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JP2005517723A - 炎症性疾患の治療用ケモカイン受容体阻害剤としてのピペリジン−４−イル尿素誘導体及び関連化合物 - Google Patents

炎症性疾患の治療用ケモカイン受容体阻害剤としてのピペリジン−４−イル尿素誘導体及び関連化合物 Download PDF

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Abstract

式(1)を有する環状アミノ誘導体、又はその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又はN-オキシド。
【化１】
Figure 2005517723

式中、mとnは、同じでも異なってもよく、それぞれ0又は1又は2の整数であり;Alk3は共有結合又は直鎖又は分枝鎖C1-6アルキレン鎖であり;R1とR2は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素原子又は直鎖又は分枝鎖C1-6アルキル基であり;Dは置換されていてもよい芳香族基又は芳香族複素環基であり;Eは置換されていてもよいC7-10シクロアルキル基、C7-10シクロアルケニル基又はC7-10多環式脂肪族基である。
これらの化合物は、CXCR3とそのケモカインリガンド間の相互作用の強力で選択的なモジュレーターであるので、薬剤として、例えば、後述されるある種の炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫制御疾患のような適切でないT細胞輸送を含む症状の予防又は治療に用いられる。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、一連の環状アミノ誘導体、それを含む組成物、製法、及び薬剤としての使用に関する。
ここ数年間、ケモカイン(走化性サイトカイン)が炎症過程において様々な細胞型の動員と活性化、例えば、喘息、鼻炎、湿疹、寄生虫感染症を含む多くの病状の特徴である組織好酸球増加症における好酸球の動員に重要な役割を果たすことが次第に明らかになってきた。更に、ある種のケモカインは、慢性関節リウマチ、過敏性腸疾患又は多発性硬化症のような自己免疫疾患やHIVによる侵入のようなウイルス感染症の経路に重要な役割を果たすのにも含まれている[Schwarz, M. K. and Wells, T. N. C., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 407-17; Bousquet, J. et al, N. Eng. J. Med., 1990, 323, 1033-39; Kay, A. B. and Corrigan, C. J., Br. Med. Bull., 1992, 48, 51-64]。
ケモカインは、特に、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、好酸球、好塩基球、好中球を誘引し活性化するために様々な細胞によって放出される[Luster, New Eng. J. Med., 1998, 338, 436-45; Rollins, Blood, 1997, 90, 909-28]。いままでに大体40種のヒトケモカインがうまく確認されており[Schwarz, M. K., ibid; Wells, T. N. C. et al, Trends Pharmacol Sci, 1998, 19, 376-380]、アミノ酸配列の最初の2つのシステインが単一アミノ酸(CXC)で分けられているか隣接しているか(CC)によって2つの主な種類、CXCとCCに分類されている。更に2種類の物質、Cケモカイン(リンホタクチン-1とリンホタクチン-2)とCX3Cケモカイン(フラクタルキン)が同定されている。IL-8 (好中球誘引物質)のようなCXCケモカインは急性炎症と関係があり、CCケモカインは喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化症のような慢性炎症と関連があるとはじめは考えられた。しかしながら、いまでは双方の種類の物質が慢性炎症にも急性炎症にも関係していることが知られている。
一般に、CXCケモカイン、例えば、インターロイキン-8 (IL-8)、好中球活性化プロテイン-2 (NAP-2)又はメラノーマ増殖刺激活性化タンパク質(MGSA)は主に好中球やTリンパ球に走化性であり、CCケモカイン、例えば、RANTES (regulation-upon-activation, normal T-cell expressed and secreted)、MIP-1α、MIP-1β、単球走化性タンパク質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5)又はエオタキシン(-1、-2、3)はマクロファージ、Tリンパ球、好酸球、樹状細胞、好塩基性細胞に走化性である。
ケモカインは特定の細胞表面受容体に結合する。いままでに17の哺乳動物受容体が報告されてきた[Schwarz, M. K. ibid]。そのすべてが7回膜貫通型Gプロテイン結合受容体である。それらの受容体のリガンド結合特性を同定した。例えば、CCR-1に対するリガンドはRANTES、MIP-1α、MCP-3であり、CCR-2の場合にはMCP-1、2、3、4及び5である。
ケモカインとその受容体は、炎症性疾患、感染性疾患、もしくは免疫制御疾患、又は慢性関節リウマチやアテローム性動脈硬化症のような自己免疫症状の重要な伝達物質として関係がある。
CXCR3ケモカイン受容体は、主にTリンパ球において発現され、その機能活性は細胞質のカルシウム上昇又は走化性によって測定し得る。該受容体は以前にはGPR9又はCKR-L2と呼ばれていた。その染色体の場所は、Xq13に局在している点でケモカイン受容体の中では珍しい。同定された選択的で親和性の高いリガンドは、CXCケモカイン、インターフェロンγ誘導タンパク質(IP10)、インターフェロンγ誘導モノカイン又はインターフェロン誘導T細胞α化学誘引物質(ITAC)である。
CXCR3の高度に選択的な発現により、それが適切でないT細胞輸送を中断するための介在の理想的な標的になる。そのような介在の臨床症状は、多発性硬化症、慢性関節リウマチ又はI型糖尿病のようなT細胞仲介疾患である。適切でないT細胞浸潤が乾癬や他の病原性皮膚炎症症状にも生じるが、それらの疾患は真の自己免疫疾患ではないものである。これに関して、ケラチン細胞におけるIP-10発現のアップレギュレーションは皮膚の免疫病理学における共通の特徴である。CXCR3阻害は、器官移植の拒絶を低減するのに有益であり得る。ある種の腫瘍においてCXCR3の異所性発現、特にB細胞サブセットの悪性はCXCR3の選択的阻害剤が腫瘍免疫療法、特に転移のアテニュエーションに価値があることを示している。[例えば、Qin S. et al, J. Clin. Invest, 1998, 101, 746-754; Sorenson T.L. et al, J. Clin. Invest, 1999, 103, 807-815を参照のこと。]
従って、CXCR3の臨床的重要性の観点から、CXCR3機能をモジュレートする新規な治療剤が大いに求められている。我々は、CXCR3とそのケモカインリガンド間の相互作用の強力で選択的なモジュレーターである環状アミノ誘導体の種類を見出した。この相互作用の選択的モジュレーションは有益な効果をもつと予想することができるので、それらの化合物は薬剤に、例えば、後述されるある種の炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫制御疾患のような適切でないT細胞輸送を含む症状の予防又は治療に用いられる。
国際特許出願第01-14333号、同第00-76973号、同第00-76513号、同第00-76511号、同第00-76512号、同第00-76514号、同第00-76972号、欧州特許明細書第916668号には、一般のケモカイン受容体活性をモジュレートするのに用いられる置換ピペリジン誘導体の種類がすべて一般的に開示されている。
国際特許出願第02-16353号には、CCR3とそのケモカインリガンド間の相互作用の阻害剤としての二環式芳香族複素環誘導体の種類が開示されている。
欧州特許明細書第625507号には、ACAT阻害剤として用いられる尿素誘導体の一般的な種類が開示されている。
米国特許明細書第3,424,761号には、鎮痛、中枢神経系、精神薬理学的活性を特徴とする3-ウレイドピロリジンの種類が開示されている。
米国特許明細書第6,329,395号には、神経ぺプチドY5受容体拮抗剤として用いられる尿素の一般的な種類が開示されている。
従って、本発明の第一態様によれば、下記式(1)を有する化合物、その塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又はN-オキシドが提供される。
Figure 2005517723
（式中、mとnは、同じでも異なってもよく、それぞれ0又は1又は2の整数であり;
Alk3は共有結合又は直鎖又は分枝鎖C1-6アルキレン鎖であり;
R1とR2は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素原子又は直鎖又は分枝鎖C1-6アルキル基であり;
Dは置換されていてもよい芳香族基又は芳香族複素環基であり;
Eは置換されていてもよいC7-10シクロアルキル基、C7-10シクロアルケニル基又はC7-10多環式脂肪族基である。）
式(1)の或る化合物が幾何異性体(E又はZ異性体)として存在することができることは理解される。これらの化合物は、また、1つ以上のキラル中心を有し、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することもできる。本発明は、ラセミ体を含む、そのような幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその混合物すべてまで拡大されるものである。式(1)及び以下の式は、特にことわらない限り或いは特に図示されない限り、個々の異性体及びその混合物すべてを表すものである。更に、式(1)の化合物は、互変異性体、例えば、尿素 (-NHC(O)NH-) - (-NC(OH)NH-)互変異性体として存在することができる。式(1)及び以下の式は、特にことわらない限り、個々の互変異性体及びその混合物を表すものである。
所望される場合、本発明の化合物は、薬学的に許容しうるプロドラッグの形で、例えば、保護カルボン酸誘導体として、例えば、生理的に許容しうるエステルとして投与することができることも理解される。更に、プロドラッグは生体内で式(1)の活性化合物に変換することができることも理解され、本発明はそのようなプロドラッグまで拡大されるものである。そのようなプロドラッグは文献で周知である。例えば、国際特許出願第00/23419号、Bodor N. (Alfred Benson Symposium, 1982, 17, 156-177), Singh G. et al (J. Sci. Ind. Res., 1996, 55, 497-510), Bundgaard H. (Design of Prodrugs, 1985, Elsevier, Amsterdam)を参照のこと。
本発明の化合物において、また、式(1)と以下の詳細な説明によって表されるように、置換基に関して用いられるある種の一般用語は、特にことわらない限り下記原子又は基が含まれるものである。
従って、本明細書に用いられる“アルキル”という用語は、基として示されるにしても基の一部として示されるにしても、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖C1-10アルキル基、例えば、C1-6アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基又はネオペンチル基を含んでいる。これらの基に任意の置換基が存在する場合には、後述される任意の置換基が含まれる。
“アルキレン鎖”という用語は、末端水素原子が共有結合で置き換えられて2価の鎖を示すすぐ上で記載されたアルキル基を含むことを意味する。例としては、置換されていてもよいC1-6アルキレン鎖、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH2-、-(CH2)3CH2-、-CH(CH3)(CH2)2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4CH2-又は-(CH2)5CH2-が挙げられる。これらの基に任意の置換基が存在する場合には、後述されるアルキル基の任意の置換基が含まれる。
本発明の化合物においては、Eで表されるシクロアルキル基とシクロアルケニル基には非芳香族環式又は多環式飽和又は部分的飽和C7-10シクロアルキル又はC7-10シクロアルケニル環系が含まれる。適切な場合には、シクロアルキル基とシクロアルケニル基は後述される1個以上の置換基で置換することができる。
Eで表されるC7-10多環式脂肪族基には、置換されていてもよいC7-10ビ又はトリシクロアルキル基又はC7-10ビ又はトリシクロアルケニル基が含まれる。
Eで表される基の例としては、置換されていてもよいシクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、アダマンチル、アダマンタノニル、ノルアダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプテニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[3.2.1]オクテニル、ビシクロ[3.3.1]ノナニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、オクタヒドロ-4,7-メタノインデニル又は オクタヒドロナフタレニルが挙げられるがこれらに限定されない。
