ES2247282T3 - Derivados de indenoindolonas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de indenoindolonas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula**, donde R representa: - un átomo de hidrógeno, - un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado o NR10 R11 (donde R10 y R11, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado), - o un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, R1 a R8, idénticos o diferentes, representan cada uno: - un átomo de hidrógeno, - un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo, carboxilo o alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, - un grupo hidroxilo, - un grupo aciloxilo(C1-C6) lineal o ramificado, - un grupo de fórmula NR12R13, donde R12 y R13, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo de fórmula NR14R15 donde R14 y R15, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado.
Description
Derivados de indenoindolonas, su procedimiento de
preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indenoindolonas, a su procedimiento de preparación, a
las composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a su
utilización como agentes anticancerosos.
Las necesidades de la terapéutica anticancerosa
exigen el desarrollo constante de nuevos agentes antitumorales con
el objetivo de obtener medicamentos más activos así como mejor
tolerados.
La solicitud de patente WO 90/15799 describe
derivados de indenoindol, así como su utilidad como
antioxidantes.
Los compuestos de la invención, además del hecho
de ser nuevos, presentan propiedades antitumorales particularmente
interesantes.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I):
donde:
- \ding{226}
- R representa:
- \sqbullet
- un átomo de hidrógeno,
- \sqbullet
- un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o NR_{10}R_{11} (donde R_{10} y R_{11}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado),
- \sqbullet
- o un grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \ding{226}
- R_{1} a R_{8}, idénticos o diferentes, representan cada uno:
- \sqbullet
- un átomo de hidrógeno,
- \sqbullet
- un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo, carboxilo o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \sqbullet
- un grupo hidroxilo,
- \sqbullet
- un grupo aciloxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \sqbullet
- un grupo de fórmula NR_{12}R_{13}, donde R_{12} y R_{13}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo de fórmula NR_{14}R_{15} donde R_{14} y R_{15}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado,
- \sqbullet
- un grupo carboxilo,
- \sqbullet
- un grupo alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo o con un grupo de fórmula NR_{14}R_{15} donde R_{14} y R_{15}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado,
- \sqbullet
- un grupo alqueniloxilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \sqbullet
- o bien uno de los grupos R_{1} a R_{8} forma con otro grupo R_{1} a R_{8} contiguo un grupo alquilendioxilo(C_{1}-C_{2}),
- \ding{226}
- X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR_{16} donde R_{16} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \ding{226}
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo, heteroarilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, entendiéndose que el grupo alquilo comprende eventualmente una o varias insaturaciones y que está eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), ciano y NR_{17}R_{18} (donde R_{17} y R_{18}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado),
sus isómeros, así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
Como isómeros se entienden isómeros ópticos e
isómeros geométricos del doble enlace C = N X R_{9}.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártarico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, canfórico.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, tert-butilamina, etc.
Por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo o
naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituidos
con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado (eventualmente sustituido con uno o varios átomos de
halógeno), alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal
o ramificado (eventualmente sustituido con un grupo fenilo),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
(eventualmente sustituido con un grupo fenilo), fenoxilo, nitro,
ciano, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o
ramificados) y
alquilendioxilo(C_{1}-C_{2}).
Por grupo heteroarilo se entiende un grupo
aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones que contiene uno,
dos o tres heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno o azufre,
entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente
sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos
entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, hidroxilo,
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado y amino (sustituido eventualmente con uno o
varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados). Entre los grupos heteroarilo se pueden
citar, a título no limitativo, los grupos tienilo, piridilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo,
tiadiazolilo.
Los grupos heteroarilo preferentes son los grupos
tienilo, piridilo, furilo y tiadiazolilo.
Por heterociclo nitrogenado se entiende un grupo
monocíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene uno, dos o tres
heteroátomos, siendo uno de los heteroátomos un átomo de nitrógeno,
y eligiéndose el otro o los otros heteroátomos eventualmente
presentes entre átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre. Los
heterociclos nitrogenados prefeentes son los grupos pirrolidinilo,
piperidilo, morfolinilo o piperacinilo.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son
aquellos en los que X representa un átomo de oxígeno.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son
aquellos en los que R_{1} a R_{6} y R_{8}, idénticos o
diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo
hidroxilo o alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal
o ramificado.
Los compuestos de fórmula (I) preferentes son
aquellos en los que R_{7}representa un grupo
2-dimetilaminoetoxi o
2-(1-pirrolidinil)etoxi.
