ES2252455T3

ES2252455T3 - Arilsulfonamidas como agentes antivirales.

Info

Publication number: ES2252455T3
Application number: ES02730119T
Authority: ES
Inventors: Tobias Wunberg; Wolfgang Bender; Peter Eckenberg; Sabine Hallenberger; Kerstin Henninger; Jorg Keldenich; Armin Kern; Siegfried Raddatz; Jurgen Reefschlager; Gunter Schmidt; Holger Zimmermann; Franz Zumpe; Martin Radtke
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-04-19
Filing date: 2002-04-08
Publication date: 2006-05-16
Anticipated expiration: 2022-04-08
Also published as: EP1383749B1; JP2004531536A; CN1516695A; PL363990A1; CA2444123C; NO20034667D0; HUP0303813A2; MXPA03009548A; CA2444123A1; EP1383749A1; NO20034667L; US7115612B2; US20040176374A1; BR0209054A; BG108272A; WO2002085869A1; EE200300515A; SK12662003A3; IL158324A0; UY27263A1

Abstract

Compuestos de fórmula general (I) en la que R2 y R3 son iguales o distintos y representan hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o un grupo de fórmulas en las que R5, R6 y R7 son iguales o distintos y representan respectivamente hidrógeno o alquilo C1-C6 que puede estar sustituido a su vez con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, A representa un heteroarilo de cinco o seis miembros, unido por un átomo de C con el anillo fenilo adyacente, con uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, R1 representa arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros respectivamente con uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, pudiendo R1 estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, amino, monoalquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, halógeno, nitro, ciano, oxo,alquilo C1-C6 que puede estar sustituido a su vez con amino o hidroxi, alcoxi C1-C6, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, heteroarilo de 5 ó 6 miembros con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR9R10, -NH-C(O)-R11, -NH-C(O)-C(O)-R12 y -NH-SO2-R13, en las que R8, R9 y R10 son iguales o distintos y representan respectivamente hidrógeno o alquilo C1-C6, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene otro heteroátomo de nitrógeno u oxígeno y puede estar sustituido una o dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo C1-C4 que está sustituido a su vez, dado el caso, con hidroxi o amino, con amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, oxo, carboxilo o con alcoxi C1-C4-carbonilo, R11 y R12 son iguales o distintos y representan respectivamente trifluorometilo, alcoxi C1-C6, hidroxi o alquilo C1-C6 que está sustituido, dado el caso, una o dos veces de forma igual o distinta con amino, alcoxi C1-C6carbonilamino, monoacil C1-C6-amino, hidroxi, amidino, guanidino, alcoxi C1-C6-carbonilo, carboxilo o fenilo.

Description

Arilsulfonamidas como agentes antivirales.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para su fabricación y a su uso como medicamentos, especialmente como agentes antivirales, especialmente contra citomegalovirus.

El compuesto 2,2-dimetil-N-[4-[[[4-(4-fenil-2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]sulfonil]amino]fenil]propanamida es conocido como un eficaz antiviral por el documento WO 99/37291.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)

1

en la que

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi,
{}\hskip0.7cm alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo de fórmulas

2

en las que

\quad: R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y representan respectivamente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar{}\hskip0.7cm sustituido a su vez con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, halógeno,{}\hskip0.7cm ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi,

A: representa un heteroarilo de cinco o seis miembros, unido por un átomo de C con el anillo fenilo adyacente, con uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y/o S,

R^{1}: representa arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros respectivamente con uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, pudiendo

R^{1}: estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, amino, monoalquil C_{1}-C_{6}-amino, dialquil C_{1}-C_{6}-amino, halógeno, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido a su vez con amino o hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, heteroarilo de 5 ó 6 miembros con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, -C(O)-O-R^{8}, -C(O)-NR^{9}R^{10}, -NH-C(O)-R^{11}, -NH-C(O)-C(O)-R^{12} y -NH-SO_{2}-R^{13},

\quad: en las que

\quad: R^{8}, R^{9} y R^{10} son iguales o distintos y representan respectivamente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o

\quad: R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que{}\hskip0.7cm contiene otro heteroátomo de nitrógeno u oxígeno y puede estar sustituido una o dos veces, de forma igual{}\hskip0.7cm o distinta, con alquilo C_{1}-C_{4} que está sustituido a su vez, dado el caso, con hidroxi o amino, con amino,{}\hskip0.7cm hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, oxo, carboxilo o con alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo,

\quad: R^{11} y R^{12} son iguales o distintos y representan respectivamente trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o alquilo{}\hskip0.7cm C_{1}-C_{6} que está sustituido, dado el caso, una o dos veces de forma igual o distinta con amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-{}\hskip0.7cm carbonilamino, monoacil C_{1}-C_{6}-amino, hidroxi, amidino, guanidino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, carboxilo o{}\hskip0.7cm fenilo,

\quad: y

R^{13}: representa alquilo C_{1}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{10}, que pueden estar sustituidos respectivamente con halógeno, amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoil C_{1}-C_{5}-oxi o fenilo, que a su vez está sustituido, dado el caso, una o dos veces de forma igual o distinta, con halógeno, nitro, ciano, amino o hidroxi,

\quad: representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} que a su vez está sustituido, dado el caso, hasta tres veces de forma igual o distinta con amino, hidroxi, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},

\quad: o representa arilo C_{6}-C_{10} que está sustituido, dado el caso, una o dos veces de forma igual o distinta con halógeno, nitro, ciano, amino o hidroxi,

y en la que

X: representa oxígeno o azufre,

y en la que los heterociclos que contienen nitrógeno pueden presentarse también como N-óxidos,

así como sus tautómeros, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas y sus sales farmacológicamente aceptables.

Alquilo C_{1}-C_{6} representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Cicloalquilo C_{3}-C_{7} representa en el marco de la invención un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Alcoxi C_{1}-C_{6} representa en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Se prefieren metoxi y etoxi.

Arilo C_{6}-C_{10} representa en el marco de la invención un resto aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Son restos arilo preferidos fenilo y naftilo.

Aralquilo representa en el marco de la invención arilo C_{6}-C_{10} que a su vez está unido a alquilo C_{1}-C_{4}. Se prefiere bencilo.

Monoalquil C_{1}-C_{6}-amino representa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica que presenta 1 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, ciclopentilamino y n-hexilamino.

Dialquil C_{1}-C_{6}-amino representa en el marco de la invención un grupo amino con dos sustituyentes alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica iguales o distintos, que presentan respectivamente 1 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo representa en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que está unido por un grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.

Alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino representa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que presenta en el resto alcoxi 1 a 6 átomos de carbono y está unido por el grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono en el resto alcoxi. Se citan como ejemplos y preferiblemente: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilamino.

Monoacil C_{1}-C_{6}-amino representa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alcanoílo de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 6 átomos de carbono y está unido por el grupo carbonilo. Se prefiere un resto monoacilamino de 1 a 2 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido y pivaloilamido.

Alcanoil C_{1}-C_{5}-oxi representa en el marco de la invención preferiblemente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, que porta en la posición 1 un átomo de oxígeno unido por doble enlace y que está unido en la posición 1 por un átomo de oxígeno adicional. Se prefiere un resto alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: acetoxi, propionoxi, n-butiroxi, isobutiroxi y pivaloiloxi.

Halógeno representa en el marco de la invención, en general, flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.

Heteroarilo de 5 a 10 miembros representa en el marco de la invención anillos aromáticos de 5 a 10 miembros que contienen heteroátomos, que pueden contener 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, e incluyen como ejemplos: piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolicenilo, indolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, etc.

Heterociclilo de 5 a 10 miembros o 5 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/o O representa en el marco de la invención, en general, un heterociclo mono- o bicíclico que puede contener uno o varios dobles enlaces y que está unido por un átomo de carbono de anillo o un átomo de nitrógeno de anillo. Se citan como ejemplos: 2-tetrahidrofurilo, 3-tetrahidrofurilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-pirrolinilo, 1-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1,2-dihidro-1-piridinilo, 1,4-dihidro-1-piridinilo, 1-piperazinilo, 1-morfolinilo, 1-azepinilo, 1,4-di-1-azepinilo. Se prefieren piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.

Un 1,2,4-oxadiazol unido por 3 ó 5 representa un oxadiazol que está unido por el átomo de carbono de anillo 3 ó 5 a la fenilsulfonamida.

Como sales, se prefieren en el marco de la invención sales farmacológicamente aceptables de los compuestos según la invención.

Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos según la invención pueden ser sales de adición de ácido de las sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidas, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.

Sin embargo, pueden citarse como sales también sales con bases habituales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina, o derivadas de aminoácidos naturales como, por ejemplo, glicina, lisina, arginina o histidina.

Los compuestos según la invención pueden existir en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse igualmente que los diastereómeros de modo conocido en los componentes individuales estereoisoméricos.

La invención se refiere también a compuestos de fórmula general (I),

\quad: en la que

\quad: R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluo-{}\hskip0.7cm rometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo de fórmulas

3

\quad: en las que

\quad: R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y representan respectivamente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} que a su{}\hskip0.7cm vez puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi,{}\hskip0.7cm halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi

A: representa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros unido por un átomo de C con el anillo fenilo adyacente con uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y/o S,

R^{1}: representa arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros respectivamente con hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, pudiendo

R^{1}: estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, amino, monoalquil C_{3}-C_{6}-amino, dialquil C_{1}-C_{6}-amino, halógeno, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} que a su vez puede estar sustituido con amino o hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, -C(O)-O-R^{8}, -C(O)-NR^{9}R^{10} y -NH-C(O)-R^{11},

\quad: en los que

\quad: R^{8}, R^{9} y R^{10} son iguales o distintos y representan respectivamente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

\quad: y

R^{11}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido, dado el caso, una o dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, guanidino, carboxilo o fenilo,

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo que a su vez está sustituido, dado el caso, una o dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, nitro, ciano, amino o hidroxi,

\quad: representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} que a su vez está sustituido, dado el caso, hasta tres veces de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},

\quad: o representa arilo C_{6}-C_{10} que está sustituido, dado el caso, una o dos veces de forma igual o distinta, con halógeno, nitro, ciano, amino o hidroxi,

\quad: y en los que

X: representa oxígeno o azufre,

\quad: y en los que los heterociclos que contienen nitrógeno pueden presentarse también como N-óxidos,

\quad: así como sus tautómeros, estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas y sus sales farmacológicamente aceptables.