基Eに存在することができる任意の置換基としては、1個、2個、3個又はそれ以上の置換基が含まれ、それぞれ同じでも異なってもよく、オキソ、アルコキシ、ハロアルキル、例えば、-CF3、-CF2H、ハロアルコキシ、例えば、-OCF2H、ヒドロキシ(-OH)、チオール(-SH)、アルキルチオ、-CN、-CO2H、-CO2R9a (R9aは置換されていてもよいC1-6アルキル基である)、-SO3H、-SOR10a (R10aはC1-6アルキル基である) -SO2R10、-SO3R10、-OCO2R10、-C(O)H、-C(O)R10、-OC(O)R10、-C(S)R10、-C(O)N(R11a)(R12a) (R11aとR12aは同じでも異なってもよく、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基である)、-N(R11a)C(O)R12a、-CSN(R11a)(R12a)、-N(R11a)C(S)(R12a)、-SO2N(R11a)(R12a)、-N(R11a)SO2R12a、-N(R11a)C(O)N(R12a)(R13a) (R13aは水素原子又はC1-6アルキル基である)、-N(R11a)C(S)N(R12a)(R13a)、-N(R11a)SO2N(R12a)(R13a)、又は置換されていてもよい脂環式基、ヘテロ脂環式基、芳香族基又は芳香族複素環基又は1個、2個、3個又はそれ以上の同じか又は異なるハロゲン原子、又はアルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基(-OH), チオール基(-SH)、アルキルチオ基、アミノ基(-NH2)、置換アミノ基、置換されていてもよいC6-12アリールアミノ基、-CN、-CO2H、-CO2R9a、-SO3H、-SOR10a、-SO2R10、-SO3R10、-OCO2R10、-C(O)H、-C(O)R10、-OC(O)R10、-C(S)R10、-C(O)N(R11a)(R12a)、-N(R11a)C(O)R12a、-CSN(R11a)(R12a)、-N(R11a)C(S)(R12a)、-SO2N(R11a)(R12a)、-N(R11a)SO2N(R12a)(R13a)、-N(R11a)C(O)N(R12a)(R13a)-、-N(R11a)SO2R12a、-N(R11a)C(S)N(R12a)(R13a)、又は置換されていてもよい脂環式基、ヘテロ脂環式基、芳香族基又は芳香族複素環基で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖C1-6アルキル基又はC2-6アルケニル基より選ばれる。
一般的には、式(1)の化合物においては、“脂環式基”という用語は、置換されていてもよい非芳香族環式又は多環式の飽和又は部分的飽和C3-10環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル又はビシクロ[2.2.1]ヘプテニルを含んでいる。具体例としては、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル環系、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。これらの基に存在する任意の置換基には、後述される置換基が含まれる。
“脂肪族複素環基”という用語は、1個、2個、3個又は4個のL3リンカー原子又は基を有する置換されていてもよい3〜10員飽和又は部分的飽和非芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。適切なL3原子又は基の具体例としては、-O-原子又は-S-原子又は-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R14)-[R14は水素原子又はC1-6アルキル基である]、-N(R14)N(R14)、-N(R14)O、-ON(R14)-、-CON(R14)-、-OC(O)N(R14)-、-CSN(R14)-、-N(R14)CO-、-N(R14)C(O)O-、-N(R14)CS-、-S(O)2N(R14)-、-N(R14)S(O)2-、-N(R14)CON(R14)-、-N(R14)CSN(R14)-、-N(R14)SO2N(R14)-が挙げられる。リンカー基が2つのR14置換基を有する場合には、同じでも異なってもよい。脂肪族複素環基に存在する任意の置換基には、後述される置換が含まれる。
脂肪族複素環基の具体例としては、置換されていてもよいシクロブタノイル基、シクロペンタノイル基、シクロヘキサノイル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基、例えば、2-又は3-ピロリニル基、ピロリジニル基、ピロリジノニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリジノニル基、ジオキソラニル基、例えば、1,3-ジオキソラニル基、イミダゾリニル基、例えば、2-イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、例えば、2-ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ピラニル基、例えば、2-又は4-ピラニル基、ピラノニル基、ピペリジニル基、ピペリジノニル基、キヌクリジニル基、1,4-ジオキサニル基、モルホリニル基、モルホリノニル基、1,4-ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、N-C1-6アルキルピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ジヒドロフラン-2-ノニル基、テトラヒドロピラン-2-ノニル基、イソチアゾリジニル1,1-ジオキシド基、[1,2]チアジナニル1,1-ジオキシド基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピラゾリジン-3-ノニル基、テトラヒドロチオピラニル1,1-ジオキシド基、タトラヒドロチオフェニル1,1-ジオキシド基、1,3,5-トリチアニル基、オキサジニル基、例えば、2H-1,3-、6H-1,3-、6H-1,2-、2H-1,2-又は4H-1,4-オキサジニル基、1,2,5-オキサチアジニル基、イソキサジニル基、例えば、o-又はp-イソキサジニル基、オキサチアジニル基、例えば、1,2,5又は1,2,6-オキサチアジニル基、又は1,3,5-オキサジアジニル基が挙げられる。
上記アルキル基、脂環式基又は脂肪族複素環基に存在することができる任意の置換基としては、1個、2個、3個又はそれ以上置換基が含まれ、それぞれ同じでも異なってもよく、ハロゲン原子又はアルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基(-OH), チオール基(-SH)、アルキルチオ基、アミノ基(-NH2)、置換アミノ基、置換されていてもよいC6-12アリールアミノ基、-CN、-CO2H、-CO2R9 (R9は置換されていてもよいC1-6アルキル基である)、-SO3H、-SOR10 (R10はC1-6アルキル基である) -SO2R10、-SO3R10、-OCO2R10、-C(O)H、-C(O)R10、-OC(O)R10、-C(S)R10、-C(O)N(R11)(R12) (R11とR12は同じでも異なってもよく、それぞれ水素原子又はC1-6アルキル基である)、-OC(O)N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R12、-CSN(R11)(R12)、-N(R11)C(S)(R12)、-SO2N(R11)(R12)、-N(R11)SO2R12、-N(R11)C(O)N(R12)(R13) (R13は水素原子又はC1-6アルキル基である)、-N(R11)C(S)N(R12)(R13)、-N(R11)SO2N(R12)(R13)、又は置換されていてもよい芳香族基又は芳香族複素環基又はハロゲン原子又はアルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アミノ基、置換アミノ基、置換されていてもよいC6-12アリールアミノ基、-CN、-CO2H、-CO2R9、-SO3H、-SOR10、-SO2R10、-SO3R10、-OCO2R10、-C(O)H、-C(O)R10、-OC(O)R10、-C(S)R10、-C(O)N(R11)(R12)、-OC(O)N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R12、-CSN(R11)(R12)、-N(R11)C(S)(R12)、-SO2N(R11)(R12)、-N(R11)SO2R12、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(S)N(R12)(R13)、-N(R11)SO2N(R12)(R13)、又は置換されていてもよい芳香族基又は芳香族複素環基より選ばれた1個、2個、3個又はそれ以上の同じか又は異なる基で置換されていてもよいC1-6アルキル基より選ばれる。置換アミノ基にはNHR10や-N(R10)(R11)の基が含まれる。
脂環式基は、式(1)の化合物の残部に用いうるあらゆる環炭素原子によって結合することができる。脂肪族複素環基は、式(1)の化合物の残部に用いうるあらゆる環炭素原子、又は用いうる場合には環窒素原子によって結合することができる。
“ハロゲン原子”という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を含むことを意味する。
“ハロアルキル”という用語は、すぐ上に記載されたハロゲン原子の1個、2個又は3個で置換された述べたばかりのアルキル基を含むことを意味する。そのような基の具体例としては、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、又は-CH2Clの基が挙げられる。
本明細書に用いられる“アルコキシ”という用語は、直鎖又は分枝鎖C1-10アルコキシ、例えば、C1-6アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ又はt-ブトキシを含むことを意味する。本明細書に用いられる“ハロアルコキシ”という用語には、1個、2個又は3個の上記ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基のいずれもが含まれる。具体例としては、-OCF3、-OCCl3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCH2F又は-OCH2Clの基が挙げられる。
本明細書に用いられる“アルキルチオ”という用語は、直鎖又は分枝鎖C1-10アルキルチオ、例えば、メチルチオ基又はエチルチオ基のようなC1-6アルキルが含まれることを意味する。
“芳香族基”や“アリール基”という用語は、例えば、フェニルのような置換されていてもよい単環式環C6-12芳香族基、又は1-又は2-ナフチル基のような二環式縮合環C6-12芳香族基が含まれることを意味する。
“芳香族複素環基”や“ヘテロアリール基”という用語は、例えば、置換されていてもよいC1-9芳香族複素環基が含まれることを意味し、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子より選ばれた、例えば、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有する(又はその酸化した形)。一般に、芳香族複素環基は、例えば、単環式又は二環式縮合環芳香族複素環基であってもよい。単環式芳香族複素環基には、例えば、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子より選ばれた1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有する5員又は6員芳香族複素環基が含まれる。二環式芳香族複素環基には、例えば、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子より選ばれた1個、2個又はそれ以上のヘテロ原子を有する8員〜13員縮合環芳香族複素環基が含まれる。
これらの芳香族基又は芳香族複素環基のそれぞれは、下記で定義される1個、2個、3個又はそれ以上のR16原子又は基で置換されていてもよい。
この種類の単環式環芳香族複素環基の具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、N-C1-6アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、又はトリアジニルが挙げられる。
この種類の二環式環芳香族複素環基の具体例としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル又はフタラジニルが挙げられる。
芳香族基又は芳香族複素環基に存在することができる任意の置換基としては、1個、2個、3個又はそれ以上の置換基が含まれ、それぞれ原子又は基R16より選ばれ、ここで、R16は-R16a又は-Alk4(R16a)fであり、R16aはハロゲン原子、又はアミノ(-NH2)、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、アミジノ、ホルミル、カルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(-SH)、置換チオール、-COR17 [R17は-Alk4(R16a)f、脂肪族複素環基、脂環式基、アリール基又はヘテロアリール基である]、-CSR17、-SO3H、-SOR17、-SO2R17、-SO3R17、-SO2NH2、-SO2NHR17、SO2N(R17)2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR17、-CSNHR17、-CON(R17)2、-CSN(R17)2、-N(R18)SO2R17、[R18は水素原子又はC1-6アルキルきである] -N(SO2R17)2、-N(R18)SO2NH2、-N(R18)SO2NHR17、-N(R17)SO2N(R18)2、-N(R18)COR17、-N(R18)CONH2、-N(R18)CONHR17、-N(R18)CON(R17)2、-N(R18)CSNH2、-N(R18)CSNHR17、-N(R18)CSN(R17)2、-N(R18)CSR17、- N(R18)C(O)OR17、-SO2NHet1 [-NHet1は、少なくとも1つのN原子を有し、1つ以上の他の-O-又は-S-の原子又は-N(R18)-、-C(O)-又は-C(S)-の基を有してもよい置換されていてもよいC3-7脂肪族複素環基である]、-CONHet1、-CSNHet1、-N(R14)SO2NHet1、-N(R18)CONHet1、-N(R18)CSNHet1、-SO2N(R18)Het2 [Het2は1つ以上の-O-又は-S-の原子又は-N(R18)-、-C(O)-又は-C(S)-の基を有してもよい置換されていてもよい単環式C3-7脂環式基である]、-Het2、-CON(R18)Het2、-CSN(R18)Het2、-N(R18)CON(R18)Het2、-N(R18)CSN(R18)Het2、置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基であり; Alk4は直鎖又は分枝鎖C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖又はC2-6アルキニレン鎖であり、1個、2個又は3個の-O-又は-S-の原子又は-S(O)g- [gは整数1又は2である]又は-N(R18)-の基で中断されていてもよく; fは0又は整数1、2又は3である。2つの基R17又はR18が上記置換基の1つに存在する場合、R17又はR18の基は同じでも異なってもよいことは理解される。
