ES2247347T3 - Nuevos derivados de indol. - Google Patents
Nuevos derivados de indol.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula**, en la que A representa O o S; n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; m es 2 ó 3; W representa N, C o CH; Q representa N, C o CH; y la línea de puntos representa un enlace opcional; R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, arilalquilo C1-6 o acilo; R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1- 6, alquil C1-6-sulfanilo, alquil C1-6-sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, acilo, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR15R6, en la que R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o fenilo; o R15 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional.
Description
Nuevos derivados de indol.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de heteroarilo que se unen potentemente al receptor
5-HT_{1A}, a composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos y al uso de los mismos para el
tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Muchos de los compuestos de la invención tienen también una potente
actividad de inhibición de la recaptación de serotonina, y por tanto
son considerados particularmente útiles para el tratamiento de la
depresión.
Además, muchos compuestos de la invención tienen
también efecto en los receptores de dopamina D_{3} y D_{4}, y se
consideran útiles para el tratamiento de la psicosis.
Los estudios clínicos y farmacológicos han
mostrado que los agonistas y agonistas parciales de
5-HT_{1A} son útiles en el tratamiento de una
serie de trastornos afectivos tales como trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, depresión y agresión.
Se ha reseñado también que los ligandos de
5-HT_{1A} pueden ser útiles en el tratamiento de
la isquemia.
Se presentan una visión general de los
antagonistas de 5-HT_{1A} y las dianas
terapéuticas potenciales propuestas para estos antagonistas basadas
en los datos preclínicos y clínicos en Schechter et al.
Serotonin 1997, vol. 2, nº 7. Se afirma que los
antagonistas de 5-HT_{1A} pueden ser útiles en el
tratamiento de la esquizofrenia, la demencia senil, la demencia
asociada a enfermedad de Alzheimer, y en combinación con
antidepresivos ISRS, también son útiles en el tratamiento de la
depresión.
Los inhibidores de la recaptación de
5-HT son fármacos antidepresivos bien conocidos y
útiles para el tratamiento de trastornos de pánico y fobia
social.
El efecto de la administración combinada de un
compuesto que inhibe la recaptación de serotonina y un antagonista
de receptor 5-HT_{1A} se ha evaluado en varios
estudios (Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol.
1987, 143, pág. 195-204 y Gartside, S.E,
Br. J. Pharmacol. 1995, 115, pág.
1064-1070, Blier, P. et al., Trends
Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). En estos estudios, se
encontró que los antagonistas de receptor
5-HT_{1A} e inhibidores de la recaptación de
serotonina combinados producen un inicio más rápido de la acción
terapéutica.
Los receptores de dopamina D_{4} pertenecen a
la familia de los receptores de dopamina de tipo D_{2}, que se
considera responsable de los efectos antipsicóticos de los
neurolépticos. Los receptores de dopamina D_{4} están localizados
principalmente en zonas del cerebro distintas del cuerpo estriado,
sugiriendo que los ligandos de receptor de dopamina D_{4} tienen
efecto antipsicótico y están desprovistos de actividad
extrapiramidal.
En consecuencia, los ligandos de receptor de
dopamina D_{4} son fármacos potenciales para el tratamiento de la
psicosis y los síntomas positivos de esquizofrenia, y compuestos con
los efectos combinados en receptores D_{4} de dopamina y
serotonérgicos pueden tener el beneficio adicional de un efecto
mejorado sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia, tales
como ansiedad y depresión, abuso de alcohol, trastornos del control
de impulsos, agresión, efectos secundarios inducidos por agentes
antipsicóticos convencionales, estados patológicos isquémicos,
migraña, demencia senil y trastornos cardiovasculares y en la mejora
del sueño.
Los receptores de dopamina D_{3} pertenecen
también a la familia de los receptores de dopamina de tipo D_{2}.
Las propiedades antagonistas de D_{3} de un fármaco antipsicótico
podrían reducir los síntomas negativos y déficit cognitivos y dar
como resultado un perfil de efectos secundarios mejorado con
respecto a EPS y a cambios hormonales.
En consecuencia, los agentes que actúan sobre el
receptor 5-HT_{1A}, tanto agonistas como
antagonistas, se cree que son de uso potencial en la terapia de
trastornos psiquiátricos y neurológicos, y por tanto son altamente
deseados. Además, los antagonistas que tengan al mismo tiempo una
potente actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y/o
actividad D_{4} y/o D_{3}, pueden ser particularmente útiles
para el tratamiento de diversas enfermedades psiquiátricas y
neurológicas.
