MXPA04009378A

MXPA04009378A - Formulacion farmaceutica para el ingrediente activo budesonida.

Info

Publication number: MXPA04009378A
Application number: MXPA04009378A
Authority: MX
Inventors: Dressman Jennifer
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2005-01-25
Also published as: DE50302336D1; PL206241B1; ATE316784T1; JP2005521696A; IL162267A; PL371121A1; CA2478506A1; US20050089571A1; CA2478506C; IL162267A0; JP4488171B2; BR0308761A; AU2003212306A1; WO2003080032A3; WO2003080032A2; KR101200286B1; DE10214002A1; ES2256722T3; KR20040102060A; EP1487421A2

Abstract

La invencion trata de una formulacion farmaceutica para el ingrediente activo budesonida. En esta invencion se describen las grageas de budesonida que consta de un nucleo de azucar de una capa delgada de budesonida en un polimero limitante de coeficiente insoluble al agua no definido y un revestimiento de Eudragir(r) L 100-55. Las grageas pueden ser empacadas en capsulas de gelatina que representan la forma farmaceutica real.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉU ICA PARA EL INGREDIENTE ACTIVO BUDESONIDA Campo de la invención La invención trata de una formulación farmacéutica para el ingrediente activo budesonida. Técnica anterior Lófberg, R. describe en "Foros de Investigación y Clínicos", volumen 15(5), páginas 92-96 (1993), formulaciones de budesonida para terapia oral de enfermedades inflamatorias del intestino. En el presente se describen las grageas de budesonida que consta de un núcleo de azúcar de una capa delgada de budesonida en un polímero limitante de coeficiente insoluble al agua no definido y un revestimiento de Eudragit® L 100-55. Las grageas pueden ser empacadas en cápsulas de gelatina que representan la forma farmacéutica real. WO 95/08323 describe las grageas de budesonida con perfil de liberación controlada y un proceso para elaborarlas. Para aumentar la solubilidad de la budesonida, el ingrediente activo se aplica a los núcleos de la gragea en una mezcla de excipientes. Con este fin, el ingrediente activo se suspende en una mezcla de alcohol: agua de 0:100 a 20:80, y por lo menos dos partes de un excipiente soluble al agua adecuado, por ejemplo a-lactosa monohidratada, sacarosa o citrato monosódico, se agregan a una parte de la mezcla. A fin de obtener un perfil de liberación adecuado, los núcleos de budesonida se recubren con un revestimiento de dos capas de, por ejemplo, Eudragit® L, S, RS y/o RL en el interior y Eudragit® RS/RL en el exterior. WO 97/00513 y US 5,849,327 describen formas farmacéuticas para liberación de ingredientes activos tales como, por ejemplo, budesonida en el tracto gastrointestinal inferior . La forma farmacéutica comprende el ingrediente activo ligado en partículas de polímero reticuladas que se recubren adicionalmente con Eudragit® 100 S (copolímero de metilmetacrilato y ácido metacrílico) un polisacárido microbialmente degradable. Las partículas se empastan en cápsulas que, por ejemplo, a su vez son recubiertas con Eudragit® 100 S. WO 01/68058 trata del uso de una forma farmacéutica multicapa que está compuesta esencialmente de a) un núcleo con un ingrediente activo farmacéutico que puede ser, por ejemplo, budesonida, b) un revestimiento interior de un copolímero o una mezcla de copolímeros que están compuestos de 85 a 98% por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados con radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 15 a 2% por peso de monómeros metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo y c) un revestimiento exterior de un copolímero que está compuesto de 75 a 95%% por peso de ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 25% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo, para elaborar una forma medicinal que en la prueba de liberación de USP durante 2 horas en pH 1.2 y posteriormente reestabilización para pH 7.0 libera el ingrediente activo contenido en la medida de menos de 5% en el período hasta de 2 horas después del inicio de la prueba y en la medida de 30 a 80% en el tiempo de 8 horas después del inicio de la prueba. El revestimiento exterior puede ser del tipo Eudragit® FS. Objetivo y logro Un problema con las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo budesonida es la poca solubilidad del ingrediente activo. Una forma de aumentar la solubilidad es, según WO 95/08323, formular budesonida utilizando excipientes solubles en agua. Con este fin es necesario suspender la budesonida en una mezcla de alcohol: agua de 0:100 a 20:80. Esto se considera desfavorable ya que, en la actualidad, debido a las consideraciones de seguridad ambiental y ocupacional, siempre se tiene la intención de evitar el uso de solventes orgánicos . Además, la formulación debe llevarse a cabo con excipientes solubles en agua, por ejemplo a- lactosa monohidratada, sacarosa o citrato monosódico, que conducen a efectos secundarios no deseados. Un ejemplo conocido es la intolerancia a la lactosa de pacientes que experimentan enfermedades intestinales tales como colitis ulcerativas. Un objetivo se consideró la provisión de una formulación de budesonida que evita las desventajas de la técnica anterior. La producción tiene como fin que se realice de ser posible totalmente sin el uso de los solventes orgánicos. Los excipientes para aumentar la solubilidad, como aquellos mencionados en WO 95/08323, deben evitarse sustancialmente a fin de reducir el riesgo de intolerancia. El objetivo se obtiene mediante una Formulación farmacéutica que sustancialmente comprende a) una capa interior, que cuando es apropiado puede aplicarse a un núcleo, con el ingrediente activo budesonida, ligado en un aglutinante; b) una capa intermedia con un agente de revestimiento polimérico que es soluble en los jugos intestinales o amplía la liberación; c) una envoltura exterior que es resistente a los jugos gástricos o una capa exterior con un agente de revestimiento que es resistente a los jugos gástricos. Donde las capas pueden comprender de manera conocida en sí otros excipientes farmacéuticamente acostumbrados .

