ES2252048T3 - Composicion para fiv. - Google Patents
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Abstract
Producto sólido conteniendo albúmina sérica humana, opcionalmente en forma recombinante, y un compuesto de MAS elegido del grupo que se compone de 4, 4-dimetil-5a-colesta-8, 14, 24-triene-3fi-ol; 4, 4-dimetil-5a-colesta-5 8, 14, 24-trieno-3fi-ol hemisuccinato; 5a-colesta-8, 14-dien-3fi-ol; 5a-colesta-8, 14-dien-3fi-ol hemisuccinato; (20S) colesta-5-en-3/, 20-diol; N-(metionina)amida del ácido 3f-hidroxi-4, d-dimetil-5a-cola-8, 14-dien-24-oico;y colesta5-en-16fi-ol.
Description
Composición para FIV.
La presente invención se refiere a un producto
sólido que se puede utilizar en relación con la fecundación in
vitro.
Se han encontrado diferentes sustancias de
activación de la meiosis (de ahora en adelante denominadas MAS).
Cuando se almacenan las MAS en un medio que contiene ovocitos, los
ovocitos son más propensos a ser fecundados. No obstante, un
problema importante con el uso de MAS es que, normalmente, tienen
una solubilidad muy baja.
Un objetivo de esta invención consiste en
desarrollar una composición que contiene un compuesto de MAS elegido
a partir del grupo que se compone de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-triene-3\beta-ol;
4,4-dimetil-5\alpha-colest-8,14,24-trien-3\beta-ol
hemisuccinato;
5\alpha-colest-8,14-dien-3\beta-ol;
5\alpha-colest-8,14-dien-3\beta-ol
hemisuccinato;
(20S)-colest-5-en-3\beta,20-diol;
N-(metionina) amida del ácido
4-hidroxi-4,4
dimetil-5\alpha-cola-8,14-dien-24-oico;
y
colest-5-en-16\beta-ol.
que se pueda disolver en un medio acuoso.
Otro objeto consiste en desarrollar una
composición que contiene MAS o un derivado de éstas que se pueda
disolver en un medio acuoso sin ningún tipo de influencia física
como el calentamiento, la agitación, o el tratamiento por
ultrasonidos.
La solubilidad de las MAS reivindicadas, es
decir, FF-MAS, en agua es muy baja, es decir,
aproximadamente 20 picogramos/ml (correspondiente a 2 x 10^{-5}
\mug/ml), y en etanol la solubilidad es sustancialmente más alta,
es decir, aproximadamente 4 mg/mi. Según nuestras investigaciones
preliminares, la solubilidad máxima de FF-MAS en
una mezcla de etanol y agua (1:2.5) es aproximadamente 0.4 mg/ml.
Varias otras MAS también tienen una solubilidad así de baja en el
agua.
Sorprendentemente, se ha descubierto que una
composición sólida conteniendo un compuesto MAS elegido a partir
del grupo que se compone de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trieno-3\beta-ol;
4,4-dimetil-5\alpha-colest-8,14,24-trien-3\beta-ol
hemisuccinato;
5\alpha-colest-8,14-dien-3\beta-ol;
5\alpha-colest-8,14-dien-3\beta-ol
hemisuccinato;
(20S)-colesta-5-en-3\beta,20-diol;
N-(metionina) amida del ácido 3\beta-
hidroxi-4,4-dimetil-5\alpha-cola-8,14-dien-24-oico;
y
colest-5-en-16\beta-ol
y albúmina sérica humana (de ahora en adelante denominada HSA),
opcionalmente en forma recombinante, tiene una buena solubilidad en
el agua. Es preferible que las composiciones de esta invención
tengan un contenido de agua inferior al 10%, preferiblemente
inferior al 5%, aún más preferiblemente inferior al 1% (peso/peso).
Es preferible que las composiciones de esta invención tengan un
contenido de solvente orgánico inferior al 10%, preferiblemente
inferior al 5%, aún más preferiblemente inferior al 1%
(peso/peso).
Preferiblemente, las composiciones de esta
invención tienen un contenido de MAS inferior al 1%,
preferiblemente inferior al 0.1%, aún más preferible inferior al
0.05% (peso/peso).