Previamente, se han reseñado estructuras
estrechamente relacionadas:
El documento WO 9955672 da a conocer una fórmula
general en la que se incluyen derivados de indol que tienen afinidad
por el receptor 5-HT_{1A} y el receptor
D_{2}.
El documento EP 900792 da a conocer una fórmula
general en la que están abarcados derivados de indol como ligandos
de receptor 5-HT_{1A} y
5-HT_{1D}, así como D_{2}.
Se ha encontrado ahora que una clase de derivados
de indol es particularmente útil como ligandos de
5-HT_{1A}. Además, se ha encontrado que muchos de
estos compuestos tienen otras propiedades altamente beneficiosas
como, por ejemplo, potente actividad de inhibición de la recaptación
de serotonina y/o afinidad por el receptor D_{4}.
La invención comprende lo siguiente:
un compuesto representado por la fórmula general
I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A representa O o S;
n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
m es 2 ó 3;
W representa N, C o CH;
Q representa N, C o CH;
y la línea de puntos representa un enlace
opcional;
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6} o
acilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, acilo,
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
NR^{15}R^{6}, en la que R^{15} y R^{16} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{15} y
R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional;
R^{7} y R^{7}' representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o pueden formar
conjuntamente un puente constituido por dos o tres grupos
metileno;
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno,
nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, tiofenilo, alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfanilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi,
formilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilamino,
aminocarbonilamino, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilamino y
dialquil
C_{1-6}-aminocarbonilamino,
NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{13} y
R^{14} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional;
sus enantiómeros y una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, la invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad
sensible a la inhibición de la recaptación de serotonina y al
antagonismo de receptores 5-HT_{1A}.
En una realización adicional, la invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición
de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad
sensible al efecto combinado de receptores
5-HT_{1A} y receptores de dopamina D_{4}.
En particular, la invención se refiere al uso de
un compuesto según la invención o a una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos tales como
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y
trastornos alimentarios; otros trastornos psiquiátricos tales como
psicosis y trastornos neurológicos.
En aún otra realización, la presente invención se
refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad
del cuerpo de un animal vivo, incluyendo seres humanos, que es
sensible a la inhibición de la recaptación de serotonina y al
antagonismo de receptores 5-HT_{1A}, que comprende
administrar a dicho cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano,
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En aún otra realización, la presente invención se
refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad
del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un ser humano, que es
sensible al efecto de receptores 5-HT_{1A} y
D_{4}, que comprende la administración a dicho cuerpo de animal
vivo, incluyendo un ser humano, de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debido a su antagonismo de receptores de
5-HT_{1A} e inhibición de la recaptación de
serotonina combinados, los compuestos de la invención se consideran
particularmente útiles como medicamentos de inicio rápido de acción
para el tratamiento de la depresión. Los compuestos pueden ser
también útiles para el tratamiento de la depresión en pacientes que
son resistentes al tratamiento con los antidepresivos disponibles
actualmente.
Los compuestos de la invención tienen alta
afinidad por los receptores 5-HT_{1A} y D_{4}.
En consecuencia, los compuestos de la invención se consideran útiles
para el tratamiento de trastornos afectivos tales como trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, depresión, fobia social y
trastornos de alimentación; otros trastornos psiquiátricos tales
como psicosis y trastornos neurológicos.