Entre los compuestos de fórmula (I) preferentes
se pueden citar más particularmente:
-
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-(1-fenil-2-propinil)oxima,
sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable,
-
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-(2-propinil)oxima, sus isómeros, así como
sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable,
-
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-(1-metil-2-propinil)oxima,
sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable,
-
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona-O-[1-(3-furil)-2-propinil]
oxima, sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable,
-
(10Z)-8-(2-(1-pirrolidinil)etoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-[1-(3-furil)-2-propinil]oxima,
sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable,
-
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-((1S)-1-metil-2-propinil)oxima,
sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
con
N-bromosuccinimida, para conducir al compuesto de
fórmula
(III):
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se reacciona con
trifenilfosfina para conducir al compuesto de fórmula
(IV):
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula
(V):
- donde R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de
fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se coloca en presencia de una base, para
conducir al compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se somete a un agente de
reducción para conducir, después de la separación de los isómeros si
es el caso, al compuesto de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar, si así se
desea, con un compuesto de fórmula
(IX):
(IX)R' - Z
- donde R' representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, (eventualmente sustituido con un grupo arilo o NR_{9}R_{10} donde R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado) o alquenilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y Z representa un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo mesilato, tosilato o trifluorometanosulfonato,
\newpage
para conducir al compuesto de
fórmula
(X):
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R' tienen el mismo significado que anteriormente,
compuestos de fórmulas (VIII) o (X)
que reaccionan con un compuesto de fórmula
(XI):
(XI)H_{2}NXR_{9}
- donde X y R_{9} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de
fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, mediante técnicas
clásicas de purificación; del cual se separan, si así se desea, sus
isómeros según técnicas clásicas de separación; y que se transforma,
si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente
aceptables.
El compuesto de fórmula (XI) puede obtenerse o
bien a partir del compuesto de fórmula (XII):
(XII)R_{9}-XH
- donde X y R_{9} tienen el mismo significado que anteriormente,
siguiendo el procedimiento descrito
en Synthesis 1976, pp. 682 - 683 o en Synthesis 1980, pp.
461,
o bien a partir del compuesto de
fórmula
(XIII):
(XIII)R_{9}-Cl
- donde R_{9} es tal y como está definido anteriormente,
siguiendo el procedimiento descrito
en Tet. Lett.1997, 38, p.
7233.
Los compuestos de la presente invención, además
de ser nuevos, presentan propiedades farmacológicas interesantes.
Tienen propiedades citotóxicas que hacen que sean útiles en el
tratamiento del cáncer.
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que tienen como principio activo al
menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes
inertes, no tóxicos y adecuados. Entre las composiciones
farmacéuticas según la invención, se pueden citar más en particular
aquellas que convienen a su administración oral, parenteral
(intravenosa, intramuscular o subcutánea), nasal, los comprimidos
simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, cápsulas,
tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos,
preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se adapta según la naturaleza y
la severidad de la dolencia, la vía de administración, así como la
edad y el peso del paciente y posibles tratamientos eventualmente
asociados. Esta posología varía de 0,5 mg a 2 g cada 24 horas en una
o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no son limitativos de ningún modo.
Los productos de partida utilizados son productos
conocidos o preparados según modos de preparación conocidos.
Las preparaciones A a E conducen a intermedios de
síntesis, útiles para la preparación de los compuestos de la
invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos han sido determinadas mediante las técnicas
espectrométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de
masas).
\newpage
Preparación
A
A 20 mmol de carbonato de potasio en suspensión
en una mezcla de dimetilformamida y de éter isopropílico se añaden,
gota a gota, 10 mmol de
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído
en solución en dimetilformamida, a continuación la mezcla de
reacción se coloca a reflujo durante 2 horas. Después de volver a
temperatura ambiente, se añaden 10 mmol de clorhidrato de
2-cloro-N,N-dimetiletanoamina
gota a gota, y la mezcla de reacción se coloca a reflujo nuevamente
durante una noche. Después de volver a temperatura ambiente, se
filtra la mezcla y se evaporan los disolventes del filtrado para
conducir al producto esperado bajo la forma de un aceite.
Preparación
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A a partir de
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído
y de clorhidrato de
1-(2-cloroetil)piperidina.
Preparación
C
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A a partir de
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído
y de 1-(2-cloroetil)pirrolidina.
Preparación
D
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Preparación A a partir de
5-amino-2-nitrobenzaldehído
y de clorhidrato de
2-cloro-N,N-dimetiletanoamina.
Preparación
E
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Preparación A a partir de
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído
y de clorhidrato de
2-cloro-N,N-dietiletanoamina.
Fase
A
A 10 mmol de 5,6-dimetoxiftalida
en solución en diclorometano se añaden 12 mmol de
N-bromosuccinimida; a continuación se lleva a
reflujo durante dos horas la mezcla de reacción, alumbrada por una
lámpara halógena. Se vuelve luego a llevar la mezcla a temperatura
ambiente y se filtra. Se evapora el filtrado, se añade tolueno, se
filtra la suspensión obtenida y se evapora el filtrado para conducir
al producto esperado.
Fase
B
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase
anterior en solución en tolueno se añaden 10 mmol de
trifenilfosfina, y se lleva a reflujo la mezcla de reacción durante
3 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se filtra la
mezcla y la torta obtenida se lava y se seca para conducir al
producto esperado.
Punto de fusión: >260ºC
Fase
C
A 10 mmol del compuesto descrito en la
Preparación A en solución en dimetilformamida se añaden 10 mmol de
trietilamina, y, poco a poco, 10 mmol del compuesto obtenido en la
fase anterior. Se calienta a continuación la mezcla de reacción a
50ºC durante 1 hora 30 min; se lleva nuevamente a temperatura
ambiente y se evapora. A continuación se añade éter, se agita la
mezcla durante una noche y se filtra. Se lava la torta obtenida para
conducir al producto esperado.