Que se caracteriza en que El aglutinante es un polímero o copolímero con grupos acídicos y la formulación de la capa interior sin capa intermedia y capa exterior libera el ingrediente activo ligado en la prueba de liberación de acuerdo con USP XXIII monografía <7ll> "Disolución" con el aparato 2 (paleta) con 100 revoluciones/minuto en solución amortiguadora de fosfato de pH 7.5 (de acuerdo con la monografía "Líquido Intestinal, Simulado, TS" sin adición de pepsina) en la medida de más de 80% después de 30 minutos. Modo de operación de la invención La formulación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende sustancialmente a) una capa interior, que cuando es apropiado puede aplicarse a un núcleo, con el ingrediente activo budesonida ligado en un aglutinante; b) una capa intermedia con un agente de revestimiento polímero que es soluble en los jugos intestinales o amplía la liberación; c) una envoltura exterior que es resistente al jugo gástrico o una capa exterior con un agente de revestimiento que es resistente al jugo gástrico. Donde las capas pueden comprender en forma conocida en sí otros excipientes farmacéuticamente usuales. Que se caracteriza en que, el aglutinante es un polímero o copolímero con grupos acídicos y la formulación de la capa interior sin la capa intermedia ni la exterior libera el ingrediente activo ligado en la prueba de liberación según USP XXIII monografía <7ll> "Disolución" con aparato 2 (paleta) con 100 revoluciones /minuto en solución amortiguadora de fosfato de pH 7.5 (según la monografía "Líquido Intestinal, Simulado TS" sin adición de pepsina) en la medida de más de 80% después de 30 minutos. Capa interior a) La capa interior, que cuando es apropiado puede ser aplicada a un núcleo, comprende un ingrediente activo de budesonida, ligado en un aglutinante polimérico con grupos acídicos . El ingrediente activo budesonida de preferencia se emplea en la forma micronizada comercialmente disponible. El tamaño promedio de la partícula puede ser, por ejemplo, de 2 a 50 µ??, preferiblemente de 5 a 25 µ??, en particular de 8 a 15 µp?. El ingrediente activo budesonida está ligado en un aglutinante polimérico con grupos acídicos. La unión del ingrediente activo en el aglutinante polimérico de preferencia se lleva a cabo sin el uso de solventes orgánicos . El aglutinante polimérico con grupos acídicos pueden ser, por ejemplo, un polímero soluble al agua que puede ser aplicado en la forma de una dispersión junto con el ingrediente activo y, cuando es apropiado, otros excipientes por ejemplo mediante aplicación por aspersión. Es posible en esta forma por ejemplo proporcionar grageas con un ingrediente activo que contiene revestimientos de budesonida . El aglutinante polimérico con grupos acídicos también puede ser por ejemplo un polímero que puede ser térmicamente plastificado y que se funde en la presencia del ingrediente activo y, cuando es apropiado, otros excipientes, o en una masa fundida en donde el ingrediente activo, y cuando es apropiado, otros excipientes se colocan. Es posible por ejemplo elaborar láminas con ingrediente activo y sellar los núcleos en las mismas, o aplicar la formulación de la capa a) mediante aplicación por aspersión en el estado fundido . El procesamiento en este caso puede llevarse a cabo por ejemplo mediante moldeo por inyección o extrusión. La mezcla puede ser convertida en forma de granulos, por ejemplo mediante corte en caliente. El aglutinante polimérico con grupos acídicos Cualquier aglutinante polimérico farmacéuticamente utilizable con grupos acídicos que, en combinación con el ingrediente activo ligado, conduce a la liberación de más del 80% de la budesonida ligada después de 30 minutos en la prueba de liberación según USP XXIII monografía <711> "Disolución" con aparato 2 (paleta) a 100 revoluciones /minutos en solución amortiguadora de fosfato de pH 7.5 según la monografía "Líquido Intestinal, Simulado TS" , sin adición de pepsina, es adecuado para los fines de la invención. Esto es posible sólo si hay una interacción entre los aglutinantes poliméricos con grupos acídicos y la budesonida que aumenta la solubilidad de la budesonida. El mecanismo molecular exacto del aumento de solubilidad en esta conexión se desconoce. Meramente se supone que los grupos acídicos participan en el mismo. Aquellos particularmente adecuados son Aglutinantes polímeros que son copolímeros de metacrilato que comprende de 40 a 95% por peso de unidades polimerizables con radicales libres de ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 60% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo. Las proporciones mencionadas pueden normalmente agregarse hasta 100% por peso. Sin embargo, también es posible además, sin que esto conduzca a un menoscabo o alteración de las propiedades esenciales, de cantidades pequeñas en la región de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5% por peso de otros monómeros capaces de copolimerización vinílica, tales como, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o hidroxietilmetacrilato, para que estén presentes. Los ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monómero de metacrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo puede ser ejemplo de ácido acrílico, pero preferentemente ácido metacrílico. Los grupos carboxilo pueden ser hasta 30% mol, preferentemente hasta 5 a 15% por peso, parcialmente neutralizados. Los copolímeros de metacrilato aniónicos compuestos de 40 a 60, % por peso de ácido metacrílico y 60 a 40% por peso de metil metacrilato ó 60 a 40% por peso de acrilato de etilo (tipos Eudragit® L ó Eudragit® L 100-55) son adecuados. Igualmente adecuados son los copolímeros de metacrilato aniónico compuestos de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico de 80 a 60% por peso de metacrilato de metilo (tipo Eudragit® S) . De igual modo adecuados son los copolímeros de metacrilato aniónicos compuestos de 20 a 34% por peso de ácido metacrilato y/o ácido acrílico, 20 a 69% por peso de acrilato de metilo y 0 a 40% por peso de acrilato de etilo y cuando es apropiado, 0 a 10% por peso de otros monómeros capaces de copolimerización vinílica, con la condición de que la temperatura de transición del estado vitreo del copolímero según ISO 11357-2, inciso 3.3.3, no sea mayor que 60°C (tipo Eudragit® con contenido medio de ácido metacrílico) . El copolímero está compuesto en particular de unidades polimerizadas de radicales libres de 20 a 34, preferentemente 25 a 33, y en particular preferentemente 28 a 32, % por peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, con preferencia por el ácido metacrílico, 20 a 69, preferentemente 35 a 65, particularmente preferente 35 a 55, % por peso de acrilato de metilo y cuando es posible, 0 a 40, preferentemente 5 a 35, particularmente preferente 15 a 35, % por peso de acrilato de etilo, con la condición de que la temperatura de transición del estado vitreo del copolímero (sin plastificante agregado) según ISO 11357-2, inciso 3.3.3, no es mayor a 60, preferentemente 40 a 60, y en particular preferentemente 45 a 55 °C. El copolímero de metacrilato preferentemente consta en esencia a exclusivamente de los monómeros de ácido metacrílico, acrilato de metilo y acrilato de etilo en proporciones cuantitativas indicadas anteriormente. Las proporciones mencionadas normalmente ascienden a 100% por peso. Sin embargo, también es posible además, sin que esto conduzca a un menoscabo o alteración de las propiedades esenciales, para todas las cantidades pequeñas en la región de O a 10, por ejemplo 1 a 5, % por peso de otros monómeros capaces de copolimerización vinílica, tales como, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o hidroxietilmetacrilato, que están presentes. Esos copolímeros pueden ser obtenidos en forma ya conocida por polimerización en bloque, en solución, en perla o por emulsión de radicales libres. Deben ser obtenidos antes del procesamiento mediante procesos adecuados de trituración, deshidratación o aspersión en el margen de tamaño de partícula de acuerdo con la invención. Esto se puede llevar a cabo mediante despedazamiento sencillo de perlas extrudadas y frías o por corte en caliente. El copolímero de metacrilato preferentemente se encuentra en la forma de una dispersión, por ejemplo con un contenido de agua de 60 a 80% por peso. Los grupos carboxilo pueden ser hasta de 30% mol, preferentemente de 5 a 15% mol, parcialmente neutralizados por una base, por ejemplo NaOH. La elaboración de la capa interior a) preferentemente se lleva a cabo mediante aspersión acuosa de una dispersión de copolímero de metacrilato con contenido de budesonida en núcleos, por ejemplo perlas de sacarosa, con unión de la budesonida después de la evaporación o volatilización del agua. La temperatura del producto durante la aplicación del nebulizador puede ser, por ejemplo de 20 a 40, preferentemente de 25 a 35 °C. Un agente de liberación, por ejemplo talco, y un plastificante, por ejemplo citrato de trietilo, normalmente se agregan a la dispersión de copolímero de metacrilato con contenido de budesonida. El procesamiento de la budesonida y, cuando es apropiado del aditivo puede llevarse a cabo preferentemente agitando en agua con mezcla inicialmente vigorosa, por ejemplo mezclando por ejemplo con una mezcladora de alta velocidad (homogenizador) durante 5 a 15 minutos. La suspensión obtenida de esta forma puede entonces agregarse a la dispersión del copolímero de metacrilato. La mezcla debe agitarse convenientemente en forma continua y preferentemente también durante el proceso de nebulización. También adecuados son aglutinantes poliméricos que son copolímeros de vinilpirrolidona/ acetato de vinilo. La proporción molar del acetato de vinilo en este caso preferentemente se encuentra en una gama de 10 a 60% mol, particularmente de preferencia de 30 a 50% mol (los productos comerciales adecuados son, por ejemplo Kollidon® VA64 , BASF, Ludwigshafen, Alemania) . Sin embargo, los copolímeros de vinilpirrolidona /acetato de vinilo, normalmente deben ser procesados en la forma de disolver un solvente, etanol, que es menos preferido.

