JP2024508769A

JP2024508769A - Ｗｅｅ－１阻害剤としてのピリミジン化合物

Info

Publication number: JP2024508769A
Application number: JP2023550069A
Authority: JP
Inventors: シエ，ユリ; ウー，インミン; ファン，ホウシン; チエン，リュイ
Original assignee: Wigen Biomedicine Technology Shanghai Co Ltd
Current assignee: Wigen Biomedicine Technology Shanghai Co Ltd
Priority date: 2021-02-19
Filing date: 2022-02-17
Publication date: 2024-02-28
Also published as: TW202241435A; EP4296268A1; CA3206871A1; WO2022174796A1; US20240158369A1; AU2022221663A1; MX2023009678A; EP4296268A4; KR20230146607A; CN116888109A

Abstract

本発明は、Ｗｅｅ－１阻害剤としてのピリミジン化合物を開示する。具体的には、本発明は、一般式（１）の化合物、その調製方法、および抗腫瘍薬を調製することにおけるＷｅｅ－１阻害剤としての一般式（１）の化合物またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用、に関する。【化１】TIFF2024508769000261.tif43168

Description

本出願は、その全体が参照により本明細書中で援用される、２０２１年２月１９日に出願された中国特許出願第２０２１１０１９２２７４５号、２０２１年７月１９日に出願された中国特許出願第２０２１１０８１５６００３号、および２０２２年２月１１日に出願された中国特許出願第２０２２１０１２９４６０９号の優先権を主張する。

本発明は、医薬化学の分野に関し、特に、Ｗｅｅ－１キナーゼに対する阻害作用を有する新規化合物、その調製方法、および抗腫瘍薬の調製における当該化合物の使用に関する。

Ｗｅｅ－１プロテインキナーゼは、細胞周期チェックポイントにおける重要な負の制御タンパク質である。細胞周期チェックポイントには、Ｇ１期（ギャップ１期）からＳ期（ＤＮＡ合成期）へ移行するＧ１チェックポイント、Ｇ２期（ギャップ２期）からＭ期（分裂期）へ移行するＧ２チェックポイント、Ｍ期の中期から後期へ移行する紡錘体チェックポイントが含まれる。Ｇ２期チェックポイントでは、Ｗｅｅ－１プロテインキナーゼが重要な役割を担っている。Ｍ期の開始はＣＤＫ１キナーゼ活性に依存しており、Ｗｅｅ－１はＣＤＫ１タンパク質のＴｙｒ１５をリン酸化することでＣＤＫ１の活性を阻害し、細胞がＭ期に移行するのを防止している。一方、ポロキナーゼ（ｐｏｌｏｋｉｎａｓｅ）がＷｅｅ－１をリン酸化すると、Ｗｅｅ－１タンパク質の分解が活性化され、Ｍ期の開始が促進される。このように、Ｗｅｅ－１のキナーゼ活性がＧ２チェックポイントの活性を決定し、細胞のＧ２からＭへの細胞の移行を調節する［ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２０１３．１２（１９）：ｐ．３１５９－３１６４］。

細胞周期チェックポイントは、主にＤＮＡ損傷後に活性化され、細胞内のＤＮＡの修復に重要な役割を担っている。細胞周期チェックポイントが正常に活性化されると、細胞周期が阻害され、ＤＮＡの修復が促進される。チェックポイントの機能が阻害されると、ＤＮＡの損傷を修復することができなくなり、細胞はアポトーシスを起こす。正常細胞と比較して、様々な腫瘍細胞は、Ｇ１期チェックポイントの重要なタンパク質であるｐ５３タンパク質の機能低下により、主にＧ２期チェックポイントの活性化に依存してＤＮＡ損傷を修復し、アポトーシスを回避している。従って、Ｇ２期チェックポイントを阻害することにより、腫瘍細胞を選択的に死滅させることができる。Ｇ２期チェックポイントにおけるＷｅｅ－１キナーゼ活性の重要な役割は、Ｗｅｅ－１キナーゼがＤＮＡ損傷後の腫瘍細胞の修復や死滅を決定し、Ｗｅｅ－１活性を阻害することでＤＮＡ損傷後の修復されない腫瘍細胞におけるＭ期の開始を促進でき、アポトーシスを誘導することを示唆する［ＣｕｒｒＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０．５（３）：ｐ．１８６－１９１］。

Ｗｅｅ－１は、Ｇ２チェックポイントでの役割に加え、ＤＮＡ合成、ＤＮＡ相同修復、染色体ヒストンの翻訳後修飾など、腫瘍の発生や進行に密接に関係する機能に関与していることが研究により示されている［ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１１．１９４（４）：ｐ．５６７－５７９］。Ｗｅｅ－１の発現は、肝臓癌、乳癌、子宮頸癌、黒色腫、および肺癌を含む多くの腫瘍において、非常に増加している［ＰＬｏＳＯｎｅ，２００９．４（４）：ｐ．ｅ５１２０．；Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００３．３７（３）：ｐ．５３４－５４３．；ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１４．１３：ｐ．７２．］。Ｗｅｅ－１の高発現は、腫瘍の発現または予後不良と正の相関関係があり、Ｗｅｅ－１キナーゼが腫瘍の発生および進行に関与している可能性が示唆されている。ｉｎｖｉｔｒｏの細胞モデルおよびｉｎｖｉｖｏの動物モデルを用いた研究から、ＤＮＡ損傷を誘発しながらＷｅｅ－１の活性を阻害することで、様々な腫瘍の成長を有意に阻害できることが示されている［ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒ，２０１０．９（７）：ｐ．５１４－５２２．；ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２００９．８（１１）：ｐ．２９９２－３０００］。

したがって、Ｗｅｅ－１キナーゼに対して特異的で活性の高い低分子阻害剤の開発は、腫瘍治療、特にＰ５３欠失などのＧ１チェックポイントが損なわれた腫瘍をターゲットとすることに対して、重要な臨床的価値を有するであろう。

ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２０１３．１２（１９）：ｐ．３１５９－３１６４ＣｕｒｒＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０．５（３）：ｐ．１８６－１９１ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１１．１９４（４）：ｐ．５６７－５７９ＰＬｏＳＯｎｅ，２００９．４（４）：ｐ．ｅ５１２０．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００３．３７（３）：ｐ．５３４－５４３．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０１４．１３：ｐ．７２．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒ，２０１０．９（７）：ｐ．５１４－５２２．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２００９．８（１１）：ｐ．２９９２－３０００

本発明は、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^６）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、３員～１１員ヘテロシクロアルキル、または５員～１１員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、前記（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、前記３員～１１員ヘテロシクロアルキル、または前記５員～１１員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）ｎＯＲ^８－、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；
Ｚは、化学結合、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、または－ＮＨ－であり；

環Ａは、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、５員～１４員ヘテロアリール、または３員～１４員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、または前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、-（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらに結合しているＳ原子とともに４員～７員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記４員～７員ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、および－ＣＮのうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；

各Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、３員～１１員ヘテロシクロアルキル、または５員～１１員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、前記（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、前記３員～１１員ヘテロシクロアルキル、または前記５員～１１員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは２つの隣接するＲ^３は、それらに結合している原子とともに、５員～９員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキルを形成し得、ここで、前記５員～９員ヘテロシクロアルキルまたは前記（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、―（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；

環Ｂは、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールまたは５員～１１員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－ＯＲ^８、－（ＣＨ２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｎ（Ｒ^９）（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、-ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＣＨ_２－３員～１５員ヘテロシクロアルキル、３員～１５員ヘテロシクロアルキル、５員～９員ヘテロアリール、または（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、前記－ＣＨ_２－３員～１５員ヘテロシクロアルキル、前記３員～１５員ヘテロシクロアルキル、前記５員～９員ヘテロアリール、または前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－ＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｎ（Ｒ^９）（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＣＨ_２－３員～１５員ヘテロシクロアルキル、３員～１５員ヘテロシクロアルキル、５員～９員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、および－Ｒ^７のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは２つの隣接するＲ^４は、それらに結合している原子とともに、５員～９員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキルを形成し得、ここで、前記５員～９員ヘテロシクロアルキルまたは前記（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－ＯＲ^８、-（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｎ（Ｒ^９）（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９、

、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、(Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＣＨ_２－４員～９員ヘテロシクロアルキル、４員～９員ヘテロシクロアルキル、５員～９員ヘテロアリール、および（Ｃ６～Ｃ１０）アリールのうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；

Ｒ^５は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ^６は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ^７は、３員～１１員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、Ｒ^８、－ＯＲ^８、および－ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキルであるか、あるいは同じＮ原子上のＲ^８およびＲ^９は、それらに結合しているＮ原子とともに、３員～１１員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記３員～１１員ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^１０、および－ＯＲ^１０のうちの１、２、３、または４つ任意に置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであるか、あるいは同じＮ原子上のＲ^１１およびＲ^１２は、それらに結合しているＮ原子とともに、４員～６員のヘテロシクロアルキルを形成し得；かつ
ｐは、０、１、または２の整数であり、ｑは、１、２、３、または４の整数であり、ｒは、１、２、または３の整数であり、ｓは、１、２、３、または４の整数であり、ｎは、０、１、２、または３の整数であり、ｍは、１、２、または３の整数である。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ２～Ｃ３）アルキニル、または５員～６員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ３）アルキニル、または前記５員～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、および－ＯＣＨ_３のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよい。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｙは－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、

であり；好ましくは、Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、

であり；かつ、より好ましくは、Ｙは、－ＣＮである。

別の好ましい実施形態において、一般式（１）において、環Ａは、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、５員～１０員ヘテロアリール、または５員～１０員ヘテロシクロアルキルである。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、環Ａは、

であり；好ましくは、環Ａは、

であり；好ましくは、環Ａは、

であり；好ましくは、環Ａは、

である。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、または前記（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ_３、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＮのうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらに結合しているＳ原子とともに、４員～６員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記４員～６員ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ_３、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＮのうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよい。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、構造単位：

