형태로 공급되는 활성 성분에 대해 유리하다.

수 불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체

수-불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 1 내지 14의 전체 pH 범위에 걸쳐 수-불용성이며 단지 수 중에서 팽윤성인 중합체 또는 공중합체를 의미하는 것으로 이해된다.

비닐 중합체는 (메트)아크릴 단량체와 같은 비닐 기를 갖는 단량체의 중합으로부터 유래한다.

본질적으로 중성이라는 것은, 중합체가 함유하더라도 단지 소량의 이온 기를 함유할 수 있음을 의미한다. 소량의 이온 기가 존재한다 할지라도, 이러한 중합체의 물리-화학적 거동은 어떠한 이온 기도 없는 중합체의 물리-화학과 거의 동일하다. 본질적으로 중성이라는 것은 특히 중합체가 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만 또는 1 중량% 미만의 음이온 또는 양이온 측기를 갖는 단량체 잔기를 함유한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 수-불용성의 중성 비닐 중합체 또는 공중합체는 어떠한 양이온 기도 함유하지 않는다. 가장 바람직하게는, 수-불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 어떠한 이온 기도 전혀 함유하지 않으며, 그에 따라 중성인 수-불용성 비닐 중합체 (100% 중성)이다.

특히 양이온성의 4차 암모늄 기를 함유하는 단량체 잔기 5 또는 10 중량%로 구성되는 수 불용성 (메트)아크릴 중합체, 예컨대 유형 유드라짓® RS 또는 유드라짓® RL은 본 발명의 목적상 적합하지 않은데, 이는 생성되는 제약 조성물이 40% 에탄올의 영향에 대하여 충분히 내성이 아니기 때문이다.

일반적으로, 단지 하나 또는 한가지 유형의 수-불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체가 제약 조성물에 존재한다. 그러나, 적절한 경우 2종 이상의 수-불용성 중합체 또는 공중합체, 또는 이러한 중합체 또는 공중합체의 유형이 서로 함께 또는 혼합물로서 존재하는 것 또한 가능하다.

폴리비닐 아세테이트 유형의 수 불용성 중합체

적합한 수 불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트 중합체 또는 그로부터 유도되는 공중합체 유형의 것이다.

수 불용성인 폴리비닐 아세테이트 유형의 중합체 또는 공중합체의 예로는 폴리비닐 아세테이트 (PVAc, 콜리코트(Kollicoat)), 비닐아세테이트-비닐피롤리돈-공중합체 (콜리돈(Kollidon)® VA64)가 있다.

수 불용성 ( 메트 )아크릴 공중합체

수 불용성 (메트)아크릴 공중합체 중, 중성 또는 본질적 중성의 메타크릴레이트 공중합체가 본 발명의 목적에 적합하다.

중성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체 ( 유드라짓 ® NE 유형)

중성 또는 본질적 중성의 메타크릴레이트 공중합체는 적어도 95 중량% 초과의 정도, 특히 98 중량% 이상의 정도, 바람직하게는 99 중량% 이상의 정도, 특히 99 중량% 이상의 정도, 보다 바람직하게는 100 중량%의 정도까지 중성 라디칼, 특히 C₁- 내지 C₄-알킬 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 구성된다.

중성 라디칼을 갖는 적합한 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 바람직한 것은 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트이다.

음이온 라디칼을 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하, 또는 0.05 내지 1 중량%의 소량으로 존재할 수 있다.

적합한 예는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산으로 구성된 중성 또는 실질적 중성의 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® NE)이다.

유드라짓® NE 및 유드라짓® NM은 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.

적합한 수 불용성 중합체는 95 중량% 초과 내지 100 중량% 이하의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 및 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.

수용성 음이온성 중합체

본 발명의 의미에서의 수용성 음이온성 중합체는, 적합한 완충 매질, 바람직하게는 USP 또는 유럽 약전 표준에 따른 완충 매질 중에서, pH 5.0 미만에서는 불용성이며, 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0의 범위, 바람직하게는 pH 6.0 내지 8.0의 범위, 가장 바람직하게는 5.5 내지 8.0의 범위에서 가용성인 중합체이다. 적합한 완충 수성 매질에서 pH 7.0 내지 pH 8.0의 범위에서 가용성인 대부분의 중합체는 순수한 물 또는 탈염수에서 가용성이 아니다.