Fase
D
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase
anterior en solución en metanol se añaden 10 ml de una disolución 4N
de hidróxido de sodio. A continuación se lleva la mezcla a 40ºC
durante 1 hora, se enfría a 0ºC y se lleva a pH = 1 con una
disolución de ácido clorhídrico 4N (12 ml). Después de 3 horas de
agitación a 0ºC, se filtra, se lava y se seca el precipitado blanco
formado para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 231ºC
Fase
E
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase
anterior en suspensión en dimetilformamida se añaden 10 mmol de
trietilamina. La solución obtenida se coloca a continuación bajo
hidrógeno en presencia de níquel de Raney. Después de filtrar el
catalizador, se añaden 10 ml de una disolución 1N de ácido
clorhídrico y se evaporan los disolventes. Se recoge a continuación
el residuo obtenido en etanol y se añade ácido clorhídrico 1N.
Después del filtrado, se lava y seca el precipitado obtenido para
conducir al producto esperado.
Punto de fusión: >260ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 62,60 | 5,77 | 6,95 | 8,80 |
| Encontrado | 62,00 | 5,72 | 6,90 | 8,94 |
Fase
F
A 10 mmol del compuesto obtenido en la fase
anterior en solución en metanol, se añaden 10 mmol de clorhidrato
de
O-(1-fenil-2-propinil)hidroxilamina.
Después de 6 horas de agitación a temperatura ambiente, se filtra la
mezcla de reacción. Se lava y se seca la torta para conducir al
producto esperado.
Punto de fusión: 226ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 67,73 | 5,68 | 7,90 | 6,66 |
| Encontrado | 67,82 | 5,74 | 7,97 | 6,76 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
hidroxilamina.
Punto de fusión: >260ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 60,36 | 5,79 | 10,06 | 8,48 |
| Encontrado | 60,35 | 5,77 | 9,97 | 8,52 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-metilhidroxilamina.
Punto de fusión: 250ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 61,18 | 6,07 | 9,73 | 8,21 |
| Encontrado | 60,80 | 6,06 | 9,59 | 8,31 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-alilhidroxilamina.
Punto de fusión: >260ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 62,95 | 6,16 | 9,18 | 7,74 |
| Encontrado | 62,75 | 6,21 | 9,01 | 7,86 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina.
Punto de fusión: 165ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 71,32 | 6,20 | 8,91 |
| Encontrado | 71,62 | 6,42 | 8,84 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-fenilhidroxilamina.
Punto de fusión: 174ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 70,88 | 5,95 | 9,18 |
| Encontrado | 70,59 | 5,96 | 9,15 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1, a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(4-nitrobencil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 216ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 65,11 | 5,46 | 10,85 |
| Encontrado | 64,96 | 5,47 | 10,83 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(3-fenilalil)-hidroxilamina.
Punto de fusión: 235ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 67,47 | 6,04 | 7,87 | 6,64 |
| Encontrado | 67,32 | 6,05 | 7,88 | 6,85 |
Fase
A
A una solución del compuesto descrito en la Fase
E del Ejemplo 1 (10 mmol) en dimetilformamida se añaden 11 mmol de
carbonato de potasio; a continuación se lleva la mezcla de reacción
a 90ºC y se añaden 11 mmol de bromuro de alilo. A continuación se
mantiene el medio de reacción a 60ºC durante 1 noche; se evapora el
disolvente, se añade agua y se filtra la suspensión obtenida. A
continuación se recristaliza la torta para conducir al producto
esperado.
Punto de fusión: 138ºC
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-alilhidroxilamina.
Punto de fusión: 111ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 70,26 | 6,77 | 9,10 |
| Encontrado | 70,09 | 6,72 | 9,11 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(3,4-metilenodioxibencil)hidroxilamina
Punto de fusión: 108ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 67,56 | 5,67 | 8,15 |
| Encontrado | 67,52 | 5,50 | 8,05 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(4-metoxibencil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 220ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 69,44 | 6,23 | 8,38 |
| Encontrado | 69,15 | 6,26 | 8,33 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(3,5-dimetilbencil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 181ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 72,12 | 6,66 | 8,41 |
| Encontrado | 72,16 | 6,71 | 8,35 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(3,4,5-trimetoxibencil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 213ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 66,30 | 6,28 | 7,48 |
| Encontrado | 66,62 | 6,32 | 7,39 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(1-naftilmetil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 147ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 71,20 | 5,88 | 7,78 | 3,28 |
| Encontrado | 71,51 | 5,94 | 7,61 | 3,24 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(2-tienilmetil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 170ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 65,39 | 5,70 | 8,80 | 6,71 |
| Encontrado | 65,32 | 5,83 | 8,67 | 6,73 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-benzhidrilhidroxilamina.
Punto de fusión: 234ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 74,57 | 6,07 | 7,67 |
| Encontrado | 73,81 | 6,05 | 7,42 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(3-fenil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 200ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 72,71 | 5,90 | 8,48 |
| Encontrado | 72,79 | 5,94 | 8,47 |
\newpage
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 230ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 63,22 | 5,75 | 9,22 | 7,78 |
| Encontrado | 62,75 | 5,84 | 8,97 | 7,96 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(p-tolil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 190ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 66,20 | 5,95 | 8,27 | 6,98 |
| Encontrado | 66,64 | 5,89 | 8,20 | 7,07 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(3,5-dimetoxifenil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 155ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 62,87 | 5,82 | 7,58 | 6,40 |
| Encontrado | 62,39 | 5,99 | 7,39 | 6,66 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[4-((E)-estiril)bencil]hidroxilamina.