En realizaciones preferidas de la invención, n es
2, 3 ó 4;
en realizaciones preferidas de la invención, W
representa N;
en realizaciones preferidas de la invención, Q
representa N;
en realizaciones preferidas de la invención, Q
representa C o CH;
en realizaciones preferidas de la invención,
R^{7} y R^{7}' son ambos hidrógeno;
en realizaciones preferidas de la invención,
R^{1} es hidrógeno;
en realizaciones preferidas de la invención,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan
hidrógeno;
en realizaciones preferidas de la invención,
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2},
NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{4} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{13} y
R^{14} junto con el nitrógeno forman una piperidina o
pirrolidina;
en realizaciones más preferidas de la invención,
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan
independientemente metilo, ciclopropilo, trifluorometilo, ciano,
cloro, bromo, piperidinilo, fenilo;
en una realización preferida de la invención, los
compuestos de fórmula I como se describen anteriormente son:
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-
dimetilnicotinonitrilo, 1a;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-(tiofen-2-il)-4-trifluorometilnicotinonitrilo,
1b;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-piridina,
1c;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo,
1d;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-cloropiridina,
1e;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-bromopiridina,
1f;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina,
1g;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-5-cloropiridina,
1h;
2-{4-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina,
1i;
2-{4-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo,
1j;
2-{3-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina,
1k;
2-{3-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo,
1l;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinamida,
2a;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-nicotinonitrilo,
2b;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}4-metilpiridina,
2c;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo,
2d;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo,
2e;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina,
2f;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-nicotinonitrilo,
2g;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metilpiridina,
2h;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-6-metilnicotinamida,
2i;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo,
2j;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo,
2k;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina,
2l;
6-cloro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo,
2m;
6-cloro-5-fluoro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo,
2n;
4,6-dimetil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina,
2o;
5-ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}pirimidina,
2p;
5-ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpirimidina,
2q;
5-etil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}pirimidina,
2r;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina,
2s;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
El término alquilo
C_{1}-C_{6} designa un grupo alquilo ramificado
o lineal que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive
incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
De forma similar, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6},
respectivamente, designan dichos grupos que tienen de 2 a 6 átomos
de carbono inclusive, teniendo los grupos al menos un doble enlace o
triple enlace, respectivamente.
Los términos alcoxi C_{1-6},
alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alquil
C_{1-6}-amino, alquil
C_{1-6}-carbonilo, hidroxialquilo
C_{1-6}, etc., designan dichos grupos en los que
alquilo C_{1-6} es como se define
anteriormente.
El término cicloalquilo C_{3-8}
designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene 3 a 8 átomos
de C incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término arilo designa un grupo aromático
carbocíclico tal como fenilo o naftilo, en particular fenilo. Como
se utiliza en la presente memoria, arilo puede estar sustituido una
o más veces con halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo
C_{1-6}, hidroxi y alcoxi
C_{1-6}.
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o
yodo.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término acilo designa formilo, alquil
C_{1-6}-carbonilo, arilcarbonilo,
arilalquil C_{1-6}-carbonilo, en
los que el arilo es como se define anteriormente, cicloalquil
C_{3-8}-carbonilo o un grupo
cicloalquil C_{3-8}-alquil
C_{1-6}-carbonilo.
El término aminocarbonilo significa
-CO-amino, en el que amino se define como
anteriormente.
El término acilamino significa un grupo de
fórmula -NHCOH, -NHCO-alquilo
C_{1-6}, -NHCO-arilo,
-NHCO-cicloalquilo C_{3-8},
-NHCO-cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, en los que alquilo, cicloalquilo y arilo
son como se definen anteriormente.
Los términos aminocarbonilamino, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilamino y
dialquil
C_{1-6}-aminocarbonilamino
significan un grupo de fórmula NHCONH_{2},
-NHCONHC-alquilo C_{1-6},
NHCON-dialquilo C_{1-6},
respectivamente.
Las sales de adición de ácido de la invención son
preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de la invención formadas con ácidos no tóxicos. Son ejemplares de
dichas sales orgánicas aquellas con ácidos maleico, fumárico,
benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico,
salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico,
cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico,
glicólico, p-aminobenzoico, glutámico,
bencenosulfónico y teofilinacético, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo,
8-bromoteofilina. Son ejemplares de dichas sales
inorgánicas aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
sulfámico, fosfórico y nítrico.
Además, los compuestos de esta invención pueden
existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes
farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En
general, las formas solvatadas se consideran equivalentes de las
formas no solvatadas con los fines de esta invención.
Algunos de los compuestos de la presente
invención contienen centros quirales y dichos compuestos existen en
forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros). La invención incluye
todos dichos isómeros y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo
mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden resolverse en las
antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante
separación de sales diastereoisoméricas de las mismas con un ácido
ópticamente activo, y liberando el compuesto amina ópticamente
activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver
racematos en las antípodas ópticas está basado en la cromatografía
en una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la
presente invención pueden resolverse también en sus antípodas
ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de d- o
l-sales (tartratos, mandelatos o
alcanforsulfonatos), por ejemplo. Los compuestos de la presente
invención pueden resolverse también mediante la formación de
derivados diastereoisoméricos.