La invención se refiere preferiblemente a compuestos de fórmula general (I),

\quad: en la que

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o un grupo de fórmulas

4

\quad: en las que

R^{1}: estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, amino, monoalquil C_{1}-C_{6}-amino, dialquil C_{1}-C_{6}-amino, halógeno, nitro, ciano, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} que a su vez puede estar sustituido con amino o hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros con uno o varios heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, -C(O)-O-R^{8}, -C(O)-NR^{9}R^{10} y -NH-C(O)-R^{11},

\quad: en los que

\quad: y

R^{11}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido, dado el caso, una o dos veces de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, guanidino, carboxilo o fenilo,

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo que a su vez está sustituido, dado el caso, una o dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, nitro, ciano, amino o hidroxi,

\quad: representa cicloalquilo C_{3}-C_{7} que puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} que a su vez está sustituido, dado el caso, hasta tres veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{6},

\quad: o representa arilo C_{6}-C_{10} que está sustituido, dado el caso, una o dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, nitro, ciano, amino o hidroxi,

y en los que

X: representa oxígeno,

y en los que los heterociclos que contienen nitrógeno pueden presentarse también como N-óxidos,

La invención se refiere preferiblemente también a compuestos de fórmula general (I),

\quad: en la que

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno o halógeno,

A: representa el resto (A-I)

5

\quad: que está unido por uno de los átomos de carbono de las posiciones 3 ó 5 con el anillo fenilo adyacente,

\quad: y en la que

Y: representa oxígeno o azufre,

\quad: o

A: representa el resto (A-II)

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6

\quad: que está unido por uno de los átomos de carbono de las posiciones 2 ó 5 con el anillo fenilo adyacente,

\quad: y en el que

Y: representa oxígeno o azufre,

R^{1}: representa heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 ó 10 miembros respectivamente con hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y/o S o representa fenilo, pudiendo

R^{1}: estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{4} que a su vez está sustituido, dado el caso, con hidroxi o amino, hidroxi, oxo, halógeno, amino, monoalquil C_{1}-C_{4}-amino, dialquil C_{1}-C_{4}-amino y -NH-C(O)-R^{11},

\quad: en la que

R^{11}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido, dado el caso, una o dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, guanidino o carboxilo,

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, flúor, cloro o alcoxi C_{1}-C_{4}, o

\quad: representa cicloalquilo C_{3}-C_{5} que puede estar sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, flúor, cloro, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} que a su vez está sustituido, dado el caso, hasta tres veces, de forma igual o distinta con amino, hidroxi, flúor, cloro o alcoxi C_{1}-C_{4},

y en los que

X: representa oxígeno o azufre,

La invención se refiere de forma especialmente preferida a compuestos de fórmula general (I)

\quad: en la que

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno o halógeno,

A: representa el resto (A-I)

7

\quad: y en el que

Y: representa oxígeno o azufre,

o

A: representa el resto (A-II)

8

\quad: y en el que

Y: representa oxígeno o azufre,

R^{1}: representa heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 ó 10 miembros respectivamente con hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S o representa fenilo, pudiendo

\quad: en la que

R^{11}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido, dado el caso, una o dos veces de forma igual o distinta con amino, hidroxi, guanidino o carboxilo,

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, flúor, cloro o alcoxi C_{1}-C_{4}, o representa cicloalquilo C_{3}-C_{5} que puede estar sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, flúor, cloro, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} que a su vez está sustituido, dado el caso, hasta 3 veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, flúor, cloro o alcoxi C_{1}-C_{4},

y en los que

X: representa oxígeno,

\quad: en la que

R^{2} y R^{3} representan hidrógeno,

A: representa uno de los restos

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9

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}: representa un resto seleccionado del grupo de fenilo, piridilo, pirazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, indolilo, pudiendo

R^{1}: estar sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo de metilo, aminometilo, hidroxi, bromo, cloro, flúor, amino, dimetilamino y -NH-C(O)-R^{11},

\quad: en la que

R^{4}: representa terc-butilo que está sustituido, dado el caso, hasta tres veces, de forma igual o distinta, con hidroxi, flúor o cloro, o

\quad: representa ciclopropilo o ciclobutilo que están sustituidos con metilo, que a su vez está sustituido, dado el caso, con hidroxi, flúor o cloro,

\quad: y en los que

X: representa oxígeno,

La invención se refiere de forma especialmente preferida a compuestos de fórmula general (I),

\quad: en la que

R^{2} y R^{3} representan hidrógeno,

A: representa uno de los restos

10

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\quad: en la que

y en los que

X: representa oxígeno.

En una forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (Ia)

11

en la que

R^{1}, R^{4}, A y X tienen los significados dados anteriormente,

y

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}.

En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula general (I)

en la que

R^{4}: representa uno de los restos

12

en la que

A: representa un 1,2,4-oxadiazol unido por 3.

Son compuestos muy especialmente preferidos de la presente invención sulfonamidas que se seleccionan del grupo de los siguientes compuestos:

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13

14

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La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general (I), caracterizados porque

[A]: se hacen reaccionar nitroanilinas de fórmula general [A-1]

15

\quad: en la que

R^{3}: tiene el significado dado anteriormente, con compuestos de fórmula general [A-2]

16

\quad: en la que

\quad: X y R^{4} tienen uno de los significados dados anteriormente,

\quad: y

Q: representa un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, preferiblemente cloro o bromo,

\quad: en disolventes inertes en presencia de una base hasta compuestos de fórmula general [A-3]

17

\quad: en la que

\quad: X, R^{3} y R^{4} tienen uno de los significados dados anteriormente,

\quad: y

[B]: se reducen los compuestos nitroaromáticos de fórmula general [A-3] en disolventes inertes, por ejemplo, en presencia de catalizadores de metal de transición e hidrógeno, hasta aminas aromáticas de fórmula general [B-1]

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18

\quad: en la que

\quad: X, R^{3} y R^{4} tienen uno de los significados dados anteriormente,

\quad: y

[C]: se hacen reaccionar aminas de fórmula general [B-1] con derivados de ácido sulfónico de fórmula general [C-1]

\vskip1.000000\baselineskip

19

\quad: en la que

R^{2}: tiene el significado dado anteriormente,

\quad: y

Z: representa un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, preferiblemente representa cloro o bromo,

\quad: en disolventes inertes en presencia de una base, hasta compuestos de fórmula general [C-2]

\vskip1.000000\baselineskip

20

\quad: en la que

\quad: X, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen uno de los significados dados anteriormente,

\quad: y

[D]: se hacen reaccionar los nitrilos de fórmula general [C-2] en disolventes polares próticos, por ejemplo, alcoholes, a temperatura elevada, preferiblemente el punto de ebullición del disolvente, en presencia de una base con hidroxilamina hasta amidoximas de fórmula general [D-1]

\vskip1.000000\baselineskip

21

\quad: en la que

\quad: y

[E]: se acilan amidoximas de fórmula general [D-1] con un ácido carboxílico de fórmula general [E-1]

[E-1]R^{1}-COOH

\quad: en la que

R^{1}: tiene el significado dado anteriormente,

en presencia de un agente de condensación, por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxitris(dimetilamino)fosfonio (PyBOP), u otro de los reactivos activadores conocidos por la química de péptidos, así como cloruros de ácido, y una base en un disolvente polar aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano, se aísla la amidoxima acilada como producto bruto y a continuación se cicla en un disolvente polar de alto punto de ebullición, por ejemplo DMF, a temperatura elevada hasta 1,2,4-oxadiazol.

El procedimiento según la invención para la preparación de 1,2,4-oxadiazoles unidos por la posición 3 se ilustra, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:

\newpage

Esquema 1

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

La invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula general (I), caracterizado porque

[F]: se hacen reaccionar halogenuros de sulfonilo de fórmula general [F-1]

\vskip1.000000\baselineskip

23

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en la que

\quad: R^{2} y Z tienen el significado dado anteriormente,

\quad: y

R^{F-1}: representa alquilo C_{1}-C_{4}, aralquilo o un grupo protector de ácido carboxílico,

\newpage

\quad: en presencia de una base con anilinas de fórmula general [B-1] hasta sulfonamidas de fórmula general [F-2]

24

\quad: en la que

\quad: R^{F-1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X tienen el significado dado anteriormente,

\quad: y a continuación se escinde de los compuestos de fórmula general [F-2] el grupo R^{F-1}, por ejemplo, en presencia de aniones hidroxilo, y se hacen reaccionar hasta sulfonamidas de fórmula general [F-3],

25

\quad: y

[G]: se condensan amidoximas de fórmula general [G-1]

26

\quad: en la que

R^{1}: tiene el significado dado anteriormente,

\quad: con compuestos de fórmula general [F-3] hasta compuestos de fórmula general [G-2]

27

\quad: en la que

\quad: R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X tienen el significado dado anteriormente,

\quad: y

[H]: se ciclan térmicamente compuestos de fórmula general [G-2] hasta los 1,2,4-oxadiazoles unidos por 5 según la invención de fórmula general [H-1]

28

\quad: en la que

\quad: R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X tienen el significado dado anteriormente.

Los compuestos según la invención pueden prepararse, por ejemplo, según los siguientes esquemas de fórmulas:

Esquema 2

29

\newpage

Esquema 3

30

Como disolventes son adecuados para todas las etapas de procedimiento los disolventes inertes habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos, preferiblemente, disolventes orgánicos como éteres, por ejemplo dietiléter, glicolmono- o dimetiléter, dioxano o tetrahidrofurano, o alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, ciclohexano o fracciones de petróleo o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono o dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida del ácido hexametilfosfórico, ácido acético, piridina, trietilamina o picolina. Es igualmente posible usar mezclas de los disolventes citados, dado el caso también con agua. Son especialmente preferidos cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano y dioxano/agua, y especialmente los disolventes mencionados en el párrafo "Instrucciones generales de trabajo".

Como bases son adecuadas aminas orgánicas como trialquil C_{1}-C_{6}-aminas, por ejemplo trietilamina, o heterociclos como piridina, metilpiperidina, piperidina o N-metilmorfolina. Se prefieren trietilamina y piridina.