基-Alk4(R16a)fにおいてfが整数1、2又は3である場合、1つ又は複数の置換基R16aが-Alk4のいずれの炭素原子にも存在することができることは理解すべきである。1つを超えるR16a置換基が存在する場合には、同じでも異なってもよく、-Alk4の同じ原子又は異なる原子に存在することができる。fが0であり、置換基R16aが存在しない場合、Alk4で表される鎖は対応する基になることは明らかである。
R16aが置換アミノ基である場合には、例えば、基-NHR17 [R17は上で定義した通りである]又は基-N(R17)2であってもよく、ここで、各R17基は同じか又は異なる。
R16aは置換ヒドロキシル基又は置換チオール基である場合には、例えば、それぞれ基-OR17又は基-SR17であってもよい。
基R16aで表されるエステル化カルボキシル基には、式-CO2Alk5の基が含まれ、ここで、Alk5は置換されていてもよいアルキル基である。
Alk4が置換基に又は置換基として存在する場合には、例えば、メチレン鎖、エチレン鎖、n-プロピレン鎖、i-プロピレン鎖、n-ブチレン鎖、i-ブチレン鎖、s-ブチレン鎖、t-ブチレン鎖、エテニレン鎖、2-プロペニレン鎖、2-ブテニレン鎖、3-ブテニレン鎖、エテニレン鎖、2-プロピニレ鎖ン、2-ブチニレン鎖又は3-ブチニレン鎖であってもよく、1個、2個、又は3個の-O-又は-S-の原子、又は-S(O)-、-S(O)2-又は-N(R15)-の基で中断されてもよい。
-NHet1又は-Het2が置換基R16の一部をなしている場合にはそれぞれが、例えば、置換されていてもよい2-又は3-ピロリニル基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペリジニル基、オキサゾリジニル基又はチアゾリジニル基であってもよい。更に、Het2は、例えば、置換されていてもよいシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であってもよい。-NHet1又は-Het2に存在することができる任意の置換基としては、上記芳香族基に関する置換基が含まれる。
R16で表される特に有効な原子又は基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、又はC1-6アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル又はt-ブチル基、置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、チエニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基、カルボキシC1-6アルキル基、例えば、カルボキシエチル基、C1-6アルキルチオ基、例えば、メチルチオ基又はエチルチオ基、カルボキシC1-6アルキルチオ基、例えば、カルボキシメチルチオ基、2-カルボキシエチルチオ基又は3-カルボキシプロピルチオ基、C1-6アルコキシ基、例えば、メトキシ又はエトキシ基、ヒドロキシC1-6アルコキシ基、例えば、2-ヒドロキシエトキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、ピリジルオキシ基、ピリゾリルオキシ基、フェニルチオ基又はピリジリチオ基、C5-7シクロアルコキ基、例えば、シクロペンチルオキシ基、ハロC1-6アルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ハロC1-6アルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ基、C1-6アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ基又はエチルアミノ基、アミノ基(-NH2)、アミノC1-6アルキル基、例えば、アミノメチル基又はアミノエチル基、C1-6ジアルキルアミノ基、例えば、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基、アミノC1-6アルキルアミノ基、例えば、アミノエチルアミノ基、Het1NC1-6アルキルアミノ基、例えば、モルホリノプロピルアミノ基、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル基、例えば、エチルアミノエチル基、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキル基、例えば、ジエチルアミノエチル基、アミノC1-6アルコキシ基、例えば、アミノエトキシ基、C1-6アルキルアミノC1-6アルコキシ基、例えば、メチルアミノエトキシ基、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルコキシ基、例えば、ジメチルアミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基、ジイソプロピルアミノエトキシ基、又はジメチルアミノプロピキシ基、ヒドロキシC1-6アルキルアミノ基、例えば、ヒドロキシエチルアミノ基、フタルイミド基又はナフタルイミド基のようなイミド基、例えば、1,8-ナフタルイミド基、ニトロ基、シアノ基、アミジノ基、ホルミル基[HC(O)-]、カルボキシル基(-CO2H)、-CO2Alk5 [Alk5は上で定義した通りである]、C1-6アルカノイル基、例えば、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイル基、チオール基(-SH)、チオールC1-6アルキル基、例えば、チオメチル基又はチオエチル基、-SC(=NH)NH2、スルホニル基(-SO3H)、
-SO3R18、C1-6アルキルスルフィニル基、例えば、メチルスルフィニル基、C1-6アルキルスルホニル基、例えば、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基(-SO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニル基、例えば、メチルアミノスルホニル又はエチルアミノスルホニル基、C1-6ジアルキルアミノスルホニル基、例えば、ジメチルアミノスルホニル基又はジエチルアミノスルホニル基、置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル基、カルボキシアミド基(-CONH2)、C1-6アルキルアミノカルボニル基、例えば、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基、C1-6ジアルキルアミノカルボニル基、例えば、ジメチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基、アミノC1-6アルキルアミノカルボニル基、例えば、アミノエチルアミノカルボニル基、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル基、例えば、ジエチルアミノエチルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、例えば、メチルアミノカルボニルアミノ基又はエチルアミノカルボニルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ基又はジエチルアミノカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノカルボニルメチルアミノ基、アミノチオカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えば、メチルアミノチオカルボニルアミノ基又はエチルアミノチオカルボニルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えば、ジメチルアミノチオカルボニルアミノ基又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノチオカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えば、エチルアミノチオカルボニルメチルアミノ基、-CONHC(=NH)NH2、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えば、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、例えば、ジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基(-NHSO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、例えば、メチルアミノスルホニルアミノ基又はエチルアミノスルホニルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、例えば、ジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいモルホリンスルホニルアミノ基又はモルホリンスルホニルC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいフェニルアミノスルホニルアミノ基、C1-6アルカノイルアミノ基、例えば、アセチルアミノ基、アミノC1-6アルカノイルアミノ基、例えば、アミノアセチルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルカノイルアミノ基、例えば、ジメチルアミノアセチルアミノ基、C1-6アルカノイル-アミノC1-6アルキル基、例えば、アセチルアミノメチル基、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキルアミノ基、例えば、アセトアミドエチルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニルアミノ基、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基又はt-ブトキシカルボニルアミノ基又は置換されていてもよいベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、ピリジルメトキシ基、チアゾリルメトキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノC1-6アルキル基、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル基、チオベンジル基、ピリジルメチルチオ基又はチアゾリルメチルチオ基が含まれる。
所望される場合、2つの隣接したR16置換基は一緒に結合して環状エーテルのような環式基、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシのようなC1-6アルキレンジオキシ又は本明細書で定義されるC3-6シクロアルキル基又は3〜10員単環式脂肪族複素環基を形成することができる。
2つ以上のR16置換基が存在する場合には、必ずしも同じ原子及び/又は基である必要がないことは理解される。一般に、置換基は芳香族基又は芳香族複素環基のいずれの環位置に存在してもよい。
R10、R10a、R11、R11a、R12、R12a、R13、R13a、R14又はR18がC1-6アルキル基として存在する場合には、直鎖又は分枝鎖C1-6アルキル基、例えば、メチル、エチル又はi-プロピルのようなC1-3アルキル基であってもよい。
式-CO2R9、-CO2R9a、-CO2Alk5のエステル基に存在する置換されていてもよいアルキル基の例としては、本明細書に記載されるC1-6アルキル基が挙げられる。これらのアルキル基に存在することができる任意の置換基としては、本明細書で定義される置換されていてもよい脂環式、芳香族又は芳香族複素環が含まれる。
式(1)において或る置換基が存在すると、化合物の塩を形成させることを可能にすることができる。適切な塩としては、薬学的に許容しうる塩、例えば、無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩、無機塩基や有機塩基から誘導される塩が含まれる。
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はイソチオン酸塩、アリールスルホン酸塩、例えば、p-トルエンスルホン酸塩、ベシレート又はナプシレート又はリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩又は安息香酸塩が含まれる。
無機塩基又は有機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩又カリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、又はモルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩又はジエチルアミン塩のような有機アミン塩が含まれる。
本発明の化合物の特に有効な塩としては、薬学的に許容しうる塩、特に薬学的に許容しうる酸付加塩が含まれる。
式(1)の化合物の一グループのAlk3は、C1-3アルキレン鎖、特に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、特に-CH2-である。
また、式(1)の化合物の他のグループのAlk3は共有結合である。
式(1)の化合物においては、mとnは、同じでも異なってもよく、それぞれ0又は1の整数である。特に、mとnはそれぞれ1の整数である。
R1とR2は同じでも異なってもよく、それぞれ好ましくは水素原子又は直鎖又は分枝鎖C1-3アルキル基、特にメチルである。本発明の化合物の具体的な一グループにおいては、R1とR2はそれぞれ水素原子である。
