ES2240100T3 - Aril- y heteroaril-pirazinonas policiclicas substituidas para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion. - Google Patents
Aril- y heteroaril-pirazinonas policiclicas substituidas para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde; B se selecciona del grupo que consiste en: (i) arilo y heteroarilo en el que un carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R32, el otro carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R36, un carbono adyacente a R32 y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R33, un carbono adyacente a R36 y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R35 y cualquier carbono adyacente tanto a R33 como a R35 está opcionalmente substituido por R34; (ii) hidrido, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 2 a 8 átomos de carbono, en los que cada miembro del grupo B está opcionalmente substituido en cualquier carbono hasta e incluyendo a 6 átomos desde el punto de unión deB a A con uno o más del grupo que consiste en R32, R33, R34, R35 y R36; y (iii) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo saturado de 4 a 6 átomos de carbono, en el que cada carbono del anillo está opcionalmente substituido con R33, un carbono de anillo distinto del carbono de anillo en el punto de unión de B a A está opcionalmente substituido con oxo con tal de que no más de un carbono de anillo esté substituido por oxo al mismo tiempo, carbonos de anillo y un nitrógeno adyacente al átomo de carbono en el punto de unión están opcionalmente substituidos con R9 o R13, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la posición R9 y a dos átomos desde el punto de unión está opcionalmente substituido con R10, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la posición R13 y a dos átomos desde el punto de unión está opcionalmente substituido con R12.
Description
Aril- y
heteroaril-pirazinonas policíclicas substituidas
para la inhibición selectiva de la cascada de coagulación.
Esta invención está dentro del campo de la
terapia anticoagulante y específicamente se refiere a compuestos y
composiciones para prevenir y tratar condiciones trombóticas tales
como la enfermedad de la arteria coronaria y cerebrovascular. Más
particularmente, la invención se refiere a compuestos de aril-
y heteroaril-pirazinona policíclicos
substituidos que inhiben serina proteasas de la cascada de
coagulación.
Los sistemas fisiológicos controlan la fluidez de
la sangre en los animales [Majerus, P. W. y otros: Anticoagulant,
Thrombolytic, and Antiplatelet Drugs. En Hardman, J. G. y Limbird,
L. E., editores: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 9ª edición. Nueva York, McGraw-Hill
Book Co., 1996, pp. 1341-1343]. La sangre debe
permanecer fluida dentro de los sistemas vasculares y sin embargo
ser capaz de sufrir hemostasis, el cese de la pérdida de sangre de
un vaso dañado, rápidamente. La hemostasis o solidificación de la
sangre comienza cuando las plaquetas se adhieren en primer lugar a
macromoléculas en regiones subendoteliales de vasos lesionados y/o
dañados. Estas plaquetas se agregan para formar el tapón hemostático
primario y estimular la activación local de factores de coagulación
del plasma que conducen a la generación de un coágulo de fibrina que
refuerza las plaquetas agregadas.
Los factores de coagulación del plasma incluyen
factores II, V, VII, VIII, IX, X, XI y XII; estos también se
denominan zimógenos de proteasa. Estos factores de coagulación o
zimógenos de proteasa son activados por serina proteasas que
conducen a la coagulación en la llamada "cascada de
coagulación" o reacción en cadena [Handin, R. I.: Bleeding and
Thrombosis. En Wilson, J., y otros, editores: Harrison's Principles
of Internal Medicine. 12ª Edición, Nueva York,
McGraw-Hill Book Co., 1991, p. 350]. La coagulación
o solidificación de la sangre se produce de dos modos a través de
diferentes rutas. Una ruta intrínseca o de contacto conduce desde
XII a XIIa a XIa a IXa y hasta la conversión de X en Xa. Xa con
factor Va convierte la protrombina (II) en trombina (IIa) que
conduce a la conversión de fibrinógeno en fibrina. La polimerización
de fibrina conduce a un coágulo de fibrina. Una ruta extrínseca es
iniciada por la conversión de factor de coagulación VII en VIIa
mediante Xa. La presencia de factor tisular y VIIa acelera la
formación de Xa en presencia de ion calcio y fosfolípidos. La
formación de Xa conduce a trombina, fibrina y un coágulo de fibrina
según se describe previamente. La presencia de uno o más de estos
muchos factores de coagulación diferentes y dos rutas distintas de
solidificación de la sangre podría permitir el control selectivo
eficaz y una mejor comprensión de partes de un proceso de
coagulación o solidificación.
Aunque la solidificación de la sangre como
resultado de una lesión en un vaso sanguíneo es un proceso
fisiológico crítico para mamíferos tales como el hombre, la
solidificación de la sangre también puede conducir a estados de
enfermedad. Un proceso patológico denominado trombosis resulta
cuando la agregación de plaquetas y/o un coágulo de fibrina bloquea
(es decir, cierra) un vaso sanguíneo. La trombosis arterial puede
dar como resultado necrosis isquémica del tejido alimentado por la
arteria. Cuando la trombosis se produce en una arteria coronaria,
puede resultar un infarto de miocardio o un ataque cardíaco. Una
trombosis que se produce en una vena puede provocar que los tejidos
drenados por la vena se vuelvan edematosos y se inflamen. La
trombosis de una vena profunda puede complicarse por un embolismo
pulmonar. Prevenir o tratar coágulos en un vaso sanguíneo puede ser
terapéuticamente útil para inhibir la formación de agregados de
plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina, inhibir la
formación de trombos, inhibir la formación de émbolos para tratar o
prevenir angina inestable, angina refractaria, infarto de miocardio,
ataques isquémicos transitorios, fibrilación auricular, apoplejía
trombótica, apoplejía embólica, trombosis venosa profunda,
coagulación intravascular diseminada, acumulación ocular de fibrina
y reoclusión o restenosis de vasos recanalizados.