Las bases se utilizan en general en una cantidad de 0,1 mol a 5 mol, preferiblemente de 1 mol a 3 mol, referida respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmulas generales [A-1], [B-1], [C-2], [D-1] y [E-1].

Las reacciones pueden llevarse a cabo a presión normal, pero también a presión elevada o reducida (por ejemplo 50 a 300 kPa). En general, se trabaja a presión normal.

Las reacciones se llevan a cabo en un intervalo de temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente a 0ºC a 30ºC, y a presión normal. La reacción de los compuestos [G-2] hasta [H-1] se realiza a temperatura elevada, preferiblemente a temperatura superior a 100ºC.

Las reducciones pueden llevarse a cabo en general mediante hidrógeno en disolventes orgánicos inertes como dimetilformamida, alcoholes, éteres o ésteres de ácido acético o sus mezclas, con catalizadores como níquel Raney, paladio, paladio sobre carbón o platino, o con hidruros o boranos, o con agentes reductores inorgánicos como, por ejemplo, cloruro de estaño (II) en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de un catalizador. Se prefiere el paladio sobre carbón.

La reacción puede llevarse a cabo a presión normal o elevada (por ejemplo 100 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal. Las hidrogenaciones se llevan a cabo preferiblemente a presión elevada, en general a 300 kPa.

Las reducciones se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0ºC a +60ºC, preferiblemente a +10ºC a +40ºC.

Como disolventes para la acilación son adecuados disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos preferiblemente éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo o trietilamina, piridina, dimetilformamida, acetonitrilo o acetona. Es igualmente posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefieren diclorometano, tetrahidrofurano y piridina.

La acilación se lleva a cabo en los disolventes anteriormente citados a temperaturas de 0ºC a +150ºC, preferiblemente a temperatura ambiente a +100ºC y a presión normal.

Los compuestos de fórmulas generales [A-1], [A-2], [C-1], [E-1], [F-1] y [G-1] son en sí conocidos o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía.

Otros compuestos de fórmula general (I) en los que A representa un 1,3,4-oxadiazol, pueden fabricarse, por ejemplo, como se cita a continuación según el esquema 4, en un soporte polimérico con el sistema IRORI según el procedimiento "Split & Mix":

Esquema 4

\vskip1.000000\baselineskip

31

Se obtienen adicionalmente compuestos de fórmula general (I), por ejemplo, mediante un procedimiento según el esquema 5, que se lleva a cabo en una preparación mixta de síntesis en fase sólida y síntesis en disolución.

Esquema 5

32

Los procedimientos mostrados según el esquema 4 y 5 permiten la preparación de compuestos adicionales según la invención de fórmula general (I), en la que

X: representa oxígeno

y

A: representa el resto (A-II)

33

\quad: y en los que

Y: representa oxígeno,

ciclándose hidrazidas de fórmula general [H-2]

34

en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} tienen uno de los significados dados anteriormente,

y

FH: representa hidrógeno, un grupo protector de amino o un vehículo polimérico,

con escisión de agua hasta los compuestos de fórmula general (I).

Permiten además preparar compuestos de fórmula general (I) en la que

X: representa oxígeno,

y

A: representa el resto (A-II)

35

\quad: y en el que

Y: representa azufre,

ciclándose hidrazidas de fórmula general [H-3]

36

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} tienen el significado dado anteriormente,

y

R^{4'}: representa alcoxi C_{1}-C_{6}, alquen C_{1}-C_{6}- oxi o aralcoxi,

en presencia de un donante de tio, preferiblemente reactivo de Lawesson, hasta aquellos compuestos de fórmula general (I) en los que Y representa azufre, después se escinde el grupo -C(O)-R^{4'}, y finalmente se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general

37

en la que R^{4} y Q tienen el significado dado anteriormente.

Los compuestos según la invención de fórmula general (I) muestran un espectro de actividad sorprendente imprevisible. Muestran un efecto antiviral frente a representantes del grupo de los herpesvirus, especialmente frente a los citomegalovirus humanos (HCMV). Por tanto, son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades causadas por herpesvirus, especialmente de enfermedades causadas por citomegalovirus humanos.

Debido a sus propiedades especiales, los compuestos de fórmula general (I) pueden usarse para la fabricación de medicamentos que son adecuados para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades, especialmente enfermedades virales.

Debido a sus propiedades, los compuestos según la invención representan principios activos valiosos para el tratamiento y la profilaxis de infecciones por citomegalovirus humanos y las enfermedades causadas por ellos. Como campos de indicación pueden citarse, por ejemplo:

1): Tratamiento y profilaxis de infecciones por HCMV en pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones gastrointestinales).

2): Tratamiento y profilaxis de infecciones por citomegalovirus en pacientes de transplante de médula y órganos, que a menudo enferman con riesgo de muerte por neumonitis por HCMV, encefalitis por HCMV, así como infecciones gastrointestinales y sistémicas por HCMV.

3): Tratamiento y profilaxis de infecciones por HCMV en recién nacidos y niños pequeños.

4): Tratamiento de una infección aguda por HCMV en embarazadas.

5): Tratamiento de infección por HCMV en pacientes inmunosuprimidos en cáncer y terapia de cáncer.

Los nuevos principios activos pueden utilizarse solos y, en caso necesario, también en combinación con otros principios activos antivirales como, por ejemplo, ganciclovir o aciclovir.

Descripciones de ensayos biológicos Efecto in vitro

Ensayo de citopatogenicidad anti-HCMV (anti-citomegalovirus humano) y anti-MCMV (anti-citomegalovirus de múrido):

Se utilizaron los compuestos de ensayo en forma de disoluciones 50 milimolar (mM) en dimetilsulfóxido (DMSO). Ganciclovir, foscarnet y cidofovir sirvieron como compuestos de referencia. Después de la adición de 2 \mul respectivamente de disoluciones madre 50, 5, 0,5 y 0,05 mM en DMSO a 98 \mul de medio de cultivo celular cada vez en las filas 2 A-H en la determinación por duplicado, se llevaron a cabo diluciones 1:2 con 50 \mul de medio cada vez hasta la fila 11 de la placa de 96 pocillos. Los pocillos en las filas 1 y 12 contenían 50 \mul de medio cada vez. Se pipetearon en los pocillos después 150 \mul de una suspensión de 1 x 10^{4} células cada vez (fibroblastos pulmonares humanos [HELF] (fila 1 = control celular) o en las filas 2-12 una mezcla de células HELF infectadas por HCMV y no infectadas (M.O.I: 0,001-0,002), es decir, 1-2 células infectadas por 1.000 células no infectadas. La fila 12 (sin sustancia) sirvió como control viral. Las concentraciones de ensayo finales se encontraban a 250-0,0005 \muM. Las placas se incubaron durante 6 días a 37ºC/5% de CO_{2}, es decir, hasta que en los controles virales se infectaron todas las células (100% de efecto citopatogénico ([ECP]). Se fijaron y colorearon después las células mediante la adición de una mezcla de formalina y colorante Giemsa (30 minutos), se lavaron con agua bidestilada y se secaron en cámara de secado a 50ºC. Después, se evaluaron visualmente las placas con un visor de placas (multiplicador de placa de la compañía Technomara).

Pudieron determinarse los siguientes datos de las placas de ensayo:

CC_{50} (HELF) = concentración de sustancia en \muM a la que no fue detectable ningún efecto citostático sobre las células en comparación con controles celulares no tratados.

CE_{50} (HCMV) = concentración de sustancia en \muM que inhibe el ECP (efecto citopático) un 50% en comparación con controles virales no tratados;

IS (índice de selectividad) = CC_{50} (HELF)/CE_{50} (HCMV).

El ensayo anti-MCMV se llevó a cabo desviándose del procedimiento descrito anteriormente para HCMV con los siguientes cambios: se mezcló una suspensión viral sin células con una suspensión celular concentrada (células 3T3 de ratón) y se incubó durante 15 minutos para la adsorción de los virus, antes de diluir a 1,3 x 10^{5} células/ml con medio a una multiplicidad final de la infección (M.O.I) de 0,05-0,1 y se repartió a 150 \mul cada vez en los pocillos. El tiempo de incubación ascendió a 5 días.

Se reproducen los datos característicos de los compuestos según la invención en la tabla 1:

TABLA 1

Nº de	CC_{50} de	CE_{50} de	IS de	CC_{50} de	CE_{50} de	IS de
ejemplo	HELF [\muM ]	HCMV [\muM]	HCMV	3T3 [\muM]	MCMV [\muM]	MCMV
1	110	0,055	2000	33	0,019	1737
2	<16	0,05	<320	0,9	0,045	20
3	<140	0,018	<7778	23	0,008	2875
4	>63	0,01	>6300	11	0,015	733
5	>16	0,016	>1000	>31	0,014	>2214
6	39	0,02	2053	2,9	0,041	71
7	47	0,025	1880	12	0,025	480
8	>2,2	0,02	>110	>3,9	0,024	>163
9	39	0,018	2167	4	0,068	59
10	>3,9	0,008	>488	>7,8	0,007	>975
11	>16	0,015	>1040	>12	0,002	>5850
12	14	0,058	241	7	0,058	121
13	<8	0,04	<200	<16	0,03	<533
131	>28	0,02	>1555
132	47	0,006	7833	2,3	0,003	767
134	94	0,009	10444	8	0,0047	1617
135	47	0,0052	9039	3	0,011	273

Efecto in vivo Ensayo de letalidad MCMV Animales

Se obtuvieron ratones hembra inmunocompetentes de 2-3 semanas (12-14 g), cepa Balb/C AnN o CD1 de criadores comerciales (Bomholtgaard, Iffa, Credo). Se mantuvieron los animales no estériles.

Cultivo viral

Se hicieron repetidamente pasadas con citomegalovirus de múrido (MCMV), cepa Smith, en ratones CD1 hembra. 21 días después de la infección intraperitoneal (2 x 10^{4} unidades formadoras de placa/0,2 ml/ratón) se extrajeron las glándulas salivares, se recogieron en el triple de volumen de medio esencial mínimo (MEM) + 10% de suero fetal bovino (SFB) y se homogeneizaron con ayuda de un Ultrathurax. Se añadió 10% de DMSO v/v, se prepararon alícuotas de 1 ml y se almacenó la suspensión viral a -140ºC. Después de la dilución en serie del aislamiento de glándula salival en gradaciones de diez, se realizó la determinación de la titulación en el cultivo celular de células NIH 3T3 mediante coloración con disolución Giemsa, así como la determinación de la dosis letal in vivo en ratones Balb/C de 2-3 semanas.