Es preferible que las composiciones de esta
invención tengan un contenido de USA superior al 99%, más
preferiblemente superior al 99.9%.
Las composiciones preferidas de esta invención
son las que se pueden tratar con un medio acuoso que no contiene o
que sólo contiene concentraciones muy bajas de solvente orgánico
dando como resultado una solución que contiene MAS.
Preferiblemente, estos medios acuosos contienen menos del 1%,
preferiblemente menos del 0.5%, aún más preferiblemente menos del
0.1% de solvente orgánico (peso/peso).
Anteriormente, han fracasado varios intentos de
preparar composiciones que cumplieran este requisito.
En la presente, el término MAS se refiere a los
compuestos que median la meiosis de los ovocitos. Más
específicamente, las MAS son compuestos que en la prueba descrita en
el Ejemplo 1 a continuación tiene un porcentaje de descomposición de
la vesícula germinal (de ahora en adelante denominada GVB) que
resulta notablemente superior al control. Las MAS preferidas son las
que tienen un porcentaje de GVB de al menos un 50%, preferiblemente
al menos el 80%. Las MAS, según la invención son
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trieno-3\beta-ol
(de ahora en adelante denominadas FF-MAS);
4,4-dimetil-5\alpha-colest-8,14,24-trien-3\beta-ol
hemisuccinato;
5\alpha-colest-8,14-dien-3\beta-ol;
5\alpha-colest-8,14-dien-3\beta-ol
hemisuccinato;
(20S)-colest-5-en-3\beta,20-diol;
N-(metionina)amida del ácido
3\beta-hidroxi-4,4-dimetil-5\alpha-cola-8,14-dien-24-oico;
y
colest-5-en-16\beta-ol.
Una manera de preparar las composiciones de esta
invención consiste en mezclar una solución de MAS en un solvente
orgánico como etanol con una solución acuosa del aditivo y, luego
esperar hasta que se evapore el solvente. Se puede acelerar la
evaporación empleando una corriente de aire continua sobre el
producto, un vacío, o cualquier otro método factible para eliminar
el solvente. El producto comercializado podría ser un sistema de
entrega teniendo una o más depresiones o huecos. De ahora en
adelante, estas depresiones y huecos se denominan huecos
mutuamente. Al menos uno de estos huecos contiene una composición
formada según esta invención. Una manera conveniente de introducir
MAS sólidas en su interior es, en primer lugar, colocar una solución
que contenga MAS y USA en el hueco y luego evaporar la solución. De
esta manera, el residuo de la evaporación, es decir, la composición
según esta invención, es introducida directamente en el hueco en
dicho dispositivo (sistema de entrega).
En vista de que se empleará la composición de
esta invención para el tratamiento de los ovocitos, es importante
que la composición de esta invención no contenga constituyentes que
influyan en los ovocitos de forma negativa.
Una manera de utilizar las composiciones de esta
invención consiste en disolver la composición en un medio acuoso
como el agua y entonces, si se desea, añadir otros constituyentes
que puedan tener una influencia favorable en la maduración de los
ovocitos.
Otra manera de utilizar la composición consiste
en disolverla en unos medios que normalmente se usan para la
maduración in vitro.
La presente invención es ilustrada con mayor
detalle en los siguientes ejemplos que se consideran como ejemplos
no limitativos del objetivo de protección.
Se obtuvieron los ovocitos de ratones hembra
inmaduros (C57BL/6J X DBA/2J F1, Bomholtgaard, Dinamarca) con un
peso de 13-16 gramos, que se mantuvieron bajo unas
condiciones de temperatura controladas (20-22ºC),
luz (luces en 06.00-18.00) y humedad relativa
(50-70%). Los ratones recibieron una inyección
intraperitoneal de 0.2 ml de gonadotropinas
(Gonal-F, Serono) conteniendo 20 Ul de FSH y 48
horas más tarde se mataron los animales por dislocación cervical.
Se disecaron los ovarios y se aislaron los ovocitos en un medio Hx
(vease abajo) bajo un estereomicroscopio por medio de la ruptura
manual de los folículos empleando un par de agujas calibre 27. Los
ovocitos esféricos que mostraron una vesícula germinal intacta (de
ahora en adelante denominada GV) se dividieron en ovocitos con
envoltura de cumulus (de ahora en adelante denominados CEO)
y ovocitos desnudos (de ahora en adelante denominados NO) y se
colocaron en un medio esencial \alpha-mínimo
(\alpha-MEM sin ribonucleósidos, Gibco BRL, Cat.