は、

であり；好ましくは、

であり;より好ましくは、

であり、より好ましくは、

である。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、各Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＲ^１１、－ＣＨ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＲ^１１、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、－ＳＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、４員～８員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記フェニル、前記４員～８員ヘテロシクロアルキル、または前記５員～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＮのうちの１、２、３、または４個で任意に置換されていてもよく；あるいは２つの隣接するＲ^３は、それらに結合している原子とともに、５員～７員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルを形成し得、ここで、前記５員～７員ヘテロシクロアルキルまたは前記（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ_３、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＮのうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよい。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、各Ｒ^３は、独立して－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＮＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

であり；好ましくは、Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ_３、－ＣＮ、

であり；より好ましくは、Ｒ^３は、－Ｈ、－Ｆ、ＯＣＨ_３、

である。

は、

であり；好ましくは、

であり;より好ましくは、

であり、より好ましくは、

である。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、環Ｂは、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは５員～１０員ヘテロアリールである。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、環Ｂは、

である。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、各Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＲ^１１、－（ＣＨ_２）_２ＯＲ^１１、－（ＣＨ_２）_３ＯＲ^１１、－ＯＲ^１１、－ＣＨ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－（ＣＨ_２）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－（ＣＨ_２）_３ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）（ＣＨ_２）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、－ＳＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－ＣＨ_２－４員～１１員ヘテロシクロアルキル、４員～１１員ヘテロシクロアルキル、５員～９員ヘテロアリール、または（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであって、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、前記－ＣＨ_２－４員～１１員ヘテロシクロアルキル、前記４員～１１員ヘテロシクロアルキル、前記５員～９員ヘテロアリール、または前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは環Ｂ上の２つの隣接するＲ^４は、それらが結合している原子とともに、５員～７員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルを形成し得、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記シクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよい。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、各Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

である。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、各Ｒ^４は、独立して、

である。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｒ^４は、好ましくは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－ＳＣＨ_３、

であり；より好ましくは、Ｒ^４は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、

である。

別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、環Ｂ上の２つの隣接するＲ^４は、それらに結合している原子とともに、５員～７員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、

であり；あるいは環Ｂ上の２つの隣接するＲ^４は、それらに結合する原子とともに、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルを形成し得；ここで、前記（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルは、

であり；ここで、前記５員～７員ヘテロシクロアルキルおよび前記（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

は、

である。

は、

である。

は、

である。

は、好ましくは、

であり；より好ましくは、

である。

本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、一般式（２）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑ、およびｓは、上記で定義した通りであり、詳細な説明において例示される。

本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、一般式（３ａ）もしくは一般式（３ｂ）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑおよびｓは、上記で定義した通りであり、詳細な説明において例示される。

本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、一般式（４）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する：

式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑ、およびｓは、上記で定義した通りであり、詳細な説明において例示される。

本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、一般式（５ａ）もしくは一般式（５ｂ）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式中、Ａ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑおよびｓは、上記で定義した通りであり、詳細な説明において例示される。

本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、一般式（６）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式中、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑ、およびｓは、上記で定義した通りであり、詳細な説明において例示される。

本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、一般式（７ａ）、一般式（７ｂ）、一般式（７ｃ）、一般式（７ｄ）、一般式（７ｅ）、一般式（７ｆ）もしくは一般式（７ｇ）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式中、Ｂ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑおよびｓは、上記で定義した通りであり、詳細な説明において例示される。

本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、一般式（８ａ）、一般式（８ｂ）、一般式（８ｃ）、一般式（８ｄ）、一般式（８ｅ）、一般式（８ｆ）もしくは一般式（８ｇ）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

式中、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑおよびｓは、上記で定義した通りであり、詳細な説明において例示される。

本発明の様々な異なる実施形態において、一般式（１）の化合物は、以下の構造：

のうちの１つを有する。

本発明は、さらに、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と、有効成分として本明細書に開示される一般式（１）の化合物またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物を提供することを意図している。

本発明はさらに、Ｗｅｅ－１プロテインキナーゼに関連する疾患を処置、調節または予防するための医薬を調製することにおける、本明細書に開示される一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記医薬組成物の使用を提供することを意図している。

本発明はさらに、Ｗｅｅ－１プロテインキナーゼに関連する疾患を処置、調節または予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に開示されている一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記医薬組成物を対象に投与すること、を含む方法を提供することを意図している。

本発明者らは、Ｗｅｅ－１プロテインキナーゼ阻害作用を有する様々なクラスの新規化合物の合成および注意深い研究を通じて、一般式（１）の化合物が驚くほど強力なＷｅｅ－１プロテインキナーゼ阻害活性を有することを見出した。

本発明の前述の一般的説明および以下の詳細な説明は、どちらも例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図するものと理解されたい。

（化合物の合成）

本明細書に開示される一般式（１）の化合物の調製方法を以下に具体的に記載するが、これらは本発明を何ら限定することを意図していない。

上記の式（１）の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせた標準的な合成技術、周知の技術を使用して、合成され得る。さらに、本明細書に記載される溶媒、温度および他の反応条件は異なっていてもよい。化合物の合成のための出発物質は、合成的にまたは商業的に入手することができる。本明細書に記載の化合物および様々な置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９２）；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４^ｔｈＥｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ２０００、２００１）、ならびにＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳＩＮＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３^ｒｄＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９９）に見出される方法を含む、周知の技術および出発物質を用いて合成され得る。化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書で提供される式に様々な基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって、変更され得る。

１つの態様において、本明細書に記載された化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製される。ただし、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などの方法に関わる条件は、以下の記載に限定されない。また、本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の種々の合成方法を任意に組み合わせて簡便に調製され得、このような組み合わせは、本発明が関連する当業者によって容易に決められ得る。１つの態様において、本発明は、一般式（１）の化合物の調製方法をさらに提供し、ここで、前記一般式（１）の化合物は、下記一般反応スキーム１、２、３、または４によって調製される。

一般反応スキーム１

一般式（１）の化合物の実施形態は、一般反応スキーム１に従って調製され得、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｓ、ｑ、および環Ａおよび環Ｂは上記で定義した通りであり、Ｈは水素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｃｌは塩素を表し、Ｓは硫黄を表し、Ｏは酸素を表す。一般反応スキーム１に示すように、化合物１－１および化合物１－２をアルカリ条件下で置換反応させて化合物１－３を生成し、化合物１－３とｍ－ＣＰＢＡとを反応させて化合物１－４を生成し、化合物１－４および化合物１－５を置換反応に付して目的化合物１－６を生成する。

一般反応スキーム２

一般式（１）の化合物の実施形態は、一般反応スキーム２に従って調製され得、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、ｓ、ｑ、環Ａおよび環Ｂは上記で定義した通りであり、Ｈは水素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｃｌは塩素を表し、Ｓは硫黄を表し、Ｏは酸素を表す。一般反応スキーム２に示すように、化合物２－１および２－２をアルカリ条件下で置換反応させて化合物２－３を生成し、化合物２－３とｍ－ＣＰＢＡとを反応させて化合物２－４を生成し、化合物２－４および化合物２－５を置換反応に付して目的化合物２－６を生成する。

一般反応スキーム３

一般式（１）の化合物の実施形態は、一般反応スキーム３に従って調製され得、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｓ、ｑ、環Ａおよび環Ｂは上記定義の通りであり、Ｈは水素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｃｌは塩素を表し、Ｓは硫黄を表し、Ｏは酸素を表し、Ｂはボロン酸、ボロン酸エステルまたはトリフルオロボレートを表し、Ｌ^１は臭素またはヨウ素を表す。一般反応スキーム３に示すように、化合物３－１と化合物３－２をアルカリ条件下で置換反応させて化合物３－３を生成し、化合物３－３とＹ－Ｂとをカップリング反応させて目的化合物３－４を生成し、化合物３－４とｍ－ＣＰＢＡとを反応させて化合物３－５を生成し、化合物３－５および化合物３－６を置換反応に付して目的化合物３－７を生成する。

一般反応スキーム４

一般式（１）の化合物の実施形態は、一般反応スキーム４に従って調製され得、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、ｓ、ｑ、環Ａおよび環Ｂは上記で定義した通りであり、Ｈは水素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｃｌは塩素を表し、Ｓは硫黄を表し、Ｏは酸素を表し、Ｌ^２は臭素または塩素を表す。一般反応スキーム４に示すように、化合物４－１および化合物４－２をアルカリ条件下で置換反応させて化合物４－３を生成し、化合物４－３とｍ－ＣＰＢＡとを反応させて化合物４－４を生成し、化合物４－４および化合物４－５を置換反応に付して目的化合物４－６を生成する。

化合物のさらなる形態

本明細書において「薬学的に許容される」とは、担体や希釈剤など、化合物における生物学的活性または特性の消失を引き起こさず、比較的無毒の物質を指す。例えば、個体に、ある物質を投与する場合、その物質は、望ましくない生物学的作用、またはその含有成分のいずれかと有害な相互作用を、引き起こさない。

用語「薬学的に許容される塩」は、投与を受ける生物体に著しい刺激を与えず、または化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の形態を指す。ある特定の態様において、前記薬学的に許容される塩は、一般式（１）の化合物を、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸、と反応させることによって得られる。

薬学的に許容可能な塩は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒における結晶化の際に選択的に形成される。溶媒が水の場合は水和物が、溶媒がエタノールの場合はアルコラートが形成される。一般式（１）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法に従って好都合に調製または形成される。例えば、一般式（１）の化合物の水和物は、水／有機溶媒の混合溶媒における再結晶によって好都合に調製され、使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態のいずれかで存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。

他の特定の例では、一般式（１）の化合物は、非晶質、粉砕、およびナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない異なる形態で調製される。さらに、式（１）の化合物は、結晶形態を含むが、多形体であってもよい。多形体は、化合物の同じ元素の異なる格子配列を含む。多形体は、一般に、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的特性、電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度などの様々な要因により、単一の優勢な結晶系になる場合がある。