Existen varios informes de compuestos no
peptídicos y peptídicos que actúan como un inhibidor de un factor de
coagulación presente en la cascada de coagulación o el proceso de
solidificación de la sangre. En la Solicitud de Patente PCT WO
97/40024, Sanderson y otros describen pirazinonas substituidas con
alquilo, cicloalquilo y trifluorometilo que se dice que inhiben la
actividad de la trombina. En la Solicitud de Patente PCT WO
98/08840, Duggan y otros describen derivados
2-heterociclilacetílicos de ésteres de
\beta-alanina que se dice que inhiben receptores
de \alpha\nu\beta3 y \alpha\nu\beta5 y poseen utilidad
en la ateriosclerosis. En la Solicitud de Patente PCT WO 98/09949,
Suzuki y otros describen derivados
2-heterociclilacetamídicos de
1,2-dicetonas y presentan que inhiben protreasas,
especialmente inhibidores de quimasa. En la Solicitud de Patente PCT
WO 98/42342, Isaacs y otros describen pirazinonas substituidas con
alquilo, cicloalquilo y trifluorometilo adicionales que se dice que
inhiben trombina humana. En la Solicitud de Patente PCT WO 99/61442,
Sanderson y Naylor-Olsen describen
1-(5-metilencarboxamidometilenimidazo-[1,2-a]piridinil]pirazinonas
sin substitución en la porción de imidazolilo y presentan que los
compuestos inhiben la actividad de la trombina. En la Solicitud de
Patente PCT WO 99/59591, Sanderson y otros describen
1-((N-aminopiridil substituido y
N-fenil
substituido)amidocarbonilmetilen)pirazinonas que se
dice que inhiben trombina. En la Solicitud de Patente PCT WO
99/64446, Lu y otros describen
1-((N-amidinoaminooxialqueno y
N-amidinohidrazinoalqueno)
midocarbonilmetilen)pirazinonas que se dice que inhiben
serina proteasas similares a tripsina, y trombina. En la Solicitud
de Patente Japonesa 99/229491, Black y otros describen
pirazinonacetamidas substituidas con halo y alquilo inhibidoras de
trombina en las que el nitrógeno de la amida está substituido por un
grupo que contiene un anillo de benzimidazol o indol.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos que sean beneficiosos en la terapia
anticoagulante y que tengan una estructura general:
y sean útiles para prevenir y
tratar condiciones trombóticas, tales como enfermedad de la arteria
coronaria, enfermedad cerebrovascular y otros trastornos
relacionados con la coagulación. Tales condiciones trombóticas se
evitan y se tratan administrando a un paciente que lo necesite una
cantidad eficaz de compuestos de Fórmula
(I).
Varios otros objetivos y ventajas de la presente
invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción
detallada de la invención.
La presente invención se refiere a una clase de
compuestos que comprenden aril- y
heteroaril-pirazinonas policíclicas substituidas,
que son beneficiosos en la terapia anticoagulante para el
tratamiento y la prevención de una variedad de condiciones
trombóticas, incluyendo enfermedad de la arteria coronaria y
cerebrovascular, según se da en la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde;
B se selecciona del grupo que consiste en:
(i) arilo y heteroarilo en el que un carbono
adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente
substituido por R^{32}, el otro carbono adyacente al carbono en el
punto de unión está opcionalmente substituido por R^{36}, un
carbono adyacente a R^{32} y a dos átomos desde el carbono en el
punto de unión está opcionalmente substituido por R^{33}, un
carbono adyacente a R^{36} y a dos átomos desde el carbono en el
punto de unión está opcionalmente substituido por R^{35} y
cualquier carbono adyacente tanto a R^{33} como a R^{35} está
opcionalmente substituido por R^{34};
(ii) hidrido, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono,
alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 8 átomos de
carbono y haloalquilo de 2 a 8 átomos de carbono, en los que cada
miembro del grupo B está opcionalmente substituido en cualquier
carbono hasta e incluyendo a 6 átomos desde el punto de unión de B a
A con uno o más del grupo que consiste en R^{32}, R^{33},
R^{34}, R^{35} y R^{36}; y
(iii) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y
heterociclilo saturado de 4 a 6 átomos de carbono, en el que cada
carbono del anillo está opcionalmente substituido con R^{33}, un
carbono de anillo distinto del carbono de anillo en el punto de
unión de B a A está opcionalmente substituido con oxo con tal de que
no más de un carbono de anillo esté substituido por oxo al mismo
tiempo, carbonos de anillo y un nitrógeno adyacente al átomo de
carbono en el punto de unión están opcionalmente substituidos con
R^{9} o R^{13}, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la
posición R^{9} y a dos átomos desde el punto de unión está
opcionalmente substituido con R^{10}, un carbono de anillo o
nitrógeno adyacente a la posición R^{13} y a dos átomos desde el
punto de unión está opcionalmente substituido con R^{12}, un
carbono de anillo o nitrógeno a tres átomos desde el punto de unión
y adyacente a la posición R^{10} está opcionalmente substituido
con R^{11}, un carbono de anillo o nitrógeno a tres átomos desde
el punto de unión y adyacente a la posición R^{12} está
opcionalmente substituido con R^{33} y un carbono de anillo o
nitrógeno a cuatro átomos desde el punto de unión y adyacente a las
posiciones R^{11} y R^{33} está opcionalmente substituido con
R^{34};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36}
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
acetamido, halocetamido, amidino, guanidino, alcoxi, hidroxi, amino,
alcoxiamino, alquil(inferior)-amino,
alquiltio, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo,
dialquilamidosulfonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi,
hidroxialquilo, carboalcoxi, carboxi, carboxamido y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo y
(CH(R^{15}))_{pa}-(W^{7})_{rr} en donde rr es
un número entero seleccionado de 0 a 1; pa es un número entero