수용성 음이온성 셀룰로스 유도체

음이온성 셀룰로스 유도체는 천연 셀룰로스 사슬을 기재로 하며, 음이온성 화합물을 사용하여 화학적으로 개질된다. 중합체는 바람직하게는 알칼리 이온을 사용하여 부분적으로 또는 전체적으로 중화될 수 있다. 음이온성 셀룰로스 유도체의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 카르복시 메틸 셀룰로스 (CMC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 또는 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS)가 있다.

수용성 음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체

적합한 수용성 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 25 내지 95, 바람직하게는 40 내지 95, 특히 60 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 및 75 내지 5, 바람직하게는 60 내지 5, 특히 40 내지 60 중량%의 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된다.

언급된 비율은 통상 그 합이 100 중량%이다. 그러나, 추가로, 10 중량% 이하 또는 0 내지 10 중량%, 예컨대 1 내지 5 중량% 범위의 소량으로, 예를 들어 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시에틸 아크릴레이트와 같은 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체가 존재하는 것 또한 가능하나, 이것이 본 발명의 필수적 특성의 손상 또는 변경으로 이어지는 것은 아니다. 그러나, 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체가 존재하지 않는 것이 바람직하다. 수용성 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체에는, 명시적으로 언급된 것들 이외의 추가의 단량체가 존재하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다.

아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄- 알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.

음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 아크릴산이며, 메타크릴산이 바람직하다.

적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트로 구성된 것들 (유드라짓® L 또는 유드라짓® L 100-55 유형)이다.

유드라짓® L은 50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 출발 pH는 pH 6.0인 것으로 언급될 수 있다.

유드라짓® L 100-55는 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라짓® L 30D-55는 30 중량%의 유드라짓® L 100-55를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 출발 pH는 pH 5.5인 것으로 언급될 수 있다.

유사하게, 20 내지 40 중량%의 메타크릴산 및 80 내지 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트로 구성된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® S 유형)가 적합하다. 장액 또는 모의 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 출발 pH는 pH 7.0인 것으로 언급될 수 있다.

적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로 구성된 것들 (유드라짓® FS 유형)이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정한 활성 성분 방출의 출발 pH는 pH 7.0인 것으로 언급될 수 있다.

유드라짓® FS는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 유드라짓® FS 30 D는 30 중량%의 유드라짓® FS를 포함하는 분산액이다.

추가로,

20 내지 34 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

20 내지 69 중량%의 메틸 아크릴레이트 및

0 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는 적절한 경우

0 내지 10 중량%의 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체

로 구성되고, 단 ISO 11357-2, 서브섹션 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도가 60℃ 이하인 공중합체가 적합하다. 우수한 파단 신도 특성으로 인해, 펠릿을 정제로 압축하기 위해서는 상기 (메트)아크릴레이트 공중합체가 특히 적합하다.

추가로,

20 내지 33 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

5 내지 30 중량%의 메틸 아크릴레이트,

20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및

10 중량% 초과 내지 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 적절한 경우

0 내지 10 중량%의 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체

(여기서, 단량체의 비율의 합은 100 중량%임)

로 구성되고, 단 ISO 11357-2, 서브섹션 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도 (중간점 온도 T _mg )가 55 내지 70℃인 공중합체가 적합하다. 우수한 기계적 특성으로 인해, 펠릿을 정제로 압축하기 위해서는 이러한 유형의 공중합체가 특히 적합하다.

상기 언급된 공중합체는 특히,

20 내지 33, 바람직하게는 25 내지 32, 특히 바람직하게는 28 내지 31 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산,

5 내지 30, 바람직하게는 10 내지 28, 특히 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 메틸 아크릴레이트,

20 내지 40, 바람직하게는 25 내지 35, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 에틸 아크릴레이트, 및

10 초과 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량%의 부틸 메타크릴레이트

의 자유-라디칼 중합 단위로 구성되고,

여기서 단량체 조성은 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃, 바람직하게는 59 내지 66℃, 특히 바람직하게는 60 내지 65℃가 되도록 선택된다.

이와 관련하여, 유리 전이 온도는 특히 ISO 11357-2, 서브섹션 3.3.3에 따른 중간점 온도 T _mg 을 의미한다. 측정은 가소제를 첨가하지 않고 100 ppm 미만의 잔존 단량체 함량 (REMO)에서 10℃/분의 가열 속도로 또한 질소 분위기 하에서 수행된다.

공중합체는 바람직하게는 본질적으로 전적으로 90, 95 또는 99 내지 100 중량%까지 상기 나타낸 양 범위의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트의 단량체들로 구성된다.