別の態様では、一般式（１）の化合物は、キラル中心および／または軸不斉を有し得、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、単一ジアステレオマーおよびシス-トランス異性体の形態で存在し得る。各キラル中心または軸不斉は、独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を含むことを意味する。

本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、前記化合物は、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）およびＣ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で標識され得る。他の例として、重水素を用いて水素原子を置換して重水素化化合物を形成することができる。重水素と炭素とによって形成される結合は、一般的な水素と炭素とによって形成される結合よりも強く、重水素化されていない医薬と比較して、一般に、重水素化医薬は、副作用の低減、医薬の安定性の向上、効力の増強、ｉｎｖｉｖｏ半減期の延長などの利点を有している。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲に包含されることが意図される。

用語の説明

特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語は、以下のように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は文脈において特に明記しない限り、複数の意味を含むことに留意されたい。特に明記しない限り、質量分析法、核磁気共鳴分光法、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学のような従来の方法が用いられる。本明細書において、「または」または「および」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。

特に指定しない限り、「アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖状および分岐状の基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルなどの、１～４個の炭素原子を有する低級アルキルが好ましい。本明細書で使用される場合、「アルキル」は、非置換および置換アルキル、特に１つ以上のハロゲンで置換されたアルキルを含む。好ましいアルキルは、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３（ＣＨ_３）ＣＨ、^ｉＰｒ、^ｎＰｒ、^ｉＢｕ、^ｎＢｕおよび^ｔＢｕから選択される。

特に指定しない限り、「アルケニル」は、炭素－炭素二重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～１４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の基を含む。ビニル、１－プロペニル、１－ブテニルまたは２－メチルプロペニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルケニルが、好ましい。

特に指定しない限り、「アルキニル」は、炭素－炭素三重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～１４個の炭素原子を含む直鎖状および分枝状の基を含む。エチニル、１－プロピニルまたは１－ブチニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルキニルが、好ましい。

特に指定しない限り、「シクロアルキル」は、非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指し、部分的に不飽和のシクロアルキルは、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合、「シクロアルケニル」、または炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合、「シクロアルキニル」と呼ばれることがある。前記シクロアルキルは、単環式基または多環式基、およびスピロ環（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）を含み得る。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは単環式である。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、単環式または二環式である。前記シクロアルキルの環炭素原子は、任意に、酸化されてオキソ基またはスルフィド基を形成し得る。前記シクロアルキルは、シクロアルキレンをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、０、１または２個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、１または２個の二重結合を含む（部分不飽和シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、アリールおよびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、アリールおよびシクロアルキルと縮合していてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルカンファニル、ノルピナニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルなどが挙げられる。

特に指定しない限り、「アルコキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシなどの１～６個の炭素原子を有するものである。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、非置換および置換アルコキシ、特に１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシを含む。好ましいアルコキシは、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２Ｏ、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ、^ｉ－ＰｒＯ、^ｎ－ＰｒＯ、^ｉ－ＢｕＯ、^ｎ－ＢｕＯおよび^ｔ－ＢｕＯから選択される。

特に指定しない限り、「アリール」は、単環式または多環式である芳香族炭化水素基を指す。例えば、単環式のアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基と縮合し得る。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、およびフェナントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、「アリールオキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアリール基を指す。前記アリールオキシの例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、「アリーレン」は、上記で定義された２価のアリールを指す。アリーレンの例としては、フェニレン、ナフチレン、およびフェナントリレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族基を指し、前記「ヘテロアリール」は単環式または多環式である。例えば、単環式ヘテロアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基または他の単環式ヘテロシクロアルキル基と縮合する。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピリジル、ピロロピリミジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル、

が挙げられるが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、「ヘテロアリーレン」は、上記で定義された２価のヘテロアリールを指す。

特に指定しない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、ホウ素、リン、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、環構造の部分として任意に１つ以上のアルケニレンを含み得る非芳香族環または環系を指す。部分不飽和ヘテロシクロアルキルは、前記ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの二重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルケニル」と呼ばれることがあり、前記ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの三重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルキニル」と呼ばれることがある。前記ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式系（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）を含み得る。いくつかの実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。前記ヘテロシクロアルキルの環炭素原子およびヘテロ原子は、任意に、酸化されて、オキソ基もしくはスルフィド基または他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）もしくはＳ（Ｏ）_２、Ｎ－オキシドなど）を形成していてもよく、または窒素原子は４級化されていてもよい。前記ヘテロシクロアルキルは、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合していてもよい。いくつかの実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、０～３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、０～２個の二重結合を含む。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、チエニルなどのベンゾ誘導体も含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキルは、縮合芳香環の環原子を含む任意の環原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、アゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、Ｎ－モルホリニル、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キニニル（ｑｕｉｎｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、Ｎ－メチルピペリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ヒダントイニル、ジオキソラニル、フタルイミジル、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリドニル、３－ピロリニル、チオピラニル、ピロニル、テトラヒドロチエニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、インドリニル、

が挙げられるが、これらに限定されない。

特に指定しない限り、「ヘテロシクロアルキレン」は、上記で定義した２価のヘテロシクロアルキルを指す。

特に指定しない限り、「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。基名の前の用語「ハロ」（または「ハロゲン化」）は、その基が部分的または完全にハロゲン化されていること、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌによって任意の組み合わせで置換されていることを示す。

「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性があるが、必ずしも生じないことを意味し、その記載には、その事象または状況が生じる例および生じない例が含まれる。

置換基「－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－」は、置換基中の２個の酸素原子が、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール中の２個の隣接する炭素原子に結合していることを意味し、例えば、以下のとおりである。

リンカー基の番号が－（ＣＨ_２）_０－のように０である場合、そのリンカー基が単結合であることを意味する。

変数の１つが化学結合から選択される場合、この変数によってリンクされる２つの基が直接リンクされることを意味する。例えば、Ｘ－Ｌ－ＹのＬが化学結合を表す場合、実際にはＸ－Ｙの構造であることを意味する。

用語「員環」は、任意の環状構造を含む。用語「員」は、環を形成する主鎖原子の数を指す。例えば、シクロヘキシル、ピリジル、ピラニルおよびチオピラニルは、６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは、５員環である。

用語「部分」は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、一般に、分子に含まれる、または分子に結合する化学物質を指すとみなされる。

具体的な医薬品・医療用語

本明細書で使用される「許容可能な」という用語は、処方成分または活性成分が、一般的な治療対象の健康に過度に有害な作用を及ぼさないことを意味する。

本明細書で使用される用語「処置」、「処置経過」、および「治療」は、疾患の症状または状態を緩和、阻害、または改善すること、合併症の発生を阻害すること、根底となるメタボリック症候群を改善または予防すること、疾患または状態の発生を阻害すること（例えば、疾患または状態の進行を制御すること）、疾患または症状を緩和すること、疾患または症状を退行させること、および疾患または症状によって引き起こされる合併症を緩和すること、または疾患もしくは症状によって引き起こされる兆候を予防もしくは処置することを含む。本明細書で使用される場合、化合物または医薬組成物は、投与されると、疾患、症状、または状態を改善することができ、特に、疾患の重症度を改善させる、発症を遅らせる、進行を遅らせる、または持続期間を短縮することができる。固定投与もしくは一時投与、または継続投与もしくは間欠投与は、投与に起因するか、または投与に関連し得る。

「有効成分」とは、一般式（１）の化合物、および一般式（１）の化合物の薬学的に許容可能な無機塩または有機塩を指す。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心または軸不斉）を含んでいてもよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、および単一ジアステレオマーの形態で存在し得る。存在し得る不斉中心は、分子上の様々な置換基の特性に依存する。これらの不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体形態を含むことを意味する。

本明細書では、「化合物」、「組成物」、「薬剤」または「医薬または医薬品」などの用語は、互換的に用いられ、いずれも、個体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用により所望の薬理的および／または生理学的反応を誘発することができる化合物または組成物を指す。

「投与される、投与する、または投与」という用語は、本明細書では化合物もしくは組成物の直接投与、または活性化合物のプロドラッグ、誘導体、アナログ等の投与を指す。

本発明の広い範囲を定義する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施形態に示される関連する値は、可能な限り正確に本明細書に示されている。しかし、どのような数値も本質的に、ある種の試験方法から必然的に生じる標準偏差を含んでいる。ここで、「約」とは、一般に、実際の値が特定の値または範囲±１０％、５％、１％、または０．５％以内であることを意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者が考えるように、実際の数値が平均値の許容できる標準誤差の範囲内にあることを示す。実験例を除きまたは特に明記されない限り、本明細書で使用されるすべての範囲、量、値および百分率（例えば、材料の量、時間の長さ、温度、運転条件、量の割合などを記載するために）は、用語「約」によって修正されことが理解される。したがって、特に明記されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、すべて所望により変化し得る近似値である。少なくとも、これらの数値パラメータは、示された有効数字または従来の丸め規則を使用して得られた数値と解釈されるべきである。

本明細書で使用される科学技術用語は、本明細書で別途定義されない限り、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書で使用される単数形の名詞は、文脈と矛盾しない限り、それらの複数形を包含し、使用される複数形の名詞は、それらの単数形も包含する。

治療用途

本発明は、Ｗｅｅ１キナーゼの阻害における一般式（１）の化合物または本発明の医薬組成物の使用、ひいては、Ｗｅｅ１キナーゼ活性に関連する１つ以上の障害の処置における使用を提供する。したがって、特定の実施形態において、本発明は、Ｗｅｅ１キナーゼ介在性障害を処置するための方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む。

いくつかの実施形態において、構造一般式（１）の化合物を含む有効量の任意の前述の医薬組成物を、必要とする個体に投与することを含む、癌を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、一般式（1）の化合物は、追加の抗癌剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、一般式（1）の化合物は、ゲムシタビンと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、前記癌は、Ｗｅｅ１キナーゼによって介在される。他の実施形態において、前記癌は、血液癌および固形腫瘍であり、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、ならびに多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、および骨髄増殖性家族症候群を含む骨髄腫）、および固形腫瘍（例えば、前立腺、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌、および軟部組織癌などの癌腫、骨肉腫、ならびに間質性腫瘍）などが挙げられるが、これらに限定されない。