seleccionado de 0 a 3 y W^{7} es N(R^{7});
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido y alquilo;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, halo, alquilo y haloalquilo;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, ciano, haloalquilo y halo;
R^{2} es Z^{0}-Q;
Z^{0} es un enlace sencillo covalente;
Q es fenilo en el que un carbono a dos átomos
desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido
por amino;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, hidroxi,
amino, amidino, guanidino,
alquil(inferior)-amino, alquiltio, alcoxi,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amidosulfonilo,
monoalquilamidosulfonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi,
hidroxialquilo, carboxi, carboxamido y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, acetamido,
haloacetamido, amidino, guanidino, alquilo, alcoxi, alcoxiamino,
aminoalquilo, hidroxi, amino,
alquil(inferior)-amino, alquilsulfonamido,
amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo, halo, haloalquilo, carboalcoxi,
carboxi, carboxiamido, carboxialquilo y ciano;
Y^{0} es la fórmula (IV):
en la
que
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
amidino, guanidino, carboxi, haloalquiltio, alcoxi, hidroxi, amino,
alquil(inferior)-amino, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcanoílo, haloalcanoílo, alquilo,
halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo y
ciano;
Q^{b} es
C(NR^{25})NR^{23}R^{24};
R^{23}, R^{24} y R^{25} son hidrido;
y en donde
el término "alquilo", solo o dentro de otros
términos, a no ser que se indique otra cosa, significa un radical
alquilo acíclico que contiene de uno a diez átomos de carbono;
el término "alcoxi" significa un radical que
contiene oxi lineal o ramificado que tiene una porción alquílica de
uno a diez átomos de carbono;
el término "arilo", solo o en combinación,
significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o
tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de
una manera colgante o pueden estar fusionados;
el término "heterociclilo" significa
radicales con conformación de anillo que contienen heteroátomos,
saturados y parcialmente saturados, que tienen de 4 a 15 miembros de
anillo seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al
menos un átomo de anillo es un heteroátomo;
el término "heteroarilo" significa radicales
aromáticos con conformación de anillo que contienen heteroátomos,
completamente insaturados, que tienen de 4 a 15 miembros de anillo
seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al
menos un átomo de anillo es un heteroátomo.
En una modalidad de compuestos de Fórmula I o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en fenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
3-pirazolilo, 4-pirazolilo,
2-tiazolilo, 3-isoxazolilo y
5-isoxazolilo, en donde un carbono adyacente al
carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por
R^{32}, el otro carbono adyacente al carbono en el punto de unión
está opcionalmente substituido por R^{36}, un carbono adyacente a
R^{32} y a dos átomos desde l carbono en el punto de unión está
opcionalmente substituido por R^{33}, un carbono adyacente a
R^{36} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está
opcionalmente substituido por R^{35} y cualquier carbono adyacente
tanto a R^{33} como a R^{35} está opcionalmente substituido por
R^{34};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36}
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino,
N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio,
trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo,
amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, amidocarbonilo, carboxi y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2},
CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro,
cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, amidocarbonilo,
N-metilamidocarbonilo, carboxi, y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino,
amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietlo,
carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino,
dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro,
cloro, bromo y ciano;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino,
aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo, N-metilamino,
dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro,
cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, carboxi y ciano.
En otra modalidad de compuestos de fórmula I o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en
2-aminofenilo, 3-aminofenilo,
3-amidinofenilo, 4-amidinofenilo,
3-carboxifenilo,
3-carboxi-5-hidroxifenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo,
3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,
3-metoxiaminofenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, fenilo,
3-trifluorometilfenilo,
2-imidazoílo, 2-piridilo,
3-piridilo,
5-cloro-3-trifluorometil-2-piridilo,
4-piridilo, 2-tienilo,
3-tienilo y
3-trifluorometil-2-piridilo.
A se selecciona del grupo que consiste en
CH_{2}, CH_{3}CH, CF_{3}CH, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi,
metilamino, hidroxi, hidroximetilo fluoro, cloro y ciano; y
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de
uno de R^{16} y R^{19} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro,
hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
En una modalidad preferida de compuestos de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en
3-aminofenilo, 3-amidinofenilo,
4-amidinofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
2-fluorofenilo, 4-metilfenilo,
fenilo, 2-imidazoílo, 3-piridilo,
4-piridilo y
3-trifluorometil-2-piridilo;
A se selecciona del grupo que consiste en
CH_{2}, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en
4-amidinobencilo,
2-fluoro-4-amidinobencilo
y
3-fluoro-4-amidinobencilo.