Punto de fusión: >260ºC
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(4-fenoxibencilhidroxilamina.
Punto de fusión: 182ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 72,45 | 5,90 | 7,45 |
| Encontrado | 72,41 | 5,84 | 7,45 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[(bifenil-4-il)metil]hidroxilamina.
Punto de fusión: >260ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 69,91 | 5,87 | 7,19 | 6,07 |
| Encontrado | 69,39 | 5,75 | 7,17 | 6,18 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(4-benciloxi-3-metoxibencil)hidroxilamina.
Punto de fusión: >260ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 67,13 | 5,95 | 6,52 | 5,50 |
| Encontrado | 66,91 | 5,89 | 6,54 | 5,60 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(2-piridilmetil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 235ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 63,71 | 5,74 | 11,01 | 6,96 |
| Encontrado | 63,74 | 5,66 | 10,58 | 6,96 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
N-fenilhidrazina.
Punto de fusión: 200ºC
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[(2E)-5-fenil-2-penten-4-inil]hidroxilamina.
Punto de fusión: >250ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 68,87 | 5,78 | 7,53 | 6,35 |
| Encontrado | 68,88 | 5,81 | 7,53 | 6,46 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
N-(4-metoxifenil)hidrazina.
Punto de fusión: 200ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 60,10 | 5,78 | 10,02 | 12,67 |
| Encontrado | 60,30 | 5,68 | 9,79 | 12,34 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(4-fluorobencil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 162ºC
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[bis(4-fluorofenil)metil]hidroxilamina.
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 64,05 | 5,10 | 6,59 | 8,16 |
| Encontrado | 63,38 | 4,80 | 6,62 | 8,33 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(1-fenil-3-butenil)hidroxilamina.
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 67,94 | 6,25 | 7,67 | 6,47 |
| Encontrado | 68,06 | 6,13 | 7,60 | 6,68 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[3-(4-metoxifenil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 236ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 66,24 | 5,74 | 7,48 | 6,31 |
| Encontrado | 65,72 | 5,69 | 7,42 | 5,63 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-(2-feniletinil)-2-butinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 185ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 69,53 | 5,66 | 7,37 | 6,22 |
| Encontrado | 70,01 | 5,53 | 7,31 | 6,48 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-(4-metoxifenil)-3-butenil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 190ºC
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[3-(2-tienil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: >260ºC
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-((E)-estiril)-3-butenil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 176ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 73,72 | 6,56 | 7,82 |
| Encontrado | 73,34 | 6,58 | 7,52 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(1-fenil-2-butinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 216ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 73,06 | 6,13 | 8,25 |
| Encontrado | 72,86 | 6,22 | 8,06 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-(p-tolil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 220ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 73,06 | 6,13 | 8,25 |
| Encontrado | 72,80 | 6,12 | 8,17 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[(1R)-1-fenil-2-propinil]hidroxilamina.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[(1S)-1-fenil-2-propinil]hidroxilamina.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-(4-fluorofenil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: (mezcla Z/E 86/14):
210ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 65,95 | 5,33 | 7,69 | 5,75 |
| Encontrado | 65,14 | 5,28 | 7,53 | 6,00 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(2-butinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 230ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 63,89 | 6,01 | 8,94 | 6,73 |
| Encontrado | 63,98 | 5,98 | 8,91 | 6,54 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-(3-tienil)-2-propinil]hidroxilamina.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(3-butinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 158ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 69,27 | 6,28 | 9,69 |
| Encontrado | 68,81 | 6,15 | 9,19 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-(2-tienil)-2-propinil]hidroxilamina.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(1-metil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 253ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 63,89 | 6,00 | 8,94 |
| Encontrado | 63,56 | 6,04 | 8,89 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-(3-piridil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 164ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 61,16 | 5,31 | 9,84 |
| Encontrado | 61,14 | 5,52 | 9,72 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-cianometilhidroxilamina.
Punto de fusión: 242ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 60,45 | 5,51 | 12,26 |
| Encontrado | 60,48 | 5,44 | 12,07 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(1-fenil-2-butinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 177ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 56,24 | 4,21 | 7,03 |
| Encontrado | 55,98 | 3,86 | 7,09 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-(4-cianofenil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 183ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 66,84 | 5,25 | 10,06 |
| Encontrado | 66,60 | 5,05 | 9,90 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[(4-cloro-1,2,3-tiadiazol-5-il)metil]hidroxilamina.
Punto de fusión: (mezcla Z/E 90/10):
211ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 52,37 | 4,58 | 12,72 | 5,82 |
| Encontrado | 52,33 | 4,65 | 12,34 | 6,02 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-(3-furil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 225ºC
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a E del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase B del Ejemplo 1 y del compuesto
descrito en la Preparación B.
Punto de fusión: >260ºC
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 9 a partir del
compuesto descrito en la fase anterior reemplazando el bromuro de
alilo por yodometano.