Pueden utilizarse métodos adicionales para la
resolución de isómeros ópticos conocidos por los expertos en la
técnica. Dichos métodos incluyen aquellos discutidos por J. Jaques,
A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and
Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Los compuestos ópticamente activos pueden
prepararse también a partir de materiales de partida ópticamente
activos.
Finalmente, la fórmula (I) incluye cualquier
forma tautomérica de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante uno de los siguientes métodos, que comprenden:
a) tratar un compuesto de fórmula (II) con un
compuesto de fórmula (III) en presencia de un agente reductor
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que n, m,
R^{1}-R^{11}, Q, W, A y la línea de puntos son
como se definen
anteriormente;
b) tratar un compuesto de fórmula (IV) con un
compuesto de fórmula (V) en presencia de una base apropiada
\vskip1.000000\baselineskip
en las que L es un grupo saliente
adecuado tal como, por ejemplo, cloro, y n, m,
R^{1}-R^{12}, Q, W, A y la línea de puntos son
como se definen
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) se aíslan en forma
de la base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma.
La aminación reductora según el método a) se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte tal
como dimetilformamida o tetrahidrofurano en presencia de un agente
reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro, a temperatura
ambiente.
La arilación según el método b) se realiza
convenientemente en un disolvente orgánico inerte tal como
dimetilformamida en presencia de una base (por ejemplo,
terc-butóxido de potasio) a una temperatura en el intervalo
de 40-100ºC, preferiblemente en el intervalo de
40-80ºC, y lo más preferiblemente aproximadamente a
50ºC.
Se describe la preparación de indolilpiperazinas
y tetrahidropiridilpiperazinas de fórmula (III) en el documento WO
9967237. Los aldehídos de fórmula (II) se preparan como se describe
en los ejemplos siguientes. Los alcoholes y mercaptanos de fórmula
(V) se preparan como se describe en los ejemplos siguientes. Las
cloropiridinas de partida de fórmula (IV) están comercialmente
disponibles o se preparan mediante métodos bien descritos en la
bibliografía.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención
adicionalmente. Sin embargo, no han de considerarse como
limitantes.
Los puntos de fusión se determinaron en un
aparato Büchi SMP-20 y no están corregidos. Los
datos analíticos de CL-EM se obtuvieron en un
instrumento API 150EX de PE Sciex equipado con una fuente IonSpray
(método D) o un nebulizador calentado (IQPA, métodos A y B) y un
sistema de CL Shimadzu
LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de CL
[YMC ODS-A 30 x 4,6 mm con 3,5 \mum de tamaño de
partícula] fueron elución en gradiente lineal con
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) a
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 4 min a 2
ml/min. Se determinó la pureza mediante la integración de la señal
de UV (254 nm). Los tiempos de retención T_{R} se expresan en
minutos.
Se obtuvieron los espectros de masas mediante un
método de barrido alternado que proporciona información del peso
molecular. Se obtuvo el ión molecular, MH+, a bajo voltaje de
orificio (5-20 V) y fragmentación a alto voltaje de
orificio (100 V).
La separación de CL-EM
preparativa se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de
CL (YMC ODS-A 50 x 20 mm con 5 \mum de tamaño de
partícula) fueron elución en gradiente lineal con
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) a
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 min a
22,7 ml/min. La recogida de fracciones se realizó mediante detección
de EM de flujo dividido.
Los espectros de ^{1}H-RMN se
registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a
250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se utilizaron como
disolventes cloroformo (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D)
deuterados. Se utilizó TMS como patrón de referencia estándar. Los
valores de desplazamiento químico se expresan en valores de ppm. Se
utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las
señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c =
cuartete, q = quintete, h = heptete, dd = doble doblete, dt =
doble triplete, dc = doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m
= multiplete, a = singlete ancho. Las señales de RMN
correspondientes a protones ácidos generalmente se omiten. Se
determinó el contenido de agua en los compuestos cristalinos
mediante titulación de Karl Fischer. Los procedimientos de
procesamiento estándar se refieren a extracción con el disolvente
orgánico indicado de soluciones acuosas apropiadas, secado de
extractos orgánicos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}
anhidro), filtración y evaporación del disolvente a vacío. Para
cromatografía en columna se utilizó gel de sílice de tipo Kieselgel
60, 230-400 de malla ASTM. Para cromatografía de
intercambio iónico (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, nº de cat.
Chrompack 220776). Antes del uso de las columnas de SCX, se
preacondicionaron con una solución al 10% de ácido acético en
metanol (3 ml).