그러나, 필수적으로 필수적인 특성을 손상시키지 않는 한, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐말론산, 스티렌, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및/또는 이들의 유도체와 같은 비닐 공중합이 가능한 추가의 단량체가 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량% 범위의 소량으로 또한 존재할 수 있다.

음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체의 제조

음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 단량체들의 자유-라디칼 중합에 의하여 자체 공지된 방식으로 제조할 수 있다 (예를 들어, EP 0 704 207 A2 및 EP 0 704 208 A2 참조). 본 발명에 따른 공중합체는 자체 공지된 방식으로 수성 상 중 자유-라디칼 에멀젼 중합에 의해 (바람직하게는, 음이온성 유화제의 존재 하에), 예를 들어 DE-C 2 135 073에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

비희석되어, 용액에서, 비드 중합에 의하여 또는 에멀젼에서, 자유-라디칼 형성 개시제 및 적절한 경우 분자량을 조절하기 위한 조절제의 존재 하에 통상적인 자유-라디칼 중합 방법에 의하여 연속적으로 또는 불연속적으로 (배치식 방법) 공중합체를 제조할 수 있다. 평균 분자량 Mw (중량 평균, 예를 들어 용액 점도의 측정에 의해 결정됨)는, 예를 들어 80 000 내지 1 000 000　(g/mol)의 범위일 수 있다. 수용성 개시제 및 (바람직하게는 음이온성) 유화제의 존재 하에 수성 상에서의 에멀젼 중합이 바람직하다.

벌크 중합의 경우에, 공중합체는 분쇄, 압출, 과립화 또는 고온 절단(hot cut)에 의하여 고체 형태로 수득될 수 있다.

(메트)아크릴레이트 공중합체는 자유-라디칼 벌크, 용액, 비드 또는 에멀젼 중합에 의해 자체 공지된 방식으로 수득된다. 이들은 가공 전에 적합한 마쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명의 입자 크기 범위가 되어야 한다. 이것은 압출되고 냉각된 펠릿의 단순한 분쇄 또는 고온 절단에 의해 수행될 수 있다.

다른 분말 또는 액체와의 혼합물에서의 분말의 사용이 특히 유리할 수 있다. 분말을 제조하기 위해 적합한 장치는 당업자에게 친숙하고, 예를 들어 에어젯 분쇄기, 핀 디스크 분쇄기, 격실 분쇄기이다. 적절한 경우, 적절한 체질 단계를 포함하는 것이 가능하다. 산업적 대량을 위해 적합한 분쇄기는 예를 들어 약 6 bar의 게이지 압력으로 작동되는 대향 젯 분쇄기 (멀티 No. 4200)이다.

부분적 중화

음이온성 중합체는 염기에 의해 부분적으로 또는 완전히 중화될 수 있다. 적합한 염기로는 EP 0 088 951 A2 또는 WO 2004/096185에 명시적으로 언급되어 있는 것들 또는 그로부터의 유도체가 있다. 특히, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액 (KOH), 수산화암모늄, 또는 예를 들어 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산삼나트륨, 시트르산삼나트륨과 같은 유기 염기 또는 암모니아 또는 생리학적으로 허용되는 아민, 예컨대 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이다. 또한 적합한 양이온성 유기 염기는 염기성 아미노산 히스티딘, 아르기닌 및/또는 리신이다.

다중미립자 제약 형태

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 다중미립자 제약 형태, 예를 들어 압축된 정제, 캡슐, 사쉐, 발포성 정제 또는 재구성가능 분말 형태로 함유된 펠릿의 형태를 가질 수 있다.

상부 코트 및 하부 코트

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 하부 코트 및/또는 상부 코트로 추가로 코팅될 수 있다.

하부 코트는 코어 및 제약 활성 물질의 방출을 조절하는 코팅 층 (조절 층) 사이에 위치될 수 있다. 하부 코트는 코어의 물질을 조절 층의 물질 (이들은 서로 비상용성일 수 있음)로부터 분리하는 기능을 가질 수 있다. 하부 코트는 본질적으로 방출 특성에 영향을 주지 않는다. 하부 코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성인데, 예를 들어 이는 필름 형성제로서 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC)와 같은 물질로 구성될 수 있다. 하부 코트 층의 평균 두께는 매우 얇고, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.