La elaboración de la capa interior a) puede en este caso llevarse a cabo mediante nebulización de una solución de copolímero de vinilpirrolidona /acetato de vinilo con contenido de budesonida, por ejemplo en etanol, en núcleos, por ejemplo perlas de sacarosa, uniendo la budesonida después de la evaporación del solvente. La temperatura de nebulización puede en este caso ser por ejemplo de 30 a 60°C. Un agente de liberación, por ejemplo talco, y un plastificante, citrato de etilo, se agregan normalmente a la solución de copolímero de vinilpirrolidona /acetato de vinilo con contenido de budesonida . Capa intermedia b) La capa intermedia consta esencialmente de un agente de revestimiento polímero que es soluble en jugos intestinales o de liberación extendida. Los agentes de revestimiento polimérico que son solubles en jugos intestinales. Los ejemplos adecuados son copolímeros de metacrilato que comprenden de 40 a 100% por peso de unidades polimerizadas de radicales libres de ásteres de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y ningún monómero o hasta 60% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el radical de alquilo. Estos pueden ser idénticos a los copolímeros de metacrilato mencionados anteriormente para la capa interior a) . Los copolímeros de metacrilato preferentemente son diferentes del copolímero de metacrilato de la capa interior. También adecuados para la visión, son por ejemplo, los copolímeros de metacrilato que consta de 10 a 30% por peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% por peso de acrilato de metilo y 5 a 15% por peso de ácido metacrílico (tipo Eudragit® FS) . Agentes de revestimiento polimérico que extienden la liberación Los agentes de revestimiento polimérico de liberación extendida preferentemente se usan para la capa interior . Los ejemplos adecuados son copolímeros de metacrilato que comprenden de 85 a 98% por peso de unidades de polimerizadas de radicales libres de esteres de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o ácido metacrílico y 15 a 2% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo. Los copolímeros de metacrilato apropiados se divulgan por ejemplo en EP-A 181 515 ó en la Patente Alemana 1 617 751. Estos son polímeros que son solubles o capaces de ser ingeridos independientemente del pH y que son adecuados para revestimientos farmacéuticos. Un método posible de elaboración que debe ser mencionado es la polimerización en bloque en la presencia de un iniciador de radical libre disuelto en la mezcla de monómero. El polímero también puede ser elaborado de igual forma mediante polimerización en solución o precipitación. El polímero puede ser obtenido de esta forma como un polvo fino, obtenible en el caso de polimerización en bloque mediante trituración y en el caso de la polimerización en solución y en precipitación, por ejemplo mediante deshidratación por aspersión. El copolímero de metacrilato está compuesto de 85 a 98% por peso de ésteres de 1 a 4 átomos de carbono polimerizado con radicales libres de ácido acrílico o metacrílico de 15 a 2% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo. Los ésteres preferidos de un 1 a 4 átomos de carbono de alquilo de ácido acrílico o metacrílico son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo. El monómero de metacrilato particularmente preferido con grupos amonio cuaternarios es el cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. Un copolímero correspondiente puede estar compuesto por ejemplo de 50 a 70% por peso de metacrilato de metilo, 20 a 40% por peso de acrilato de etilo y 7 a 2% por peso de cloruro de 2 -trimetilamoniometil metacrilato. Un copolímero específicamente adecuado comprende de 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato puede ser compuesto (Eudragit® RS) . Otro copolímero de metacrilato adecuado puede estar compuesto por ejemplo de 85 a menos de 93% por peso de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y más de 7 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo. Dichos monómeros de metacrilato están comercialmente disponibles y han sido usados durante mucho tiempo para revestimientos de liberación extendida. Un copolímero específicamente adecuado comprende, por ejemplo, 60% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 10% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato (Eudragit® RL) . También adecuado además son, por ejemplo, los copolímeros de metacrilato neutrales compuestos de 20 a 40% por peso de acrilato de etilo y 60 a 80% por peso de metacrilato de metilo (tipo Eudragit® NE) . Mezclas La forma de realización preferida de la capa b) son las mezclas de polímeros. En particular, los tipos de polímeros Eudragit® RS 30 D y Eudragit® NE 30 D, con causa de permeabilidad relativamente baja, incluso en capa de poco espesor, un retardo grande terapéuticamente no deseado en la entrega del ingrediente activo. Por este motivo, ya sea el tipo de polímero Eudragit® RL con mayor permeabilidad o mezclas de Eudragit® RL y Eudragit® RS, por ejemplo en la relación 9:1 a 1:9, se usan preferentemente para la capa b) . El tipo de polímero Eudragit® NE con adiciones formadoras de poros tales, por ejemplo, NaCl, sacarosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) también son adecuados particularmente . Otros polímeros Para controlar la entrega del ingrediente activo es ventajoso en el caso individual mezclar otros polímeros. El contenido de otros polímeros en la mezcla es sin embargo, no más 20% por peso, preferentemente no más de 10% por peso, en particular 0-5% por peso, con base en el copolímero de metacrilato. Ejemplos de dichos otros polímeros son: polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílieos , copolímeros de metacrilatos aniónicos compuestos de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico (Eudragit® L 100, Eudragit® S 100, Eudragit® L 100-55) . Los copolímeros de metacrilato aniónicos compuestos de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, sales de carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPMC) , copolímeros de metacrilatos neutral y acrilato de etilo (materia seca de Eudragit® NE 30 D) , copolímeros de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (Plastoid® B) ó copolímeros de metacrilato con grupos amonio cuaternario (Eudragit® RL y Eudragit® RS) . Capa b) normalmente comprende otros excipientes farmacéuticamente tradicionales. Capa exterior c) La capa exterior c) puede ser una envoltura exterior que sea resistente a los jugos gástricos o a una capa exterior con un agente de revestimiento que es resistente al jugo gástrico. Tiene la tarea de evitar la liberación prematura de la budesonida en el estómago. Envoltura exterior que es resistente al jugo