Punto de fusión: 200ºC
Fase
C
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la fase anterior y de clorhidrato de
hidroxilamina.
Punto de fusión: 250ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 63,76 | 6,21 | 8,92 |
| Encontrado | 63,65 | 6,36 | 8,73 |
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a E del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase B del Ejemplo 1 y del compuesto
descrito en la Preparación C.
Punto de fusión: 254ºC
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y clorhidrato de
O-alilhidroxilamina.
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 69,78 | 6,53 | 9,39 |
| Encontrado | 69,55 | 6,39 | 9,46 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 54 y de clorhidrato de
O-tert-butilhidroxilamina.
Punto de fusión: 197ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 69,96 | 7,17 | 9,06 |
| Encontrado | 69,66 | 7,35 | 9,04 |
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases A a E del Ejemplo 1 a partir de
4,7-dimetoxiftalida y del compuesto descrito en la
Preparación A.
Punto de fusión: 230ºC
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina.
Punto de fusión: 218ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 66,20 | 5,95 | 8,27 | 6,98 |
| Encontrado | 66,41 | 5,90 | 8,17 | 6,97 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase A del Ejemplo 56 y de clorhidrato de
O-(1-fenil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 226ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 67,73 | 5,68 | 7,90 | 6,66 |
| Encontrado | 67,43 | 5,65 | 7,89 | 6,83 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de
5,6-metilendioxiftalida, del compuesto descrito en
la Preparación A y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina
Punto de fusión: >260ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 62,80 | 5,04 | 9,55 |
| Encontrado | 62,33 | 5,13 | 9,45 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de
4,6-dimetoxiftalida, del compuesto descrito en la
Preparación A y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina
Punto de fusión: 254ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 63,22 | 5,75 | 9,22 |
| Encontrado | 63,42 | 6,17 | 9,16 |
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases A a E del Ejemplo 1 a partir de
4,6-dimetoxiftalida y de
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído.
Punto de fusión: 230ºC
\newpage
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 174ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 62,42 | 4,45 | 7,28 |
| Encontrado | 62,90 | 4,55 | 7,21 |
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 9 a partir del
compuesto descrito en la Fase A del Ejemplo 60 y reemplazando el
bromuro de alilo por
2-cloro-N,N-dimetiletanoamina.
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-(1-fenil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: (Mezcla E/Z 92/8):
128ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 72,71 | 5,90 | 8,48 |
| Encontrado | 72,36 | 5,98 | 8,19 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase A del Ejemplo 61 y de clorhidrato de
O-alilhidroxilamina
Punto de fusión: 212ºC
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a E del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase B del Ejemplo 1 y de
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído.
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 156ºC
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases A a F del Ejemplo 1 a partir de
5,7-dimetoxiftalida, de
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído
y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina
Punto de fusión: 175ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,96 | 4,63 | 8,04 |
| Encontrado | 68,81 | 4,62 | 7,84 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases A a F del Ejemplo 1 a partir de
4,7-dimetoxiftalida, de
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído
y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,96 | 4,63 | 8,04 |
| Encontrado | 68,31 | 4,72 | 7,82 |
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a E del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase B del Ejemplo 1 y de
2-nitrobenzaldehído.
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-(2-dimetilaminoetil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 189ºC
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 62,76 | 6,02 | 10,46 | 8,82 |
| Encontrado | 62,87 | 5,97 | 10,37 | 8,90 |
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase A del Ejemplo 9 a partir del
compuesto descrito en la Fase A del Ejemplo 66.
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-(2-dimetilaminoetil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 111ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 71,09 | 6,71 | 10,36 |
| Encontrado | 71,18 | 6,86 | 10,17 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 53 a partir
del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 63 y de clorhidrato
de O-(2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 134ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 69,60 | 5,01 | 7,73 |
| Encontrado | 69,28 | 4,87 | 7,59 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 1, del compuesto
descrito en la Preparación D y de clorhidrato de
O-(1-fenil-2-propinil)hidroxilamina.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 53, a partir del compuesto
descrito en la Fase B del Ejemplo 1, de
5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído
y de clorhidrato de
O-(1-fenil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 237ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 73,96 | 5,06 | 6,39 |
| Encontrado | 73,66 | 5,01 | 6,45 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 1, del compuesto
descrito en la Preparación D y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 155ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 59,41 | 5,98 | 11,08 |
| Encontrado | 59,37 | 5,84 | 10,87 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 1, del compuesto
descrito en la Preparación D y de clorhidrato de
O-(1-(2-tienil)-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 201ºC
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 59,28 | 5,49 | 9,54 | 5,46 |
| Encontrado | 59,33 | 5,45 | 9,68 | 5,05 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento el Ejemplo 53 a partir del compuesto descrito en la
Fase B del ejemplo 1, de
5-metoxi-2-nitrobenzaldehído
y de clorhidrato de
O-(3-butinil)hidroxilamina.
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 70,75 | 5,68 | 7,17 |
| Encontrado | 70,40 | 5,69 | 7,13 |
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a E del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase B del Ejemplo 1 y de
5-metoxi-2-nitrobenzaldehído.