本発明の化合物の一グループは、式(1)を有し、ここで、Dは置換されていてもよいフェニル、1-又は2-ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、N-C1-6アルキルイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]-ピリジル、キノリニル又はイソキノリニルより選ばれる。
更に具体的な基Dとしては、置換されていてもよいフェニル、1-又は2-ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ハフチリジニル、キノリニル又はイソキノリニルが含まれる。Dは、特に、置換されていてもよいピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、N-C1-6アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基又はイソチアゾリル基であってもよい。
式(1)の化合物の一グループにおいては、Dは、特に置換されていてもよいフェニル基又は2-ナフチル基である。Dは、特に、置換されていてもよいチエニル基である。
基Dに存在することができる具体的な置換基は、フッ素、塩素、臭素、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖C1-3アルキル(ここで、任意のアルキル置換基は、特に置換されていてもよいフェニル基又は単環ヘテロアリール基、特にピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル又はチエニルである)、置換されていてもよいフェニル、単環ヘテロアリール、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メトキシ、フェノキシ、ピリジルオキシ、ベンゾイル、ピリドイル又はCOCH3、OCF3、OCF2H、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2H又は-CN、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3より選ばれた1個、2個、3個又はそれ以上の原子又は基であるか又は2つの隣接した置換基が共に結合してメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はシクロペンチルを形成する。この種類の化合物における単環ヘテロアリール置換基は、特にピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル又はチエニルより選ばれる。
更に具体的なD置換基は、フッ素、塩素、CF3、メチル、エチル、メトキシ、OCF2H、OCF3又は置換されていてもよいフェニル、単環ヘテロアリール、特にピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル又はチエニル、フェノキシ又はピリジルオキシ又は-SCH3より選ばれる。特に有効なD置換基としては、フッ素、塩素、CF3、メチル、エチル、メトキシ、-SCH3又は置換されていてもよいフェニル又はフェノキシが含まれる。特にこれらのアリール基又はヘテロアリール基に存在することができる任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、直鎖又は分枝鎖C1-3アルキル、メトキシ、OCF3、OCF2H、CF3、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CO2CH3、CO2CH2CH3又はCO2Hより選ばれた1個、2個、3個又はそれ以上の原子又は基である。
D基の具体例としては、3,4-ジクロロベンゼン、3-又は4-クロロベンゼン又は3-又は4-トリフルオロメチルベンゼンが挙げられる。Dは、特に3,5-ビストリフルオロメチルベンゼン、3-メチルスルファニルベンゼン又は5-フェニルチエン-2-イルより選ばれた基である。
化合物の一グループは、式(1)を有し、ここで、E置換されていてもよいシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル又はビシクロ[3.1.1]ヘプテニルより選ばれる。
基Eに存在することができる具体的な置換基は、ヒドロキシ、又は置換されていてもよいフェニル又は単環式芳香族複素環、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2H又は置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖C1-6アルキル又はC2-6アルケニルより選ばれた1個、2個、3個又はそれ以上の基であり、ここで、任意のアルキル又はアルケニル置換基は、特に置換されていてもよいフェニル又は単環式芳香族複素環基である。置換されていてもよいC1-6アルキル基又はC2-6アルケニル基の具体例は、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-C(CH3)3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3 -CHCH2、-CHCHCH3、-CH2CHCH2、-CHCHCH2CH3、-CH2CHCHCH3、-(CH2)2CHCH2又は-C(CH2)CH3である。
化合物の好ましい一グループは、Eが1個、2個、3個又はそれ以上のメチル基で置換されているものである。
本発明の化合物の具体的な一グループのEは、1-シクロオクテニル又は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イル基である。Eは、特にアダマンチル基又はシクロオクチル基である。
式(1)の化合物の脂環式基又は脂肪族複素環基、特にD又はE基置換基に存在することができる任意の置換基の具体的な一グループは、C1-3アルコキシ、OCF3、OCF2H、CF3、C1-3アルキルチオ、-CN、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CO2CH3、CO2CH2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、CO2H、又は置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖C1-3アルキルより選ばれた1個、2個又は3個の基であり、ここで、任意のアルキル置換基は、特に-CN、C1-3アルコキシ、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CO2CH3、CO2CH2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH3、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3又はCO2Hである。
式(1)の化合物、特にD又はE基置換基に存在することができる具体的な芳香族置換基又は芳香族複素環置換基は、フッ素、塩素、臭素、直鎖又は分枝鎖C1-3アルキル、メトキシ、OCF3、OCF2H、CF3、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CO2CH3、CO2CH2CH3又はCO2Hより選ばれた1個、2個又は3個の原子又は基である。
本発明の特に有効な化合物としては、
1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)尿素;
1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素;
又はその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又はN-オキシドが含まれる。
他の特に有効な化合物としては、
N-2-ナフチル-N’-(シクロオクテン-1-イル)メチルピペリジン尿素;
1-[-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-ナフタレン-2-イル尿素;
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素;
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(3-メチルスルファニルフェニル)尿素;
1-(1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)尿素;
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-エチル-3-(3-メチルスルファニルフェニル)尿素;
'3-{3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]ウレイド｝安息香酸メチルエステル;
'1-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(5-フェニルチオフェン-2-イル)尿素;
'1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(5-フェニルチオフェン-2-イル)尿素;
'1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ [3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]尿素;
'1-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)-3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ [3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]尿素;
'1-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)尿素;
'1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]尿素;
'1-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)-3-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]尿素
'1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(3-エチルフェニル)尿素;
又はその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又はN-オキシドが含まれる。
本発明の化合物は、CCR3のような他のケモカイン受容体と比較した場合にその受容体の分化阻害によって証明されるように、CXCR3受容体に結合するケモカインの強力な選択的阻害剤である。このようにして作用する化合物の能力は、後記実施例に記載されるような試験を用いることにより簡単に求めることができる。
これらの化合物は、ケモカイン仲介細胞シグナル伝達をモジュレートするのに用いられ、特に適切でないT細胞輸送を含む疾患又は障害の予防及び/又は治療に用いられる。本発明は、本発明は、そのような使用及びそのような疾患や疾病を治療する薬剤を製造するための式(1)の化合物の使用に拡大する。具体的な疾患としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫制御疾患が挙げられる。
本発明の化合物を加えることができる具体的な使用としては、(1)全身アナフィラキシー又は過敏症反応、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギーのような炎症性又はアレルギー性疾患; クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎のような炎症性腸疾患; 膣炎; 乾癬や炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹; 脈管炎; 脊椎関節症; 強皮症; 喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患等の呼吸アレルギー疾患、(2)自己免疫疾患、例えば、関節炎(リウマチや乾癬)、多発性硬化症、全身紅斑性狼瘡、糖尿病、糸球体腎炎等、(3)移植片拒絶(同種移植片拒絶や移植片対宿主疾患)、(4)所望されない炎症反応が阻害される他の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、糸球体腎炎が挙げられる。
具体的な実施態様においては、本発明の化合物は、病因に無関係に上記の具体的な疾病の治療、例えば、多発性硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、同種移植片拒絶、移植片対宿主疾患の治療に有効である。
式(1)の化合物は、喘息やアレルギー性疾患を含む、炎症性や免疫制御の疾病や疾患、また、多発性硬化症、慢性関節リウマチ又はアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病や本明細書に記載された病状を予防又は治療するために単独で又は関連した効用を有する他の化合物と組合わせて使用し得る。
疾患を予防又は治療するために、本発明の化合物は医薬組成物として投与することができ、本発明の態様によれば、更に、我々は、式(1)の化合物を1種以上の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物を準備する。
本発明の代替的組成物は、式(1)の化合物又はその塩と; 免疫抑制剤又は抗炎症剤より選ばれた追加剤と; あらゆる薬学的に許容しうる担体、補助剤又は賦形剤とを含んでいる。
本発明の医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、膣又は直腸投与に適した形、又は吸入又は通気による投与に適した形を用いることができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤(例えば、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース又はリン酸水素カルシウム); 滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ); 崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム); 又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような薬学的に許容しうる賦形剤と通常の手段によって調製された、例えば、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形を用いることができる。錠剤は当該技術において周知の方法でコーティングが施される。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形を用いることができ、使用前に水又は他の適当な賦形剤と構成するための乾燥製品として存在することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤、保存剤のような薬学的に許容しうる添加剤と通常の手段によって調製することができる。その製剤は、また、適切なように緩衝塩、香味剤、着色剤、甘味剤を含有することができる。