gástrico La envoltura exterior que es resistente al jugo gástrico puede ser una cápsula. La cápsula consta preferentemente en esencia de gelatina o de hidroxipropilcelulosa y se proporciona en particular con revestimiento que es resistente al jugo gástrico. El revestimiento que es resistente al jugo gástrico de la cápsula puede ser un copolímero de metacrilato que comprende de 40 a 100% por peso de unidades polimerizadas de radical libre de ásteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y de 5 a 60% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el radical de alquilo. El copolímero de metacrilato para el revestimiento de la cápsula puede ser idéntico o diferente de los copolímeros de la capa interior y/o la intermedia. La cápsula comprende el ingrediente activo en la forma de contenido de grageas o granulos. Las grageas o gránulos en conformidad constan de la capa a) interior que contiene el ingrediente activo y de la capa intermedia b) que es soluble en jugo gástrico o que extiende la liberación. Después de que se disolvió la cápsula en las secciones superiores del intestino, las grageas o gránulos contenidos son liberados. Capa c) exterior con agente de revestimiento que es resistente al jugo gástrico En lugar de una cápsula rellena, una formulación también puede encontrarse en la forma por ejemplo de grageas en forma de tableta. El agente de revestimiento exterior que es resistente al jugo gástrico puede ser un copolímero de metacrilato que comprende 40 a 100% por peso de unidades polimerizadas de radical libre de ásteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y de 5 a 60% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el radical de alquilo. El copolímero de metacrilato puede ser idéntico o diferente a los copolímeros de la capa interior y/o de la intermedia. Es preferiblemente diferente del copolímero de metacrilato de la capa intermedia .

La capa c) también puede comprender otros excipientes farmacéuticos tradicionales. Materiales del núcleo: Los núcleos que se emplean opcionalmente según la invención son grageas libres del ingrediente activo o mini tabletas en el margen de tamaño de partícula entre 10 a 3000 µ?t?, preferentemente 100 a 1000 µ???. Las grageas preferiblemente constan de sacarosa, lactosa o celulosa, y se producen mediante separación por capas de polvo o mediante el proceso de extrusión en húmedo con esferoidización subsiguiente y deshidratación final . Las grageas de sacarosa se emplean de preferencia. Elaboración de las capas b) y c) La elaboración de las capas b) y e) se lleva a cabo mediante los procesos acostumbrados en la tecnología farmacéutica, preferiblemente mediante aplicación de solución nebulizador . Sin embargo, también es posible aplicar las capas b) y e) a través del procesamiento de masa fundida al igual que para la capa a) . Es posible por ejemplo elaborar láminas con contenido de ingrediente activo y sellar los núcleos en las mismas o aplicar la capa mediante aplicación nebulizadora en estado fundido. Forma de realización con base en WO 01/68058 Una forma de realización con base en WO 01/68058 es preferida. Es posible de esta forma proporcionar una forma farmacéutica de budesonida que entrega virtualmente nada de ingrediente activo en el estómago y hace posible que el ingrediente activo sea entregado en forma uniforme y a largo plazo en el intestino, especialmente poco antes o solamente en la región del intestino delgado. El modo de entrega del ingrediente activo tiene como finalidad particular satisfacer el requisito de que en la prueba de liberación de USP durante 2 horas en pH 1. 2 y retamponización subsiguiente en pH 7.0 la liberación del ingrediente activo contenido en el período hasta de 2 horas después de iniciada la prueba sea menos que 5% y a las 8 horas después de iniciada la prueba sea 30 a 80%. Una diferencia de WO 01/68058 según la invención es aquella de la capa interna a) que se aplica al núcleo que comprende el ingrediente activo budesonida ligado en un aglutinante polimérico con grupos acídicos. El aumento de solubilidad de la budesonida que se obtiene en esta forma resulta en una forma de realización aún más ventajosa. Capa b) intermedia según WO 01/68058 Una capa intermedia b) de un copolímero o una mezcla de copolímeros que están compuestos de 85 a 98% por peso de ésteres polimerizados libres de radicales de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y 15 a 2% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo continúa según WO 01/68058. Un copolímero adecuado puede ser elaborado por ejemplo a partir de 93 a 98% por peso de ésteres polimerizados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 7 a 2% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. Aún es más posible por ejemplo para 50 a 70% por peso de metacrilato de metilo, 20 a 40% por peso de acrilato de etilo que estén presentes . Un copolímero correspondiente se compone por ejemplo de 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato (Eudragit® RS) . Otro copolímero adecuado puede ser elaborado por ejemplo a partir de 85 a menos de 93% por peso de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y más de 7 a 15% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. Un copolímero adecuado se compone de 60% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 10% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato (Eudragit® RL) . La cantidad proporcional de capa b) debe encontrarse en el margen de 2 a 20% por peso con base en el núcleo con el ingrediente activo. Es bueno usar al mismo tiempo ambos tipos de los copolímeros antes mencionados, preferentemente aquellos que tienen 5 y que tienen 10% por peso de cloruro de 2-trimetilaminometil metacrilato (Eudragit® RS y Eudragit® RL) en la mezcla. La proporción en la mezcla puede ser por ejemplo de 20:1 a 1:20, preferentemente de 10:1 a 1:10. Capa exterior c) según WO 01/68058 Una capa exterior c) de un copolímero que está compuesto de 75 a 95% por peso de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radical libre de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 60% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el radical de alquilo continua para elaborar una forma farmacéutica que en la prueba de liberación de USP por 2 horas en pH 1.2 y retamponización subsiguiente en pH 7.0 libera el ingrediente activo contenido en el período de hasta de 2 horas después del inicio de la prueba hasta la medida de menos de 5% y en el tiempo de 8 horas después de iniciada la prueba en la medida de 30 a 80%. Para la terapia de colitis ulcerativa, el revestimiento exterior de preferencia puede ser del tipo Eudragit® RS. Para la terapia de la enfermedad de Crohn, que también puede ocurrir incluso