En una modalidad más preferida de compuestos de
Formula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-clorofenilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
fenilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y
R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-imidazoílo, A es CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Y^{0}
es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro.
En otra modalidad más preferida de compuestos de
Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, etilo, 2-propenilo,
2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo,
2-butenilo, 2-butinilo,
sec-butilo, terc-butilo, isobutilo,
2-metilpropenilo, 1-pentilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
2-pentilo, 3-pentilo,
2-metilbutilo,
2-metil-2-butenilo,
3-metilbutilo,
3-metil-2-butenilo,
1-hexilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo, 2-hexilo,
1-metil-2-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
1-metil-2-pentinilo,
1-metil-3-pentinilo,
3-hexilo,
1-etil-2-butenilo,
1-heptilo, 2-heptenilo,
3-heptenilo, 4-heptenilo,
5-heptenilo, 2-heptinilo,
3-heptinilo, 4-heptinilo,
5-heptinilo, 2-heptilo,
1-metil-2-hexenilo,
1-metil-3-hexenilo,
1-metil-4-hexenilo,
1-metil-2-hexinilo,
1-metil-3-hexinilo,
1-metil-4-hexinilo,
3-heptilo,
1-etil-2-pentenilo,
1-etil-3-pentenilo,
1-etil-2-pentinilo,
1-etil-3-pentinilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2-difluoropropilo,
4-trifluorometil-5,5,5-trifluoropentilo,
4-trifluorometilpentilo,
5,5,6,6,6-pentafluorohexilo y
3,3,3-trifluoropropilo, en donde cada miembro del
grupo B está opcionalmente substituido en cualquier átomo de carbono
hasta e incluyendo a 5 átomos desde el punto de unión de B a A,
consistiendo uno o más de los grupos en R^{32}, R^{33},
R^{34}, R^{35} y R^{36};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36}
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino,
N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio,
trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo,
amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, amidocarbonilo, carboxi y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en:
(i) un enlace covalente sencillo, NH,
N(CH_{3}), CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2}; y
(ii) CH_{2}N(CH_{3}),
CH_{2}N(CH_{2}CH_{3}),
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3}) y
CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3}), con la condición de que
B sea hidrido;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro,
cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, amidocarbonilo,
N-metilamidocarbonilo, carboxi y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino,
amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino,
dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro,
cloro, bromo y ciano;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino,
aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo, N-metilamino,
dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro,
cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, carboxi y ciano.
En otra modalidad más preferida adicional de
compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, etilo, 2-propenilo,
2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo,
2-butilo,
(R)-2-butilo,
(S)-2-butilo,
terc-butilo, isobutilo, 1-pentilo,
3-pentilo, 2-metilbutilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
6-amidocarbonilhexilo,
4-metil-2-pentilo,
3-hidroxipropilo,
3-metoxi-2-propilo,
2-metoxietilo,
2-metil-2-butilo,
3-metil-2-butilo,
2-dimetilaminopropilo, 2-cianoetlo,
6-hidroxihexilo, 2-hidroxietilo,
2-amidinoetilo, 2-guanidinoetilo,
3-guanidinopropilo,
4-guanidinobutilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 6-cianohexilo,
2-dimetilaminoetilo, 3-metilbutilo,
2-metilbutilo,
(S)-2-metilbutilo,
3-aminopropilo, 2-hexilo y
4-aminobutilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{3}CH y
CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi,
metilamino, hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro y ciano; y
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de
uno de R^{16} y R^{19} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro,
hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
En una modalidad preferida de compuestos de
Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, etilo, 2-propenilo,
2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo,
2-butilo,
(R)-2-butilo,
(S)-2-butilo,
terc-butilo, isobutilo, 1-pentilo,
3-pentilo, 2-metilbutilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
6-amidocarbonilhexilo,
4-metil-2-pentilo,
3-hidroxipropilo,
3-metoxi-2-propilo,
2-metoxietilo,
2-metil-2-butilo,
3-metil-2-butilo,
2-dimetilaminopropilo, 2-cianoetilo,
6-hidroxihexilo, 2-hidroxietilo,
2-amidinoetilo, 2-guanidinoetilo,
3-guanidinopropilo,
4-guanidinobutilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 6-cianohexilo,
2-dimetilaminoetlo, 3-metilbutilo,
2-metilbutilo,
(S)-2-metilbutilo,
3-aminopropilo, 2-hexilo y
4-aminobutilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{3}CH y
CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en
4-amidinobencilo,
2-fluoro-4-amidinobencilo
y
3-fluoro-4-amidinobencilo.