Se disolvió
4,6-dimetil-2-mercaptonicotinonitrilo
(3,0 g) en DMF (40 ml) y se añadió una solución de
terc-butóxido de potasio (19,2 ml, 1 M) en
terc-butanol. Se agitó la mezcla durante 10 min, se añadió
gota a gota a una solución de
bromoacetaldehído-dimetilacetal (3,2 g) en DMF (10
ml) y se agitó durante una noche a 70ºC. Se vertió la mezcla en agua
y se extrajo con acetato de etilo, se secaron las fases orgánicas
combinadas y se evaporaron, proporcionando un aceite (5,3 g) que se
disolvió en dioxano (40 ml); se añadió HCl (20 ml, 3 M) y se agitó
la mezcla a 30ºC durante 2 h. Se añadió NaHCO_{3} hasta que el pH
alcanzó 5-6, se extrajo la mezcla con acetato de
etilo, se secaron las fases orgánicas combinadas con
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, proporcionando el compuesto del
título en forma de un aceite (2,9 g). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 2,45 (s, 6H), 3,35 (d, 2H), 6,85 (s, 1H),
9,55 (t, 1H).
Se disolvió
4,6-dimetil-2-(2-oxoetilsulfanil)-nicotinonitrilo
(2,9 g) en 1,2-dicloroetano (150 ml), se añadió una
solución de
1-(1H-indol-4-il)piperazina
(2,4 g) en DMF (150 ml), se añadió después triacetoxiborohidruro de
sodio (14,9 g), seguido de agitación durante 2 h. Se vertió la
mezcla en agua y se añadió Na_{2}CO_{3} hasta que el pH alcanzó
7-8. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se
secaron las fases orgánicas combinadas y se evaporaron,
proporcionando un aceite que se sometió a purificación mediante
cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo y
heptano), proporcionando un aceite que precipitó en forma de la sal
oxalato (0,36 g) con acetona. CL/EM (m/z) 392 (MH+), T_{R} = 1,92,
pureza: 99%.
De manera similar, se prepararon los siguientes
compuestos:
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-(tiofen-2-il)-4-trifluorometilnicotinonitrilo,
1b: CL/EM (m/z) 514 (MH+), T_{R} = 2,54, pureza = 100%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-piridina,
1c: CL/EM (m/z) 339 (MH+), T_{R} = 1,58, pureza: 83%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo,
1d: CL/EM (m/z) 378 (MH+), T_{R} = 1,95, pureza: 92%.
3-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-cloro-piridina,
1e: CL/EM (m/z) 357 (MH+), T_{R} = 1,50, pureza: 93%.
3-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-bromo-piridina,
1f: CL/EM (m/z) 403 (MH+), T_{R} = 1,54, pureza: 89%.
3-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-metil-piridina,
1g: CL/EM (m/z) 337 (MH+), T_{R} = 0,71, pureza: 78%.
3-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-5-cloro-piridina,
1h: CL/EM (m/z) 357 (MH+), T_{R} = 1,58, pureza: 100%.
2-{4-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina,
1i:CL/EM (m/z) 435 (MH+), T_{R} = 2,14, pureza: 80%.
2-{4-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo,
1j: CL/EM (m/z) 420 (MH+), T_{R} = 2,07, pureza: 75%.
2-{3-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina,
1k: CL/EM (m/z) 421 (MH+), T_{R} = 2,06, pureza: 98%.
2-{3-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo,
1l: CL/EM (m/z) 406 (MH+), T_{R} = 1,99, pureza: 100%.
Se disolvieron
1-(1H-indol-4-il)piperazina
(3,9 g) y tiirano (1,75 g) en DMF (200 ml) y se calentó a reflujo
durante 1 h. Se evaporó la mezcla y se redisolvió en THF, se secó
con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, proporcionando un aceite que
se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (gel de
sílice; acetato de etilo y heptano), proporcionando el compuesto del
título en forma de un aceite (2,2 g). EM m/z (%): 261 (MH+, 100%),
\hbox{202 (100%), 159 (23%).}
Se disolvió
2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etanotiol
(2,2 g) en una solución de terc-butóxido de potasio (0,81 g)
en DMF (25 ml), se agitó durante 15 min y se calentó a 50ºC. Se
añadió gota a gota una solución de
6-metil-2-cloronicotinonitrilo
(1,91 g) en DMF (25 ml) y se continuó la agitación durante otras 2
h a 50ºC. Se evaporó la mezcla y se redisolvió en THF, se lavó con
salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó,
proporcionando un aceite que se sometió a purificación mediante
cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo, heptano y
trietilamina), proporcionando el compuesto del título en forma de un
aceite que precipitó en forma de la sal oxalato con acetona. CL/EM
(m/z) 396 (MH+), T_{R} = 1,46, pureza: 91%.