en secciones del intestino delgado, el revestimiento exterior de preferencia puede ser del tipo Eudragit® L. De igual modo adecuados son los copolímeros de metacrilato aniónico compuestos de 20 a 34% por peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, 20 a 69% por peso de acrilato de metilo y 0 a 40% por peso de acrilato de etilo y, cuando es apropiado, 0 a 10% por peso de otros monómeros capaces de copolimerización vinílica, con la condición de que la temperatura de transición del estado vitreo del copolímero de acuerdo con ISO 11357-2, inciso 3.3.3, no sea mayor a 60°C. (Tipo Eudragit® con contenido de medio de ácido metacrílico) . La cantidad proporcional del revestimiento c) exterior debe encontrarse en la gama de 10 a 50% por peso con base en el peso del núcleo con el ingrediente activo y el revestimiento interior. Excipientes tradicionales en la farmacéutica Las capas a) , b) y c) pueden comprender otros excipientes farmacéuticamente tradicionales en la forma que ya se conoce . Para elaborar la forma farmacéutica es posible emplear excipientes f rmacéuticamente tradicionales en una forma ya conocida. Estos excipientes pueden estar presentes en el núcleo o en el agente de revestimiento. Desecadores (agentes no adhesivos) : Los desecadores tienen las siguientes propiedades: grandes áreas superficiales específicas, son químicamente inertes, fluyen libremente y comprenden partículas finas. Debido a estas propiedades, reducen lo pegajoso de los copolímeros que contienen comonómeros polares como grupos funcionales . Ejemplos de secadores son: Alúmina, óxido de magnesio, caolina, talco, sílice (Aerosils) , sulfato de bario y celulosa. Agentes de liberación Ejemplos de agentes de liberación son: Esteres de ácidos grasos o amidas grasas, ácidos carboxílicos de cadena larga, alcoholes grasos y ésteres de los mismos, ceras de montana o ceras de parafina y jabones de metales; se debe hacer mención particular del monoestereato de glicerol, el alcohol de estearilo, el éster de ácido de glicerol behénico, alcohol de cetilo, ácido palmítico, cera de carnauba, cera de abeja. Las cantidades proporcionales normales se encuentran en el margen de 0.05% a 5, preferentemente 0.1 a 3%, por peso con base en el copolímero. Otros excipientes adicionales en la farmacéutica Se debe hacer mención en el presente de, por ejemplo, los estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos, agentes humectantes, pigmentos, agentes abrillantadores, etc. Estos se usan en particular como auxiliares en el procesamiento y tienen como finalidad asegurar un proceso de elaboración confiable y reproducible y buena estabilidad de almacenamiento a largo plazo. Otros excipientes acostumbrados en la farmacéutica pueden estar presentes en cantidades de 0.001% por peso a 30% por peso, de preferencia a 0.1 a 10% por peso, con base en el copolimero. Plastificantes .- Las sustancias adecuadas como plastificantes normalmente tienen un peso molecular entre 100 a 20000 y contienen uno o más grupos hidroxílico en la molécula, por ejemplo grupos hidroxilo, éster o amino. Los citratos, ftalatos, sebacatos, aceite de ricino son adecuados. Ejemplos de plastificantes adecuados son citratos de alquilo, propilen glicol, ásteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, ásteres de sacarosa, ásteres de sorbitan, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y glicoles de polietileno 4000 a 20000. Plastificantes preferidos son el citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, sebacato de acetil trietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las cantidades usadas se encuentran entre 1 y 60, preferentemente 2 a 20, % por peso con base en el polímero formador de película. Forma farmacéutica multiparticulada Otra forma de realización preferida es la forma farmacéutica multiparticulada que se describe a continuación. La forma farmacéutica multiparticulada trae una liberación sustancialmente uniforme ventajosa de la budesonida en el intestino delgado y en el intestino grueso y comprende por lo menos dos diferentes tipos de grageas, un tipo de gragea que libera el ingrediente activo predominantemente en el margen de pH del intestino delgado y otro predominantemente en el margen de pH del intestino grueso . Una forma farmacéutica multiparticulada adecuada puede comprender por ejemplo dos formas de grageas A y B. La capa interior a) con la budesonida ligada está presente en un núcleo, con grageas tipos A y B que tienen dos diferentes revestimientos de polímero, capas b) intermedias, que determinan la liberación del ingrediente activo en diferentes valores de pH. La forma de gragea A puede ser proporcionada con un revestimiento de polímero hace posible que la liberación del ingrediente activo sea continua y una capa exterior que es resistente al jugo gástrico y que rápidamente se disuelve arriba de aproximadamente pH 5.5. La capa exterior de la forma de gragea A puede ser, por ejemplo, Eudragit® L 100-55. La forma de gragea B puede ser proporcionada con un revestimiento de polímero, capa intermedia b) , que en la prueba de liberación de USP en pH 6.8 libera menos de 20% del ingrediente activo en 6 horas y pH 7.2 libera más del 50% del ingrediente activo en 6 horas. La forma medicinal multiparticulada puede encontrarse en la forma de una cápsula rellena con grageas, por ejemplo una cápsula de gelatina o puede ser una tableta en la cual las grageas han sido comprimidas juntas con excipientes convencionales para dar unidad a la tableta. La forma medicinal multiparticulada es adecuada para liberación sustancialmente uniforme de un ingrediente farmacéutico activo en el intestino delgado y en el intestino grueso y comprende por lo menos dos formas de grageas A y B, que comprenden un ingrediente farmacéutico activo en el núcleo, pero que tienen diferentes revestimientos de polímero que determinan la liberación del ingrediente activo a diferentes valores de pH. In vitro, la prueba de liberación de liberación de UPS (USP 23, método 2) resulta en pH 6.8 y en pH 7.2 en perfiles combinados que se encuentran entre las curvas individuales de liberación para las dos formas de grageas A y B. In vivo, el perfil de liberación de liberación de la forma de gragea A predomina en el intestino delgado y la liberación del ingrediente activo de la forma de gragea B empieza mientras se encuentra en la región del intestino grueso . Los núcleos de las grageas constan completa o parcialmente de un ingrediente farmacéutico activo. Los núcleos generalmente son esféricos o redondos y tienen diámetros del margen de aproximadamente 0.3 a 2 mm. Los revestimientos de polímero se encuentran en el margen de 2 a 16 mg de polímero por área superficial de cm2 de los núcleos.