En otra modalidad preferida de compuestos de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2,2,2-trifuoroetilo, A es un enlace sencillo,
Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
(S)-2-butilo, A es un enlace
sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es
cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propenilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
isopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
isopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
(R)-2-butilo, A es un enlace
sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es
cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propinilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-pentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
hidrido, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
etilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y
R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-metilpropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propilo, A es CH_{3}CH, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
6-amidocarbonilhexilo, A es un enlace sencillo,
Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
tec-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
terc-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-hidroxipropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0}
es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-metilpropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-metoxi-2-propilo,
A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-metoxi-2-propilo,
A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-metoxi-2-etilo, A
es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y
R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-3-fluorobencilo
y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-3-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
En otra modalidad preferida adicional de
compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
oxalan-2-ilo,
2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo,
1,1-dioxotiolan-3-ilo,
oxetan-3-ilo,
azetidin-1-ilo,
azetidin-2-ilo,
azetidin-3-ilo,
biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo,
2-morfolinilo, 3-morfolinilo,
4-morfolinilo, 1-piperazinilo,
2-piperazinilo, 1-piperidinilo,
2-piperidinilo, 3-piperidinilo,
4-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo,
2-dioxanilo, 2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo,
2-tetrahidropiranilo,
3-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotienilo y
3-tetrahidrotienilo, en donde cada carbono de anillo
está opcionalmente substituido con R^{33}, carbonos de anillo y un
nitrógeno adyacente al átomo de carbono en el punto de unión están
opcionalmente substituidos con R^{9} o R^{13}, un carbono o
nitrógeno de anillo adyacente a la posición R^{9} y a dos átomos
de carbono desde el punto de unión están opcionalmente substituidos
con R^{10}, y un átomo de carbono o nitrógeno de anillo adyacente
a la posición R^{13} y a dos átomos desde la posición de unión
está opcionalmente substituido con R^{12};
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro,
cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, amidocarbonilo,
N-metilamidocarbonilo, carboxi y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino,
amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino,
dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro,
cloro, bromo y ciano;
R^{33} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi,
carboxi, amino, N-metilamino, dimetilamino,
metiltio, etiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo,
amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, amidocarbonilo y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2},
CH_{3}CH, CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino,
aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo, N-metilamino,
dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro,
cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, carboxi y ciano.
En una modalidad específica preferida de Fórmula
I,
B se selecciona del grupo del grupo que consiste
en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
oxalan-2-ilo,
2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo,
1,1-dioxotiolan-3-ilo,
oxetan-3-ilo,
azetidin-1-ilo,
azetidin-2-ilo,
azetidin-3-ilo,
1-pirrolidinilo y
1-piperidinilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, CH_{2}, NHC(O), CH_{2}CH_{2}
y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi,
metilamino, hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro y ciano;
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de
uno de R^{16} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro,
hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
En una modalidad específica más preferida de
Fórmula I,
B se selecciona del grupo que consiste en
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
oxalan-2-ilo,
2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo,
1,1-dioxotiolan-3-ilo,
oxetan-3-ilo,azetidin-1-ilo,
azetidin-2-ilo,
azetidin-3-ilo y
1-piperidinilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{2}CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en
4-amidinobencilo,
2-fluoro-4-amidinobencilo
y
3-fluoro-4-amidinobencilo.
En otra modalidad específica más preferida de
Fórmula I,
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-3-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopropilo, A es CH_{2}, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo,
A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclohexilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
oxalan-2-ilo, A es CH_{2}, Y^{0}
es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
1-piperidinilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
1,1-dioxotiolan-3-ilo,
A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
1-pirrolidinilo, A es CH_{2}CH_{2}CH_{2},
Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro.
Los compuestos de esta invención pueden usarse en
terapia anticoagulante para el tratamiento y para la prevención de
una variedad de condiciones trombóticas incluyendo enfermedad de la
arteria coronaria y cerebrovascular. Los compuestos de esta
invención pueden usarse para inhibir serina proteasa asociada con la
cascada de coagulación y factores II, VII, VIII, IX, X, XI o XII.
Los compuestos de la invención pueden inhibir la formación de
agregados de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina,
inhibir la formación de trombos e inhibir la formación de émbolos en
un mamífero, en sangre, en productos sanguíneos y en órganos de
mamífero. Los compuestos también pueden usarse para tratar o
prevenir angina inestable, angina refractaria, infarto de miocardio,
ataques isquémicos transitorios, fibrilación auricular, apoplejía
trombótica, apoplejía embólica, trombosis venosa profunda,
coagulación intravascular diseminada, acumulación ocular de fibrina
y reoclusión o restenosis de vasos recanalizados en un mamífero. Los
compuestos también pueden usarse en el tratamiento profiláctico de
sujetos que tienen riesgo de desarrollar tales trastornos. Los
compuestos pueden usarse para disminuir el riesgo de aterosclerosis.
Los compuestos de Fórmula (I) también serían útiles en la prevención
del accidente vascular cerebral (CVA) o apoplejía.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres
humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de
granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Animales más
preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
En otra modalidad más de la presente invención,
los nuevos compuestos se seleccionan de los compuestos indicados en
el Ejemplo 1 al Ejemplo 109 y la Tabla 1 a la Tabla 7.
El uso de términos genéricos en la descripción de
los compuestos se define aquí con propósitos de claridad.
Se usan símbolos elementales de una sola letra
estándar para representar tipos específicos de átomos a no ser que
se defina otra cosa. El símbolo "C" representa un átomo de
carbono. El símbolo "O" representa un átomo de oxígeno. El
símbolo "N" representa un átomo de nitrógeno. El símbolo
"P" representa un átomo de fósforo. El símbolo "S"
representa un átomo de azufre. El símbolo "H" representa un
átomo de hidrido. Se usan símbolos elementales de doble letra como
los definidos para los elementos de la tabla periódica (es decir, Cl
representa cloro, Se representa selenio, etc.).