Infección viral de los animales de ensayo, tratamiento y evaluación

Se infectaron ratones Balb/C hembra inmunocompetentes de 2-3 semanas (12-14 g) con 3 x 10^{5} UFP/0,2 ml/ratón por vía intraperitoneal. 6 horas después de empezar la infección, se trataron los ratones durante un intervalo de 5 días dos veces al día (a las 8:00 y 16:00 h) por vía oral con sustancia. La dosis ascendía a 3, 10, 30 ó 90 mg/kg de peso corporal, el volumen de administración a 10 ml/kg de peso corporal. La formulación de las sustancias se realizó en forma de una suspensión de tilosa al 0,5% con 2% de DMSO. En el intervalo de 4-8 días después de la infección, murieron los animales control tratados con placebo. La evaluación se realiza mediante la determinación de los porcentajes de animales supervivientes después del tratamiento con sustancia en comparación con el grupo control tratado con placebo.

Modelo de xenoinjerto Gelfoam® de HCMV Animales

Se obtuvieron ratones inmunodeficientes hembra de 3-4 semanas (16-18 g) Fox Chase SCID o Fox Chase SCID-NOD de criadores comerciales (Bomholtgaard, Jackson). Se mantuvieron los animales en condiciones estériles (incluyendo serrín y alimento) en jaulas aisladas.

Cultivo viral

Se cultivaron in vitro citomegalovirus humano (HCMV), cepa DavisSmith, en fibroblastos de prepucio embrionarios humanos (células NHDF). Después de la infección de las células NHDF con una multiplicidad de la infección (M.O.I.) de 0,01, se recogieron las células infectadas con virus 5-7 días después y se almacenaron en presencia de medio esencial mínimo (MEM), 10% de suero fetal bovino (SFB) con 10% de DMSO a -140ºC. Después de la dilución en serie de las células infectadas por virus en gradaciones de diez, se realizó la determinación de la titulación en células NHDF confluentes en placa de 24 pocillos mediante coloración vital con rojo neutro.

Preparación de esponjas, transplante, tratamiento y evaluación

Se humedecen esponjas de colágeno de 1 x 1 x cm de tamaño (Gelfoam®; compañía Peasel & Lorey, nº art. 407534; K.T. Chong et al., "Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 1999, pág. 439) en primer lugar con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se separan las burbujas de aire incluidas mediante desgasificado y después se almacenan en MEM + 10% de SFB. Se desprenden 1 x 10^{6} células NHDF infectadas con virus (infección con HCMV-Davis, M.O.I. = 0,01) 3 horas después de la infección, y se añaden gota a gota en 20 \mul de MEM, 10% de SFB a una esponja húmeda. 12-13 horas después, se incuban las esponjas infectadas con 25 \mul de PBS/0,1% de BSA/DTT 1 mM con factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) 5 ng/\mul. Para el transplante, se anestesian los ratones inmunodeficientes con avertina, se afeita la piel del lomo con ayuda de una maquinilla eléctrica, se abre la epidermis 1-2 cm, se descarga de tejido y se transplantan las esponjas húmedas bajo la piel del lomo. Se cierra la herida de la operación con adhesivo de tejidos. 24 horas después del transplante se trataron los ratones durante un intervalo de 8 días dos veces al día (a las 8:00 y 16:00 h) por vía oral con sustancia. La dosis ascendió a 10 ó 30 mg/kg de peso corporal, el volumen de administración a 10 ml/kg de peso corporal. La formulación de las sustancias se realizó en forma de una suspensión en tilosa al 0,5% con 2% de DMSO. 10 días después del transplante y 16 horas después de la última administración de sustancia, se sacrificaron sin dolor los animales y se extrajeron las esponjas. Se liberaron las células infectadas con virus de la esponja mediante digestión con colagenasa (330 U/1,5 ml) y se almacenaron en presencia de MEM, 10% de suero fetal bovino, 10% de DMSO a -140ºC. La evaluación se realiza después de dilución en serie de las células infectadas con virus en gradaciones de diez mediante la determinación de la titulación en células NHDF confluentes en placas de 24 pocillos mediante coloración vital con rojo neutro. Se determinó el número de partículas virales infecciosas después del tratamiento con sustancia en comparación con el grupo control tratado con placebo.

El ensayo descrito a continuación sirve para el análisis de las sustancias según la invención con respecto a su potencial de efectos secundarios respecto a una inducción de las enzimas del citocromo P450.

Análisis de la inducción de enzimas del citocromo 450 en cultivos de células hepáticas humanas

Se cultivaron hepatocitos primarios humanos con una densidad celular de 2,5 x 10^{5} células entre dos capas de colágeno en placas de microvaloración de 24 pocillos a 37ºC con 5% de CO_{2} durante 8 días. Se cambió diariamente el medio de cultivo celular.

Después de 48 horas en cultivo, se trataron los hepatocitos durante 5 días mediante determinación por duplicado con distintas concentraciones de las sustancias de ensayo en comparación con los inductores rifampicina (50 \muM) y fenobarbital (2 mM). Las concentraciones finales de las sustancias de ensayo se encontraban a 0,1-10 \mug/ml.

A partir de los cultivos celulares, se determinó el efecto inductivo de las sustancias de ensayo sobre las enzimas 1A2, 2B6, 2C19 y 3A4 del citocromo P450 (CYP) mediante la adición del sustrato 7-etoxirresorufina (CYP1A2), [^{14}C]S-mefenitoína (CYP2B6 y 2C19) y [^{14}C]testosterona (CYP3A4) el día 8. A partir de las actividades enzimáticas CYP1A2, 2B6, 2C19 y 3A4 así medidas en células tratadas, se determinó el potencial inductivo de las sustancias de ensayo en comparación con las células no tratadas.

Los nuevos principios activos pueden transformarse de modo conocido en las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones o disoluciones, usando vehículos o disolventes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. En este momento, el compuesto terapéuticamente eficaz debe estar presente respectivamente en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación dado.

Las formulaciones se preparan, por ejemplo, mediante dilución de los principios activos con disolventes y/o vehículos usando, dado el caso, emulsionantes y/o dispersantes, con lo que, por ejemplo, en el caso de empleo de agua como agente de dilución, pueden usarse, dado el caso, disolventes orgánicos como coadyuvantes de disolución.

La administración se realiza de modo habitual, preferiblemente por vía oral, parenteral o tópica, especialmente perlingual o intravenosa.

En el caso de uso parenteral, pueden utilizarse disoluciones de los principios activos usando materiales vehículo líquidos adecuados.

En general, se ha mostrado ventajoso administrar en administración intravenosa cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces, y en administración oral, la dosificación asciende aproximadamente a 0,01 a 25 mg/kg, preferiblemente a 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

A pesar de ello, puede ser necesario, dado el caso, desviarse de las cantidades citadas y, por supuesto, dependiendo del peso corporal, del tipo de modo de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, de su tipo de formulación y del momento o intervalo en el que se realiza el suministro. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado anteriormente. En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.

Abreviaturas

Aloc-Cl: éster alílico del ácido clorofórmico

DCM: diclorometano

DIC: N,N'-diisopropilcarbodiimida

DIEA: diisopropiletilamina

DMF: dimetilformamida

eq.: equivalente

sat.: saturado

AcOH: ácido acético

HOBt: hidroxibenzotriazol

HONSu: N-hidroxisuccinimida

a v.: a vacío

PMV: placa de microvaloración

PS-: resina de poliestireno-

PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxitris(dimetilamino)-fosfonio

T_{R}: tiempo de retención

TA: temperatura ambiente

TBABH: borohidruro de tetrabutilamonio

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

TMOF: ortoformiato de trimetilo

Instrucciones de trabajo generales para la reacción de compuestos de fórmula [A-1] con compuestos de fórmula [A-2] (ITG 1)

Se disuelve 1,0 eq de [A-1] en dioxano (disolución 0,2 M), se mezcla con 2,5 eq de piridina, se enfría la disolución a 5ºC y después se añaden gota a gota 1,1 eq de [A-2], en el que Q representa preferiblemente cloro, en forma de disolución 1,0 M. Se sigue agitando la preparación durante 30 min a 5ºC, a continuación se retira el enfriamiento y se agita posteriormente durante 16 h a temperatura ambiente. Se añade la preparación sobre H_{2}O, se separa por filtración con succión el producto precipitado, se lava con H_{2}O y se seca a alto vacío.

Instrucciones de trabajo generales para la hidrogenación de compuestos de fórmula [A-3] (ITG 2)

Se disuelven 0,14 mol de los compuestos [A-3] en 500 ml de DMF o etanol y se mezclan en atmósfera de argón con una suspensión de 6,0 g de Pd-C al 10%. A continuación, se hidrogena a 300 kPa de presión de hidrógeno. Tan pronto se completa la reacción (controles TLC o HPLC), se separa por filtración el catalizador de Pd-C y se separa a vacío el disolvente. Se hacen reaccionar adicionalmente los productos brutos de fórmula general [B-1] sin purificación adicional.

Instrucciones de trabajo generales para la sulfonilación de los compuestos de fórmula general [B-1] (ATG 3)

Se disuelve en atmósfera de argón 1,0 eq de los compuestos [B-1] en dioxano (disolución 0,2 M) y se mezcla con 2,5 eq de piridina. Después de 30 min, se agitó a temperatura ambiente, se añaden 1,1 eq de los compuestos de fórmula general [C-1], en la que Z representa preferiblemente cloro, disueltos en dioxano (disolución 1,0 M) y se agita la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente. A continuación, se añade la disolución sobre H_{2}O y se extrae tres veces con DCM. Se lava la fase orgánica con una solución sat. de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se separa el disolvente a vacío. Se seca el residuo [C-2] a alto vacío y a continuación se hace reaccionar adicionalmente sin purificación adicional.

Instrucciones de trabajo generales para la síntesis de compuestos de fórmula general [D-1] a partir de compuestos de fórmula general [C-2] (ITG 4)

Los compuestos de fórmula [C-2] (1,0 eq) se disuelven en etanol (disolución 0,1 M), se mezcla la disolución con clorhidrato de hidroxilamina (1,5 eq), así como trietilamina (1,6 eq), a continuación se calienta a reflujo durante 4 horas, así como se agita posteriormente durante 16 h a temperatura ambiente. Se separa el disolvente a vacío, se recoge el residuo en acetato de etilo y se extrae 3 x con agua, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se libera de disolvente a vacío. Se seca el residuo [D-1] a alto vacío.