Forma de gragea A La forma de gragea A se proporciona con revestimiento interior de polímero y un revestimiento exterior de polímero. Revestimiento interior de polímero El revestimiento interior de polímero permite la liberación continua independiente sustancial del pH del ingrediente activo. El objetivo es un perfil de liberación de ingrediente activo con el que, en la prueba de liberación de USP (USP 23, método 2), en pH 6.8, hay aproximadamente de 40 a 70%, preferentemente de 40 a 60%, de liberación del ingrediente activo después de 2 horas y 60 a 100%, preferentemente 80 a 100% de liberación después de 4 horas. Esto se deriva del tiempo de residencia promedio en el intestino delgado, que es de aproximadamente de 4 horas. El revestimiento interior de polímero de la forma de gragea A puede consistir de un copolímero metacrilato de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y monómeros de metacrilato con grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo. Los copolímeros de metacrilato apropiados se divulgan, por ejemplo, en EP-A 181 515, o en la patente DE 1 617 751. Estos son polímeros que son solubles o consumibles independientemente del pH y son adecuados para revestimientos farmacéuticos. Un proceso de elaboración posible que debe ser mencionado es la polimerización en bloque en la presencia de un iniciador de radical libre disuelto en la mezcla de monóraeros . El polímero puede asimismo ser elaborado también mediante una polimerización en solución o en precipitación. El polímero puede asimismo ser elaborado por una polimerización en solución o precipitación. El polímero puede ser obtenido de esta manera en la forma de un polvo fino que se obtiene en el caso de la polimerización en bloque por trituración, y en el caso de polimerización en solución y de precipitación por ejemplo mediante secado de nebulización. El copolímero de metacrilato está compuesto de 85 a 98% por peso de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radical libre de ácido acrílico o metacrílico y 15 a 2% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo. Los ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono preferidos del ácido acrílico o metacrílico son el acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo. El monómero de metacrilato particularmente preferido con grupos amonio cuaternario es el cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. Otro copolímero de metacrilato adecuado puede estar compuesto, por ejemplo, de 85 a menos de 93% por peso de ésteres de alquilo de a 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y más de 7 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo. Dichos monómeros de metacrilato pueden obtenerse comercialmente y han sido usados durante mucho tiempo para revestimientos de liberación extendida (tipo Eudragit® RL) . Un copolímero específicamente adecuado comprende, por ejemplo 60% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 10% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato (Eudragit® RL) . Las características de liberación deseadas pueden obtenerse por ejemplo a través del espesor de la capa de los revestimientos de polímeros del tipo "Eudragit® RL" descritos anteriormente. Esto se logra por ejemplo con un 5 a 15% de revestimiento de Eudragit® RL en núcleos que contienen ingrediente activo con un diámetro de 0.8 a 1.2 mm. Las características de liberación requeridas pueden también componerse con otros espesores de capa mezclando un copolímero compuesto de 50 a 70% por peso de metacrilato de metilo, 20 a 40% por peso de acrilato de etilo y 7 a 2% por peso de cloruro de 2 -trimetilamoniometil metacrilato (del tipo Eudragit® RS) . Un copolímero específicamente adecuado comprende 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato de composición (Eudragit® RS) . Los tipos Eudragit® RL y RS pueden combinarse por ejemplo en las proporciones 10:1 a 1:10. Mayores proporciones del tipo "Eudragit® RL" se prefieren, por ejemplo 60 a 90% por peso en la mezcla. El revestimiento interior de polímero también puede comprender un copolímero de metacrilato compuesto de 20 a 40% por peso de acrilato de etilo y 60 a 80% por peso de acrilato de metilo, etil celulosa o acetato polivinílico . Capa exterior de polímero La capa exterior de polímero es un revestimiento que es resistente al jugo gástrico y que rápidamente se disuelve sólo arriba y aproximadamente pH 5.5. El revestimiento de ese modo tiene la finalidad de prevenir la liberación del ingrediente activo en sustancialmente el estómago, es decir tiene como finalidad no ser más de 10, preferentemente sólo 5, % según USP 23. Durante el tránsito en el intestino delgado tiene como finalidad que la capa exterior de polímeros se disuelva rápidamente de manera que las características de liberación a partir de ese momento en adelante se determinen por la capa interior de polímero. Si la capa exterior de polímero es demasiada delgada, se libera demasiado ingrediente activo en el estómago. Si la capa exterior de polímero se aplica demasiado espesa, ésta evita la liberación directa del ingrediente activo en el intestino delgado. Los espesores de capas adecuadas, son por ejemplo, 20 a 60 µp?. Con base en el peso del núcleo proporcionado con la capa interior de polímero y que tiene un diámetro de 0.8 a 1.25 µ?t?, normalmente es adecuado aplicar polímero (con base en materia seca) en el margen de 8 a 40% por peso, preferentemente 10 a 25% por peso. El revestimiento de polímero que es resistente a jugo gástrico de la forma gragea A puede ser de un copolímero de metacrilato que contiene grupos acídicos y tiene, por ejemplo, ácido acrílico, pero de preferencia ácido metacrílico, residuos. El copolímero de metacrilato consta de 40 a 100, preferentemente de 45 a 99, en particular 85 a 95, % por peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radical libre de ácido acrílico o metacrílico y puede comprender de 0 a 60, preferentemente 1 a 55, en particular 5 a 15, % por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el radical de alquilo. Esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico son, en particular, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Ejemplos adecuados también son los copolímeros de metacrilato neutral de 20 a 40% por peso de acrilato de etilo y 60 a 80% por peso de metacrilato de metilo (del tipo Eudragit® NE) si estos se usan en una mezcla con copolímeros de metacrilato que contienen grupos acídicos. Copolíraeros de metacrilatos particularmente adecuados están compuestos de 40 a 60% por peso de ácido metacrílico y 60 a 40% por peso de metacrilato de metilo ó 60 a 40% por peso de acrilato de etilo (del tipo Eudragit® L ó Eudragit® L 100-55) . También adecuados en principio son los copolímeros de metacrilato aniónicos de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico y 80 a 60% por peso de metacrilato de metilo (tipo Eudragit® S) . También adecuados son copolímeros de metacrilato que consta de 10 a 30% por peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% por peso de acrilato de metilo y 5 a 15% por peso de ácido metacrílico (tipo Eudragit® FS) . * El revestimiento de polímero que es resistente al jugo gástrico de la forma de gragea A también puede constar de shellac, HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) , CAP (ftalato de acetato de celulosa) , HPMC-AS (hidroxipropilmetilcelulosa sucinato de acetato) o ftalato de acetatos polivinílicos . Sin embargo, debe tenerse cuidado en cada caso de que el revestimiento se ajuste por ejemplo en relación al espesor de la capa y, cuando es apropiado, mezclar con los otros polímeros de manera que éste se disuelva rápidamente después del tránsito al intestino delgado.