De manera similar, se prepararon los siguientes
compuestos:
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-nicotinonitrilo,
2b: CL/EM (m/z) 364 (MH+), T_{R} = 1,66, pureza: 96%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metilpiridina,
2c: CL/EM (m/z) 353 (MH+), T_{R} = 1,70, pureza: 87%.
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo,
2d: CL/EM (m/z) 461 (MH+), T_{R} = 2,29, pureza: 95%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo,
2e: CL/EM (m/z) 472 (MH+), T_{R} = 2,33, pureza: 94%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina,
2f: CL/EM (m/z) 507 (MH+), T_{R} = 2,16, pureza: 92%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}nicotino-nitrilo,
2g: CL/EM (m/z) 348 (MH+), T_{R} = 1,46, pureza: 88%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metil-piridina,
2h: CL/EM (m/z) 337 (MH+), T_{R} = 1,66, pureza: 100%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-6-metil-nicotinamida,
2i: CL/EM (m/z) 380 (MH+), T_{R} = 1,41, pureza: 96%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo,
2j: CL/EM (m/z) 445
(MH+), T_{R} = 2,24, pureza: 100%.
(MH+), T_{R} = 2,24, pureza: 100%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-trifluoro-metil-6-ciclopropilnicotinonitrilo,
2k: CL/EM (m/z) 456 (MH+), T_{R} = 2,20, pureza: 100%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-3-metano-sulfonil-4-metil-6-fenilpiridina,
2l: CL/EM (m/z) 491
(MH+), T_{R} = 2,16, pureza: 70%.
(MH+), T_{R} = 2,16, pureza: 70%.
6-Cloro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etil-sulfanil}-4-metilnicotinonitrilo,
2m: CL/EM (m/z) 413 (MH+), T_{R} = 2,00, pureza: 69%.
6-Cloro-5-fluoro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo,
2n: CL/EM (m/z) 417 (MH+), T_{R} = 1,91, pureza: 85%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-pirimidina,
2o: CL/EM (m/z) 368 (MH+), T_{R} = 1,62, pureza: 73%.
5-Ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etil-sulfanil}pirimidina,
2p: CL/EM (m/z) 365 (MH+), T_{R} = 1,62, pureza: 90%.
5-Ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etil-sulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpirimidina,
2q: CL/EM (m/z)
488 (MH+), T_{R} = 2,49, pureza: 93%.
488 (MH+), T_{R} = 2,49, pureza: 93%.
5-Etil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-pirimidina,
2r: CL/EM (m/z) 368 (MH+), T_{R} = 1,79, pureza: 72%.
2-{2-[4-(1H-Indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina,
2s: CL/EM (m/z) 408 (MH+), T_{R} = 1,91, pureza: 79%.
Se determinó la afinidad de los compuestos de la
invención por receptores 5-HT_{1A} midiendo la
inhibición de la unión de un ligando radiactivo a receptores
5-HT_{1A} como se describe en el siguiente
ensayo:
Mediante este método, se determina in
vitro la inhibición por fármacos de la unión del agonista de
5-HT_{1A}
^{3}H-5-carboxamidotriptamina
(^{3}H-5-CT) a receptores
5-HT_{1A} humanos clonados expresados establemente
en células HeLa transfectadas (HA7) (Fargin, A. et al., J.
Biol. Chem. 1989, 264, 1484). Se realizó el ensayo como
una modificación del método descrito por Harrington, M.A. et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Se
incubaron receptores 5-HT_{1A} humanos (40 \mug
de homogeneizado celular) durante 15 minutos a 37ºC en tampón Tris
50 mM a pH 7,7 en presencia de
^{3}H-5-CT. Se determinó la unión
no específica incluyendo metergolina 10 \muM. Se terminó la
reacción mediante filtración rápida a través de filtros Unifilter
GF/B en un recolector celular Tomtec. Se contaron los filtros en un
Packard Top Counter. Se ensayaron los compuestos 1d, 2b, 2e y 2o, y
mostraron valores de CI_{50} de menos de 50 nM.