投与経路

本明細書で開示される化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全かつ有効な量の、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む種々の製剤に調製することができ、ここで「安全かつ有効な量」とは、重篤な有害作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するのに充分な化合物の量を意味している。化合物の安全かつ有効な量は、処置される対象の年齢、状態、処置の経過、および他の特定の状態に従って決定される。

「薬学的に許容可能な賦形剤または担体」とは、ヒトでの使用に適し、かつ、充分な純度および低毒性を有していなければならない、１つ以上の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。ここで「適合性」とは、組成物の成分が、化合物の医薬的効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物と相互混合することが可能であることを意味する。薬学的に許容可能な賦形剤または担体の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウムまたは酢酸セルロース）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などが挙げられる。

本発明の化合物を投与する場合、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）または局所的に投与することができる。

経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤（ｐｕｌｖｉｓｅｓ）および顆粒が含まれる。これらの固形剤形において、前記活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤；(ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤
剤；（ｈ）カオリンなどの吸着剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、またはこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、前記剤形は、緩衝剤を更に含んでもよい。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの固体剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で周知の他の材料などのコーティングおよびシェルを用いて、調製され得る。これらは不透明化剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物は、消化管の特定の部分で遅延して放出され得る。使用され得る埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス系物質が挙げられる。必要に応じて、前記活性化合物は、１つ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルを形成し得る。

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルなどが含まれる。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、またはこれらの物質の混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。

このような不活性希釈剤に加えて、前記組成物は更に、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含み得る。

懸濁液は、活性化合物に加えて、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメチラート、ならびに寒天、またはこれらの物質の混合物などの、懸濁剤を含み得る。

非経口注射用組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物が含まれる。

本発明の化合物を局所投与するための剤形としては、軟膏、散剤、パッチ、スプレー、および吸入剤などが挙げられる。前記有効成分は、生理学的に許容可能な担体、および必要に応じて要求され得る任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合される。

本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容可能な化合物と組み合わせて投与され得る。本発明の医薬組成物が使用される場合、処置対象となる哺乳動物（ヒトなど）に対して、安全かつ有効な量の本発明の化合物が投与され、ここで、その用量は、薬学的に有効な用量である。６０ｋｇのヒトの場合、１日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは５０～１０００ｍｇである。なお、具体的な投与量の決定にあたっては、投与経路、患者の健康状態等も考慮されるが、これらは当業者には周知である。

本発明で述べた上記の特徴、または実施形態において上述した特徴は、任意に組み合わせることができる。本明細書に開示される全ての特徴は、任意の組成物の形態で使用することができ、本明細書に開示される様々な特徴は、同一、同等または類似の目的を提供する任意の代替の特徴で置き換えることができる。従って、特に明記しない限り、本明細書で開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例に過ぎない。

（詳細な説明）
上記の化合物、方法および医薬組成物の様々な特定の態様、特徴および利点は、以下のように詳細に記載され、これにより本発明の内容が非常に明確になるであろう。以下の詳細な説明および実施例は、参考のために特定の実施形態を記述していることを理解されたい。本発明の説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または修正を加えることができ、そのような均等物も、本明細書で定義される本発明の範囲内に入る。

すべての実施例において、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルをＶｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ４００核磁気共鳴装置で記録し、化学シフトをδ（ｐｐｍ）で表した；分離用シリカゲルは特に指定がなければ２００～３００メッシュのシリカゲルを使用し、溶離液の比率は体積比であった。

本発明では、以下の略号を使用する：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）_２Ｏ）；重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）；１０－カンファースルホン酸（β）（ＣＳＡ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；ｎ－ヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；アセトニトリル（ＭｅＣＮ）；１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；１，４－ジオキサン（１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ）；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；４－(ジメチルアミノ)ピリジン（ＤＭＡＰ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；時間（ｈ）；イソプロパノール（ＩＰＡ）；分（ｍｉｎ）；炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）；酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）；リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）；分（ｍｉｎ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；質量分析（ＭＳ）；メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）；ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）；ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）；核磁気共鳴（ＮＭＲ）；ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）；パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）；石油エーテル（ＰＥ）；（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニリル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ_３）；２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）；テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＢ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）；１－プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）；４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９,９－ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）；液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）；保持時間（ＲＴ）

実施例１：化合物１の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿１－２の合成

ｉｎｔ＿１－１（３．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン(１００ｍＬ)に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４.８ｇ、２２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で一晩インキュベートして反応させた。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ希塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、最後に飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸留して、淡褐色ゲルを粗生成物として得た（４．０ｇ、収率７３％）。この粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 273 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿１－４の合成

ｉｎｔ＿１－２（４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿１－３（１．３６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム(７．１４ｇ、１６１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８４５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気下８５℃で一晩、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまでインキュベートした。反応液を濾過し、減圧蒸留して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）に付し、淡黄色固体生成物（２．７ｇ、収率６５％）を得た。

ESI-MS m/z: 286 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿１－５の合成

ｉｎｔ＿１－４（２．４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で一晩インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、淡黄色固体（１．６ｇ、収率１００％）を得た。粗生成物を、次の反応にそのまま使用した。

ESI-MS m/z: 186 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿１－７の合成

ｉｎｔ＿１－６（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－５（３．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５．５７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ）を加えた。反応液を５０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで一晩インキュベートした。反応液を室温まで冷却し、白色固体を沈殿させ、濾過して生成物を得た。生成物を乾燥し、白色固体を得た（１．２ｇ、収率３３％）。

¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 2.49 (s, 3H)

ESI-MS m/z: 335 [M+H]⁺

ステップ５：化合物ｉｎｔ＿１－８の合成

ｉｎｔ＿１－７（３３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ)に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、混合物を室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物（３３５ｍｇ）を得た。粗生成物を、そのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 351 [M+H]⁺

ステップ６：化合物ｉｎｔ＿１－１０の合成

ｉｎｔ＿１－８（３３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿１－９（２９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）で精製し、白色固体（１６０ｍｇ、収率３１％）を得た。

ESI-MS m/z: 535 [M+H]⁺

ステップ７：化合物ｉｎｔ＿１－１１の合成

ｉｎｔ＿１－１０（８００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ)に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、黄色固体（８００ｍｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物を、次の反応にそのまま使用した。

ESI-MS m/z: 435 [M+H]⁺

ステップ８：化合物１の合成

ｉｎｔ＿１－１１（８００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（３７～４０％、１ｍＬ）および酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）に付し、淡黄色固体生成物を得た（５００ｍｇ、収率６０％）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 449 [M+H]⁺

実施例２：化合物３の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿３－２の合成

ｉｎｔ＿３－１（２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－５（１．５５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．３２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、５．８３ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで一晩インキュベートした。反応液を室温まで冷却し、回転蒸発で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体（１．５ｇ、収率４６．３％）を得た。

ESI-MS m/z: 388 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿３－３の合成

ｉｎｔ＿３－２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ)、リン酸カリウム（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、トルエン（７．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶解した。酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加える前に、混合物をアルゴンで３回パージした。アルゴン雰囲気下、混合物を１００℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、回転蒸発で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体（６１ｇ、収率６７．１％）を得た。

ESI-MS m/z: 350 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿３－４の合成

ｉｎｔ＿３－３（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、３４８．６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物（３３５ｍｇ）を得た。粗生成物をそのまま次の反応に使用した。

ESI-MS m/z: 366 [M+H]⁺

ステップ４：化合物３の合成

ｉｎｔ＿３－４（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿３－５（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を逆相分取クロマトグラフィーで精製し、白色固体（８０ｍｇ、収率６３％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (td, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.64-0.54 (m, 2H).

ESI-MS m/z: 464 [M+H]⁺

実施例３：化合物６の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿６－３の合成

ｉｎｔ＿６－１（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿６－２（１．３７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム(４．１７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（７４１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン(１００ｍＬ）に溶解し、混合物を８５℃で一晩、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまでインキュベートした。反応液を濾過し、減圧蒸留して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）に付し、淡黄色固体生成物を得た（１．２ｇ、収率４９％）。

ESI-MS m/z: 382 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿６－４の合成

ｉｎｔ＿６－４（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、８９３．３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、混合物を室温で３０分撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物（１．１ｇ）を得た。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 398 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿６－５の合成

ｉｎｔ＿６－４（１．３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿３－５（７６７．４ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（７１８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）で精製し、白色固体（１．１ｇ、収率７０％）を得た。

LC-MS: 496 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿６－６の合成

ｉｎｔ＿６－５（５８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（６７５ｍｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で５時間インキュベートして反応させた。混合物を希塩酸でｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末（５００ｍｇ、収率９１％）を得た。

ESI-MS m/z: 468 [M+H]⁺

ステップ５：化合物６の合成

ｉｎｔ＿６－６（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で一晩撹拌して反応させた。溶媒を減圧濃縮により除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、オフホワイト色の固体（４０ｍｇ、収率４３％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88 (d, J = 72.4 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 467 [M+H]⁺

実施例４：化合物７の合成

ステップ１：化合物７の合成

ｉｎｔ＿６－６（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸メチルアミン（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で一晩撹拌して反応させた。溶媒を減圧濃縮して除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、オフホワイト色の固体（８ｍｇ、収率７％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 481 [M+H]⁺

実施例５：化合物８の合成

ステップ１：化合物８の合成

ｉｎｔ＿６－６（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、０．０９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで反応させた。溶媒を減圧濃縮して除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、オフホワイト色の固体（６１ｍｇ、収率５６％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.35 (s, 6H), 3.10 (s, 6H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 495 [M+H]⁺

実施例６：化合物９の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿９－２の合成

ｉｎｔ＿９－１（１．４８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿１－５（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ(２．８２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで一晩撹拌した。反応液を回転蒸発で濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色固体（３００ｍｇ、収率１３％）を得た。

ESI-MS m/z: 424 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿９－３の合成

ｉｎｔ＿９－２（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－（フラン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソラン（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン(４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合溶媒に溶解した。アルゴン雰囲気下、混合物を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間撹拌した。反応液を回転蒸発で濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、オレンジ色の固体（４０ｍｇ、収率５５％）を得た。

ESI-MS m/z: 364 [M+H]⁺

ステップ３：化合物９の合成

ｉｎｔ＿９－２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿３－５（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣＳＡ（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（５０ｍｇ、収率９３％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 16.8, 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 3H), 3.57 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 2.47 (s, 4H).