Según se utiliza aquí, el término "alquilo",
solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y
"alquiltio", significa un radical alquilo acíclico que contiene
de 1 a 10, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono y más
preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Dichos radicales alquilo
pueden estar opcionalmente substituidos con grupos como los
definidos más adelante. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo,
etilo, cloroetilo, hidroxietilo, n-propilo,
oxopropilo, isopropilo, n-butilo, cianobutilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, aminopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y
similares.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarbúrico acíclico insaturado en tanto que contiene al
menos un doble enlace. Tales radicales alquenilo contienen de 2 a 10
átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono y más
preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Dichos radicales
alquenilo pueden estar opcionalmente substituidos con grupos como
los definidos más adelante. Ejemplos de radicales alquenilo
adecuados incluyen propenilo, 2-cloropropenilo,
buten-1-ilo, isobutenilo,
penten-1-ilo,
2,2-metilbuten-1-ilo,
3-metilbuten-1-ilo,
hexen-1-ilo,
3-hidroxihexen-1-ilo,
hepten-1-ilo y
octen-1-ilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarbúrico acíclico insaturado en tanto que contiene uno
o más triples enlaces, conteniendo tales radicales de 2 a 10 átomos
de carbono, teniendo preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono y
teniendo más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Dichos
radicales alquinilo pueden estar opcionalmente substituidos con
grupos como los definidos más adelante. Ejemplos de radicales
alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo, propinilo,
hidroxipropinilo, butin-1-ilo,
butin-2-ilo,
pentin-1-ilo,
pentin-2-ilo,
4-metoxipentin-2-ilo,
3-metilbutin-1-ilo,
hexin-1-ilo,
hexin-2-ilo,
hexin-3-ilo,
3,3-dimetilbutin-1-ilo
y similares.
El término "hidrido" indica un átomo de
hidrógeno simple (H). Este radical hidrido puede estar unido, por
ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical
"hidroxilo", un radical hidrido puede estar unido a un átomo de
carbono para formar un radical "metino" -CH=, o dos
radicales hidrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para
formar un radical "metileno" (-CH_{2}-).
El término radical "carbono" indica un átomo
de carbono sin ningún enlace covalente y capaz de formar cuatro
enlaces covalentes.
El término radical "ciano" indica un radical
carbono que tiene tres de cuatro enlaces covalentes compartidos por
un átomo de nitrógeno.
El término "hidroxialquilo" abarca radicales
en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo
están substituidos con un hidroxilo según se define previamente. Se
abarcan específicamente radicales monohidroxialquilo,
dihidroxialquilo y polihidroxialquilo.
El término "alcanoílo" abarca radicales en
los que uno o más de los átomos de carbono alquílicos terminales
están substituidos con uno o más radicales carbonilo según se define
más adelante. Se abarcan específicamente radicales
monocarbonilalquilo y dicarbonilalquilo. Ejemplos de radicales
monocarbonilalquilo incluyen formilo, acetilo y pentanoílo. Ejemplos
de radicales dicarbonilalquilo incluyen oxalilo, malonilo y
succinilo.
El término radical "alquileno" indica
radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de
carbono y que tienen puntos de unión para dos o más enlaces
covalentes. Ejemplos de tales radicales son metileno, etileno,
metiletileno e isopropilideno.
El término radical "alquenileno" indica
radicales lineales o ramificados que tienen de 2 a 10 átomos de
carbono, al menos un doble enlace y que tienen puntos de unión para
dos o más enlaces covalentes. Ejemplos de tales radicales son
1,1-vinilideno (CH_{2}=C),
1,2-vinilideno (-CH=CH-) y
1,4-butadienilo (-CH=CH-CH=CH-).
El término "halo" significa halógenos tales
como átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales en
los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquílicos
están substituidos con halo según se define previamente. Se abarcan
específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y
polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede
tener un átomo de bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los
radicales dihalo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo
o una combinación de diferentes radicales halo y los radicales
polihaloalquilo pueden tener más de dos de los mismos átomos de halo
o una combinación de diferentes radicales halo. Radicales
haloalquilo más preferidos son radicales "haloalquilo inferior"
que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos
de tales radicales haloalquilo incluyen fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
El término "hidroxihaloalquilo" abarca
radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono
haloalquílicos están substituidos con hidroxi según se define
previamente. Ejemplos de radicales "hidroxihaloalquilo"
incluyen hexafluorohidroxipropilo.
El término "radical haloalquileno" indica
radicales alquileno en los que uno cualquiera o más de los átomos de
carbono alquilénicos están substituidos con halo según se define
previamente. Los radicales dihaloalquileno pueden tener dos o más de
los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales
halo y los radicales polihaloalquileno pueden tener más de dos de
los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales
halo. Radicales haloalquileno más preferidos son radicales
"haloalquileno inferior" que tienen de uno a aproximadamente
seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales "haloalquileno"
incluyen difluorometileno, tetrafluoroetileno, tetracloroetileno,
monofluorometileno substituido con alquilo y trifluorometileno
substituido con arilo.
El término "haloalquenilo" indica radicales
lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y que
tienen uno o más dobles enlaces en los que uno cualquiera o más de
los átomos de carbono alquenílicos están substituidos con halo según
se define previamente. Los radicales dihaloalquenilo pueden tener
dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de
diferentes radicales halo y los radicales polihaloalquenilo pueden
tener más de dos de los mismos átomos de halo o una combinación de
diferentes radicales halo.
Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo"
abarcan radicales que contienen oxi lineales o ramificados que
tienen cada uno porciones alquílicas de uno a diez átomos de
carbono, tales como el radical metoxi. El término
"alcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno
o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para
formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Radicales
alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que
tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales
incluyen metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, isopropoxi-
y terc-butoxi-alquilos. Los
radicales "alcoxi" pueden estar substituidos además con uno o
más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para
proporcionar radicales "haloalcoxi" y "haloalcoxialquilo".
Ejemplos de tales radicales haloalcoxi incluyen fluorometoxi,
clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi,
fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi y fluoropropoxi.
Ejemplos de tales radicales haloalcoxialquilo incluyen
fluorometoximetilo, clorometoxietilo, trifluorometoximetilo,
difluorometoxietilo y trifluoroetoximetilo.
Los términos "alqueniloxi" y
"alqueniloxialquilo" abarcan radicales que contienen oxi
lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquenílicas de
dos a diez átomos de carbono, tales como un radical eteniloxi o
propeniloxi. El término "alqueniloxialquilo" también abarca
radicales alquenilo que tienen uno o más radicales alqueniloxi
unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales
monoalqueniloxialquilo y dialqueniloxialquilo. Radicales alqueniloxi
más preferidos son radicales "alqueniloxi inferior" que tienen
de dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales
incluyen eteniloxi-, propeniloxi-, buteniloxi- e
isopropeniloxi-alquilos. Los radicales
"alqueniloxi" pueden estar substituidos además con uno o más
átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar
radicales "haloalqueniloxi". Ejemplos de tales radicales
incluyen trifluoroeteniloxi, fluoroeteniloxi, difluoroeteniloxi y
fluoropropeniloxi.
El término "haloalcoxialquilo" también
abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales haloalcoxi
unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales
monohaloalcoxialquilo y dihaloalcoxialquilo. El término
"haloalqueniloxi" también abarca radicales oxígeno que tienen
uno o más radicales haloalqueniloxi unidos al radical oxígeno, esto
es, para formar radicales monohaloalqueniloxi y dihaloalqueniloxi.
El término "haloalqueniloxialquilo" también abarca radicales
alquilo que tienen uno o más radicales haloalqueniloxi unidos al
radical alquilo. Esto es, para formar radicales
monohaloalqueniloxialquilo y dihaloalqueniloxialquilo.
El término radicales "alquilendioxi" indica
radicales alquileno que tienen al menos dos oxígenos ligados a un
solo grupo alquileno. Ejemplos de radicales "alquilendioxi"
incluyen metilendioxi, etilendioxi, metilendioxi substituido con
alquilo y metilendioxi substituido con arilo. El término radicales
"haloalquilendioxi" indica radicales haloalquileno que tienen
al menos dos grupos oxi ligados a un solo grupo haloalquilo.
Ejemplos de radicales "haloalquilendioxi" incluyen
difluorometilendioxi, tetrafluoroetilendioxi, tetracloroetilendioxi,
monofluorometilendioxi substituido con alquilo y
monofluorometilendioxi substituido con arilo.
El término "arilo", solo o en combinación,
significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o
tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de
una manera colgante o pueden estar fusionados. El término
"fusionado" significa que un segundo anillo está presente (es
decir, unido o formado) al tener dos átomos adyacentes en común (es
decir, compartidos) con el primer anillo. El término
"fusionado" es equivalente al término "condensado". El
término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
El término "perhaloarilo" abarca radicales
aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y
bifenilo en los que el radical arilo está substituido con tres o más
radicales halo según se define más adelante.
El término "heterociclilo" abarca radicales
con conformación de anillo que contienen heteroátomos, saturados y
parcialmente saturados, que tienen de cuatro a quince miembros de
anillo, denominados aquí "heterociclilo
C4-C15", seleccionados de carbono, nitrógeno,
azufre y oxígeno, en donde al menos un átomo del anillo es un
heteroátomo. Los radicales heterocicliclo pueden contener uno, dos o
tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos de una
manera colgante o pueden estar fusionados. Ejemplos de radicales
heterocíclicos saturados incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a
6 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por
ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo,
etc.]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que
contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno
[por ejemplo, morfolinilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico de 3 a
6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a
3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.]. Ejemplos
de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen
dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.
Ejemplos no limitativos de radicales heterocíclicos incluyen
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolindinilo, 1,3-dioxolanilo,
2H-piranilo, 4H-piranilo,
piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo,
1,4-ditianilo, tiomorfolinilo y similares.