Forma de gragea B La forma de gragea B libera, a pH 6.8 en la prueba de liberación de USP (USP 23, método 2), no más de 10%, de preferencia no más de 5%, después de 2 horas, no más de 20, preferentemente no más de 10% del ingrediente activo después de 4 horas. En pH 7.2, aproximadamente de 40 a 60% del ingrediente activo es liberado después de 3 horas y aproximadamente de 80 a 100 se libera después de 60 horas. El revestimiento de polímero para la forma de gragea B puede ser un copolímero de metacrilato que está compuesto de 60 a 95% por peso de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radical libre del ácido acrílico o metacrílico y 5 a 40% por peso de monómero de metacrilato con un grupo acídico en el radical de alquilo. Los copolímeros de metacrilato particularmente adecuados constan de 10 a 30% por peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% por peso de acrilato de metilo y 5 a 15% por peso de ácido metacrílico (tipo Eudragit® FS) . Asimismo adecuados son los copolímeros de metacrilato de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico y 80 a 60% por peso de metacrilato de metilo (del tipo Eudragit® S) . Usos La formulación farmacéutica de la invención puede ser usada para la terapia de la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn y/u otras, especialmente inflamatorias, afecciones del tracto gastrointestinal que pueden ser tratadas con budesonida. Contenido de budesonida por dosis unitaria El contenido de budesonida, preferentemente budesonida micronizada, por dosis unitaria (gragea) puede ser por ejemplo de 0.5 a 30 mg, preferentemente de 1 a 10 mg. Una dosis unitaria, una cápsula que contiene grageas o una tableta comprimida de grageas, puede comprender por ejemplo de 100 a 1000, preferentemente 150 a 750, grageas. EJEMPLOS La prueba de liberación para la budesonida se realiza de acuerdo con USP XXIII monografía <711> "Disolución" con el aparato 2 (paleta) con 100 revoluciones/minutos en solución amortiguadora de fosfato de pH 7.5 de acuerdo con la monografía "Líquido Intestinal, Simulado, TS" sin adición de pepsina o en agua purificada con la paleta a 100 revoluciones/minuto con 500 mi de medio disolvente. 400 mg de la muestra se pesaron para cada determinación. La detección tomó lugar por medio de HPLC con PP 18 columna, 10 era (Phenomenex) y detección con rayos ultravioleta a 246 nm. Equipo: bomba L 7000 100 (de Merck-Hitachi, Darmstadt, Alemania), muestreador automático L 7000 200 (de Merck-Hitachi , Darmstadt, Alemania) detector de UV/VIS L 4250 (de Merck-Hitachi, Darmstadt, Alemania) . El volumen inyectado fue 100 µ? y el caudal de flujo fue de 1 ml/min. Los tiempos de retención promediaron 2.5 minutos. Al final de la prueba, las grageas se homogenizaron con un Ultra Turrax por 10 minutos. El contenido se usó como valor 100% en el cálculo. 3 a 6 pruebas se realizaron para cada medio. Ejemplo 1 (no acorde a la invención) : determinación de la tasa de disolución de budesonida sin aglutinante. El ingrediente activo se disuelve bajo las condiciones declaradas in vitro de la siguiente forma: Ejemplo 2 (según la invención) : Embebimiento de budesonida en aglutinante en la escala del laboratorio: 6 g de budesonida, 5 g de talco y 1 g de citrato de trietilo se dispersan en 65 de agua purificada utilizando un homogeneizador (Ultra Turrax, de Jahnke & Kunkel , Alemania) y, mientras se agita suavemente con un agitador de hélice, se mezcla con 33 g de Eudragit® L 30 D-55. Esta suspensión nebulizadora se rocía en 500 g de grageas de sacarosa, 0.8 x 1.0 mm (de Werner, Tornesch, Alemania) mientras se agita en un aparato de lecho fluidizado STREA 1 (de Aeromatic Budendorf, Suiza). La prueba se describe por los dato siguientes: Materia seca de revestimiento (CDM) [g] 10 Plastificante con base en CDM 10% Agente de liberación con base en CDM 50% Contenido de sólidos de dispersión (m/m) 4.4% CDM con base en masa en núcleo 2% Aparato de revestimiento Strea 1 Tipo de grageas Sacarosa Diámetro de boquilla [mm] 0.8 Presión de aspersión [bar] 0.5 Tamaño de lote [g] 500 Cantidad aplicada [g] 110 Tiempo de precalentamiento [min] 5 Tiempo de aspersión [min] 52 Temperatura de aire de admisión [°C] 41 Temperatura de aire de salida [°C] 30 Velocidad de aspersión [g/min] 2.1 Tiempo después de secado [min] 10 Las grageas liberan el ingrediente activo bajo las condiciones indicadas in vitro tal y como se describen a continuación. Al final de la prueba, las grageas se homogenizaron utilizando un Ultra Turrax durante 10 minutos y la concentración de budesonida en la solución fue nuevamente determinada. La última medición se utilizó como valor 100% (contenido de budesonida teóricamente posible en la solución) en el cálculo.

E emplo 3 (según la invención) : Embebimiento de budesonida en un aglutinante en escala de planta piloto: 36 g de budesonida, 60 g de talco y 12 g de citrato de etilo se dispersan en 632 de agua purificada utilizando un homogenizador (Ultra Turrax, de Jahnke & Kunkel, Alemania) y, mientras se agita suavemente con un agitador de hélice, se mezclan con 33 g de Eudragit® L 30 D-55. Esta suspensión nebulizadora se rocía en 6000 g de grageas de sacarosa, 0.8 x 1.0 mm (de Werner, Tornesch, Alemania) mientras se agita en un aparato del lecho fluidizado WSG 5 (de Glatt AG, Binzen, Alemania) . La prueba se describe a través de los siguientes datos : Materia seca de revestimiento (CDM) [g] 120 Plastificante con base en CDM 10% Agente de liberación con base en CDM 50% Contenido de sólidos de dispersión (m/m) 3.8% CDM con base en masa en núcleo 2% Aparato de revestimiento WSG 5 Tipo de grageas Sacarosa Diámetro de boquilla [mm] 2.0 Presión de aspersión [bar] 2.0 Tamaño de lote [g] 6000 Cantidad aplicada [g] 1140 Tiempo de precalentamiento [min] 5 Tiempo de aspersión [min] 57 Temperatura de aire de admisión [°C] 44 Temperatura de aire de salida [°C] 34 Velocidad de aspersión [g/min] 20.0 Tiempo después de secado [min] 10 Las grageas se liberan en ingrediente activo las condiciones indicadas in vitro en la siguiente forma empo (minutos) Liberación (% de teoría) Promedio Desviación estándar 0 0.0 0.0 15 71.7 7.0 30 103.7 3.2 60 100.5 4.3 120 98.3 5.1 Ejemplo 4: Otro procesamiento de grageas del ejemplo 2 mediante la aplicación de una capa de liberación extendida y de una capa c) resistente a jugo gástrico (formulación farmacéutica o forma farmacéutica adecuada para la terapia de colitis ulcerativa) preparación de la suspensión nebulizadora 1 (capa b) ) : 8.75 g de talco y 7 g de sebacato de dibutilo se dispersan con un homogenizador (Ultra Turrax, de Jahnke & Kunkel , Alemania) en 156.3 g de agua purificada y, mientras se agita suavemente con un agitador de hélice, se combina con una mezcla de 26.3 g de Eudragit® RS 30 D y 8.8 g de Eudragit® RL 30 D. 350 g de grageas del ejemplo 2 se recubren en un aparato de lecho fluidizado Strea 1 (de Aeromatic, Budendorf, Suiza) bajo las siguientes condiciones: Materia seca de revestimiento (CDM) [g] 35 Plastificante con base en CDM 20% Agente de liberación con base en CDM 50% Contenido de sólidos de dispersión (m/m) 17% CDM con base en masa en núcleo 10% Aparato de revestimiento Strea 1 Tipo de grageas Ejemplo 2 Diámetro de boquilla [mm] 0.8 Presión de aspersión [bar] 0.5 Tamaño de lote [g] 350 Cantidad aplicada [g] 297.5 Tiempo de precalentamiento [min] 5 Tiempo de aspersión [min] 117 