ESI-MS m/z: 490 [M+H]⁺

実施例７：化合物１１の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿１１－２の合成

ｉｎｔ＿１１－１（１．４５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿１－５（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．８２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで一晩撹拌した。反応液を回転蒸発で濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色固体（１．７ｇ、収率７１％）を得た。

ESI-MS m/z: 376 [M+H]⁺

ステップ２：化合物１１の合成

ｉｎｔ＿１１－２（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿３－５（２５８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＣＳＡ（７４３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８５℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（５１０ｍｇ、収率６４％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 502 [M+H]⁺

実施例８：化合物１２の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿１２－１－２の合成

ｉｎｔ＿１２－１－１塩酸塩（１０．０ｇ、４６．１０ｍｍｏｌ）をＴｆＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、ＮＩＳ（１５．７ｇ、６９．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を室温で１６時間、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで撹拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、希ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８～９に調整し、濾過して黒色固体のｉｎｔ＿１２－１－２（１４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、粗生成物)を得た。この粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 305 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿１２－１－３の合成

ｉｎｔ＿１２－１－２（１４．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２５．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ、２６．４ｍＬ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１４．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、１９．２ｍＬ）を室温で加えた。反応溶液を室温で１６時間、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮し、粗生成物（１．１ｍｇ）を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１～１／９）で精製し、白色固体（１０ｇ、収率５３．７％）を得た。

ESI-MS m/z: 349 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿１２－１－４の合成

ｉｎｔ＿１２－１－３（６．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（８．９０ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム水溶液（２Ｍ、１４．８ｍＬ)、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ)の混合溶媒に溶解した。アルゴン雰囲気下、混合物を１００℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで５時間撹拌した。反応液を回転蒸発で濃縮し、粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥＴＯＡＣ／ＰＥ＝０／１～１／９）で精製し、白色固体（２．５ｇ、収率５７．６％）を得た。

¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.61 (br s, 2H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.48-1.37 (m, 9H)

ESI-MS m/z: 237 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿１２－１の合成

ｉｎｔ＿１２－１－４（２．３０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０．０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下（１５．０Ｐｓｉ．）、反応溶液を室温で１６時間、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまでインキュベートした。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧濃縮して黄色ゲルを得た（２．００ｇ、収率９６．９％）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 6.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)

ESI-MS m/z: 207 [M+H]⁺

ステップ５：化合物ｉｎｔ＿１２－２の合成

ｉｎｔ＿１－８（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿１２－１（７８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）で精製し、黄色固体（１．２ｇ、収率８７％）を得た。

ESI-MS m/z: 549 [M+H]⁺

ステップ６：化合物ｉｎｔ＿１２－３の合成

ｉｎｔ＿１２－２（１．２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン(１００ｍＬ)に溶解し、トリフルオロ酢酸（６．２４ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、黄色固体（１ｇ、粗生成物）を得た。粗生成物は次の反応にそのまま使用した。

ESI-MS m/z: 449 [M+H]⁺

ステップ７：化合物１２の合成

ｉｎｔ＿１２－３（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（３７～４０％、２ｍＬ）および酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）に付し、淡黄色固体生成物（７００ｍｇ、収率９２％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.96 (brs, 1H), 9.27 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.35 (s, 9H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 463 [M+H]⁺

実施例９：化合物１３の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿１３－１－２の合成

ｉｎｔ＿１２－１－３（３．００ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿１３－１－１（４．９７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム水溶液（２．００Ｍ、７．４２ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０６ｍｇ、７４２μｍｏｌ)を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、混合物を１００℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで５時間撹拌した。反応液を回転蒸発で濃縮し、粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１～１／９）で精製し、白色固体（１．２ｇ、収率５３．１％）を得た。

ESI-MS m/z: 249 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿１３－１の合成

ｉｎｔ＿１３－１－２（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０．０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下（１５．０Ｐｓｉ．）、反応溶液を室温で１６時間、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまでインキュベートした。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧濃縮して黄色ゲルを得た（６００ｍｇ、収率６１％）。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.49 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H)

ESI-MS m/z: 221 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿１３－２の合成

ｉｎｔ＿１－８（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿１３－１（７９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ)とトリフルオロ酢酸（６３．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）で精製し、黄色固体（３４ｍｇ、収率２１．５％）を得た。

ESI-MS m/z: 563 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿１３－３の合成

ｉｎｔ＿１３－２（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で２時間インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、黄色固体（３１ｍｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 463 [M+H]⁺

ステップ５：化合物１３の合成

ｉｎｔ＿１３－３（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（３７～４０％、１ｍＬ）および酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：1）に付し、白色固体生成物を得た（１２９ｍｇ、収率２５％）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (s, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J = 27.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

ESI-MS m/z: 477 [M+H]⁺

実施例１０：化合物１６の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿１６－１－２の合成

ｉｎｔ＿１２－１－３（３．００ｇ、７．４２ｍｍｏｌ)、ｉｎｔ＿１６－１－１（３．１９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ２Ｃｌ_２（６０６ｍｇ、７４２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、混合物を１００℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで５時間撹拌した。反応液を回転蒸発で濃縮し、粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１～１／９）で精製し、白色固体（１．４ｇ、収率５９．３％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.63 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 9H), 1.05-0.93 (m, 2H), 0.74-0.62 (m, 2H)

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿１６－１の合成

ｉｎｔ＿１６－１－２（１．２０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ_４Ｃｌ（２．０２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（２．１０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで５時間インキュベートした。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧濃縮して白色固体（４７０ｍｇ、収率４３．２％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.18-6.08 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 3.53 (br t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.42 (s, 10H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.49 - 0.43 (m, 2H)

ESI-MS m/z: 233 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿１６－２の合成

ｉｎｔ＿１－８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿１６－１（８１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６３．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）で精製し、黄色固体（６０ｍｇ、収率３７％）を得た。

ESI-MS m/z: 575 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿１６－３の合成

ｉｎｔ＿１６－２（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で２時間インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、黄色固体(５５ｍｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 475 [M+H]⁺

ステップ５：化合物１６の合成

ｉｎｔ＿１６－３（５５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（３７～４０％、１ｍＬ）および酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取カラムＨＰＬＣで精製して白色固体生成物を得た（４０ｍｇ、収率７０％）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 35.5 Hz, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.36 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 0.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H).

ESI-MS m/z: 489 [M+H]⁺

実施例１１：化合物１９の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿１９－１－２の合成

ｉｎｔ＿１２－１－３（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿１９－１－１（２．６４ｇ、３７．１ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム（８．０６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ_３（６０６ｍｇ、７４２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、混合物を１００℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで５時間撹拌した。反応液を回転蒸発で濃縮し、粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１～１／９）で精製し、白色固体（１．７ｇ、収率３９．６％）を得た。

ESI-MS m/z: 348 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿１９－１の合成

ｉｎｔ＿１９－１－２（０．７０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０．０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下（１５．０Ｐｓｉ．）、反応溶液を室温で１６時間、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまでインキュベートした。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧濃縮して白色固体（４１０ｍｇ、収率６３．５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.99 (br t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.42 (br s, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 4H), 1.65 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H)

ESI-MS m/z: 318 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿１９－２の合成

ｉｎｔ＿１－８（５６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿１９－１（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６４ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）で精製し、オレンジ色の固体（５０ｍｇ、収率５２．６％）を得た。

ESI-MS m/z: 604 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿１９－３の合成

ｉｎｔ＿１９－２（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で２時間インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、黄色固体（５０ｍｇ、粗生成物）を得た。粗生成物はそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 504 [M+H]⁺

ステップ５：化合物１９の合成

ｉｎｔ＿１９－３（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（３７～４０％、１ｍＬ）および酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、混合物を室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取カラムＨＰＬＣで精製して白色固体生成物を得た（５ｍｇ、収率１６．２％）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (s, 2H), 7.56 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.06 (d, J = 12.4 Hz, 6H), 2.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.83 (d, J = 6.3 Hz, 4H).

ESI-MS m/z: 518 [M+H]⁺

実施例１２：化合物２２の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿２２－１－１の合成

ｉｎｔ＿１２－１－３（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（３９．６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８０６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１７５．９６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、混合物をマイクロ波で１１０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１時間撹拌した。反応液を回転蒸発で濃縮し、粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）で精製し、白色固体（４２０ｍｇ、収率２７．５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (br t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿２２－１の合成

ｉｎｔ＿２２－１－１（４２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下（１５．０Ｐｓｉ．）、反応溶液を室温で１６時間、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまでインキュベートした。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧濃縮して白色ゲルを得た（３７０ｍｇ、収率９７．５％）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.10 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (br s, 4H), 2.65 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)

ESI-MS m/z: 223 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿２２－２の合成

ｉｎｔ＿１－８（１７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿２２－１（２１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）で精製し、淡黄色固体（２５０ｍｇ、収率８７％）を得た。

ESI-MS m/z: 565 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿２２－３の合成

ｉｎｔ＿２２－２（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で２時間インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、黄色固体（１００ｍｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 465 [M+H]⁺

ステップ５：化合物２２の合成

ｉｎｔ＿２２－３（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（３７～４０％、０．５ｍＬ）および酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、混合物を室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取カラムＨＰＬＣで精製して白色固体生成物（４５ｍｇ、収率５２％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.38(s, 3H).

ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺

実施例１３：化合物２９の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿２９－２の合成

ｉｎｔ＿１－８（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿２９－１（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）で精製し、淡黄色固体（５６ｍｇ、収率３３．５％）を得た。

ESI-MS m/z: 557 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿２９－３の合成

ｉｎｔ＿２９－２（１９０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、メタノールとＴＨＦとの混合溶媒（ｖ／ｖ＝１：１、１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で２時間インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、黄色固体（１９０ｍｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物を次の反応にそのまま使用した。

ESI-MS m/z: 461 [M+H]⁺

ステップ３：化合物２９の合成

ｉｎｔ＿２９－３（１９０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（３７～４０％、１ｍＬ）および酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取カラムＨＰＬＣで精製して黄色固体生成物（１０６ｍｇ、収率５５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (s, 1H), 7.79-7.55 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.52 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.99 (s, 2H), 0.91 (s, 2H).

ESI-MS m/z: 475 [M+H]⁺

実施例１４：化合物４２の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿４２－１－１の合成

ｉｎｔ＿１３－１－２（５．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、５５．０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物（４ｇ、収率９１．９％）を得た。粗生成物はそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 205 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿４２－１－２の合成

ｉｎｔ＿４２－１－１（３．８０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（３．０５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．７５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および（ＨＣＨＯ）_ｎ（８３８ｍｇ）を加えた。反応液を５０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで４時間インキュベートした。反応液に水（５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～５０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配、６０ｍＬ／分）に付し、白色固体（３．２ｇ、収率７８．８％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.86-2.91 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 2H), 2.43 ppm (s, 3H)

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿４２－１の合成

ｉｎｔ＿４２－１－２（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏl）をエタノール（３０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、ＮＨ_４Ｃｌ（４．４１ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（４．６１ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで6時間インキュベートした。反応液を濾過して濾液を得、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～６０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配、６０ｍＬ／分）に付し、黄色固体（２．４３ｇ、収率９３．９％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.82 (dd, J = 17.3, 10.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.57 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 10.9, 1.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.90 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 ppm (s, 3H)

ESI-MS m/z: 189 [M+H]⁺

ステップ４：化合物４２の合成

ｉｎｔ＿１－８（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿４２－１（５４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体を得た（３ｍｇ、収率２．３％）。

ESI-MS m/z: 475 [M+H]⁺

実施例１５：化合物４３の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿４３－1－２の合成

ｉｎｔ＿１２－１－３（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿４３－１－１（１．６４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、２．３１ｍＬ）、ＣｕＩ（１４１ｍｇ、７４２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．０１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、６．８９ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４３４ｍｇ、６１８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、混合物を７０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１～１／９）に付し、黄色固体（３．５ｇ、収率７５．６％）を得た。

ESI-MS m/z: 319 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿４３－１－３の合成

ｉｎｔ＿４３－１－２（３．５０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（６４５ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応液を室温まで温め、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで５時間インキュベートした。反応液に水（３０ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１～１／９）に付し、白色固体（２．６ｇ、収率９２％）を得た。

¹H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.98 (br t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)

ESI-MS m/z: 247 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿４３－１の合成

ｉｎｔ＿４３－１－３（２．１０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ_４Ｃｌ（３．７２ｇ、６９．４６ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（３．８８ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで２時間インキュベートした。反応液を濾過して濾液を得、濾液を濃縮した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１～１／９）に付し、白色固体（１ｇ、収率５２．９％）を得た。

1H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.51 (br t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)

ESI-MS m/z: 217 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿４３－２の合成

ｉｎｔ＿１－８（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿４３－１（８２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）で精製し、黄色固体（６５ｍｇ、収率６２％）を得た。

ESI-MS m/z: 559 [M+H]⁺

ステップ５：化合物ｉｎｔ＿４３－３の合成

ｉｎｔ＿４３－２（６５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ)をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で２時間インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、黄色固体（６０ｍｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 459 [M+H]⁺

ステップ６：化合物４３の合成

ｉｎｔ＿４３－３（５３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（３７～４０％、０．５ｍＬ）および酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取カラムＨＰＬＣで精製して黄色固体生成物（３２ｍｇ、収率５８．６％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.22 (s, 1H),2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 473 [M+H]⁺

実施例１６：化合物５２の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５２－１－３の合成

ｉｎｔ＿５２－１－１（５０ｇ、１８９ｍｍｏｌ、２５．５ｍＬ）およびｉｎｔ＿５２－１－２（４９．５ｇ、２８４ｍｍｏｌ、４０．９ｍＬ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＢ（３６．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１Ｍ、１０００ｍＬ）を加えた。反応溶液を４０℃に温め、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間インキュベートした。反応液に水（３００ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物（５２ｇ、収率９９％）を褐色油として得た。この粗生成物を次の反応にそのまま使用した。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.28-7.26 (m, 3H), 7.24 (s, 4H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 3.4, 8.9 Hz, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.77- 3.75 (m, 3H), 3.73-3.67 (m, 9H), 3.29-3.21 (m, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 4H)

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿５２－１－４の合成

ｉｎｔ＿５２－１－３（５２ｇ、１８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２ＳＯ_４（３Ｍ、２４０．００ｍＬ）を加えた。反応液を１００℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間インキュベートした。反応液に水（５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配、８０ｍＬ／分）で精製して白色固体（２５ｇ、収率８２．９％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 - 7.09 (m, 4H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.63-2.45 (m, 4H)

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿５２－１－５の合成

ｉｎｔ＿５２－1－４（１３ｇ、８１．１ｍｍｏｌ)をＨ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）に溶解し、ＫＮＯ_３（９．０２ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、反応液を－１０℃で５分間インキュベートした。反応液を氷水（５００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配、６０ｍＬ／分）で精製して黄色固体（９ｇ、収率５４．１％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19-8.03 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 4H)

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿５２－１－６の合成

ｉｎｔ＿５２－１－５（５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２Ｍ、３６．５ｍＬ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＡｃ（１４６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１３９．４μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５．５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ)を室温で加えた。ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、反応溶液を室温で１６時間インキュベートした。反応液に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）／ＤＣＭの溶離液勾配、６０ｍＬ／分）で精製して白色固体（３．７ｇ、収率６４．８％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 7.7, 13.4 Hz, 2H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 2H)

ステップ５：化合物ｉｎｔ＿５２－１の合成

ｉｎｔ＿５２－１－６（３．６０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下（１５．０Ｐｓｉ．）、反応液を室温で１６時間、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、インキュベートした。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧濃縮して白色固体（２．５ｇ、７９．６％収率）を得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 2.4, 7.9 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 2.63-2.52 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 6H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.33-1.07 (m, 2H)

ESI-MS m/z: 205 [M+H]⁺

ステップ６：化合物５２の合成

ｉｎｔ＿１－８（２００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿５２－１（１１５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２２６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（７１ｍｇ、収率１５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.90-2.55 (m, 5H), 2.26 (s, 6H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 12.4, 7.1 Hz, 2H).

ESI-MS m/z: 491 [M+H]⁺

実施例１７：化合物５５の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５５－１－２の合成

ｉｎｔ＿５５－１－１（４０．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）をＨ_２ＳＯ_４（１６０ｍＬ）に溶解し、ＨＮＯ_３（２０．９ｇ、２１６ｍｍｏｌ、１４．９ｍＬ、純度６５％）を０℃で加えた。ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、反応液を０℃で４時間インキュベートした。反応液を氷水（３００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物（３２ｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。この粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (br s, 2H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.77 ppm (s, 2H)

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿５５－１－３の合成

ｉｎｔ＿５５－１－２（３２．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、ＢＨ_３－ＴＨＦ溶液（１Ｍ、２６７ｍＬ）を０℃で加えた。反応溶液を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、０℃で４時間インキュベートした。反応液に水（６００ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）ＳｉｌｉｃａＦｌａｓｈＣｏｌｕｍｎ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離液勾配、８０ｍＬ／分）で精製して黄色固体（１７ｇ、収率６０．１％）を得た。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (br s, 2H), 3.59-3.68 (m, 4H), 2.89 ppm (t, J = 6.8 Hz, 4H)

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿５５－１－４の合成

ｉｎｔ＿５５－１－３（１５ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５．９ｇ、３５５ｍｍｏｌ、４９．４ｍＬ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、ＭｓＣｌ（２３．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）を０℃で加えた。反応溶液を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、０℃で３時間インキュベートした。反応液に氷水（２００ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物（２０ｇ、収率７６．７％）を得た。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18-8.10 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.01 (d, J = 5.5 Hz, 6H)

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿５５－１－５の合成

ｉｎｔ＿５５－１－４（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、メチルアミン（３３８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、純度３０％)およびＤＩＰＥＡ（８７９ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ)をエタノール（１５ｍＬ）に溶解した。反応液を５０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間インキュベートした。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０/１）で精製して赤色油（２０ｇ、収率７６．７％）を得た。

¹H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.04-7.98 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.13 (br s, 4H), 2.73 (br s, 4H), 2.48 (s, 3H)

ステップ５：化合物ｉｎｔ＿５５－１の合成

ｉｎｔ＿５５－１－５（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下（１５．０Ｐｓｉ.）、反応液を室温で１６時間、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまでインキュベートした。反応液を濾過し、白色固体（８００ｍｇ、収率９３．６％）を得た。

¹H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 2.82 (br s, 4H), 2.57 (br s, 4H), 2.36 (s, 3H)

ESI-MS m/z: 177 [M+H]⁺

ステップ６：化合物５５の合成

ｉｎｔ＿１－８（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿５５－１（９９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２２６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（４２ｍｇ、収率１６．２％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.13 (s, 4H), 2.91 (s, 4H), 2.60 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 463 [M+H]⁺

実施例１８：化合物６０の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿６０－１－２の合成

ｉｎｔ＿６０－１－１（１．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、５．９ｍＬ）とトリエチルアミン（３．２５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）とを加えた。反応１０分後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで反応液を１６時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）に付し、白色固体（１．２g、収率５５％）を得た。

ESI-MS m/z: 207 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿６０－１の合成

ｉｎｔ＿６０－１－２（９００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下（１５．０Ｐｓｉ．）、反応溶液を室温で１６時間、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、インキュベートした。反応液を濾過し、白色固体（７００ｍｇ、収率９１％）を得た。

ESI-MS m/z: 177 [M+H]⁺

ステップ３：化合物６０の合成

ｉｎｔ＿１－８（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿６０－１（２５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３６５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（５３０ｍｇ、収率７２％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 4H), 2.43 (s, 6H).