Nº. 22561) complementado con 3 mg/ml de albúmina sérica bovina
(BSA, Sigma Cat.No. A-7030), 5 mg/ml de albúmina
sérica humana (HSA, State Serum Institute, Dinamarca), 0.23 mM de
piruvato (Sigma, Cat. No S-8636), 2 mM de glutamina
(Flow Cat. Nº. 16-801), 100 Ul/ml de penicilina y
100 \mug/ml estreptomicina (Flow, Cat Nº. 16-700).
Se complementó este medio con 3 mM de hipoxantina (Sigma Cat. No.
H-9377) y designó un medio Hx.
Se aclararon los ovocitos tres veces en el medio
Hx y se dividieron los ovocitos de tamaño uniforme en grupos de CEO
y NO. Se cultivaron los CEO y NO en placas múltiples de 4 pocillos
(Nunclon, Dinamarca) en la que cada pocillo contenía 0.4 ml de
medio Hx y el compuesto que debe ser evaluado en una concentración
de 10 \muM. Se cultivó un pocillo de control (es decir,
35-45 ovocitos cultivados en un medio idéntico sin
añadir el compuesto de prueba) siempre simultáneamente con 3
pocillos de prueba (35-45 ovocitos por pocillo
complementados con el compuesto de prueba).
Se cultivaron los ovocitos en una atmósfera
humedecida de CO_{2} al 5% en el aire durante 24 horas a 37ºC. Al
final del periodo de cultivo, se contó el número de ovocitos con
GV, GVB y cuerpos polares (de ahora en adelante denominados PB),
respectivamente, usando un estereomicroscopio (Wildt, Leica MZ 12).
El porcentaje de GVB, definido como el porcentaje de ovocitos que se
someten a GVB por el número total de ovocitos en este pocillo, fue
calculado de la siguiente manera:
% GVB =
((número de GVB + número de PB)/ número total de ovocitos) X
100.
Un aditivo para las composiciones de
FF-MAS está caracterizado por el hecho de que:
Mejora la solubilidad del FF-MAS
en etanol/agua (1:2.5 v/v)
Asegura una solución clara de
FF-MAS después de la reconstitución de la
composición en el Medio MEM Alfa.
Asegura que el porcentaje de GVB es de al menos
el 50%, preferiblemente el 80% cuando se evalúa en los ovocitos
obtenidos de ratones hembra inmaduros.
Se prepara una solución etanólica saturada de
FF-MAS. Se mezcla con una solución acuosa del
aditivo a la razón de 1:2,5. Mediante un examen visual se controla
que el exceso de FF-MAS está disponible en la
solución. Se hace girar la solución durante 24 horas a una
temperatura ambiente. Se filtra la solución a través de un filtro
de 0,22 \mum, se determina el contenido de FF-MAS
por HPLC y se calcula la solubilidad. Se transfieren 350 \mul a
una placa de 4 pocillos y se deja evaporar hasta que se seque a
temperatura ambiente. Se añaden 500 \mul de medio MEM alfa
(Gibcobal). En el caso que se obtenga una solución clara dentro de
una media hora, la composición es evaluada en ovocitos obtenidos de
ratones hembra inmaduros. El % de GVB obtenido es de al menos el
50%, preferiblemente el 80%, véase el
Ejemplo 1.
Ejemplo 1.
En este ejemplo, se prepararon 3 productos.