Instrucciones de trabajo generales para la reacción de los compuestos de fórmula general [D-1] con los compuestos [E-1] (ITG 5)

Se disponen 1,0 eq de los compuestos de fórmula general [D-1], 1,05 eq de ácido carboxílico [E-1] y 1,1 eq de PyBOP en THF (disolución 0,1 M), se mezcla la suspensión con 1,1 eq de N,N-diisopropiletilamina y se agita la disolución resultante durante 16 h a temperatura ambiente. A continuación, se diluye la preparación con 10 ml de DCM y se extrae una vez con HCl 1 N, disolución sat. de NaHCO_{3}, así como disolución sat. de NaCl cada vez. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se separa el disolvente a vacío. Se hace reaccionar directamente el producto bruto adicionalmente.

Instrucciones de trabajo generales para la síntesis de un 1,2,4-oxadiazol a partir del producto bruto obtenido según las ITG 5 (ITG 6)

Se recoge 1,0 mmol del producto bruto obtenido según las ITG 5 en 10 ml de DMF y se calienta la disolución a 110ºC. Tan pronto termina la reacción (controles TLC o HPLC, aprox. 2-16 h), se diluye la preparación con DCM y se extrae dos veces con H_{2}O. Se extraen las fases acuosas combinadas dos veces con DCM, se combinan las fases orgánicas y se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se separa el disolvente a vacío. Los compuestos así obtenidos de fórmula general (I) se purifican mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo) o mediante HPLC preparativa.

Instrucciones de trabajo generales para las síntesis usando vehículos poliméricos Instrucciones generales de trabajo para la síntesis de 1,3,4-oxadiazoles según el esquema 4

Se llevaron a cabo las reacciones según el esquema 4 en un soporte polimérico con el sistema IRORI según el procedimiento "Split & Mix" corriente en la química de fase sólida con 4 cloruros de ácido carboxílico, 24 ácidos carboxílicos, así como los isómeros tanto meta como para de fenilendiamina o cloruro del ácido sulfónico. Se llevaron a cabo las dos primeras etapas a este respecto en un matraz, las restantes etapas en el minireactor Kan IRORI (100 mg de resina por reactor Kan).

Síntesis de las resinas de partida (I) y (II) para las síntesis de vehículos poliméricos correspondientes al esque-ma 4

Aminación reductora de resina formilo (compañía Nova Biochem., 0,78 mmol/g):

Se suspende en un matraz la resina formilo (1,0 eq) en TMOF/DMF (100 ml por 12,5 g de resina) y se mezcla con la diamina (6,0 eq). Se agita la suspensión durante 16 h a 40ºC y a continuación se mezcla con una disolución recién preparada de TBABH (4,0 eq) y AcOH (16,0 eq) en DMF. Después de 8 h a TA, se separa por filtración el disolvente y se mezcla la resina de nuevo con la disolución de reducción. Después de otras 16 h a TA, se separa por filtración con succión el disolvente, se lava la resina (I) respectivamente 2 x con 200 ml de AcOH al 50%, DMF, THF, así como DCM cada vez, y se seca a alto vacío.

Sulfonilación de fenilendiamina unida a polímero:

Se recoge la resina (I) (1,0 eq) en THF y se mezcla con el cloruro del ácido sulfónico (1,5 eq). Se agita la suspensión durante 16 h a TA y se separa por filtración con succión el disolvente. A continuación, se lava la resina (II) 2 x con 100 ml de AcOH al 50%, DMF, THF, así como DCM cada vez, y se seca a alto vacío.

Preparación de resina para el sistema IRORI

Se distribuyen las resinas de tipo II en forma de suspensión (por 3,0 g de resina: 30 ml de DMF/DCM 2:1 v/v) en 96 minireactores Kan cada vez (1 ml de suspensión por reactor Kan), se lavan tres veces respectivamente con DCM y se secan los reactores Kan a vacío.

Secuencia de reacción (IRORI) Acilación con cloruros de ácido:

Se seleccionan los reactores Kan, se recogen en THF y se mezclan con 5,0 eq de DIEA, así como 5,0 eq de cloruro de ácido, se hace rápidamente el vacío y se agitan durante 3 h a TA. Después, se separan las disoluciones de reacción, se combinan los reactores Kan y se lavan (2 x AcOH al 50%, DMF, THF, DCM cada vez).

Síntesis de hidrazida:

Se recogen los reactores Kan combinados en una mezcla de NaOH 2 N/MeOH/THF (5:7:15 v/v), se hace rápidamente el vacío, y se agitan durante 5 h a 50ºC. A continuación, se lavan los reactores Kan (2 x AcOH al 50%, DMF, THF, DCM cada vez) y se secan a v. Después, se recogen los reactores Kan con THF, se mezclan con 5 eq de DIC, así como 10 eq de HONSu, y se agitan durante 3 h a TA. Se separan por filtración, se lavan 2 x con THF y a continuación se recogen de nuevo con THF y se mezclan con 3 eq de hidrato de hidrazina. Después de otras 3 h a TA, se separa por filtración con succión y se lavan los reactores Kan 2 x con AcOH, DMF, THF, DCM cada vez.

Acilación con ácidos carboxílicos/DIC/HOBt:

Se mezclan los ácidos carboxílicos (3 eq) en THF con 3 eq de DIC, 6 eq de DIEA, así como 6 eq de HOBt. Después de 60 min de activación a TA, se añade la disolución a los reactores Kan anteriormente seleccionados y se agita durante 16 h a TA. A continuación, se combinan los reactores Kan, se lavan (2 x AcOH al 50%, DMF, THF, DCM cada vez) y se secan a v.

Ciclación hasta 1,3,4-oxadiazol:

Se recogen los reactores Kan combinados en DMF, se mezclan con DIC (10 eq), se hace rápidamente el vacío y se agita durante 48 h a 110ºC. A continuación, se lavan los reactores Kan (2 x AcOH al 50%, DMF, THF, DCM cada vez) y se secan a vacío.

Escisión del soporte polimérico:

Después de la selección en bloques de escisión IRORI, se cortan los reactores Kan, se reparte la resina en bloques FlexChem y se escinden los productos con 1,0 ml de TFA/DCM (1:1, v/v) cada vez durante 45 min a TA en una PMV de pocillos profundos. Se lava posteriormente la resina con 1 ml de DCM y se evapora el disolvente.

Instrucciones de trabajo generales para la síntesis de 1,3,4-tiadiazoles según el esquema 5

La síntesis se lleva a cabo en una preparación mixta de síntesis en fase sólida y síntesis en disolución.

Síntesis de fenilendiamina monosulfonilada

Se disuelve la fenilendiamina (1,0 eq) en THF (disolución 0,4 M), se mezcla con 1,0 eq de cloruro de ácido sulfónico y se agita la mezcla durante 16 h a TA. A continuación, se diluye con DCM, se extrae 2 x con agua, se reextraen las fases acuosas 1 x con DCM, se combinan las fases orgánicas, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan por rotavapor. El producto bruto se hace reaccionar adicionalmente sin purificación adicional.

Unión al soporte polimérico y formación del tiadiazol Aminación reductora de resina formilo (compañía Nova Biochem, 0,78 mmol/g):

Se suspende en un matraz la resina formilo (1,0 eq) en TMOF/DMF (100 ml por 12,5 g de resina) y se mezcla con la fenilendiamina sulfonilada (6,0 eq). Se agita la suspensión durante 16 h a 40ºC y a continuación se mezcla con una disolución recién preparada de TBABH (4,0 eq) y AcOH (16,0 eq) en DMF. Después de 8 a TA, se separa por filtración el disolvente y se mezcla de nuevo la resina con la disolución de reducción. Después de otras 16 h a TA, se separa por filtración con succión el disolvente y se lava la resina respectivamente 2 x con 200 ml de AcOH al 50%, DMF, THF, así como DCM cada vez, y se seca a alto vacío.

Acilación de la resina:

Se suspende la resina en THF en una jeringuilla con placa filtrante de PE (compañía MultiSyntech) y se mezcla con 3,0 eq de DIEA y 3,0 eq de cloruro de ácido carboxílico. Se agita la suspensión durante 3 h a TA, después se separa por filtración con succión y se lava la resina respectivamente 2 x con AcOH al 50%, DMF, THF, así como DCM cada vez.

Síntesis de hidrazida:

Se recoge la resina en una mezcla de NaOH 2 N/MeOH/THF (5:7:15 v/v) en una jeringuilla con placa filtrante de PE (compañía MultiSyntech), se agita durante 5 h a 50ºC y a continuación se lava (2 x AcOH al 50%, DMF, THF, DCM cada vez). Después, se recoge la resina con THF, se mezcla con 5 eq de DIC, así como 10 eq de HONSu, y se agita durante 3 h a TA. Se separa por filtración, se lava 2 x con THF y a continuación se recoge de nuevo con THF y se mezcla con 3 eq de hidrato de hidrazina. Después de otras 3 h a TA, se separa por filtración con succión y se lava la resina (2 x AcOH al 50%, DMF, THF, DCM cada vez).

Acilación de la hidrazida con ácidos carboxílicos/DIC/HOBt:

Se mezclan los ácidos carboxílicos (3 eq) en THF con 3 eq de DIC, 6 eq de DIEA, así como 6 eq de HOBt. Después de 60 min de activación a TA, se añade la disolución a la resina (1 ml por 100 mg de resina) y se agita durante 16 h a TA. A continuación, se separa por filtración con succión y se lava la resina (2 x AcOH al 50%, DMF, THF, DCM cada vez). La LC-EM de la muestra escindida muestra que se hidrogena el doble enlace del grupo aliloxicarbonilo en esta reacción.

Síntesis de tiadiazol:

Se dispone la resina en dioxano (1 ml por 100 mg de resina), se mezcla con 5,0 eq de reactivo de Lawesson y se agita la mezcla durante 3 h a 90ºC. A continuación, se separa por filtración con succión y se lava la resina respectivamente 2 x con DMF, AcOH al 50%, DMF, THF, así como DCM.