ESI-MS m/z: 463 [M+H]⁺

実施例１９：化合物６１の合成

ステップ１：化合物６１の合成

ｉｎｔ＿１－８（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ)に溶解し、ｉｎｔ＿６１－１（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（９２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（３８ｍｇ、収率３９％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 6H), 3.24-3.16 (m, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 478 [M+H]⁺

実施例２０：化合物６２の合成

ステップ１：化合物６２の合成

ｉｎｔ＿１－８（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿６２－１（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（４０ｍｇ、収率３５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.66 (qd, J = 12.1, 4.0 Hz, 2H).

ESI-MS m/z: 561 [M+H]⁺

実施例２１：化合物６３の合成

ステップ１：化合物６３の合成

ｉｎｔ＿１－８（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿６３－１（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（９２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（１０ｍｇ、収率１７％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.27 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.44 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 478 [M+H]⁺

実施例２２：化合物６４の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿６４－３の合成

ｉｎｔ＿６４－１（２９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿６４－２（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を８５℃で一晩、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、インキュベートした。反応液を濾過し、減圧蒸留して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）に付し、オレンジ色の固体生成物を得た（１３０ｍｇ、収率３３％）。

ESI-MS m/z: 334 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿６４－４の合成

ｉｎｔ＿６４－３（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮し、粗生成物（１２０ｍｇ）を得た。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 350 [M+H]⁺

ステップ３：化合物６４の合成

ｉｎｔ＿６４－４（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿３－５（９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、オレンジ色の固体（１．１ｇ、収率７０％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.94-6.76 (m, 1H), 3.63-3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 5H), 2.83 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

LC-MS: 448 [M+H]⁺

実施例２３：化合物７７の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿７７－２の合成

ｉｎｔ＿７７－１（３５０ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿１－３(１１０ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム（５７４ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を８０℃で一晩、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまでインキュベートした。反応液を濾過し、減圧蒸留して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して淡黄色固体生成物を得た（３７４ｍｇ、収率８９％）。

ESI-MS m/z: 311 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿７７－３の合成

ｉｎｔ＿７７－２（３７４ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートした。反応液を直接減圧濃縮し、淡黄色固体（２５２ｍｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 211 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿７７－５の合成

ｉｎｔ＿７７－３（２５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿７７－４（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、一晩インキュベートした。反応液を濾過し、減圧蒸留して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して生成物（１３３ｍｇ、収率３１．９％）を得た。

ESI-MS m/z: 348 [M+H]⁺

ステップ５：化合物７７の合成

ｉｎｔ＿７７－５（３３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿３－５（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体を得た（１５０ｍｇ、収率３３％）。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.16 (m, 8H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).

ESI-MS m/z: 474 [M+H]⁺

実施例２４：化合物７８の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿７８－２の合成

ｉｎｔ＿７８－１（２．７ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ、４．６ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を３０分間撹拌した後、ｉｎｔ＿１－６（２．５６ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温め、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで一晩撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、固体を析出させ、濾過して粗生成物（１．６ｇ、収率３４％）を得た。粗生成物はそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 345 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿７８－３の合成

ｉｎｔ＿７８－２（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ)に溶解し、窒素雰囲気下、ＮａＨ（油中６０％、１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（５８４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ)を加え、室温に温め、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）で精製し、淡黄色固体（５００ｍｇ、収率３６％）を得た。

ESI-MS m/z: 475 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿７８－４の合成

ｉｎｔ＿７８－３（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿１－３（５８７ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム（８５５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（７３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気下８５℃で一晩、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、インキュベートした。反応液を濾過し、減圧蒸留して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）に付し、淡黄色固体生成物を得た（５００ｍｇ、収率９７％）。

ESI-MS m/z: 488 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿７８－５の合成

ｉｎｔ＿７８－３（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、１５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で３０分間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧濃縮し、粗生成物（２００ｍｇ）を得た。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 504 [M+H]⁺

ステップ５：化合物ｉｎｔ＿７８－６の合成

ｉｎｔ＿７８－５（２５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿３－５（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）で精製し、淡黄色固体（１００ｍｇ、収率３３％）を得た。

ESI-MS m/z: 602 [M+H]⁺

ステップ６：化合物７８の合成

ｉｎｔ＿７８－６（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（５３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色固体（２ｍｇ、収率２．５％）を得た。

ESI-MS m/z: 472 [M+H]⁺

実施例２５：化合物７９の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿７９－１の合成

ｉｎｔ＿７８－２（２２０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、ＮａＨ（油中６０％、４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ヨードメタン（１１７ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温め、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで一晩撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、固体を沈殿させ、濾過して粗生成物（１６０ｍｇ、収率７０％）を得た。粗生成物はそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 359 [M+H]⁺

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿７９－２の合成

ｉｎｔ＿７９－１（１６０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿１－３（８４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４ｍｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（３ｍｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素雰囲気下８５℃で一晩、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、インキュベートした。反応液を氷水に注ぎ、固体を沈殿させ、濾過して粗生成物を得た（１００ｍｇ、収率６０％）。粗生成物はそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 372 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿７９－３の合成

ｉｎｔ＿７９－２（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をそのまま次の反応に使用した。

ESI-MS m/z: 388 [M+H]⁺

ステップ５：化合物７９の合成

ｉｎｔ＿７９－３（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿３－５（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色固体（２ｍｇ、収率１５．８％）を得た。

ESI-MS m/z: 486 [M+H]⁺

実施例２６：化合物８０の合成

ステップ１：化合物ｉｎｔ＿８０－２の合成

ｉｎｔ＿８０－１（２５０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６５５ｍｇ、５．０７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３２５ｍｇ、２．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、混合物を室温で一晩インキュベートして反応させた。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ希塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、最後に飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧で蒸留して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）に供して生成物（３２０ｍｇ、収率８５％）を得た。

ESI-MS m/z: 197 [M+H]⁺.

ステップ２：化合物ｉｎｔ＿８０－３の合成

ｉｎｔ＿８０－２（１．０３ｇ、３．４６８ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿１－３（３２３ｍｇ、３．４６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６７７ｇ、５．２０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０１．６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、窒素雰囲気下、混合物を８５℃で一晩インキュベートした。反応液を濾過し、減圧蒸留して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣに供して固体生成物（６４０ｍｇ、収率６０％）を得た。

ESI-MS m/z: 310 [M+H]⁺

ステップ３：化合物ｉｎｔ＿８０－４の合成

ｉｎｔ＿８０－３（６４０ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで、室温で１時間インキュベートして反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、粗生成物（６００ｍｇ）を得た。粗生成物はそのまま次の反応に使用した。

ESI-MS m/z: 210 [M+H]⁺

ステップ４：化合物ｉｎｔ＿８０－５の合成

ｉｎｔ＿８０－４（６００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－６（６３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６６１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、一晩インキュベートした。反応液を濾過し、減圧蒸留して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣに供して固体生成物（３２０ｍｇ、収率５３％）を得た。

ESI-MS m/z: 359 [M+H]⁺

ステップ５：化合物ｉｎｔ＿８０－６の合成

ｉｎｔ＿８０－５（９５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、７０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物（９０ｍｇ）を得た。粗生成物はそのまま次の反応に用いた。

ESI-MS m/z: 375 [M+H]⁺

ステップ６：化合物８０の合成

ｉｎｔ＿８０－６（９０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ)に溶解し、ｉｎｔ＿３－５（２９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（９１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、ＬＣ－ＭＳが反応完了を示すまで、１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（３７ｍｇ、収率４８．７％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (d, J = 26.1 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 22.2, 7.0 Hz, 4H), 3.50 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 5.1 Hz, 3H).

ESI-MS m/z: 473 [M+H]⁺

実施例２７～１６０：化合物２、４～５、１０、１４～１５、１７～１８、２０～２１、２３～２８、３０～４１、４４～５１、５３～５４、５６～５９、６５～７６、および８０～１６０の合成

表１における目的化合物２、４～５、１０、１４～１５、１７～１８、２０～２１、２３～２８、３０～４１、４４～５１、５３～５４、５６～５９、６５～７６および８０～１６０は、出発物質を変えて上記の合成法を用いて得た。

ＬＣ－ＭＳ分析プロセスは以下の通りである：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＬＣ：１２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙＩＩ＋ＭＳ：Ｇ６１２５Ｂ
カラム：Ｗｅｌｃｈ：Ｃｏｒｅ－ｓｈｅｌｌ２．７μｍ、４．３×５０ｍｍ
温度：３０℃
波長：２５４ｎｍ／２１４ｎｍ
移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）
移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
勾配：

実施例１６１組換えタンパク質Ｗｅｅ－１の酵素活性を阻害するための本発明の化合物のｉｎｖｉｔｒｏアッセイ

組換えタンパク質Ｗｅｅ－１の酵素活性に対する本発明の化合物の阻害効果を、ＨＴＲＦにより測定した。手順は以下の通りである：
ＤＭＳＯまたは連続希釈した化合物（最大２００ｎＭ、１：５希釈）および組換えタンパク質をキナーゼバッファー中で３７℃、３０分間共インキュベートした後、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－ＰｏｌｙＧＡＴおよびＡＴＰを添加し、基質を加えて反応を開始させた。室温で９０分間インキュベートした後、抗体および検出液を加え、さらに室温で６０分間インキュベートした後、蛍光値を検出した（励起波長：３４０ｎｍ、発光波長：４９５ｎｍおよび５２０ｎｍ）。５２０ｎｍ／４９５ｎｍの蛍光強度比を算出し、ＤＭＳＯ群と比較し、化合物の阻害率およびＩＣ_５０値を算出した。結果を以下の表３に示す。