상부 코트 또한 바람직하게는 본질적으로 수용성이다. 상부 코트는 제약 형태를 착색하거나, 또는 저장 동안 환경적 영향, 예컨대 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 상부 코트는 결합제, 예를 들어 폴리사카라이드 또는 HPMC와 같은 수용성 중합체, 또는 사카로스와 같은 당 화합물로 구성될 수 있다. 상부 코트는 안료 또는 윤활제와 같은 제약학적 부형제를 소량으로 추가로 함유할 수 있다. 상부 코트는 본질적으로 방출 특성에 영향을 주지 않는다.

하부 코트 및 상부 코트라는 표현은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본 발명에 따른 제약 형태의 제조 방법

본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은, 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 및 후속되는 구형화, 습윤 또는 건조 과립화 또는 직접 펠릿화와 같이 제약학적으로 통상적인 공정에 의해, 또는 활성 성분-비함유 비드 또는 중성 코어 (논파렐) 또는 활성 성분-함유 입자 상으로의 분말의 결합 (분말 적층)에 의해, 및 분무 공정에서의 중합체 코팅의 적용에 의해 또는 유동층 과립화에 의해 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다.

부형제/통상의 첨가제

제약 활성 성분 이외에도, 코어는 당업자에게 공지된 방식으로 각각 부형제 또는 통상의 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 추가의 부형제는 본 발명에서 결정적인 것은 아니다.

코팅 층은 또한, 필수 성분으로서의 중합체 혼합물, 비-다공성 불활성 윤활제, 중성 셀룰로스 화합물 및 유화제 이외에, 당업자에게 공지된 방식으로 각각 부형제 또는 통상의 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 그러나, 부형제가 코팅 층에 함유된 경우, 이들은 항상 중합체 혼합물의 중합체, 비-다공성 불활성 윤활제, 중성 셀룰로스 화합물 및 유화제인 필수 성분과 상이하다. 중합체 혼합물의 중합체, 비-다공성 불활성 윤활제, 중성 셀룰로스 화합물 및 유화제인 필수 성분과 대조적으로, 추가의 부형제는 본 발명에서 결정적인 것은 아니다. 추가의 부형제는 유리한 본 발명의 효과에 기여하지 않는다. 바람직하게는 코팅 층 내의 추가의 부형제의 양은 전체 코팅 층의 건조 중량을 기준으로 계산하여 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 2 중량% 미만이다. 가장 바람직하게는 코팅 층 내에 추가의 부형제가 존재하지 않는다.

종종 통상의 첨가제라고도 지칭되는 제약학에서 통상적인 부형제들은, 바람직하게는 과립 또는 분말의 제조 동안 본 발명의 제제에 첨가된다. 물론 항상, 사용되는 모든 부형제 또는 통상의 첨가제는 독성학적으로 허용가능하고, 특히 환자에 대한 위험 없이 약제에 사용가능할 필요가 있다.

약제 코팅 또는 적층을 위한 제약학에서 통상적인 부형제의 사용량 및 용도는 당업자에게 친숙한 것이다. 제약학에서 통상적인 가능한 부형제 또는 첨가제의 예로는 이형제, 안료, 안정화제, 항산화제, 세공 형성제, 침투 촉진제, 광택제, 방향 물질 또는 향미제가 있다. 이들은 가공 조제로서 기능하며, 신뢰가능하고 재현가능한 제조 공정 및 우수한 장기간 저장 안정성을 보장하도록 의도되거나, 또는 이들은 제약 형태에서 추가의 유리한 특성을 달성한다. 이들은 가공 전에 중합체 제제에 첨가되며, 코팅의 투과도에 영향을 줄 수 있으며, 적절한 경우 이것을 추가의 조절 파라미터로서 이용하는 것이 가능하다.

안료:

이미 언급된 바와 같이, 안료는 에탄올의 영향에 대한 내성을 향상시키는 비-다공성 불활성 윤활제로서 기능하는 데 있어 코팅 층에 사용될 수 있다. 안료가 본 발명에 기여하지 않는 부형제로서 추가로 첨가되는 경우, 이들은 코팅 층 상의 상부 코트에 첨가되어 일부 착색을 제공할 수 있다. 코팅 층 내의 비-다공성 불활성 윤활제로서 기능하는 데 있어 사용되는 또는 본 발명에 기여하지 않는 부형제로서의 안료는 일반적으로 물론 비-독성이고, 제약학적 목적을 위해 적합하다. 이와 관련하여, 또한, 예를 들어 문헌 [Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; [Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조하라.