Se ha ensayado también en los compuestos de la
invención su efecto sobre la recaptación de serotonina en el
siguiente ensayo:
Utilizando este método, se determina in
vitro la capacidad de los fármacos de inhibir la acumulación de
^{3}H-5-HT en sinaptosomas de
cerebro de rata enteros. Se realizó el ensayo como se describe por
Hyttel, J. Psychopharmacology, 1978, 60, 13. Se
ensayaron los compuestos 1a, 1d, 1l, 2b, 2e y 2o, y mostraron
valores de CI_{50} menores de 20 nM.
Se ha estimado in vitro la actividad
antagonista de 5-HT_{1A} de algunos de los
compuestos de la invención en receptores 5-HT_{1A}
clonados expresados establemente en células HeLa transfectadas
(HA7). En este ensayo, se estima la actividad antagonista de
5-HT_{1A} midiendo la capacidad de los compuestos
de antagonizar la inhibición inducida por 5-HT de la
acumulación de AMPc inducida por forscolina. Se realizó el ensayo
como una modificación del método descrito por Pauwels, P.J. et
al., Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Se
ensayaron los compuestos 1a, 1d, 1l, 2b y 2e, y mostraron valores de
CI_{50} menores de 7.000 nM.
En algunos de los compuestos de la invención se
ha ensayado también su efecto in vivo sobre receptores
5-HT_{1A} en el ensayo descrito por Sánchez, C.
et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pág. 245.
En este ensayo, se determinan los efectos antagonistas de los
compuestos de ensayo midiendo la capacidad de los compuestos de
ensayo de inhibir el síndrome de 5-HT inducida por
5-MeO-DMT.
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad valiosa como inhibidores de la recaptación de serotonina y
tienen efecto antagonista en los receptores
5-HT_{1A}. Los compuestos de la invención son
considerados por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades
y trastornos sensibles a la inhibición de la recaptación de
serotonina y a la actividad antagonista en receptores
5-HT_{1A}. Las enfermedades sensibles a la
inhibición de la recaptación de serotonina son bien conocidos en la
técnica e incluyen trastornos afectivos tales como depresión,
psicosis, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, etc.
Como se explicó anteriormente, la actividad
antagonista en los receptores 5-HT_{1A} de los
compuestos de la invención contrarrestará el mecanismo de
realimentación negativa inducido por la inhibición de la recaptación
de serotonina, y se espera por tanto que mejore el efecto de la
actividad inhibidora de la recaptación de serotonina de los
compuestos de la invención.
Los compuestos como se reivindican en la presente
memoria se consideran por lo tanto particularmente útiles como
medicamentos de acción de inicio rápido para el tratamiento de la
depresión. Los compuestos pueden ser también útiles para el
tratamiento de depresiones que no son sensibles a los ISRS
actualmente disponibles.
Se ha encontrado también que algunos de los
compuestos de la invención tienen afinidad por los receptores de
dopamina D_{3} y D_{4} en los siguientes dos ensayos.
Mediante este método, es determina in
vitro la inhibición por fármacos de la unión de
[^{3}H]YM-09151-2 (0,06 nM)
a membranas de receptores de dopamina D_{4,2} clonados humanos
expresados en células CHO. Método modificado de NEN Life Science
Products, Inc., certificado de datos técnicos
PC2533-10/96.
Mediante este método, se determina la inhibición
in vitro por fármacos de la unión de
[^{3}H]espiperona (0,3 nM) a membranas de receptores de
dopamina D_{3} clonados humanos expresados en células CHO. Método
modificado de R.G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.- Mol.
Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.
En algunos de los compuestos de la invención se
ha ensayado también su efecto in vitro sobre receptores
5-HT_{1A} en el ensayo descrito por Sánchez, C.
et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pág. 245.
En este ensayo, se determinan los efectos antagonistas de los
compuestos de ensayo midiendo la capacidad de los compuestos de
ensayo de inhibir el síndrome de 5-HT inducida por
5-MeO-DMT.
En consecuencia, ya que los compuestos de la
invención muestran afinidades en los ensayos descritos, se
consideran útiles en el tratamiento de trastornos afectivos tales
como depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de
pánico, trastornos obsesivos-compulsivos, fobia
social y trastornos alimentarios, y trastornos neurológicos tales
como psicosis.