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 53 a partir
del compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 199ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 70,20 | 5,36 | 7,44 |
| Encontrado | 70,38 | 5,39 | 7,37 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 74 y de clorhidrato de
O-(1-fenil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 203ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 73,96 | 5,06 | 6,39 |
| Encontrado | 73,94 | 5,03 | 6,28 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 53 a partir
del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 74 y de clorhidrato
de
O-(1-fenil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: >250ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 74,32 | 5,35 | 6,19 |
| Encontrado | 74,05 | 5,36 | 6,21 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 74 y de clorhidrato de
O-(2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: >250ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 69,60 | 5,01 | 7,73 |
| Encontrado | 68,99 | 5,08 | 7,69 |
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases A y B del ejemplo 1 a partir de
5,6-dietoxiftalida.
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a E del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y del compuesto descrito en
la Preparación A.
\newpage
Fase
C
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-[1-(3-furil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 225ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 65,51 | 5,86 | 7,64 |
| Encontrado | 65,51 | 5,88 | 7,64 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 78, del compuesto
descrito en la Preparación E y de clorhidrato de
O-[1-(3-furil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 201ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 66,48 | 6,28 | 7,27 |
| Encontrado | 66,16 | 6,28 | 7,26 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 74 y de clorhidrato de
O-(2-dimetilaminoetil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 242ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 56,41 | 5,82 | 8,97 |
| Encontrado | 57,07 | 5,77 | 8,99 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 1, del compuesto
descrito en la Preparación E y de clorhidrato de
O-[1-(3-furil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 238ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 65,51 | 5,86 | 7,64 |
| Encontrado | 65,22 | 5,87 | 7,77 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase B del Ejemplo 1, del compuesto
descrito en la Preparación C y de clorhidrato de
O-[1-(3-furil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 230ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 65,75 | 5,52 | 7,67 |
| Encontrado | 65,95 | 5,47 | 7,92 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases C a F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 78, del compuesto
descrito en la Preparación C y de clorhidrato de
O-[1-(3-furil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 232ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 66,72 | 5,95 | 7,29 |
| Encontrado | 66,29 | 6,06 | 7,21 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases B y C del Ejemplo 53 a partir
del compuesto obtenido en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato
de
O-[1-(3-furil)-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 242ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 64,98 | 5,64 | 7,84 |
| Encontrado | 64,70 | 5,29 | 8,00 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase B del Ejemplo 78 y de clorhidrato de
O-(1-metil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 210ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 65,12 | 6,48 | 8,44 |
| Encontrado | 64,79 | 6,49 | 8,50 |
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases A a E del Ejemplo 1 a partir de
5,6-etilendioxiftalida y del compuesto descrito en
la Preparación A.
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-[1-(3-furil)-2-propinil]hidroxilamina.
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en las Fases A a E del Ejemplo 1 a partir de
ftalida y del compuesto descrito en la Preparación A.
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase anterior y de clorhidrato de
O-[1-(3-furil)-2-propinil]hidroxilamina.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 86 y de clorhidrato de
O-(1-metil-2-propinil)hidroxilamina.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 87 y de clorhidrato de
O-(1-metil-2-propinil)hidroxilamina.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[(1S)-1-metil-2-propinil]hidroxilamina.
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 63,89 | 6,00 | 8,94 |
| Encontrado | 63,48 | 5,88 | 8,72 |
El producto esperado se obtiene por retorno base
del clorhidrato obtenido en el Ejemplo 90A, seguido de salificación
con ácido metanosulfónico.
Punto de fusión: >260ºC
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 51,83 | 5,64 | 6,72 | 10,25 |
| Encontrado | 51,79 | 5,69 | 6,68 | 10,41 |
El producto esperado se obtiene por retorno base
del clorhidrato obtenido en el Ejemplo 90A, seguido de salificación
con ácido fumárico.
El producto esperado se obtiene por retorno base
del clorhidrato obtenido en el Ejemplo 90A, seguido de salificación
con ácido tártrico.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[(1R)-1-metil-2-propinil]hidroxilamina.
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 63,89 | 6,00 | 8,94 |
| Encontrado | 63,77 | 5,95 | 8,74 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase A del Ejemplo 87 y de clorhidrato de
O-(1-metil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión:
232-233ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 67,39 | 5,90 | 10,25 |
| Encontrado | 67,15 | 5,62 | 10,39 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-(1-ciclopropil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 234ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 65,38 | 6,10 | 8,47 |
| Encontrado | 64,57 | 5,99 | 8,30 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase A del Ejemplo 87 y de clorhidrato de
O-(1-ciclopropil-2-propinil)hidroxilamina.
Punto de fusión: 225ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,88 | 6,01 | 9,64 |
| Encontrado | 68,46 | 5,89 | 9,51 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 y a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-pentil-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 207ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 66,21 | 6,90 | 7,99 |
| Encontrado | 66,51 | 6,86 | 8,00 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1, a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[(1S)-1-pentil-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 202ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 66,21 | 6,90 | 7,99 |
| Encontrado | 66,01 | 6,68 | 8,18 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[(1R)-1-pentil-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 202ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 66,21 | 6,90 | 7,99 |
| Encontrado | 65,66 | 6,83 | 8,33 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-etil-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 244ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 64,52 | 6,25 | 8,68 |
| Encontrado | 64,17 | 6,24 | 8,73 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-isopropil-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 235ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 65,12 | 6,48 | 8,44 |
| Encontrado | 65,13 | 6,36 | 8,56 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-isobutil-2-propinil]hidroxilamina.