안료의 예로는 오렌지 옐로우, 코치닐 레드 레이크, 알루미나 또는 아조 염료 기재의 착색 안료, 술폰산 염료, 오렌지 옐로우 S (E110, C.I. 15985, FD&C 옐로우 6), 인디고 카르민 (E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진 (E 102, C.I. 19140, FD&C 옐로우 5), 폰소우(Ponceau) 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C 코치닐 레드 A), 퀴놀린 옐로우 (E 104, C.I. 47005, FD&C 옐로우 10), 에리트로신 (E127, C.I. 45430, FD&C 레드 3), 아조루빈 (E 122, C.I. 14720, FD&C 카르모이신), 아마란스 (E 123, C.I. 16185, FD&C 레드 2), 애시드 브릴리안트 그린 (E 142, C.I. 44090, FD&C 그린 S)이 있다.

안료에 대하여 표시된 E 수치는 EU 번호체계와 관련된 것이다. 이와 관련하여, 또한, 문헌 ["Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; [Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조하라. 상기 FD&C 수치는 미국 식품 의약국 (FDA)에 의한 식품, 약물 및 화장품 승인에 관한 것으로서, 이는 문헌 [U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)]에 기술되어 있다.

가소제

추가의 첨가제는 가소제일 수도 있다. 가소제는 유리하게는 코팅 층에 첨가될 수 있다. 통상적인 양은 예를 들어 코팅 층의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 0 내지 50, 바람직하게는 5 내지 20 중량%이다. 바람직하게는 코팅 층에 첨가되는 가소제가 없다.

유형 (친유성 또는 친수성) 및 첨가되는 양에 따라, 가소제는 중합체 층의 기능성에 영향을 줄 수 있다. 첨가되는 양에 따라, 가소제는 중합체와의 물리적 상호작용을 통하여 유리 전이 온도의 감소를 달성하고, 필름 형성을 촉진한다. 적합한 물질은 통상 100 내지 20 000의 분자량을 가지며, 분자 내에 하나 이상의 친수성 기, 예컨대 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 포함한다.

적합한 가소제의 예로는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12 000이 있다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC) 및 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 추가로, 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유와 같이 실온에서 통상 액체인 에스테르를 언급할 수 있다. 바람직하게는, 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 사용된다.

제제에 대한 가소제의 첨가는 직접적으로, 수용액 중에서 또는 혼합물의 열적 예비-처리 후에, 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다.

코팅 내 중성 셀룰로스 화합물의 첨가

코팅 층은, 중합체 혼합물 (화합물 i) 및 ii))의 건조 중량을 기준으로 계산하여, 1 내지 35 중량%, 바람직하게는 2 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 1종 이상의 중성 셀룰로스 화합물을 추가로 함유한다. 중성 셀룰로스 화합물은 셀룰로스의 신경 유도체이고, 바람직하게는 셀룰로스의 에틸 에테르 또는 메틸 에테르일 수 있다. 가장 바람직한 중성 셀룰로스 화합물은 히드록시에틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)이다.

코팅 내 유화제의 첨가

본 발명자들은, 코팅 내 1종 이상의 유화제의 첨가가 간접적으로 제약 조성물의 내성을 향상시키는 것으로 보인다는 것을 발견하였다. 분무 현탁액 중의 세제의 존재는 필름 형성 공정을 보다 완전하게 되도록 촉진시키는 것으로 여겨진다. 보다 완전한 필름은 코팅 내 특정량의 유화제의 존재 없이 형성된 필름보다 에탄올의 영향에 대해 보다 더 내성을 갖는 것으로 보인다. 코팅 내 특정량의 유화제의 존재 없이 형성된 필름은 유화제의 존재 하에 형성된 필름보다 약간 더 다공성인 것으로 여겨진다. 따라서, 필름 형성 공정에서의 유화제의 작용은, 확실히 이해되지는 않지만, 코팅된 펠릿에 적용되는 경화 공정의 효과와 유사하지만 동일하지는 않을 수 있다. 매질 중에 에탄올이 존재하는 경우 또는 그렇지 않은 경우 모두에 방출 프로파일 자체에 대한 어떠한 부정적 영향 또는 변화도 없는 것으로 보인다는 것은 또한 놀라운 것이다.