経口投与用製剤は、活性化合物の徐放性を得るように適切に処方することができる。
バッカル投与の場合、本組成物は常法で処方された錠剤又はロゼンジ剤の形を用いることができる。
式(1)の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与用に処方することができる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、ガラスアンプル又は多回投与容器、例えば、ガラスバイアルで存在することができる。注射用組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液剤、液剤又は乳剤のような形を用いることができ、懸濁化剤、安定剤、保存剤及び/又は分散剤のような配合剤を含有することができる。また、有効成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば、発熱物質を含まない滅菌水と構成するための粉末剤形であってもよい。また、粒子仲介投与の場合、式(1)の化合物は、顕微鏡的金粒子のような粒子にコーティングを施すことができる。
上記製剤に加えて、式(1)の化合物はデポ製剤として処方することができる。そのような長期作用製剤は、植え込むことにより又は筋肉注射により投与することができる。
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明に従って用いられる化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス又はガスの混合物を用いることにより、加圧パック又は噴霧器用エアゾールスプレー剤の形で送達されることが便利である。
膣又は直腸投与の場合、式(1)の化合物は坐薬として処方することができる。これらの製剤は、有効成分と室温で固体であるが体温で液体である適切な非刺激賦形剤とを混合することにより調製することができる。そのような材料としては、例えば、ココア乳脂やポリエチレングリコールが挙げられる。
本組成物は、所望される場合、有効成分を含有する1種以上の単位剤形を含むことができるパック又は投薬装置に存在させることができる。パック又は投薬装置は、投与説明書が添えられることがある。
具体的な症状の予防又は治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択される化合物や治療すべき患者の症状によって異なる。しかしながら、一般に、1日量は、経口又はバッカル投与の場合、約100ng/kg〜100mg/kg、例えば、約0.01mg/kg〜40mg/kg体重、非経口投与の場合、約10ng/kg〜50mg/kg体重、経鼻投与又は吸入又は通気による投与の場合、約0.05mg〜約1000mg、例えば、約0.5mg〜約1000mgの範囲にあってもよい。
本発明の化合物は、下で一般的に記載されるように、また、後記実施例において更に詳細に記載されるように多くの方法によって調製することができる。記載された反応の多くは、様々な化合物に適用することができる周知の標準合成法であり、そのようにして本発明の化合物だけでなく、必要な場合にはその中間体を生成するために使用し得る。
次の方法の説明においては、記号D、E、Alk3、n、m、R1、R2が示された式に用いられる場合、特にことわらない限り式(1)に関して記載された基を表すと理解されるべきである。下記反応においては、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、チオ基又はカルボキシ基が最終生成物に所望される場合に反応中の望まれていない関与を避けるために保護することが必要となることがある。通常の保護基は、標準実施に従って用いることができる[例えば、Green, T. W. , "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, (1999)とその中の実施例を参照のこと]。ある場合には、脱保護は式(1)の化合物の合成における最終段階であってもよく、後記本発明の方法はそのような保護基の除去まで拡大すると理解されるべきである。
従って、本発明の態様によれば、更に、式(1)の化合物は一般式(i)のアミンから下記スキームAに示された一般法を用いて調製することができる。
Figure 2005517723
このように、式(i)のアミンと一般式(ii)のイソシアネートとをアミン塩基のような塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下にハロゲン化炭化水素のような溶媒、例えば、ジクロロメタン中でほぼ周囲温度で反応させてR1が水素原子である一般式(1)の化合物を得ることができる。
一般式(i)のアミンは、下記に示される一般スキームBを用いて調製することができる。





Figure 2005517723
このように、Pが適切な保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニルである一般式(iii)のアミンは、Xが適切な脱離基(例えば、塩素又は臭素のようなハロゲン、又はp-トルエンスルホネートのようなアリールスルホニルオキシ基)である式E-Alk3-X (v)の化合物とを反応させて一般式(vi)の化合物を得ることができる。反応は、炭酸カリウムの存在下に、例えば、還流アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミド中でほぼ周囲温度で行なうことができる。
また、一般式(vi)の保護アミンは、式(iii)の化合物の式E-Alk3b (iv)の化合物による還元的アルキル化で調製することができ、ここで、Alk3bはAlk3に適した前駆体であり、例えば、Alk3bは反応性カルボニルのような反応性基を有する。この反応は、当業者に既知の方法を用いて達成することができる。例えば、Alk3bがアルデヒドである場合、適切な条件には、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、又はアルコール、例えば、メタノール又はエタノールのような溶媒中で、必要な場合には酢酸のような酸の存在下にほぼ周囲温度で、還元剤のような適切なボロヒドリド、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドの使用が含まれてもよい。反応にオルトホーメートのような脱水剤、例えば、トリエチルオルトホーメート又はトリメチルオルトホーメートを用いることもできる。
式(v)の化合物は、一般式E-Alk3-OH (vii)のアルコールから当業者に既知の標準法を用いて調製することができる。例えば、Xがアリールスルホネートエステルである場合には、アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下にジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中でアルコール(vii)とp-トルエンスルホニルクロリドとの反応により調製することができる。
式(vii)の化合物を、本明細書に記載されるような標準酸化条件を用いて式(iv)の化合物を調製するために用いることもできる。
式(vi)の中間化合物は、標準法を用いて、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより脱保護してR2が水素原子である一般式(i)のアミン出発物質を得ることができる。これを本明細書に記載される方法のような当業者に既知の標準法を用いてアルキル化してR2がアルキル基である式(vi)のアミンを得ることができる。
式(1)の化合物は、スキームCに示される一般法で調製することもできる。



Figure 2005517723
このように、式(viii)のイソシアネートと式(ix)のアミンとをアミン塩基のような塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下にハロゲン化炭化水素のような溶媒、例えば、ジクロロメタン中で反応させてR2が水素原子である一般式(1)の化合物を得ることができる。
更に、式(1)の化合物が調製される反応の順序が異なってもよいことも理解される。従って、例えば、下記式(x):
Figure 2005517723
（式中、Pは上で定義した通りである。）
を有するアミンと一般式(ii)のイソシアネートとをすぐ上に記載された反応を用いて反応させて式(xi)の化合物を得ることができる。また、R2が水素原子である式(x)のアミンは、例えば、トリホスゲン又はトリクロロメチルクロロホーメートのような適切な試薬を用いて当業者に既知の条件を用いてイソシアネートに変換し、続いて式(ix)のアミンと反応させることができる。得られた下記式(xi):
Figure 2005517723
を有する尿素は、当業者に既知の方法を用いて脱保護され、本明細書に記載される方法のような標準法を用いて一般式(iv)又は(v)の化合物と反応させることができる。
式(1)の化合物の合成は、当業者によく知られたコンビナトリアル又はパラレル合成法のような高スループット法に従うことができる。
式(i)〜(xi)の中間体や式(1)の化合物を得るために必要とされる他のあらゆる中間体は、市販されていない場合には、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15と補遺(Elsevier Science Publishers, 1989), Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-19 (John Wiley and Sons, 1999), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-8, 1984 and Volumes 1-11, 1994 (Pergamon), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. Katritzky et al, Volumes 1-7, 1995 Pergamon), Comprehensive Organic Synthesis, Ed. Trost and Flemming, Volumes 1-9, (Pergamon, 1991), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis Ed. Paquette, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1995), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992)のような文献に示されている手順に従って当業者に既知の方法により調製することができる。
例えば、一般式(ii)又は一般式(viii)のイソシアネートは、適切なアミン前駆体とトリホスゲン又はトリクロロメチルクロロホーメートのような適切な試薬とを当業者に既知の条件を用いて反応させることにより調製することができる。
式(i)、(iii)、(ix)又は(x)のアミン前駆体は、市販されていない場合、周知の文献法を用いて調製することができる。
式(1)の化合物、又は前述のあらゆる中間体は置換反応、酸化反応、還元反応又は切断反応を用いた１種以上の標準合成法により更に誘導体化することができることが理解される。具体的な置換法としては、通常のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化又はカップリングの手順が含まれる。これらの方法は、また、適切な官能基がこれらの化合物に存在する場合に、式(1)の他の化合物を得るために又は変性させるために使用し得ることが理解される。
例えば、エステル基はエステルの種類によって酸触媒又は塩基触媒による加水分解によって対応する酸[-CO2H]に変換することができる。酸触媒又は塩基触媒による加水分解は、水性溶媒中有機酸又は無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸又はジオキサンのような溶媒中塩酸のような鉱酸又は水性アルコール、例えば、水性メタノール中アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムで処理することにより達成することができる。同様に、酸[-CO2H]は、例えば、エタノールのような還流アルコール溶媒中で水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、対応するニトリル[-CN]を加水分解することにより調製することができる。
他の例においては、-OH基は、例えば、メタノールのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような複合金属水素化物を用いて、対応するエステル又はアルデヒド[-CHO]から還元することにより生成することができる。また、アルコールは、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応する[-CO2H]を還元することにより調製することができる。
アルコール基は、当業者に既知の条件を用いてハロゲン原子又はアルキルスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基、例えば、p-トルエンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基のような脱離基に変換することができる。例えば、アルコールと塩化チオニルとをハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン中で反応させて対応する塩化物を得ることができる。塩基、例えば、トリエチルアミンも反応に用いることができる。