Punto de fusión: 202ºC
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 65,68 | 6,69 | 8,21 |
| Encontrado | 65,39 | 6,64 | 8,22 |
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de clorhidrato de
O-[1-etinil-2-propinil]hidroxilamina.
Fase
A
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en Tet. Lett. 1997, 38, p.7233, a
partir de cloruro de tritilo.
Fase
B
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y del compuesto
obtenido en la fase anterior.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Eemplo 102 a partir del compuesto
descrito en la Fse E del Eemplo 1 y de
3-cloro-3-metil-1-butino.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 102 a partir del compuesto
descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de
3-cloro-3-metil-1-pentino,
cuya preparación se describe en J. Org. Chem. 1955, 20,
p.95.
El producto esperado se obtiene según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 102 a partir del compuesto
descrito en la Fase E del Ejemplo 1 y de
1-cloro-1-etinilciclopentano.
Se emplean cinco líneas celulares:
- -
- 2 leucemias murinas L1210 y P388
- -
- 1 carcinoma pulmonar humano de no células pequeñas, A549
- -
- 1 carcinoma de colon humano, HT29
- -
- 1 carcinoma de epidermis humano, A-431
\newpage
Se cultivan las células en un medio RPMI 1640
completo que contiene un 10% de suero de ternera fetal, 2 mM de
glutamina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de
estreptomicina y 10 mM de Hepes, pH = 7,4. Las células se reparten
en microplacas y se exponen a los compuestos citotóxicos. A
continuación se incuban las células durante 4 periodos dobles (2
días: L1210, P388, o 4 días: A549, HT29, A-431). La
cantidad de células viables se cuantifica a continuación mediante
un ensayo colorimétrico, ensayo de microcultivo en tetrazolo (Cancer
Res. 1987, 47, 939-942).
Los resultados se expresan en IC_{50},
concentración de producto que inhibe al 50% la proliferación de las
células tratadas con respecto a las células no tratadas. A título de
ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 y 18 presentan las
IC_{50} mencionadas en la Tabla a continuación:
| IC_{50} nM | |||||
| Compuestos ensayados | L1210 | P388 | A549 | HT29 | A-431 |
| Ejemplo 1 | 77 | 221 | 71 | 248 | 87 |
| Ejemplo 18 | 104 | 241 | 101 | 181 | 174 |
Las células L1210 se incuban durante 21 horas a
37ºC en presencia de diferentes concentraciones de los productos
sometidos a ensayo. A continuación, se fijan las células con etanol
al 70% (v/v), se lavan dos veces en PBS y se incuban durante 30
minutos a 20ºC en un PBS que contiene 100 \mug/ml de ARNasa y 50
\mug/ml de yoduro de propidio. El reparto de las células en las
diferentes fases del ciclo celular se analiza a continuación por
citometría en flujo. Los resultados se expresan en porcentaje de
células acumuladas en fase G2+M después de 21 horas con respecto al
control (control: 20%). A título de ejemplo, los compuestos de los
Ejemplos 1 y 8 inducen una acumulación del 75% de las células en la
fase G2+M después de 21 horas a una concentración 0,25 \muM.
La línea P388 (leucemia murina) ha sido cedida
por el National Cancer Institute (Frederick USA). Las células
tumorales (10^{6}células) han sido inoculadas en el día 0 vía i.p.
en la cavidad peritoneal de ratones BDF1 hembra
(Iffa-Credo, Francia) con un peso de 18 a 20 g
(grupos de 6 animales). Los productos se administran en los días 1,
5 y 9 a las dosis indicadas vía i.v.
La actividad antitumoral está expresada en % de
T/C:
% de T/C =
\frac{\text{Tiempo de supervivencia media de los animales
tratados}}{\text{Tiempo de supervivencia media de los animales
controlados}} \times
100
A título de ejemplo, los compuestos de los
Ejemplos 1 y 18 son muy activos, a partir de dosis de 50 mg/kg
duplican la supervivencia de los animales tratados. (T/C \geq
200%).
Fragmentos de carcinoma de colon C38 que pesan
aproximadamente 30 mg se injertaron vía subcutánea en el día 0 en
ratones B6D2F1 (Iffa Credo France). Después del crecimiento del
tumor, los ratones fueron separados en grupos de control (18
animales) y se trataron (6 a 7 animales) homogéneos en cuanto al
tamaño tumoral. Los productos fueron administrados vía i.v. una vez
por semana durante 3 semanas (en los días 10, 17 y 24), a su Dosis
Máxima Tolerada (MTD), MTD/2 y MTD/4.
Se midieron los tumores dos veces por semana y
los volúmenes tumorales fueron calculados según la fórmula: Volumen
(mm^{3}) = largo (mm) x ancho^{2} (mm^{2}) / 2.