따라서, 본 발명에 따른 조절 방출 제약 조성물은 중합체 혼합물 (화합물 i) 및 ii))의 건조 중량을 기준으로 계산하여 2 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 1종 이상의 유화제, 바람직하게는 비이온성 유화제를 추가로 함유할 수 있다.

바람직하게는 유화제는 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체이다.

가장 바람직한 세제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트, CAS 등록 번호 9005-65-6, 예를 들어 트윈® 80)이다.

개선된 저장 안정성

놀랍게도, 셀룰로스 화합물 또는 유화제가 제약 조성물에서 단독으로 사용되는 경우에는 저장 안정성에 어떠한 영향도 없다. 이 경우, 저장 안정성은 허용가능한 것으로 유지되며, 이는 여전히 개선의 여지가 존재함을 의미한다. 그러나, 셀룰로스 화합물 및 유화제가 함께 사용되는 경우, 저장 안정성은 훨씬 더 우수해지고, 이는 탁월한 것으로 불릴 수 있다.

용도

본 발명에 따른 pH-의존성 조절 방출 제약 조성물은 에탄올 함유 음료의 동시 또는 후속 소비에 의한 경구 섭취 (오용) 후 포함된 제약 활성 성분의 강화된 방출의 위험을 감소시키는 데에 사용될 수 있다.

실시예

방법

모델 약물

메토프롤롤을 모델 약물로서 사용하여 연구를 수행하였다.

용해도 연구

최초 2시간 동안 pH 1.2의 모의 위액에서, 이어서 pH 6.8의 완충 매질에서, USP 28-NF23 (General Chapter <711>, Dissolution)에 따라 코팅된 펠릿을 시험하였다.

용해도 파라미터:

장치: USP 유형 - I (배스킷)

RPM: 100/분

온도: 37.5 ± 0.5℃

용해 부피: 500 ml

회수 부피: 매질의 보충 없이, 피펫을 사용하여 수동으로 회수된 5 ml

검출 방식: HPLC

용해 매질 1:

pH 1.2의 모의 위액 (유럽 약전 = EP)

용해 매질 2:

40% (v/v) 에탄올을 함유하는 pH 1.2의 모의 위액 (유럽 약전 = EP)

용해 매질 3:

pH 6.8의 인산염 완충 염수 (유럽 약전 = EP)

용해 매질 4:

40% v/v 에탄올을 함유하는 pH 6.8의 인산염 완충 염수 (EP) - 0.9 g의 KH₂PO₄, 1.8 g의 K₂HPO₄, 7.65 g의 NaCl과 540 ml의 D.M.수 및 360 ml의 알콜.

공중합체

유드라짓 ® NE는 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.

유드라짓 ® FS는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.

제제 상세사항

1700 내지 2000 마이크로미터의 코어 (당 구체, 논파렐)에 유동층 처리장치에서 바닥 분무를 이용하여 메토프롤롤을 로딩하였다. 폴리비닐 피롤리돈 (콜리돈® K25)을 결합제로서 사용하였다. 900 g의 논파렐 코어를 80 g의 결합제 (콜리돈® K25)에 결합된 270 g의 메토프롤롤로 코팅하였다.

코팅 현탁액 제제:

유드라짓® 분산액을 부드럽게 교반하면서 적합한 용기에서 혼합하였다. 윤활제 및 상이한 중합체를 고 전단력을 적용하여 물에 용해시키거나 분산시켰다.

윤활제 현탁액을 부드럽게 교반하면서 유드라짓® 분산액에 부었다. 전체 코팅 공정을 통해 교반을 계속하였다.

코팅 공정:

적절한 조건 하에, 즉 코어 1 kg 당 대략 10 내지 20 g/분의 코팅 현탁액의 분무 속도 및 대략 25 내지 28℃의 층 온도에서, 유동층 장치에서 약물 적층 펠릿을 상이한 코팅 현탁액으로 코팅하였다. 코팅 후에 펠릿을 50℃에서 1시간 동안 유동층 처리장치에서 유동화하였다. 미분화된 활석을 부형제로서 사용하였다. 코팅된 펠릿은 약 3000 ㎛의 평균 직경을 갖고 있었다.

저장 안정성

유사성 f₂-값으로 나타내어지는 저장 전후의 방출 프로파일의 편차가 50 이상이면서 60 미만인 경우, 저장 안정성은 허용가능한 것으로 간주된다. 저장 전후의 방출 프로파일의 편차가 60 내지 100의 f₂-값으로 나타내어지는 경우, 저장 안정성은 우수한 것으로 간주된다.