アルデヒド[-CHO]基は、対応するアルコールを周知の条件を用いて、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中でペリオジナンのような酸化剤、例えば、デスマーチンを用いて酸化することにより得ることができる。代替的酸化は、適切には、ジメチルスルホキシドを、例えば、塩化オキサルを用い、続いてアルコールを添加して活性化し、次に、トリエチルアミンのようなアミン塩基を添加することにより反応を急冷することができる。この反応に適した条件は、適切な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンを-78℃で用い、続いて室温に加温することである。
α,β-不飽和アルデヒド、例えば、Eがシクロアルケニルである式OHCEのα,β-不飽和アルデヒドは、対応するアリルニトロ化合物を加水分解することにより調製することができる。このことは、例えば、アリルニトロ化合物をナトリウムメトキシド又はカリウムtert-ブトキシドのような塩基で処理し、続いて三塩化チタン緩衝水溶液を添加することにより達成することができる。アリルニトロ化合物は、ニトロメタンを対応するケトンに求核付加し、続いて水を除去することにより調製することができる。この反応に適した条件は、N,N-ジメチルエチレンジアミンのようなアミン塩基の存在下、ディーンスターク条件下にトルエン中で還流することによるものである。これらのアルデヒドが還元的アルキル化に用いられ、本明細書に記載される条件を用いてAlk3が-CH2-である式(1)の化合物を得ることができることは理解される。
一例においては、更に、第一アミン(-NH2)基又は第二アミン(-NH-)基は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、アセトンのようなケトン、又はアルコール、例えば、エタノールのような溶媒中で、必要な場合には酢酸のような酸の存在下にほぼ周囲温度でアルデヒドやボロヒドリド、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドを用いた還元的アルキル化を用いてアルキル化することができる。
一例においては、更に、アミン[-NH2]基は、アルコール、例えば、エタノールのような溶媒中周囲温度でヒドラジンと反応させることにより対応するイミドから加水分解により得ることができる。
他の例においては、ニトロ[-NO2]基は、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はアルコール、例えば、メタノールのような溶媒中金属触媒、例えば、炭素のような支持体上のパラジウムの存在下に、例えば、水素を用いて接触水素添加することにより又は、塩酸のような酸の存在下に、例えば、金属、例えば、スズ又は鉄を用いて化学還元することによりアミン[-NH2]に還元することができる。
一例においては、更に、アミン(-CH2NH2)基は、ニトリル(-CN)の還元により、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル又はアルコール、例えば、メタノール又はエタノールのような溶媒中で、任意によりアンモニア溶液の存在下に周囲温度から還流温度までの温度で、例えば、金属触媒、例えば、炭素のような支持体上のパラジウム、又はラネー(登録商標)ニッケルの存在下に水素を用いて接触水素添加することにより、又はエーテル、例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテルのような溶媒中で、例えば、金属水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて0℃から還流温度までの温度で化学還元することにより得ることができる。
化合物の芳香族ハロゲン置換基は、テトラヒドロフランのような溶媒中で、任意により低温、例えば、約-78℃で、塩基、例えば、n-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムのようなリチウム塩基によるハロゲン-金属交換に供し、次に求電子試薬で急冷して所望の置換基を導入することができる。このように、例えば、求電子試薬としてジメチルホルムアミドを用いることによりホルミル基を導入することができ; 求電子試薬としてジメチルジスルフィドを用いることによりチオメチル基を導入することができる。
式(1)の化合物のN-オキシドは、例えば、対応する窒素塩基を過酸化水素のような酸化剤を用いて酢酸のような酸の存在下に高温で、例えば、約70〜80℃で酸化することにより、或いは過酢酸のような過酸と溶媒、例えば、ジクロロメタン中で周囲温度で反応させることにより調製することができる。
式(1)の化合物の塩は、式(1)の化合物と適切な塩基又は酸とを適切な溶媒又は溶媒の混合物、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はアルコール、例えば、エタノール又は水性溶媒のような有機溶媒中で通常の手順を用いて反応させることにより調製することができる。式(1)の化合物の塩は、通常のイオン交換クロマトグラフィー法を用いることにより他の塩に交換することができる。
式(1)の化合物の具体的なエナンチオナーを得ることが所望される場合には、対応するエナンチオマーの混合物からエナンチオマーを分割するのに適切な通常の手順を用いて製造することができる。
従って、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば、塩は式(1)のエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物、例えば、キラル塩基を反応させることにより製造することができる。次に、ジアステレオマーをあらゆる便利な手段、例えば、結晶化によっても分離することができ、所望のエナンチオマーは、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸で処理することにより回収することができる。
他の分割法においては、式(1)のラセミ体はキラル高性能液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。また、所望される場合には、上記方法の一つに適切なキラル中間体を用いることにより具体的なエナンチオマーを得ることができる。
本発明の具体的な幾何異性体を得ることが所望される場合、中間体又は最終生成物においてクロマトグラフィー、再結晶、他の通常の分離手順を用いることもできる。
次の実施例によって本発明を具体的に説明する。温度はすべて℃である。試薬を調製するための実験の詳細が示されていない場合には、市販されているか又は文献で既知であり、CAS No.が引用されている。化合物は、MDL Information Systems GmbH, Theodor-Heuss-Allee 108, D-60486 Frankfurt, Germanyから供給されたBeilstein Autonom(構造式名称変換)によって名付けられている。1H NMRスペクトルは、特にことわらない限り300MHz又は400MHzで得られた。
次のLCMS条件を用いてここに示される保持時間を得た。
LCMS条件:
Finnigan LcQ Duo質量分析計に結合したHP1100 (Diode Array)
カラム: Luna C18(2) 100×4.6mm, 5μn粒径分析用カラム
カラム温度: 35℃
移動相:A: 0.08%ギ酸/H2O
B: 0.08%ギ酸/MeCN
流速: 3ml/min
勾配: 時間(min): 組成物B % :
0.0 95.0
4.40 5.0
5.30 5.0
5.32 95.0
6.50 95.0
運転時間: 6.50分
典型的な注入量: 10μl
検出波長: 210nm
分取用LC条件(HPLC):
MassLynx Setup
カラム: Luna C18(2) 100×21.2mm, 5μn粒径PREP
カラム温度: 周囲温度
移動相: A: 水 + 0.08% ギ酸
B: アセトニトリル + 0.08% ギ酸
勾配: 可変部 - LCMSスクリーンでの試料の保持による
運転時間: 10分
流速: 20ml/min
典型的な注入容量: 0.8mlの20mg/ml溶液
検出波長: 210nmと254nm
使用略号:
DCM - ジクロロメタン THF - テトラヒドロフラン
MeOH - メタノール EtOAc - 酢酸エチル
TFA - トリフルオロ酢酸 BOC - tert-ブトキシカルボニル
CDCl3 - 重水素置換クロロホルム DMSO-d6 - 重水素置換ジメチルスルホキシド
メタノール-d4 - 重水素置換メタノール DMF - N,N-ジメチルホルムアミド
中間体 1
4-(Boc-アミノ)-1-シクロオクテン-1-イルピペリジン
ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル塩酸塩[CAS No. 73874-95-0] (2 g)をDCM (20 ml)に溶解し、トリエチルアミン(2 g)とトリエチルオルトホーメート(5 ml)を添加した。1-シクロオクテンカルボキシアルデヒド[CAS No. 6038-12-6] (2 g)を添加し、その混合液を30分間撹拌してからナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4 g)を添加し、その混合液を室温で一晩撹拌した。その溶液を重炭酸ナトリウム(20 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて標記化合物をベージュ色の固形物として得た(2.6 g)。TLC Rf 0.25 (5% MeOH/DCM)
中間体1と同様の方法で中間体2を調製した。
中間体 2
[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル塩酸塩[CAS No. 73874-95-0] (1.63g)と6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-カルボアルデヒド[CAS No. 18486-69-6] (1.26 ml)から薄黄色油状物(2.91 g)を得た。カラムクロマトグラフィー(5% MeOH/DCM)で精製して標記化合物を無色の固形物(1.75 g)として得た。保持時間2.25分。M+H 335
中間体 3
4-アミノ-1-シクロオクテン-1-イルピペリジン
TFA (10 ml)をDCM (30 ml)中の中間体 1 (2.6 g)の溶液に室温で添加した。その溶液を2時間撹拌してから減圧下で蒸発させ、残留物を水(30 ml)に溶解し、エーテル(20 ml)で洗浄した。水層を水酸化ナトリウムペレットで塩基性にし、DCM (2×20 ml)で抽出した。溶媒を水(20 ml)及び食塩水(20 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて標記化合物を薄黄色の油状物として得た。TLC Rf 0.22 (10% MeOH/DCM 1% NH4OH)
中間体3と同様の方法で中間体4を調製した。
中間体 4
1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イルアミン
中間体 2 (3 g)から標記化合物を橙色油状物(2.4 g)として得た。TLC Rf 0.30 (10% MeOH/DCM 1% NH4OH)
中間体 5
[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]メチルアミン
中間体 2 (368 mg)をTHF (5.0 ml)に溶解し、0℃に冷却した。LiAlH4 (1.0 M, 14 ml)溶液/THFを添加し、その反応液を室温で一晩撹拌した。イソプロパノール(約5 ml)を注意して添加し、続いてH2O (0.156 ml)、15% NaOH (0.156 ml)及びH2O (0.469 ml)を添加した。1時間撹拌した後、灰色の沈殿をろ別し、ろ液を濃縮して標記化合物を黄色油状物(250 mg)として得た。保持時間 1.10分。M+H 249
中間体 6
N-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド
中間体 4 (992 mg)をDCM (25 ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.697 ml)を添加した。反応混合液を0℃に冷却し、塩化アセチル(0.213 ml)を滴下した。撹拌を室温で一晩続けた。その反応混合液を重炭酸ナトリウム(2×20 ml)、食塩水(20 ml)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて標記化合物を白色固形物(0.85 g)として得た。保持時間 1.64分。M+H 277
中間体 7
[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]エチルアミン
中間体 6 (850 mg)をTHF (20.0 ml)に溶解し、0℃に冷却した。LiAlH4 (1.0 M、10 ml)溶液/THFを添加し、その反応液を室温で一晩撹拌した。イソプロパノール(約5 ml)を注意して添加し、続いてH2O (0.380 ml)、15% NaOH (0.380 ml)及びH2O (1.14 ml)を添加した。1時間撹拌した後、灰色沈殿をろ別し、ろ液を濃縮して標記化合物を黄色油状物(590 mg)として得た。
保持時間 1.05分。M+H 263
中間体 8
1-ナフタレン-2-イル-3-ピペリジン-4-イル尿素塩酸塩
2-ナフチルイソシアネート(432mg)を無水DCM中のboc-(4-アミノ)ピペリジン塩酸塩の溶液に添加した。トリエチルアミン(360μl)を添加し、反応混合液を室温で17時間撹拌した。その反応混合液を0.5N HCl、次にNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して4-(3-ナフタレン-2-イルウレイド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトの粉末として得た。メタノール(14ml)中のその生成物の溶液にジエチルエーテル(10ml)中のHClの1M溶液を添加し、その反応混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、減圧下で乾燥して標記化合物をベージュ色粉末(674mg)として得た。LCMS m/z 観測値 270 (MH+)
実施例 1
N-2-ナフチル-N’-(シクロオクテン-1-イル)メチルピペリジン尿素