Claims (16)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general I
en la
que
A representa O o S;
n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
m es 2 ó 3;
W representa N, C o CH;
Q representa N, C o CH;
y la línea de puntos representa un enlace
opcional;
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6} o
acilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquil C_{1-6}-sulfanilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, acilo,
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
NR^{15}R^{6}, en la que R^{15} y R^{16} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{15} y
R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional;
R^{7} y R^{7}' representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o pueden formar
conjuntamente un puente constituido por dos o tres grupos
metileno;
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno,
nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, tiofenilo, alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfanilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, hidroxi,
formilo, acilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilamino,
aminocarbonilamino, alquil
C_{1-6}-aminocarbonilamino y
dialquil
C_{1-6}-aminocarbonilamino,
NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{13} y
R^{14} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional;
sus enantiómeros y una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de fórmula (I) de la
reivindicación 1, en la que n es 2, 3 ó 4.
3. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2, en la que W representa N.
4. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R^{7} y R^{7}' son
ambos hidrógeno.
5. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{1} es hidrógeno.
6. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno.
\newpage
7. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{8}, R^{9}, R^{10}
y R^{11} representan independientemente hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2},
NR^{13}R^{14}, en la que R^{13} y R^{14} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{13} y
R^{14} junto con el átomo de nitrógeno forman una piperidina o
pirrolidina.
8. El compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 7, en la que R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}
representan independientemente metilo, ciclopropilo,
trifluorometilo, ciano, cloro, bromo, piperidinilo, fenilo.
9. El compuesto de fórmula I según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, siendo dicho compuesto:
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo,
1a;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-(tiofen-2-il)-4-trifluorometilnicotinonitrilo,
1b;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-piridina,
1c;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinonitrilo,
1d;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-cloropiridina,
1e;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-bromopiridina,
1f;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-2-metilpiridina,
1g;
3-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-5-cloropiridina,
1h;
2-{4-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina,
1i;
2-{4-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]butilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo,
1j;
2-{3-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-5-trifluorometilpiridina,
1k;
2-{3-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]propilsulfanil}-4,6-dimetilnicotinonitrilo,
1l;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-6-metilnicotinamida,
2a;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-nicotinonitrilo,
2b;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}4-metilpiridina,
2c;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo,
2d;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo,
2e;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina,
2f;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-nicotinonitrilo,
2g;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metilpiridina,
2h;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-6-metilnicotinamida,
2i;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-metil-6-(piperidin-1-il)nicotinonitrilo,
2j;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-4-trifluorometil-6-ciclopropilnicotinonitrilo,
2k;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etoxi}-3-metanosulfonil-4-metil-6-fenilpiridina,
2l;
6-cloro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}-4-metilnicotinonitrilo,
2m;
6-cloro-5-fluoro-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}nicotinonitrilo,
2n;
4,6-dimetil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}pirimidina,
2o;
5-ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}pirimidina,
2p;
5-ciano-4-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}-6-metilsulfanil-2-fenilpirimidina,
2q;
5-etil-2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]-etilsulfanil}pirimidina,
2r;
2-{2-[4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-il]etilsulfanil}-4-trifluorometilpirimidina,
2s;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
10. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones
1-9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable del mismo o profármaco del mismo en una cantidad
terapéuticamente eficaz, y en combinación con uno o más vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad
sensible al efecto combinado de la inhibición de la captación de
serotonina y el antagonismo de receptores
5-HT_{1A}.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad
sensible al efecto combinado de receptores de
5-HT_{1A} y receptores de dopamina D_{4}.
13. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 12, en el que las enfermedades y trastornos
son trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico,
trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, fobia
social, trastornos alimentarios y trastornos neurológicos tales como
psicosis.
14. Un compuesto según las reivindicaciones
1-9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en un método para el tratamiento de un
trastorno o enfermedad del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un
ser humano, que es sensible al efecto de la inhibición de la
recaptación de serotonina y al antagonismo de receptores
5-HT_{1A}, que comprende administrar a dicho
cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1
a 9 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
15. Un compuesto según las reivindicaciones
1-9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en un método para el tratamiento de un
trastorno o enfermedad del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un
ser humano, que es sensible al efecto de receptores
5-HT_{1A} y D_{4}, que comprende administrar a
dicho cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1
a 9 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
16. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a
9, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso en un método de tratamiento según la reivindicación
14 a 15, en el que el trastorno o enfermedad es un trastorno
afectivo tal como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de
pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión,
fobia social y trastornos alimentarios, o un trastorno neurológico
tal como psicosis.
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