表３のデータからわかるように、本発明の化合物は、組換えタンパク質Ｗｅｅ－１の酵素活性に対して良好な阻害活性を有する。

実施例１６２．ＭＩＡＰａＣａ－２細胞に対する本発明の化合物のｉｎｖｉｔｒｏ抗増殖活性

ＭＩＡＰａＣａ－２細胞を、３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯまたは５μＭから１：５で連続希釈した化合物を添加した。細胞内ＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存率を評価した。化合物による生存細胞の阻害率をＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ_５０値を算出した。結果を以下の表４に示す。

表４のデータからわかるように、本発明の化合物はＭＩＡＰａＣａ－２細胞に対して強力な抗増殖活性を有する。

実施例１６３．ＭＩＡＰａＣａ－２細胞に対する、ゲムシタビンと組み合わせた本発明の化合物のｉｎｖｉｔｒｏ抗増殖活性

ＭＩＡＰａＣａ－２細胞を３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種し、２０ｎＭまたは２００ｎＭのゲムシタビン（ＧＭＣ）を添加した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯまたは１００ｎＭから１：５で連続希釈した化合物を添加した。細胞内ＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存率を評価した。ＤＭＳＯ群と比較して、化合物による生存細胞の阻害率を算出し、ＩＣ_５０値を算出した。結果を以下の表５に示す。

表５のデータからわかるように、ゲムシタビンと組み合わせた本発明の化合物は、ＭＩＡＰａＣａ－２細胞に対して強力な抗増殖活性を有する。

実施例１６４：ＩｎＶｉｖｏ有効性試験－マウスＨＴ２９皮下異種移植腫瘍モデル

ＨＴ２９は結腸癌細胞である。各ヌードマウスに５×１０^６個のＨＴ２９細胞を皮下移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ^３に成長したとき、本化合物を単独で１日１回経口投与するか、または週１回腹腔内注射するゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇと組み合わせて投与し、週２回および処置終了時に腫瘍体積を測定した。本化合物の腫瘍増殖阻害率は、以下の式に従って算出した：腫瘍増阻害率（ＴＧＩ）＝１－（処置群２０日目の腫瘍体積－処置群１日目の腫瘍体積）／（ビヒクル対照群２０日目の腫瘍体積－処置群１日目の腫瘍体積）。結果を表６および表７に示す。

実施例１６５：ＩｎＶｉｖｏ有効性試験－マウスＨＴ２９皮下異種移植腫瘍モデル

ＨＴ２９は結腸癌細胞である。各ヌードマウスに５×１０^６個のＨＴ２９細胞を皮下移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ^３に成長したとき、週１回腹腔内注射するゲムシタビン３０ｍｇ／ｋｇと組み合わせて本化合物を１日１回経口投与し、週２回および処置終了時に腫瘍体積を測定した。本化合物の腫瘍増殖阻害率は、以下の式に従って算出した：腫瘍増阻害率（ＴＧＩ）＝１－（処置群２０日目の腫瘍体積－処置群１日目の腫瘍体積）／（ビヒクル対照群２０日目の腫瘍体積－処置群１日目の腫瘍体積）。結果を表８に示す。

表６、表７および表８からわかるように、本発明の化合物を単独で使用した場合、本発明の化合物はマウスＨＴ２９皮下異種移植腫瘍の腫瘍増殖を阻害することができ、本発明の化合物をゲムシタビンと組み合わせて使用した場合、本発明の化合物は腫瘍増殖に対して、より顕著な阻害効果を示した。

以上、本発明の具体的な実施形態について説明したが、これらの実施形態は単なる例示であり、本発明の原理および趣旨から逸脱することなく、これらの実施形態に多くの変更または修正を加えることができることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。

Claims

一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。

（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^６）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、３員～１１員ヘテロシクロアルキル、または５員～１１員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキル、前記（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、前記３員～１１員ヘテロシクロアルキル、または前記５員～１１員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８－、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；
Ｚは、化学結合、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、または－ＮＨ－であり；
環Ａは、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、５員～１４員ヘテロアリール、または３員～１４員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、または前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、-（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらに結合しているＳ原子とともに４員～７員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記４員～７員ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、および－ＣＮのうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、３員～１１員ヘテロシクロアルキル、または５員～１１員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、前記（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、前記３員～１１員ヘテロシクロアルキル、または前記５員～１１員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは２つの隣接するＲ^３は、それらに結合している原子とともに、５員～９員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキルを形成し得、ここで、前記５員～９員ヘテロシクロアルキルまたは前記（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、―（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＯＲ^８、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、および－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；
環Ｂは、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールまたは５員～１１員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－ＯＲ^８、－（ＣＨ２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｎ（Ｒ^９）（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、-ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＣＨ_２－３員～１５員ヘテロシクロアルキル、３員～１５員ヘテロシクロアルキル、５員～９員ヘテロアリール、または（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、前記－ＣＨ_２－３員～１５員ヘテロシクロアルキル、前記３員～１５員ヘテロシクロアルキル、前記５員～９員ヘテロアリール、または前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－ＯＲ^８、－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｎ（Ｒ^９）（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＣＨ_２－３員～１５員ヘテロシクロアルキル、３員～１５員ヘテロシクロアルキル、５員～９員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、および－Ｒ^７のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは２つの隣接するＲ^４は、それらに結合している原子とともに、５員～９員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキルを形成し得、ここで、前記５員～９員ヘテロシクロアルキルまたは前記（Ｃ５～Ｃ９）シクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^８、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^８、－ＯＲ^８、-（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｎ（Ｒ^９）（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^８Ｒ^９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９、

、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ９）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＣＨ_２－４員～９員ヘテロシクロアルキル、４員～９員ヘテロシクロアルキル、５員～９員ヘテロアリール、および（Ｃ６～Ｃ１０）アリールのうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよく；
Ｒ^５は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ^６は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ^７は、３員～１１員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、Ｒ^８、－ＯＲ^８、および－ＮＲ^８Ｒ^９のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ１４）シクロアルキルであるか、あるいは同じＮ原子上のＲ^８およびＲ^９は、それらに結合している前記Ｎ原子とともに、３員～１１員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記３員～１１員ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、Ｒ^１０、および－ＯＲ^１０のうちの１、２、３、または４つ任意に置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであるか、あるいは同じＮ原子上のＲ^１１およびＲ^１２は、それらに結合している前記Ｎ原子とともに、４員～６員のヘテロシクロアルキルを形成し得；かつ
ｐは、０、１、または２の整数であり、ｑは、１、２、３、または４の整数であり、ｒは、１、２、または３の整数であり、ｓは、１、２、３、または４の整数であり、ｎは、０、１、２、または３の整数であり、ｍは、１、２、または３の整数である。）
一般式（１）において、Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ２～Ｃ３）アルキニル、または５員～６員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ３）アルキニル、または前記５員～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、および－ＯＣＨ_３のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、

である、請求項２に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、環Ａは、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、５員～１０員ヘテロアリール、または５員～１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、環Ａは、

である、請求項４に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、環Ａは、

である、請求項４に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、または前記（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ_３、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＮのうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらに結合しているＳ原子とともに、４員～６員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記４員～６員ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ_３、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＮのうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、構造単位

は、

である、請求項７に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、各Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＲ^１１、－ＣＨ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＯＲ^１１、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、－ＳＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、４員～８員ヘテロシクロアルキル、または５員～６員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記フェニル、前記４員～８員ヘテロシクロアルキル、または前記５員～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＮのうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは２つの隣接するＲ^３は、それらに結合している原子とともに、５員～７員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルを形成し得、ここで、前記５員～７員ヘテロシクロアルキルまたは前記（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルは、独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ_３、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＮのうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２は、請求項１で定義した通りである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、各Ｒ^３は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＮＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

である、請求項９に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、構造単位

は、

である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、環Ｂは、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは５員～１０員ヘテロアリールである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、環Ｂは、

である、請求項１２に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、各Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＲ^１１、－（ＣＨ_２）_２ＯＲ^１１、－（ＣＨ_２）_３ＯＲ^１１、－ＯＲ^１１、－ＣＨ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－（ＣＨ_２）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－（ＣＨ_２）_３ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－Ｎ（Ｒ^１２）（ＣＨ_２）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、－ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、－ＳＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－ＣＨ_２－４員～１１員ヘテロシクロアルキル、４員～１１員ヘテロシクロアルキル、５員～９員ヘテロアリール、または５員～９員アリールであって、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、前記－ＣＨ_２－４員～１１員ヘテロシクロアルキル、前記４員～１１員ヘテロシクロアルキル、前記５員～９員ヘテロアリール、または前記５員～９員アリールは、独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

のうちの１、２、３、または４つで任意に置換されていてもよく；あるいは環Ｂ上の隣接する２つのＲ^４は、それらが結合している原子とともに、５員～７員ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルを形成し得、ここで、前記５員～７員ヘテロシクロアルキルまたは前記（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキルは、独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよい、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、各Ｒ^４は、独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＦ_２Ｈ、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

である、請求項１４に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、各Ｒ^４は、独立して、

である、請求項１４に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、環Ｂ上の隣接する２つのＲ^４は、それらに結合している原子とともに、５員～７員ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記５員～７員ヘテロシクロアルキルは、

であり；あるいは環Ｂ上の２つの隣接するＲ^４は、それらに結合する原子とともに、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルを形成し得；ここで、前記Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルは、

であり；ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記シクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

のうちの１、２、３または４つで任意に置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、構造単位

は、

である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、構造単位

は、

である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
一般式（１）において、構造単位

は、

である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
前記化合物が、以下の構造：

のうちの１つを有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
薬学的に許容される賦形剤または担体と、有効成分として請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物。
Ｗｅｅ－１プロテインキナーゼによって介在される関連疾患を処置するための医薬を調製することにおける、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項２２に記載の医薬組成物、の使用。