Haciendo referencia a la tabla abajo, la solución madre de
FF-MAS usada para el producto 1, 2, y 3 contenía 50,
500 y 3330 \mug/ml, respectivamente. Para cada uno de los
productos, la solución madre de HSA contenía un 20% de HSA. Se
establece en la tabla la cantidad de dichas soluciones concentradas
usadas. Por ejemplo, se mezcló el producto 1, 400 \mul de la
solución madre de FF-MAS con 1000 \mul de la
solución madre de HSA. Después de mezclar estas soluciones madres,
las soluciones fueron claras, y no se observó precipitación en su
interior. Después de mezclarse, se transfirió la cantidad de éstas,
establecida en la tabla, a placas de 4 pocillos (Nuclon,
Dinamarca). Por ejemplo, para el producto 1, se transfirieron 350
\mul de la mezcla a la multiplaca. Finalmente, las soluciones
fueron evaporadas a sequedad a temperatura ambiente. Después de la
evaporación, algunos de los productos aparecen como una película
opalescente y clara en las placas, otros son invisibles a simple
vista. La máxima concentración de FF-MAS disueltas
en este ejemplo es 0.95 mg/ml.
Antes de su utilización, se añaden 500 \mul de
Medio MEM ALPHA (Gibcobal), y se obtiene una solución clara de
FF-MAS y HSA en un plazo de media hora a
temperatura ambiente.
| multiplaca de 4 | multiplaca de 4 | multiplaca de 4 | |
| pocillos Nº. 1 | pocillos No 2. | pocillos Nº 3 | |
| solución de FF-MAS en etanol, 50 \mug/ml | 400 \mul | - | - |
| solución de FF-MAS en etanol, 500 \mug/ml | - | 400 \mul | - |
| solución de FF-MAS en etanol, 3.33 mg/ml | - | - | 450 \mul |
| Solución de HSA en agua, 20% | 1000 \mul | 1000 \mul | 1125 \mul |
| Cantidad transferida a la placa múltiple | 350 \mul | 350 \mul | 525 \mul |
| Proporción entre FF-MAS y HSA | 1:10,000 | 1:1 1,000 | 1:150 |
| Aspecto de las soluciones antes de la evaporación | soluciones claras, incoloras, sin precipitación |
Análogamente, como se describe en el ejemplo
precedente, se prepararon las soluciones de FF-MAS
en agua/etanol con contenido de HSA en las concentraciones
establecidas abajo mediante la mezcla de la muestra a temperatura
ambiente. Después de la preparación, las soluciones fueron claras, y
no se observó precipitación. Se transfirieron las soluciones a
multiplacas de 4 pocillos (Nuclon, Dinamarca). Finalmente, las
soluciones fueron concentradas por evaporación a temperatura
ambiente.
Antes de su utilización, se añaden 500 \mul de
Medio MEM ALPHA (Gibcobal), y en un plazo de media hora a
temperatura ambiente, se obtiene una solución clara de
FF-MAS y HSA.
Se evaluaron las formulaciones en ovocitos
obtenidos de ratones hembra inmaduros. Se establece el % de GVB
para las formulaciones respectivas en la tabla siguiente.
\newpage
| multiplaca de 4 | multiplaca de 4 | multiplaca de 4 | |
| pocillos Nº. 1 | pocillos Nº. 2 | pocillos Nº. 3 | |
| solución de FF-MAS en etanol, 5.22 \mug/ml | 100 \mul | - | - |
| solución de FF-MAS en etanol, 26.1 \mug/ml | - | 100 \mul | - |
| solución de FF-MAS en etanol 261 mg/ml | - | - | 100 \mul |
| Solución de HSA en agua, 20% | 250 \mul | 250 \mul | 250 \mul |
| Proporción entre FF-MAS y HSA | 1:10,000 | 1:2,000 | 1:200 |
| Cantidad teórica de FF- MAS por pocillo | 0.5 \mug | 2.5 \mug | 25 \mug |
| % de GVB | 72 | 93 | 91 |
Análogamente a la forma descrita en el ejemplo
precedente, las soluciones de FF-MAS en agua/etanol
con contenido de HSA fueron preparadas con las concentraciones
establecidas abajo mediante la mezcla de la muestra a temperatura
ambiente. Después de la preparación, las soluciones fueron claras, y
no se observó precipitación. Se transfirieron las soluciones a
multiplacas de 4 pocillos (Nuclon, Dinamarca). Finalmente, las
soluciones fueron concentradas por evaporación a temperatura
ambiente.
Antes de su utilización, se añaden 500 \mul de
Medio MEM ALPHA (Gibcobal), y en un plazo de media hora a
temperatura ambiente, se obtiene una solución clara de
FF-MAS y HSA.