2-ナフチルイソシアネート(1 g)をDCM中のtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(CAS No. 73874-95-0) (1.2 g)の溶液に添加し、その溶液を室温で24時間撹拌した。その混合液を減圧下で蒸発させ、固体生成物をエーテルで摩砕した。残留物をDCM (50 ml)に溶解し、TFA (10 ml)を添加した。その溶液を3時間撹拌してから減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール(5 ml)/ジエチルエーテル(20 ml)から結晶化した。固体生成物をDCM (50 ml)に溶解し、トリメチルオルトホーメート(10 ml)とトリエチルアミン(1.5 ml)を添加し、続いて1-シクロオクテンカルボキシアルデヒド(1.2 g)を添加した。その混合液を1時間撹拌してからナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3 g)を添加した。得られた懸濁液を一晩撹拌してからその混合液をCelite(登録商標)でろ過し、水(20 ml)及び重炭酸ナトリウム(20 ml)溶液で洗浄し、蒸発させた。残留物をEtOAc/ヘキサンから結晶化して標記化合物を無色の油状物(0.85 g)として得た。
TLC Rf 0.35 (10% MeOH/DCM)。MS 391 (M+)
実施例 2
1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)尿素
3,4-ジクロロフェニルイソシアネート(100 mg)をDCM (10 ml)中の中間体 3 (100 mg)の溶液に添加した。トリエチルアミン(100 mg)を添加し、その溶液を一晩撹拌し、水(10 ml)及び食塩水(10 ml)で洗浄してから蒸発乾固し、エーテルで摩砕して標記化合物を無色の固形物(0.15 g)として得た。保持時間 2.39分。TLC Rf 0.40 (10% MeOH/DCM)。MS 410 (M+1)
実施例 3
1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素
4-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(100 mg)をDCM (10 ml)中の中間体 3 (100 mg)の溶液に添加した。トリエチルアミンを添加し、その混合液を一晩撹拌し、水(10 ml)及び食塩水(10 ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して標記化合物を無色の固形物(0.12 g)として得た。保持時間 2.36分。TLC Rf 0.29 (10% MeOH/DCM)。MS 410 (M+1)
中間体 3と適切な市販のイソシアネートを用いて実施例3と同様の方法で実施例4〜実施例11の化合物を調製した。
実施例 4
1-(3-シアノフェニル)-3-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]尿素
3-シアノフェニルイソシアネートから。収量 7.5 mg。
保持時間 2.06分。TLC Rf 0.30 (10% MeOH/DCM)。MS 367 M+1
実施例 5
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]尿素
3,4-メチレンジオキシフェニルイソシアネートから。収量 15 mg。
保持時間 2.01分。TLC Rf 0.26 (10% MeOH/DCM)。MS 386 M+1
実施例 6
1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(4-フェノキシフェニル)尿素
4-フェノキシフェニルイソシアネート。収量 9 mg。
保持時間 2.43分。TLC Rf 0.37 (10% MeOH/DCM)。MS 434 (M+ 1)
実施例 7
1-ビフェニル-4-イル-3-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]尿素
ビフェニルイソシアネートから。収量 8.5 mg。
保持時間 2.45分。TLC Rf 0.37 (10% MeOH/DCM)。MS 418 (M+1)
実施例 8
1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル)尿素
6-イソシアノ-2,2,4,4-テトラフルオロ-1,3-ベンゾジオキサンから。収量 22 mg。
保持時間 2.53分。TLC Rf 0.40 (10% MeOH/DCM)。MS 472 (M+1)
実施例 9
1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-インダン-5-イル尿素
5-インダニルイソシアネートから。収量 11 mg。
保持時間 2.27分。TLC Rf 0.33 (10% MeOH/DCM)。MS 382 (M+1)
実施例 10
1-(4-シアノフェニル)-3-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]尿素
4-シアノフェニルイソシアネートから。収量 12 mg。
保持時間 2.06分。TLC Rf 0.25 (10% MeOH/DCM)。MS 367 (M+1)
実施例 11
1-[-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-ナフタレン-2-イル尿素
中間体 4 (100 mg)と2-ナフチルイソシアネート(100 mg)から調製して標記化合物を白色固形物0.13 gとして得る。TLC Rf 0.37 (10% MeOH/DCM)。MS 404 (M+1)
実施例 12
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)尿素
トリフルオロメタトイルイソシアネート(38 mg)に1.0 mlの0.2 M 中間体5/乾燥DCM溶液を添加した。反応混合液を濃縮し、プレップHPLCで精製して標記化合物を得た(32 mg)。
保持時間 2.46分。M+H 436
市販のイソシアネートから液相パラレル合成法を用いて実施例12の化合物と同様の方法で実施例13〜実施例47を調製した。
実施例 13
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素
2-ナフチルイソシアネート(34 mg)と1.0 mlの0.2 M 中間体5/乾燥DCM溶液から。収量 21 mg。保持時間 2.39分。M+H 418
実施例 14
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(3-メチルスルファニルフェニル)尿素
3-(メチルチオ)フェニルイソシアネート(33 mg)と1.0 mlの0.2 M 中間体5/乾燥DCM溶液から。収量 45 mg。保持時間 2.29分。M+H 414
実施例 15
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(3-エチルフェニル)-1-メチル尿素
3-エチルフェニルイソシアネート(29 mg)と1.0 mlの0.2 M 中間体5/乾燥DCM溶液から。収量 40 mg。保持時間 2.36分。M+H 396
実施例 16
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-3-(5-フェニルチオフェン-2-イル)尿素
5-フェニル-2-チエニルイソシアネート(40 mg)と1.0 mlの0.2 M 中間体5/乾燥DCM溶液から。収量 42 mg。保持時間 2.54分。M+H 450
実施例 17
1-(1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)尿素
トリフルオロメタトイルイソシアネート(76 mg)と2.0 mlの0.2 M 1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イルアミン[CAS No. 64306-80-5]/乾燥DCM溶液から。
収量45 mg。保持時間 2.38分。M+H 436
実施例 18
1-(1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イル)-3-ナフタレン-2-イル尿素
2-ナフチルイソシアネート(68 mg)と2.0 mlの0.2 M 1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イルアミン[CAS No. 64306-80-5]/乾燥DCM溶液から。
収量29 mg。保持時間 2.38分。M+H 418
実施例 19
1-(1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イル)-3-(3-メチルスルファニルフェニル)尿素
3-(メチルチオ)フェニルイソシアネート(66 mg)と2.0 mlの0.2 M 1-アダマンタン-1-イルメチル-ピペリジン-4-イルアミン[CAS No. 64306-80-5]/乾燥DCM溶液から。収量 19 mg。保持時間 2.31分。M+H 414
実施例 20
1-(1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イル)-3-(3-エチルフェニル)尿素
3-エチルフェニルイソシアネート(58 mg)と2.0 mlの0.2 M 1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イルアミン[CAS No. 64306-80-5]/乾燥DCM溶液から。
収量 9 mg。保持時間 2.38分。M+H 396
実施例 21
1-(1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イル)-3-(5-フェニルチオフェン-2-イル)尿素
5-フェニル-2-チエニルイソシアネート(80 mg)と2.0 mlの0.2 M 1-アダマンタン-1-イルメチルピペリジン-4-イルアミン[CAS No. 64306-80-5]/乾燥DCM溶液から。収量 20 mg。保持時間 2.56分。M+H 450
実施例 22
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-エチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)尿素
トリフルオロメタトイルイソシアネート(14 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体7/乾燥DCM溶液から。収量 7 mg。保持時間 2.58分。M+H 450
実施例 23
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-エチル-3-ナフタレン-2-イル尿素
2-ナフチルイソシアネート(13 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体7/乾燥DCM溶液から。収量 13 mg。保持時間 2.54分。M+H 432
実施例 24
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-エチル-3-(3-メチルスルファニルフェニル)尿素
3-(メチルチオ)フェニルイソシアネート(12 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体7/乾燥DCM溶液から。収量 13 mg。保持時間 2.40分。M+H 428
実施例 25
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-エチル-3-(3-エチルフェニル)尿素
3-エチルフェニルイソシアネート(11 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体7/乾燥DCM溶液から。収量 12 mg。保持時間 2.49分。 M+H 410
実施例 26
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-エチル-3-(5-フェニルチオフェン-2-イル)尿素
5-フェニル-2-チエニルイソシアネート(15 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体7/乾燥DCM溶液から。収量 10 mg。保持時間 2.70分。M+H 464
実施例 27
1-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(3-エチルフェニル)尿素
3-エチルフェニルイソシアネート(300 mg)と中間体 4 (614 mg)から。収量 600 mg。保持時間 2.38分。M+H 382
実施例 28
'1-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(3-メチルスルファニルフェニル)尿素
3-(メチルチオ)フェニルイソシアネート(12 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 3.42 mg。保持時間 2.24分。M+H 400
実施例 29
'3-{3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]ウレイド｝安息香酸メチルエステル
3-(メトキシカルボニル)フェニルイソシアネート(13 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 3.05 mg。保持時間 2.15分。M+H 412
実施例 30
'1-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素
4-イソプロピルフェニルイソシアネート(12 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 4.74 mg。保持時間 2.39分。M+H 396
実施例 31
'1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]尿素
4-tert-ブチルフェニルイソシアネート(13 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 4.86 mg。保持時間 2.51分。M+H 410
実施例 32
'1-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(5-フェニルチオフェン-2-イル)尿素