Escisión del soporte polimérico, escisión del grupo protector carbamato y síntesis de amida:

Se trata la resina con TFA/DCM (1:1, v/v, 1 ml por 100 mg de resina), se separa por filtración después de 45 min y se lava posteriormente con DCM (igual volumen). Se separan TFA y DCM a v., se recoge el residuo en etanol/NaOH 2,5 N (1:1, v/v, solución 0,5 M), se agita durante 16 h a 75ºC, se diluye con DCM, se extrae 2 x con agua, se ajusta la fase acuosa con HCl 1 N a pH 7, se extrae la fase acuosa 3 x con DCM, se combinan todas las fases orgánicas, se lavan 2 x con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora por rotavapor. Se recoge el residuo en THF, se mezcla con 1,05 eq de DIEA, así como 1,05 eq de cloruro de ácido, y se agita la mezcla durante 16 h a TA. A continuación, se liberan los componentes volátiles a v. y se aísla el producto mediante HPLC preparativa.

Compuestos de partida Ejemplo I 1-Metil-N-(3-nitrofenil)ciclopropanamida

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38

Se prepara este compuesto según las ITG 1 a partir de 80,0 g de 3-nitroanilina.

Rendimiento: 107 g (81% d.t.).

Ejemplo II 3-Fluoro-2,2-dimetil-N-(3-aminofenil)propanamida

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39

Se prepara este compuesto según las ITG 1 y las ITG 2 a partir de 3-nitroanilina sin purificación del intermedio.

Rendimiento: 85% d.t. (en 2 etapas).

Ejemplo III 1-Metil-N-(3-aminofenil)ciclopropanamida

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40

Se prepara este compuesto según las ITG 2 a partir de 107 g del compuesto del ejemplo I.

Rendimiento: 80 g (87% d.t.).

Ejemplo IV 3-Fluoro-2,2-dimetil-N-(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)propanmida

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41

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Se prepara este compuesto según las ITG 3 a partir de 18,68 g del compuesto del ejemplo II.

Rendimiento: 19,96 g (78% d.t.).

Ejemplo V N-{3-[({4-[Amino(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]fenil}-3-fluoro-2,2-dimetilpropanamida

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42

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Se prepara este compuesto según las ITG 4 a partir de 10,0 g del compuesto del ejemplo IV.

Rendimiento: 10,5 g (97% d.t.).

Ejemplo VI N-(3-{[(4-Cianofenil)sulfonil]amino}fenil)-1-metilciclopropanocarboxamida

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43

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Se prepara este compuesto según las ITG 3 a partir de 90 g del compuesto del ejemplo III.

Rendimiento: 150 g de producto bruto (cuant.)

HPLC: T_{R} = 2,87 min (procedimiento/instrumento HPLC 9).

Ejemplo VII N-{3-[({4-[Amino(hidroxiimino)metil]fenil}sulfonil)amino]fenil}-1-metilciclopropanocarboxamida

44

Se prepara este compuesto según las ITG 3 a partir de 168 g del compuesto del ejemplo VI (como producto bruto).

Rendimiento: 118 g (57% d.t.)

HPLC: T_{R} = 2,7 min (procedimiento/instrumento HPLC 5).

PM: 388,45, m/z enc.: 389.

Ejemplo VIII 2-Aminoacetilpicolina

45

Se disuelven 25,0 g (0,23 mol) de 6-aminopicolina en 250 ml de acetato de etilo y se mezclan con agitación y enfriamiento con 47,2 g (0,46 mmol) de anhídrido acético. Se deja agitar en primer lugar con enfriamiento con hielo otros 30 min, después se retira el baño de hielo y se sigue agitando durante 16 h a temperatura ambiente. A continuación, se concentra la solución transparente a v. Se cristaliza el residuo oleoso en baño de hielo y se secan los cristales a v.

Rendimiento: 28 g (80,6% d.t.)

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,41 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).

Ejemplo IX Ácido 2-aminoacetilpicolínico

46

Se disuelven 31,0 g (0,21 mol) de 2-aminoacetilpicolina en 310 ml de agua, se calienta a 75ºC y se mezclan en porciones durante 3 h con 60,0 g (0,38 mol) de permanganato de potasio, de modo que el color violeta desaparezca respectivamente cada vez. Se agita posteriormente durante 5 h a 75ºC, y a continuación se filtra la mezcla de reacción todavía caliente. Se extrae la fase acuosa cuatro veces con diclorometano, y a continuación se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 1 N a pH = 4. Se separa por filtración el precipitado, se lava con ácido clorhídrico 0,1 N y se seca a v.

Rendimiento: 15,5 g (42% d.t.)

HPLC: T_{R} = 1,11 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

PM: 180,16, m/z enc.: 181.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,23 (s a, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplos de realización

Se prepararon los ejemplos de realización indicados a continuación hasta 1,2,4-oxadiazoles unidos por 3 a partir de los compuestos del tipo del ejemplo V según las ITG 5 y las ITG 6.

Ejemplo 1 3-Fluoro-2,2-dimetil-N-{3-[({4-[5-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)-amino]fenil}propanamida

47

Se disponen en 70 ml de THF 5,93 g (45,92 mmol) de N,N-diisopropieltilamina, 5,65 g (45,92 mmol) de ácido picolínico y 23,89 g (45,92 mmol) de PyBOP, se agitan durante 30 min a temperatura ambiente, después se mezclan con 17,05 g (41,74 mmol) de la amidoxima del ejemplo V y se agita la disolución a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra la mezcla de reacción a v., se recoge el residuo en 50 ml de DMF y se agita la disolución durante 4 h a 110ºC. A continuación, se diluye la preparación con 300 ml de DCM y se extrae la fase orgánica con 200 ml de H_{2}SO_{4} 2 N cada vez, así como una vez con una disolución sat. de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se separa el disolvente a v. (43,5 g de producto bruto). Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (6:4, v/v) y se agita con ciclohexano después de la purificación, se separa por filtración con succión el sólido y se seca a v.

Rendimiento: 12,59 (61% d.t.) de un sólido blanco.

P.f.: 178,9ºC.

PM: 495,53; m/z enc.: 496.

T_{R} de HPLC: 4,38 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 1,20 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,58 (s, H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,09-8,18 (m, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).

Ejemplo 2 N-(3-{[(4-{5-[3-(Dimetilamino)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)sulfonil]amino}-fenil)-1-metilciclopropanocarboxa-mida

48

PM: 517,61; m/z enc.: 518.

T_{R} de HPLC: 3,25 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 0,54-0,64 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,79 (d, 1H), 7,02-7,50 (m, 6H), 7,57 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 9,15 (s, 1H), 10,34 (s, 1H).

Ejemplo 3 1-Metil-N-{3-[({4-[5-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)amino]fenil}-ciclopropanocarboxamida

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49

Se disponen 20,0 g (51,59 mmol) de la correspondiente amidoxima, 6,66 g (54,06 mmol) de ácido picolínico y 29,47 g (56,66 mmol) de PyBOP en 60 ml de THF, se mezcla la suspensión a temperatura ambiente con 7,32 g (56,66 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se agita la solución transparente resultante durante 16 h a temperatura ambiente. A continuación, se diluye la preparación con 250 ml de DCM y se extrae una vez con 250 ml de HCl 1 N, disolución sat. de NaHCO_{3}, así como disolución sat. de NaCl, cada vez. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se separa el disolvente a v. Se recoge el producto bruto (25,41 g) en 250 ml de DMF y se agita la disolución durante 2,5 h a 110ºC. A continuación, se diluye la preparación con 250 ml de DCM y se extrae la fase orgánica dos veces con 250 ml de H_{2}O cada vez. Se extraen las fases acuosas combinadas dos veces con 250 ml de DCM cada vez, se combinan las fases orgánicas y se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se separa el disolvente a v. (43,5 g de producto bruto). Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice 60 con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 v/v.

Rendimiento: 18,35 g (75% d.t.) de un sólido blanco.

P.f.: 202ºC.

PM: 475,53; m/z enc.: 476.

T_{R} de HPLC: 4,0 min (procedimiento/instrumento HPLC 6).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 0,55-0,64 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,09-8,19 (m, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).

Ejemplo 4 N-{3-[({4-[5-(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)amino]-fenil}-1-metilciclopropanocarboxamida

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50

PM 496,57; m/z enc.: 497.

T_{R} de HPLC: 2,508 min (procedimiento/instrumento HPLC 8).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 0,54-0,64 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).

Ejemplo 5 1-Metil-N-{3-[({4-[5-(6-metil-2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)-amino]fenil}ciclopropanocarboxamida

51

PM: 489,55; m/z enc.: 490.

T_{R} de HPLC: 4,76 min (procedimiento/instrumento HPLC 6).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 0,54-0,63 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,92-8,06 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 9,17 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).

Ejemplo 6 1-Metil-N-{3-[({4-[5-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)-amino]fenil)ciclopropanocarboxamida

52

PM: 478,53; m/z enc.: 479.

T_{R} de HPLC: 3,77 min (procedimiento/instrumento HPLC 6).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 0,54-0,65 (m, 2H), 0,99-1,12 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 9,16 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 13,58 (s, 1H).

Ejemplo 7 1-Metil-N-{3-[({4-[5-(1,3-tiazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)amino]-fenil}ciclopropanocarboxamida

53

PM 481,56; m/z enc.: 482.

T_{R} de HPLC: 2,689 min (procedimiento/instrumento HPLC 8).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 0,55-0,63 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,95 (d, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,40 (d, 1H), 10,39 (s, 1H).

Ejemplo 8 N-{3-[({4-[5-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)-amino]fenil}-1-metilciclopropanocarboxamida

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54

PM 492,56; m/z enc.: 493.

T_{R} de HPLC: 2,788 min (procedimiento/instrumento HPLC 8).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 0,53-0,64 (m, 2H), 0,97-1,12 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 9,18 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).

Ejemplo 9 1-Metil-N-{3-[({4-[5-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)-amino]fenil}ciclopropanocarbo-xamida

55

PM: 478,53; m/z enc.: 479.

T_{R} de HPLC: 2,614 min (procedimiento/instrumento HPLC 8).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 0,57-0,63 (m, 2H), 1,01-1,08 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,75-6,80 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 9,16 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 13,58 (s, 1H).

Ejemplo 10 N-{3-[({4-[5-(1-Isoquinolinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)amino]fenil}-1-metilciclopropanocarboxamida

56

PM: 525,59; m/z enc.: 526.