La concentración de FF-MAS
después de la reconstitución fue determinada por HPLC, y los
resultados están mostrados a continuación. Se evaluaron las
formulaciones en ovocitos obtenidos a partir de ratones hembra
inmaduros. Se establece el % de GVB para las formulaciones
respectivas a continuación.
| multiplaca de 4 pocillos | |||||
| No.1 | No.2 | No.3 | No.4 | No.5 | |
| solución de FF-MAS en etanol, 26.1 \mug/ml | 100 \mul | - | - | - | - |
| solución de FF-MAS en etanol 7.83 \mug/ml | - | 100 \mul | - | - | - |
| solución de FF-MAS en etanol, 5.22 mg/ml | - | - | 100 \mul | - | - |
| solución de FF-MAS en etanol, 2.5 \mug/ml | - | - | - | 100 \mul | - |
| solución de FF-MAS en etanol, 0.5 \mug/ml | - | - | - | - | 100 \mul |
| Solución de HSA en agua, 20% | 250 \mul | 250 \mul | 250 \mul | 250 \mul | 250 \mul |
| Proporción entre FF-MAS y HSA | 1:100,000 | 1:20,000 | 1:10,000 | 1:6667 | 1:2000 |
| Cantidad teórica de FF-MAS por pocillo | 0.05 \mug | 0.25 \mug | 0.5 \mug | 0.75 \mug | 2.5 \mug |
| Porcentaje GVB | 13 | 52 | 78 | 82 | 90 |
Claims (11)
1. Producto sólido conteniendo albúmina sérica
humana, opcionalmente en forma recombinante, y un compuesto de MAS
elegido del grupo que se compone de
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-triene-3\beta-ol;
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trieno-3\beta-ol
hemisuccinato;
5\alpha-colesta-8,14-dien-3\beta-ol;
5\alpha-colesta-8,14-dien-3\beta-ol
hemisuccinato;
(20S)-colesta-5-en-3\beta,20-diol;
N-(metionina)amida del ácido
3\beta-hidroxi-4,d-dimetil-5\alpha-cola-8,14-dien-24-oico;y
colesta-5-en-16\beta-ol.
2. Composición, según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que el contenido de agua en
ella es inferior al 10%, preferiblemente inferior al 5%, más
preferiblemente inferior al 1% (peso/peso).
3. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de
que el contenido de solvente orgánico en ella es inferior al 10%,
preferiblemente inferior al 5%, más preferiblemente inferior al 1%
(peso/peso).
4. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de
que el contenido de un compuesto de MAS en ella es inferior al 50%,
preferiblemente inferior al 20%, más preferiblemente inferior al
10%, mas preferiblemente inferior al 5% (peso/peso).
5. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de
se puede utilizar para preparar una solución acuosa con las
características mencionadas en cualquiera de las reivindicaciones
siguientes.
6. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de
que se puede utilizar para preparar una solución acuosa la cual,
cuando se usa para el tratamiento de ovocitos, da como resultado un
porcentaje de descomposición del vehículo germinal (GVB) de al
menos el 50%, preferiblemente al menos el 80%, cuando MAS es
FF-MAS.
7. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de
que se puede utilizar para preparar una solución acuosa en la que
el contenido de un compuesto de MAS es de al menos 0.001 \mug/ml,
preferiblemente al menos 0.01 \mug/ml, más preferiblemente al
menos 0.1 \mug/ml, incluso más preferiblemente al menos 0.5
\mug/ml.
8. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de
que se puede utilizar para preparar una solución acuosa en la que
el contenido de un compuesto de MAS no supera 0.1 g/ml,
preferiblemente no supera 0.01 g/ml.
9. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de
que se puede utilizar para preparar una solución acuosa en la que
el contenido de solvente orgánico es inferior al 0.1%,
preferiblemente inferior al 0.05%, mas preferiblemente inferior al
0.01%.
10. Dispositivo con un hueco conteniendo un
producto sólido o una solución según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
11. Composición, según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto de MAS es
4,4-dimetil-5\alpha-colesta-8,14,24-trieno-3\beta-ol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK991308 | 1999-09-16 | ||
| DKPA199901308 | 1999-09-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2252048T3 true ES2252048T3 (es) | 2006-05-16 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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