La actividad antitumoral está expresada en % de
T/C:
% de T/C =
\frac{\text{Vt/V0 media de los animales tratados}}{\text{Vt/V0
media de los animales control}} \times
100
siendo V0 y Vt respectivamente el
volumen inicial del tumor y su volumen en el tiempo de medida
t.
La dosis óptima es la dosis que da el T/C más
bajo sin toxicidad (muerte prematura o pérdida de peso superior al
20%).
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 18
es muy activo a partir de una dosis de 25 mg/kg (T/C = 24%).
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl10 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula (I):
donde
- \ding{226}
- R representa:
- \sqbullet
- un átomo de hidrógeno,
- \sqbullet
- un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o NR_{10}R_{11} (donde R_{10} y R_{11}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado),
- \sqbullet
- o un grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \ding{226}
- R_{1} a R_{8}, idénticos o diferentes, representan cada uno:
- \sqbullet
- un átomo de hidrógeno,
- \sqbullet
- un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo, carboxilo o alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \sqbullet
- un grupo hidroxilo,
- \sqbullet
- un grupo aciloxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \sqbullet
- un grupo de fórmula NR_{12}R_{13}, donde R_{12} y R_{13}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo de fórmula NR_{14}R_{15} donde R_{14} y R_{15}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado,
- \sqbullet
- un grupo carboxilo,
- \sqbullet
- un grupo alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo arilo o con un grupo de fórmula NR_{14}R_{15} donde R_{14} y R_{15}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado,
- \sqbullet
- un grupo alqueniloxilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
- \sqbullet
- o bien uno de los grupos R_{1} a R_{8} forma con otro grupo R_{1} a R_{8} contiguo un grupo alquilendioxilo(C_{1}-C_{2}),
\ding{226} X representa un átomo de oxígeno o
un grupo NR_{16} donde R_{16} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, arilo o
arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
\ding{226} R_{9} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo arilo, heteroarilo o
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
entendiéndose que el grupo alquilo comprende eventualmente una o
varias insaturaciones y que está eventualmente sustituido con uno o
varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre arilo,
heteroarilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
ciano y NR_{17}R_{18} (donde R_{17} y R_{18}, idénticos o
diferentes, representan cada uno un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un
heterociclo nitrogenado),
- sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables,
- entendiéndose que por isómeros se entiende isómeros ópticos, e isómeros geométricos del doble enlace C = N X R_{9},
- por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo o naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno), alquenilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido con un grupo fenilo), alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (eventualmente sustituido con un grupo fenilo), fenoxilo, nitro, ciano, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados) y alquilendioxilo(C_{1}-C_{2}),
- por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno o azufre, quedando claro que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y amino (sustituido eventualmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados),
- y por heterociclo nitrogenado se entiende un grupo monocíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contienen, uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de los heteroátomos el átomo de nitrógeno, y eligiéndose el o los otros heteroátomos suplementarios eventualmente presentes entre átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, donde X representa un átomo de oxígeno.
3. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 o 2 donde R_{1} a R_{6} y R_{8},
idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o
un grupo hidroxilo o
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 donde R_{7} representa un grupo
2-dimetillaminoetoxi o
2-(1-pirrolidinil)etoxi.
5. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-(1-fenil-2-propinil)
oxima, sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable.
6. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-(2-propinil)oxima, sus isómeros, así como
sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-(1-metil-2-propinil)
oxima, sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable.
8. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-[1-(3-furil)-2-propinil]
oxima, sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(10Z)-8-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-[1-(3-furil)-2-propinil]
oxima, sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(10Z)-8-(2-dimetilaminoetoxi)-2,3-dimetoxi-inden[1,2-b]indol-10(5H)ona
O-((1S)-1-metil-2-propinil)
oxima, sus isómeros, así como sus sales de adición a un ácido
farmacéuticamente aceptable.
11. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
fórmula (II):
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
- con N-bromosuccinimida para conducir al compuesto de fórmula (III):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
- que se hace reaccionar con trifenilfosfina para conducir al compuesto de fórmula (IV):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
- que reacciona con un compuesto de fórmula (V):
- donde R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
- para conducir al compuesto de fórmula (VI):
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que anteriormente,
\newpage
- que se pone en presencia de una base para conducir al compuesto de fórmula (VII):
- donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que anteriormente,
- que se somete a un agente de reducción para conducir, después de la separación de los isómeros si es el caso, al compuesto de fórmula (VIII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que anteriormente,
- que se hace reaccionar, si así se desea, con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)R' -
Z
- en la cual R' representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, (eventualmente sustituido con un grupo arilo o NR_{9}R_{10} donde R_{9} y R_{10}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo nitrogenado) o alquenilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y Z representa un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno o un grupo mesilato, tosilato o trifluorometanosulfonato,
- para conducir al compuesto de fórmula (X):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R' tienen el mismo significado que anteriormente,
- compuestos de fórmula (VIII) o (X) que reaccionan con un compuesto de fórmula (XI):
(XI)H_{2}NXR_{9}
- en la cual X y R_{9} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
- para conducir al compuesto de fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; del cual se separan, si así se desea, sus isómeros según técnicas clásicas de separación, y que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
\newpage
12. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, solo o en combinación con uno o varios
vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12 útil como anticancerígeno.
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