T_{R} de HPLC: 4,34 min (procedimiento/instrumento HPLC 5).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 0,54-0,67 (m, 2H), 0,99-1,11 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,86-7,99 (m, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,15-8,29 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,82 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,26-9,36 (m, 1H), 10,41 (s, 1H).

Ejemplo 11 1-Metil-N-{3-[({4-[5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)-amino]fenil}ciclopropanocarboxa-mida

57

PM: 495,58; m/z enc.: 496.

T_{R} de HPLC: 2,813 min (procedimiento/instrumento HPLC 8).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 0,55-0,63 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 13,39 (s, 1H).

Ejemplo 12 N-(3-{[(4-{5-[2-(Aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)sulfonil]-amino}fenil)-1-metilciclopropano-carboxamida

58

PM: 510,60; m/z enc.: 511.

T_{R} de HPLC: 1,71 min (procedimiento/instrumento HPLC 8).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 0,54-0,64 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).

Ejemplo 13 3-Fluoro-2,2-dimetil-N-[4-({[3-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]sulfonil}amino)-fenil]propanamida

59

PM: 494,54; m/z enc.: 495.

T_{R} de HPLC: 4,8 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 1,17 (s, 6H), 4,44 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,63-7,81 (m, 4H), 7,90 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 10,31 (s, 1H).

Se indican en la Tabla 2 otros derivados de 1,2,4-oxadiazol unidos por la posición 3 preparados según el procedimiento según la invención:

60

62

63

64

65

Se indican en la Tabla 3 otros derivados de 1,2,4-oxadiazol unidos por la posición 5 preparados según el procedimiento según la invención:

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

Ejemplo 131 1-Metil-N-{4-[({3-[5-(2-piridinil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]fenil}sulfonil)amino]fenil}-ciclopropanocarboxamida

90

PM: 491,59; m/z enc.: 490 (ESI neg).

T_{R} de HPLC: 4,03 min (procedimiento/instrumento HPLC 5).

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta = 0,56-0,59 (m, 2H), 1,01-1,06 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 7,04 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,76 (t, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,09 (dt, 1H), 8,26 (dt, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,75-8,77 (m, 1H), 10,10 (s, 1H), 10,27 (s, 1H).

Ejemplo 132 N-(3-{[(4-{5-[6-(Acetilamino)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)sulfonil]-amino}fenil)-1-metilciclopropanocar-boxamida

91

Se disponen en 50 ml de THF 8,1 g (20,85 mmol) de la amidoxima del ejemplo VII, después se añaden 4,13 g (22,94 mmol) de ácido 2-aminoacetilpicolínico (ejemplo IX) y 16,28 g (31,28 mmol) de PyBOP y finalmente se añaden gota a gota 2,96 g (22,94 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Se agita la preparación durante 16 h a temperatura ambiente, después se concentra la mezcla de reacción a v., se recoge en diclorometano y se lava consecutivamente una vez con ácido clorhídrico 1 N y disolución saturada de sal común cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a v. Se disuelve el residuo (8,26 g) en 75 ml de N,N-dimetilformamida y se agita durante 4 h a 115ºC. Después de enfriar, se añaden 200 ml de acetato de etilo, se lava 1 x con ácido clorhídrico 1 N, 1 x con disolución sat. de sal común, 2 x con disolución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y 1 x con disolución sat. de sal común. Se utiliza a este respecto una cristalización en la fase orgánica. Por tanto, se deja reposar la fase orgánica durante 30 min, se separan por filtración con succión los cristales precipitados y se lavan posteriormente con metanol [1ª fracción, rendimiento: 5,04 g (23% d.t.)]. Se secan las aguas madre sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan por rotavapor. Mediante agitación con diclorometano, se obtienen dos fracciones adicionales de producto cristalino [2ª fracción, rendimiento: 3,5 g (16% d.t.); 3ª fracción, rendimiento 1,1 g (5% d.t.)]. Las aguas madre restantes contienen producto adicional, que puede purificarse cromatográficamente [rendimiento: 1,01 g (5% d.t.)].

HPLC: T_{R} = 4,42 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

PM 550,59; m/z enc.: 551.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 11,00 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,14-9,97 (m, 4H), 7,57 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,08-1,03 (m, 2H), 0,62-0,57 (m, 2H).

Ejemplo 133 N-(3-{[(4-{5-[6-(Acetilamino)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)sulfonil]-amino}fenil)-3-fluoro-2,2-dimetilpro-panamida

92

Se disponen en 100 ml de THF 7,0 g (19,1 mmol) de la amidoxima del ejemplo V, después se añaden 3,78 g (21,0 mmol) de ácido 2-aminoacetilpicolínico y 14,91 g (28,6 mmol) de PyBOP, y finalmente se añaden gota a gota 2,71 g (21,0 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Se agita la preparación durante 16 h a 40ºC, después se concentra la mezcla de reacción a v., se recoge en acetato de etilo y se lava consecutivamente dos veces con ácido clorhídrico 2 N y disolución sat. de sal común cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a v. Se purifica el producto mediante filtración en gel de sílice 60 con acetato de etilo como fase móvil. Se disuelve el producto así obtenido (9,9 g) en 90 ml de N,N-dimetilformamida y se agita durante 4 h a 115ºC. Después del enfriamiento, se separa el disolvente a v., se añaden 200 ml de acetato de etilo, se lava 1 x con ácido clorhídrico 1 N, 1 x con disolución sat. de sal común, 2 x con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y 1 x con disolución sat. de sal común. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y a continuación se separa el disolvente. Con la concentración se forma un precipitado, después se diluye la suspensión con diclorometano, se separa el precipitado y se lava posteriormente con diclorometano.

Rendimiento: 5,4 g (55% d.t.)

HPLC: T_{R} = 4,44 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

PM 552,58; m/z enc.: 553.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,99 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,25 (d, 2H),
8,13-7,98 (m, 4H), 7,59 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,81 (d, 1H ), 4,48 (d, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,21 (s, 6H).

Ejemplo 134 N-{3-[({4-[5-(6-Amino-2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)amino]fenil}-1-metilciclopropanocarboxamida

93

Se suspenden 15 g (28,16 mmol) del compuesto del ejemplo 132 en 370 ml de etanol y se mezclan con 279 ml (281,7 mmol) de lejía de sosa 1 N. Se agita la preparación durante 5 h a 45ºC (la suspensión se disuelve fácilmente), a continuación se ajusta la mezcla en baño de hielo con ácido clorhídrico 1 N a pH = 5, se separan por filtración los cristales precipitados, se lavan con agua, así como con etanol, y se secan durante 16 h a alto vacío a 80ºC.

Rendimiento: 12 g (85,5% d.t.).

HPLC: T_{R} = 4,06 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

PM 490,54; m/z enc.: 491.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-_{6}): \delta = 10,40 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,68-7,43 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,76 (t, 2H), 6,56 (d, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,08-1,03 (s, 2H), 0,62-0,57 (m, 2H).

Ejemplo 135 N-{3-[({4-[5-(6-Amino-2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil}sulfonil)amino]fenil}-3-fluoro-2,2-dimetilpropanamida

94

Se recogen 19,3 g (34,9 mmol) del compuesto del ejemplo 133 en 290 ml de una mezcla de agua/ácido clorhídrico conc. (1:1, v/v) y se agita la suspensión durante 4 h a 100ºC. A continuación, se filtra la suspensión, se agita la torta de filtrado entre una disolución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se evapora por rotavapor y se purifica cromatográficamente el producto bruto [gel de sílice 60, fase móvil tolueno/acetona (8:2, v/v)]. Para separar los residuos de disolvente adheridos, se combinan las fracciones limpias (6,8 g), se disuelven en 130 ml de lejía de sosa 1 N a 0ºC (disolución turbia) y se acidifica esta disolución con ácido clorhídrico 1 N a pH = 5. Se separa por filtración el precipitado, se lava posteriormente con agua y se seca a alto vacío.

Rendimiento: 6,4 g (36% d.t.).

HPLC: T_{R} = 4,09 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

PM: 510,55; m/z enc.: 511.

RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,42 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 1,21 (s, 6H).

Ejemplo 136 Éster etílico del ácido ({6-[3-(4-{[(3-{[(1-metilciclopropil)carbonil]amino}fenil)-amino]sulfonil}fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-piridinil}amino)(oxo)acético

95

Se disuelven en atmósfera de argón 400 mg (0,82 mmol) del compuesto del ejemplo 134 en 12 ml de diclorometano y se añaden con agitación 70 mg (0,09 mmol) de piridina, así como 150 mg (1,1 mmol) de cloruro de éster monoetílico del ácido oxálico. Se agita posteriormente la disolución durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se añade la mezcla de reacción a 25 ml de tampón a pH 7, se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano y se lavan las fases orgánicas combinadas dos veces con una disolución sat. de sal común, una solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución sat. de sal común cada vez. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a v. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice 60 con tolueno/acetato de etilo (1:1, v/v) como fase móvil.

Rendimiento: 349 mg (72% d.t.).

HPLC: T_{R} = 4,57 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

PM 590,61; m/z enc.: 591.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 11,41 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,28-8,16 (m, 6H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,32 (q, 2H), 1,37-1,29 (m, 6H), 1,08-1,03 (m, 2H), 0,63-0,58 (m, 2H).

Ejemplo 137 Ácido ({6-[3-(4-{[(3-{[(1-metilciclopropil)carbonil]amino}fenil)amino]sulfonil}-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-piridinil}amino)(oxo)acético

96

Se recogen 152 mg (0,26 mmol) del compuesto del ejemplo 136 en 7,5 ml de dioxano y se mezclan con 0,75 ml (0,75 mmol) de lejía de sosa 1 N. Se agita durante 16 h a temperatura ambiente, a continuación se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico 1 N a pH = 7 y se separa el disolvente a v. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa (CromSil C18, 250 x 30 mm, flujo 50 ml/min, tiempo de proceso: 35 min, detección a 254 nm, gradiente: 10% de acetonitrilo a 3 min \rightarrow 90% de acetonitrilo \rightarrow 31 min \rightarrow 90% de acetonitrilo a 34 min \rightarrow 10% de acetonitrilo a 34,01 min).

Rendimiento: 35 mg (24% d.t.)