Claims

오피오이드(opioid)를 제외한 1종 이상의 제약 활성 성분을 포함하는 코어를 포함하며, 여기서 코어는 제약 조성물의 방출을 조절하는 적어도 하나의 코팅 층에 의해 코팅되고,
여기서, 코팅 층은
i) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 40 내지 95 중량%의, 수 불용성이며 본질적으로 중성인 1종 이상의 비닐 중합체 또는 공중합체, 및
ii) 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 5 내지 60 중량%의, pH 4.0 미만의 완충 매질에서는 불용성이며 적어도 pH 7.0 내지 pH 8.0 범위에서는 가용성인 1종 이상의 음이온성 중합체 또는 공중합체
의 중합체 혼합물을 포함하며,
코팅 층은 각각 중합체 혼합물의 건조 중량을 기준으로 계산하여 110 내지 250 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제, 1 내지 35 중량%의 1종 이상의 중성 셀룰로스 화합물 및 1 내지 25 중량%의 1종 이상의 유화제를 추가로 포함하며,
상기 수 불용성이며 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 95 중량% 초과 내지 100 중량% 이하의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 및 0 중량% 이상 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체, 또는 폴리비닐 아세테이트 유형의 중합체 또는 공중합체이고,
상기 수용성 음이온성 중합체 또는 공중합체는 25 내지 95 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁- 내지 C₄-알킬 에스테르 및 5 내지 75 중량%의 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체이고,
상기 비-다공성 불활성 윤활제는 적층된 실리카 성분, 안료 또는 스테아레이트 화합물이고,
상기 중성 셀룰로스 화합물은 셀룰로스의 에틸 에테르 및 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 유화제는 비이온성 유화제인 것을 특징으로 하는,
pH-의존성 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 불활성 윤활제가 활석인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 불활성 윤활제가 Ca- 또는 Mg-스테아레이트인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항에 있어서, 수용성 음이온성 중합체 또는 공중합체가 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성되는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 셀룰로스 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 폴리에톡시 소르비탄 모노올레에이트인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 매질 및 첨가되지 않은 매질 중에서, pH 6.8로 완충된, 100 rpm의 USP 패들에 따른 시험관내 조건 하에,
ㆍ 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 0% 이상 20% 미만의 정도로 방출되는 경우, 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 경우의 방출 속도의 차이가 40% (v/v) 에탄올을 첨가하지 않은 경우의 상응하는 방출 값 -15% 내지 +15%인 특성, 및
ㆍ 제약 활성 성분이 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 20 내지 80%의 정도로 방출되는 경우, 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 경우의 방출 속도의 차이가 40% (v/v) 에탄올을 첨가하지 않은 경우의 상응하는 방출 값 -30% 내지 +30%인 특성
을 갖는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 활성 성분이 메토프롤롤 또는 메토프롤롤의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다중미립자 제약 형태에 함유된 펠릿의 형태인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제10항에 있어서, 압축된 정제, 캡슐, 사쉐, 발포성 정제 또는 재구성가능 분말의 형태인 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하부 코트, 상부 코트, 또는 양쪽 모두가 구비된 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 5000 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 코팅된 펠릿 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제13항에 있어서, 코팅된 펠릿이 100 내지 700 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제13항에 있어서, 코팅된 펠릿이 1400 내지 5000 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제15항에 있어서, 코팅 층이 코어의 중량을 기준으로 계산하여 30 중량% 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이, 40% 에탄올 (v/v)의 첨가 하에 또는 첨가 없이 pH 1.2의 모의 위액에서, 2시간 내에 0% 이상 10% 이하의 정도로 방출되는 것을 특징으로 하는 조절 방출 제약 조성물.
직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 및 후속되는 구형화, 습윤 또는 건조 과립화 또는 직접 펠릿화에 의해, 또는 활성 성분-비함유 비드 또는 중성 코어 (논파렐(nonpareilles)) 또는 활성 성분-함유 입자 상으로의 분말의 결합 (분말 적층)에 의해, 및 분무 공정에서의 중합체 코팅의 적용에 의해 또는 유동층 과립화에 의해 공지된 방식으로, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조절 방출 제약 조성물을 제조하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 함유 음료의 동시 또는 후속 소비에 의한 경구 섭취 후 포함된 제약 활성 성분의 강화된 또는 감소된 방출의 위험을 감소시키기 위한 조절 방출 제약 조성물.
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