5-フェニル-2-チエニルイソシアネート(15 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 4.11 mg。保持時間 2.49分。M+H 436
実施例 33
'1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)尿素
2,6-ジクロロ-4-ピリジルイソシアネート(14 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体3溶液。収量 4.10 mg。保持時間 2.20分。M+H 410
実施例 34
'1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(5-フェニルチオフェン-2-イル)尿素
5-フェニル-2-チエニルイソシアネート(15 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体3溶液から。収量 7.26 mg。保持時間 2.44分。M+H 424
実施例 35
'1-(3-ブロモフェニル)-3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]尿素
3-ブロモフェニルイソシアネート(15 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 3.75 mg。保持時間 2.30分。M+H 432
実施例 36
'1-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]尿素
2,3 ジクロロフェニルイソシアネート(14 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 5.45 mg。保持時間 2.37分。M+H 422
実施例 37
'1-(3-クロロフェニル)-3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]尿素
3-クロロフェニルイソシアネート(12 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 4.77 mg。保持時間 2.30分。M+H 388
実施例 38
'1-(4-クロロフェニル)-3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]尿素
4-クロロフェニルイソシアネート(12 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 3.92 mg。保持時間 2.28分。M+H 388
実施例 39
'1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]尿素
4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(17 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 4.29 mg。保持時間 2.55分。M+H 456
実施例 40
'1-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)-3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]尿素
3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(19 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 3.85 mg。保持時間 2.70分。M+H 490
実施例 41
'1-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)尿素
3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(14 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 4.59 mg。保持時間 2.38分。M+H 422
実施例 42
'1-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(3-フルオロフェニル)尿素
3-フルオロフェニルイソシアネート(10 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 3.66 mg。保持時間 2.18分。M+H 372
実施例 43
'1-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-(3-メトキシフェニル)尿素
3-メトキシフェニルイソシアネート(11 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体4溶液から。収量 6.60 mg。保持時間 2.12分。M+H 384
実施例 44
'1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]尿素
4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(17 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体3溶液から。収量 9.63 mg。保持時間 2.51分。M+H 444
実施例 45
'1-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)-3-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチル-ピペリジン-4-イル]尿素
3,5-ビス (トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(19 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体3溶液から。収量 9.93 mg. 保持時間 2.65分。M+H 478
実施例 46
'1-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]-3-(3-エチルフェニル)尿素
3-エチルフェニルイソシアネート(11 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体3溶液から。収量 8.37 mg。保持時間 2.27分。M+H 370
実施例 47
'1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3-[1-((E)-1-シクロオクタ-1-エニル)メチルピペリジン-4-イル]尿素
3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート(13 mg)と1.0 mlの0.075 M 中間体3溶液から。収量 2.23 mg。保持時間 2.35分。M+H 390
実施例 48
1-(1-シクロオクタylメチルピペリジン-4-イル)-3-ナフタレン-2-イル-尿素
トルエン-4-スルホン酸シクロオクチルメチルエステル(CAS No 16472-97-2)(85mg)と炭酸カリウム(120mg)を無水DMF (5ml)中の中間体 8 (85mg)溶液に添加した。反応混合液を窒素雰囲気下室温で17時間撹拌してから水(25ml)とジクロロメタン(25ml)に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して標記化合物を白色固形物(27mg)として得た。TLC Rf 0.42 (10% メタノール/ジクロロメタン)。LCMS m/z 測定値 394 (MH+)。
実施例 49
1-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-3-キノリン-6-イル尿素
DCM (1 ml)中のトリホスゲン(50 mg)の冷却溶液(-78℃)にDCM (2.0 ml)中の中間体 4 (117 mg; 0.5ミリモル)の溶液を添加した。1時間撹拌した後、DCM (1.5 ml)中の6-アミノキノリン(72 mg; 0.5ミリモル)とジイソプロピルエチルアミン(87 ml)の溶液を添加し、撹拌を18時間続けた。その反応混合液をDCM (50 ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。分取用HPLCで精製して標記化合物(55 mg)を得た。
保持時間 1.61分。M+H 405
実施例49の化合物と同様の方法で実施例50の化合物を調製した。
実施例 50
3-[1-((1R,5S)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-(3-エチルフェニル)-1-メチル尿素
中間体 4 (47 mg; 0.2ミリモル)と3-エチル-N-メチルアニリン(27 mg; 0.2ミリモル; CAS No. 71265-20-8)から。収量 15 mg。保持時間 2.38分。M+H 396
生物学的分析
次の分析を用いて本発明の化合物の活性と選択性を証明した。
ケモカインカルシウム分析
ケモカインのその受容体に対する結合を阻害するために次の分析を用いることができる。
ヒトCXCR3で安定にトランスフェクトしたCHO細胞を96ウェルの黒色壁で底が透明な組織培養プレートに播種し、5% CO2の存在下に37℃で一晩インキュベートした。その培養液をウェルから穏やかに除去し、3μM Fluo-4と0.03% プルロン酸を含有する洗浄緩衝液(0.2% BSAと20 mM HEPES pH 7.2を含むハンクスの平衡塩類溶液)と取り替えた。プレートを37℃で1〜2時間インキュベートし、穏やかに洗浄し、1ウェル当たり100μlの洗浄緩衝液を添加した。
試験化合物をDMSOに溶解し、更に洗浄緩衝液で希釈してDMSO濃度0.8% (FLIPR(登録商標)での分析プレートに添加した場合0.2% に低下した)を得た。
FLIPRTM (Molecular Devices)を用いて分析を行なった。10秒のベースライン後、分析プレートに化合物を添加した。更に2分後、希釈したヒト組換えITAC、IP-10又はMIGを添加した。化合物活性をDMSO溶媒対照の阻害% として計算した。
本発明の化合物、例えば、実施例の化合物は5μmにおける活性が>50%でITAC、IP-10又はMIGのそれらの受容体(CXCR3)への結合を阻害することができる。この分析においては、本発明の最も活性な化合物のIC50値は約1μM以下である。
上記分析は、CCR3のような別のケモカイン受容体によるCXCR3の置き換え及びそのような受容体へ結合することが既知のエオタキシンのようなケモカインの使用により本発明の化合物の選択性を求めるために使用し得る。
このように本発明の化合物は、CXCR3の選択的阻害剤であることを示すことができる。従って、例えば、実施例の化合物はCCR3のような他のケモカイン受容体よりCXCR3に関して少なくとも5倍以上選択性である。

Claims (12)

  1. 下記式(1)を有する化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又はN-オキシド。
    Figure 2005517723
     （式中、mとnは、同じでも異なってもよく、それぞれ0又は1又は2の整数であり;
    Alk3は共有結合又は直鎖又は分枝鎖C1-6アルキレン鎖であり;
    R1とR2は、同じでも異なってもよく、それぞれ水素原子又は直鎖又は分枝鎖C1-6アルキル基であり;
    Dは置換されていてもよい芳香族基又は芳香族複素環基であり;
    Eは置換されていてもよいC7-10シクロアルキル基、C7-10シクロアルケニル基又はC7-10多環式脂肪族基である。）
  2. mとnが同じでも異なってもよく、それぞれ0又は1の整数である、請求項1記載の化合物。
  3. mとnがそれぞれ1の整数である、請求項2記載の化合物。
  4. Alk3が-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-鎖である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. Alk3が-CH2-鎖である、請求項4記載の化合物。
  6. R1とR2が同じでも異なってもよく、それぞれ水素原子又はメチル基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. Dが置換されていてもよいフェニル基、1-又は2-ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、N-C1-6アルキルイミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基又はイソチアゾリル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. Dが置換されていてもよいフェニル基、2-ナフチル基又はチエニル基である、請求項7記載の化合物。
  9. Eが置換されていてもよいシクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、アダマンチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル基、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル基又はビシクロ[3.1.1]ヘプテニル基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. Eが1-シクロオクテニル基又は6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イル基、アダマンチル基又はシクロオクチル基である、請求項9記載の化合物。
  11. 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を1種以上の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
  12. 炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫制御疾患の治療に用いられる請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
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