HPLC: T_{R} = 4,23 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

PM: 562,56; m/z enc.: 563.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 11,71 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,13 (t, 1H), 8,04-7,94 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,08-1,03 (m, 2H), 0,62-0,57 (m, 2H).

Ejemplo 138 1-Metil-N-[3-({[4-(5-{6-[(metilsulfonil)amino]-2-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]sulfonil}amino)fenil]ciclopro-panocarboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

97

Se disuelven 200 mg (0,38 mmol) del compuesto del ejemplo 134 en 10 ml de THF y se mezclan en atmósfera de argón con 0,5 ml (6,18 mmol) de piridina, así como 90 mg (0,75 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico. Se agita la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente, después se separa el disolvente a v., se recoge el residuo en 5 ml de metanol, se concentra de nuevo a v. y se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa (CromSil C18,
250 x 30 mm, flujo 50 ml/min, tiempo de proceso: 35 min, detección a 254 nm, gradiente: 10% de acetonitrilo a 3 min \rightarrow 90% de acetonitrilo a 31 min \rightarrow 90% de acetonitrilo a 34 min \rightarrow 10% de acetonitrilo a 34,01 min).

Rendimiento: 82 mg (30% d.t.)

HPLC: T_{R} = 4,30 min (procedimiento/instrumento HPLC 3).

PM 588,64; m/z enc.: 589.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,99 (s a, 1H), 10,48 (s a, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,09-7,96 (m, 4H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,33-7,11 (m, 6H), 6,81 (d, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,27-1,14 (m, 6H).

Se indican en la Tabla 4 otros derivados de 1,2,4-oxadiazol unidos por la posición 3 preparados según el procedimiento según la invención:

98

99

100

Los compuestos citados en los ejemplos de realización y las tablas se caracterizaron usando los procedimientos LC-EM y HPLC descritos a continuación:

Procedimiento 1

Columna: Kromasil C18, temperatura L-R: 30ºC, flujo = 0,75 ml/min, eluyente: A = HClO_{4} 0,01 M, B = CH_{3}CN, gradiente \rightarrow 0,5 min 98% de A \rightarrow 4,5 min 10% A \rightarrow 6,5 min 10% A.

Procedimiento 2

Columna: Kromasil C18, 60 x 2 mm, temperatura L-R: 30ºC, flujo = 0,75 ml/min, eluyente: A = H_{3}PO_{4} 0,01 M, B = CH_{3}CN, gradiente:\rightarrow 0,5 min 90% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A \rightarrow 6,5 min 10% de A.

Procedimiento 3

Columna: Kromasil C18, 60 x 2 mm, temperatura L-R: 30ºC, flujo = 0,75 ml/min, eluyente: A = HClO_{4} 0,005 M, B = CH_{3}CN, gradiente: \rightarrow 0,5 min 98% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A \rightarrow 6,5 min 10% de A.

Procedimiento 4

Columna: Symmetry C18, 2,1 x 150 mm, estufa de columna: 50ºC, flujo = 0,6 ml/min, eluyente: A= 0,6 g de HCl al 30%/l de agua, B = CH_{3}CN, gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 4,0 min 10% de A \rightarrow 9 min 10% de A.

Procedimiento 5

LC-EM: MHZ-2Q, instrumento Micromass Quattro LCZ.

Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, temperatura: 40ºC, flujo = 0,5 ml/min, eluyente A = CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% de A \rightarrow 4 min 90% de A \rightarrow 6 min 90% de A.

Procedimiento 6

LC-EM: MHZ-2P, instrumento Micromass Platform LCZ.

Procedimiento 7

LC-EM: MHZ-7Q, instrumento Micromass Quattro LCZ.

Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, temperatura: 40ºC, flujo = 0,5 ml/min, eluyente A = CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% de A \rightarrow 1 min 5% de A \rightarrow 5 min 90% de A \rightarrow 6 min 90% de A.

Procedimiento 8

Columna: Symmetry C18, 2,1 x 150 mm, estufa de columna: 50ºC, flujo = 0,9 ml/min, eluyente: A = 0,3 g de HCl al 30%/1 l de agua, B = CH_{3}CN, gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 3,0 min 10% de A \rightarrow 6,0 min 10% de A.

\newpage

Procedimiento 9

HP1100, columna: LiChroCart 75-5 LiChrospher 100 RP-18,5 \mum, estufa de columna: 40ºC, flujo: 2,5 ml/min, eluyente: A = agua con 0,05% de TFA, B = CH_{3}CN con 0,05% de TFA, gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 0,05 min 90% de A \rightarrow 5,0 min 5% de A \rightarrow 7,0 min 5% de A \rightarrow 7,05 min 90% de A \rightarrow 8,0 min 90% de A.

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I)

101

en la que

102

\quad: en las que

\quad: en las que

\quad: o

\quad: R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que con-{}\hskip0.7cm tiene otro heteroátomo de nitrógeno u oxígeno y puede estar sustituido una o dos veces, de forma igual o{}\hskip0.7cm distinta, con alquilo C_{1}-C_{4} que está sustituido a su vez, dado el caso, con hidroxi o amino, con amino,{}\hskip0.7cm hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, oxo, carboxilo o con alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo,

\quad: y

y en la que

X: representa oxígeno o azufre,

2. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en la que

103

\quad: en las que

\quad: R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y representan respectivamente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} que a su vez puede{}\hskip0.7cm estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, halógeno,{}\hskip0.7cm ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi

\quad: en los que

\quad: y

y en los que

X: representa oxígeno o azufre,

3. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en la que

104

\quad: en las que

\quad: en los que

\quad: y

y en los que

X: representa oxígeno,

4. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en la que

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno o halógeno,

A: representa el resto (A-I)

105

que está unido por uno de los átomos de carbono de las posiciones 3 ó 5 con el anillo fenilo adyacente,

y en el que

Y: representa oxígeno o azufre,

o

A: representa el resto (A-II)

106

\quad: y en el que

Y: representa oxígeno o azufre,

\quad: en la que

R^{11}: representa alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido, dado el caso, una o dos veces de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, guanidino o carboxilo,

\quad: representa cicloalquilo C_{3}-C_{5} que puede estar sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, flúor, cloro, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} que a su vez está sustituido, dado el caso, hasta tres veces de forma igual o distinta con amino, hidroxi, flúor, cloro o alcoxi C_{1}-C_{4},

y en los que

X: representa oxígeno o azufre,

5. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en la que

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno o halógeno,

A: representa el resto (A-I)

107

\quad: y en el que

Y: representa oxígeno o azufre,

o

A: representa el resto (A-II)

108

\quad: y en el que

Y: representa oxígeno o azufre,

\quad: en la que

R^{4}: representa alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta con amino, hidroxi, flúor, cloro o alcoxi C_{1}-C_{4}, o

\quad: representa cicloalquilo C_{3}-C_{5} que puede estar sustituido hasta 3 veces, de forma igual o distinta con amino, hidroxi, flúor, cloro, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} que a su vez está sustituido, dado el caso, hasta 3 veces de forma igual o distinta, con amino, hidroxi, flúor, cloro o alcoxi C_{1}-C_{4},

y en los que

X: representa oxígeno,

6. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en la que

R^{2} y R^{3} representan hidrógeno,

A: representa uno de los restos

109

\quad: en la que

y en los que

X: representa oxígeno,

7. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en la que

R^{2} y R^{3} representan hidrógeno,

A: representa uno de los restos

110

\quad: en la que

R^{4}: representa terc-butilo que está sustituido, dado el caso, hasta tres veces de forma igual o distinta, con hidroxi, flúor o cloro, o

y en los que

X: representa oxígeno.

8. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula general (Ia)

111

en la que

R^{1}, R^{4}, A y X tienen los significados dados anteriormente,

y

R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi,
{}\hskip0.7cm alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}.

9. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1

en los que

R^{4}: representa uno de los restos

112

10. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1,

en los que

A: representa un 1,2,4-oxadiazol unido por 3.

11. Compuestos según la reivindicación 1, que se seleccionan del grupo de los siguientes compuestos:

113

114

12. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que

A: representa el resto (A-I)

115

que está unido por uno de los átomos de carbono de las posiciones 3 ó 5 con el anillo fenilo adyacente, y en el que

Y: representa oxígeno,

haciendo reaccionar amidoximas de fórmula general [D-1]

116

en la que

X, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen uno de los significados dados anteriormente, con un ácido carboxílico [E-1]

[E-1]R^{1}-COOH

en la que R^{1} tiene el significado dado anteriormente,

o

se condensan sulfonamidas de fórmula general [F-3]

117

en la que

X, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente, con una amidoxima de fórmula general [G-1]

118

en la que

R^{1}: tiene el significado dado anteriormente,

hasta compuestos de fórmula general [G-2],

119

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X tienen el significado dado anteriormente,

y los compuestos [G-2] se ciclan a continuación con escisión de agua hasta los compuestos de fórmula general (I).

13. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que

A: representa el resto (A-II)

120

que está unido por uno de los átomos de carbono de las posiciones 2 ó 5 con el anillo fenilo adyacente,

y en el que

Y: representa oxígeno,

ciclándose hidrazidas de fórmula general [H-2]

121

en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} tienen uno de los significados dados anteriormente, y

FH: representa hidrógeno, un grupo protector de amino o un soporte polimérico,

con escisión de agua hasta los compuestos de fórmula general (I).

14. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que

X: representa oxígeno

A: representa el resto (A-II)

122

y en el que

Y: representa azufre,

ciclándose hidrazidas de fórmula general [H-3]

123

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} tienen el significado dado anteriormente,

y

R^{4}': representa alcoxi C_{1}-C_{6}, alquen C_{1}-C_{6}- oxi o aralcoxi, en presencia de un donante de tio, preferiblemente reactivo de Lawesson, hasta aquellos compuestos de fórmula general (I) en los que Y representa azufre, después se escinde el grupo -C(O)-R^{4}', y finalmente se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general

124

en la que R^{4} y Q tienen el significado dado anteriormente.

15. Uso de compuestos de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades.

16. Uso de compuestos de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de medicamentos.

17. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 16, en el que los medicamentos son para combatir enfermedades virales.

18. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 16 ó 17, en el que los medicamentos son para combatir infecciones por citomegalovirus.

19. Medicamento que contiene compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1.

20. Compuesto de fórmula general (Ia) según la reivindicación 1

125

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A y X tienen los significados dados anteriormente.