Temperatura de aire de admisión [°C] 40 Temperatura de aire de salida [°C] 329 Velocidad de aspersión [g/min] 2.5 Tiempo después de secado [min] 5 Los núcleos cubiertos entonces experimentan deshidratación posterior en bandejas en un horno de convección mecánica a 40°C durante 24 horas. Preparación de la suspensión nebulizadora 2 (capa O ) : 1.3 g de monoestearato de glicerol, 1.3 g de citrato de trietilo y 0.5 g de polisorbato 80 se dispersan en 156.3 g de agua purificada utilizando un homogenizador (Ultra Turrax, de Jahnke & Kunkel, Alemania) y, mientras se agita suavemente con un agitador de hélice, se combina con 87.5 g de Eudragit® FS 30 D. 400 G de grageas del ejemplo 2, con un revestimiento de liberación lenta de la suspensión nebulizadora 1 se cubrieron en un aparato de lecho fluidizado Strea 1 (de Aeromatic, Budendorf, Suiza) bajo las siguientes condiciones : Materia seca de revestimiento (CDM) [g] 30 Plastificante con base en CDM 3% Agente de liberación con base en CDM 5% Contenido de sólidos de dispersión (m/m) 20% CDM con base en masa en núcleo 7.5% Aparato de revestimiento Strea 1 Tipo de grageas Ejemplo 2 Diámetro de boquilla [mm] 0.8 Presión de aspersión [bar] 0.5 Tamaño de lote [g] 400 Cantidad aplicada [g] 165 Tiempo de precalentamiento [min] 5 Tiempo de aspersión [min] 54 Temperatura de aire de admisión [°C] 31 Temperatura de aire de salida [°C] 25 Velocidad de aspersión [g/min] 3.1 Tiempo después de secado [min] 5 Los núcleos descubiertos entonces experimentan deshidratación posterior en bandejas en un horno de convección mecánica a 40 °C durante 2 horas. Las grageas cubiertas con las capas b) y e) liberan el ingrediente activo bajo las condiciones indicadas in vitro de la siguiente forma: Tiempo Liberación en solución amortiguadora de fosfato de (minuto) pH de 7.5 (% de teoría) Promedio Desviación estándar confiable 0 0.0 0 30 0.0 0 60 0.0 0 120 1.8 0.1 180 4.2 0.3 240 11.7 1.8 300 32.6 2.0 360 50.5 7.4 480 73.3 7.0 600 85.3 3.0

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica que esencialmente comprende a) una capa interior, que cuando es apropiado puede ser aplicada a un núcleo, con el ingrediente activo de budesonida, ligado a un aglutinante b) una capa intermedia con un agente de revestimiento polimérico que es soluble en jugo gastrointestinal o que extiende la liberación, c) una envoltura exterior que es resistente al jugo gástrico o a una capa exterior con un agente aglutinante que es resistente al jugo gástrico. Donde las capas pueden comprender en forma ya conocida otros excipientes farmacéuticamente tradicionales, Que se caracterizan en que El aglutinante es un polímero o copolímero con grupos acídicos, y la formulación de la capa interior sin la capa intermedia ni la exterior libera el ingrediente activo ligado en la prueba de liberación según USP XXIII monografía <711> "Disolución" con aparato 2 (paleta) con 100 revoluciones /minutos en solución amortiguadora de fosfato de pH 7.5 en la medida de más de 80% después de 30 minutos.
2. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que se caracteriza en que el aglutinante polimérico es un copolímero de metacrilato que comprende de 40 a 95% por peso de unidades polimerizadas de radical libre de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 60% por peso de monómeros de metracrilato con un grupo aniónico en el alquilo radical.
3. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza en que el aglutinante polimérico es un copolímero de vinilpirrolidona /acetato vinílico.
4. La formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza en que la capa intermedia es un copolímero de metacrilato que comprende de 40 a 100% por peso de unidades polimerizadas de radical libre de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y cero o hasta 60% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el radical de alquilo.
5. La formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza en que la capa intermedia es un copolímero de metacrilo que comprende 85 a 98% por peso de unidades polimerizadas de radical libre de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y 15 a 2% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo .
6. La formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza en que el agente de revestimiento exterior que es resistente al jugo gástrico es un copolímero de metacrilato que comprende de 40 a 100% por peso de unidades polimerizadas de radical libre de ésteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y 5 hasta 60% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el radical de alquilo.
7. La formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza en que la envoltura exterior que es resistente al jugo gástrico es una cápsula .
8. La formulación farmacéutica según la reivindicación 6, que se caracteriza en que la cápsula consta esencialmente de gelatina o de hidroxipropilcelulosa .
9. La formulación farmacéutica según la reivindicación 6 ó 7, que se caracteriza en que la cápsula se proporciona con un revestimiento que es resistente al jugo gástrico .
10. La formulación farmacéutica según la reivindicación 6, 7 u 8, que se caracteriza en que comprende el ingrediente activo en la forma de grageas o gránulos .
11. La formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza en que es una forma farmacéutica mul iparticulada con liberación sustancialmente uniforme de budesonida en el intestino delgado y en el intestino grueso, que comprende por lo menos dos tipos diferentes de grageas, un tipo de gragea que libera el ingrediente activo predominantemente en el margen de pH del intestino delgado y la otra predominantemente en el margen de pH del intestino grueso.
12. La formulación farmacéutica según la reivindicación 11, que se caracteriza en que las grageas se encuentran encerradas en una cápsula según una o más de las reivindicaciones 6 a 10.
13. La formulación farmacéutica según la reivindicación 11, que se caracteriza en que las grageas se encuentran en la forma de una tableta en donde las grageas han sido comprimidas entre si con excipientes convencionales para dar unidad a la tableta.
14. Proceso para elaborar una formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 13, que se caracteriza en que primeramente una capa interna a) donde la budesonida se encuentra ligada a un aglutinante polimérico con grupos acídicos es elaborada de manera ya conocida mediante la aplicación de solución nebulizadora o procesamiento de masa fundida, donde la capa interior a) cuando es apropiado se aplica a un núcleo, y posteriormente la capa intermedia b) y la capa exterior c) se aplican de manera ya conocida mediante la aplicación de solución nebulizadora o procesamiento de raasa fundida.
15. El proceso para elaborar un formulación farmacéutica según la reivindicación 14, que se caracteriza en que el aglutinante según la reivindicación 2, se emplea en la forma de una dispersión y la capa interior a) se elabora mediante aspersión acuosa de una dispersión de copolímero de metacrilato que contiene budesonida en los núcleos, ligando la budesonida después de la evaporación del agua.
16. El uso de una formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 como forma farmacéutica para la terapia de colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y/u otras afecciones del tracto gastrointestinal que pueden ser tratadas con budesonida.