El término "heteroarilo" abarca radicales
aromáticos con conformación de anillo que contienen heteroátomos,
completamente saturados, que tienen de 3 a 15 miembros de anillo
seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en los que al
menos un átomo de anillo es un heteroátomo. Los radicales
heteroarilo pueden contener uno, dos o tres anillos, en donde tales
anillos pueden estar unidos de una manera colgante o pueden estar
fusionados. Ejemplos de radicales "heteroarilo" incluyen un
grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de
1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo,
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.],
tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.], etc,; un grupo heterocíclico
condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por
ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
tetrazolopiridazinilo [por ejemplo,
tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.],
etc,; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que
contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo,
2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo
heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo
de azufre, por ejemplo 2-tienilo,
3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6
miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a
3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc.] etc.; un grupo
heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de
oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6
miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a
3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por
ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc.] etc.; un grupo
heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de
azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, etc.] y similares. El término también abarca
radicales en los que radicales heterocíclicos están fusionados con
radicales arilo. Ejemplos de tales radicales bicíclicos fusionados
incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. Dicho grupo
"heterociclilo" puede tener de 1 a 3 substituyentes como los
definidos más adelante. Radicales heterocíclicos preferidos incluyen
radicales fusionados o no fusionados de cinco a doce miembros.
Ejemplos no limitativos de radicales heteroarilo incluyen pirrolilo,
piridinilo, piridiloxi, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo,
piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo,
tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-imidazolinilo,
imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piperazinilo,
1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo,
benzo(b)tiofenilo, benzimidazoílo, quinolinilo,
tetrazolilo y similares.
El término "sulfonilo", ya se use solo o
conectado con otros términos tales como alquilsulfonilo, indica
respectivamente radicales divalentes -SO_{2}-.
"Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical
sulfonilo, donde el alquilo se define como previamente.
"Alquilsulfonilalquilo" abarca radicales alquilsulfonilo unidos
a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente.
"Haloalquilsulfonilo" abarca radicales haloalquilo unidos a un
radical sulfonilo, donde el haloalquilo se define como previamente.
"Haloalquilsulfoniloalquilo" abarca radicales
haloalquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se
define como previamente. El término "aminosulfonilo" indica un
radical amino unido a un radical sulfonilo.
El término "sulfinilo", ya se use solo o
conectado con otros términos tales como alquilsulfinilo, indica
respectivamente radicales divalentes -S(O)-.
"Alquilsulfinilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical
sulfinilo, donde el alquilo se define como previamente.
"Alquilsulfinilalquilo" abarca radicales alquilsulfinilo unidos
a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente.
"Haloalquilsulfinilo" abarca radicales haloalquilo unidos a un
radical sulfinilo, donde el haloalquilo se define como previamente.
"Haloalquilsulfinilalquilo" abarca radicales
haloalquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se
define como previamente.
El término "aralquilo" abarca radicales
alquilo substituidos con arilo. Radicales aralquilo preferibles son
radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo
unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen bencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. Los
términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.
El término "heteroaralquilo" abarca
radicales alquilo substituidos con heteroarilo en los que el radical
heteroaralquilo puede estar substituido adicionalmente con tres o
más substituyentes como los definidos previamente para los radicales
aralquilo. El término "perhaloaralquilo" abarca radicales
alquilo substituidos con arilo en los que el radical aralquilo está
substituido con tres o más radicales halo según se define
previamente.
El término "aralquilsulfinilo" abarca
radicales aralquilo unidos a un radical sulfinilo, donde el
aralquilo se define como previamente. "Aralquilsulfinilalquilo"
abarca radicales aralquilsulfinilo unidos a un radical alquilo,
donde el alquilo se define como previamente.
El término "aralquilsulfonilo" abarca
radicales aralquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el
aralquilo se define como previamente. "Aralquilsulfonilalquilo"
abarca radicales aralquilsulfonilo unidos a un radical alquilo,
donde el alquilo se define como previamente.
El término "cicloalquilo" abarca radicales
que tienen de 3 a 15 átomos de carbono. Radicales cicloalquilo más
preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de
3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos incluyen radicales tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término cicloalquilo abarca radicales que tienen de 7 a 15 átomos
de carbono y que tienen de 2 a 4 anillos. Ejemplos incluyen
radicales tales como norbornilo (es decir,
biciclo[2.2.1]pentilo) y adamantilo. El término
"cicloalquilalquilo" abarca radicales alquilo substituidos con
cicloalquilo. Radicales cicloalquilalquilo preferibles son radicales
"cicloalquilalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo
unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilhexilo. El
término "cicloalquenilo" abarca radicales que tienen de tres a
diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces
carbono-carbono. Radicales cicloalquenilo preferidos
son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de tres a
siete átomos de carbono. Ejemplos incluyen radicales tales como
ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El
término "halocicloalquilo" abarca radicales en los que uno
cualquiera o más de los átomos de carbono cicloalquílicos están
substituidos con halo según se define previamente. Se abarcan
específicamente radicales monohalocicloalquilo, dihalocicloalquilo y
polihalocicloalquilo. Un radical monohalocicloalquilo, por ejemplo,
puede tener un átomo de bromo, cloro o fluoro dentro del radical.
Los radicales dihalo pueden tener dos o más de los mismos átomos de
halo o una combinación de diferentes radicales halo y los radicales
polihalocicloalquilo pueden tener más de dos de los mismos átomos de
halo o una combinación de diferentes radicales halo. Radicales
halocicloalquilo más preferidos son radicales "halocicloalquilo
inferior" que tienen de tres a aproximadamente ocho átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales halocicloalquilo incluyen
fluorociclopropilo, difluorociclobutilo, trifluorociclopentilo,
tetrafluorociclohexilo y diclorociclopropilo. El término
"halocicloalquenilo" abarca radicales en los que un o
cualquiera o más de los átomos de carbono cicloalquenílicos están
substituidos con halo según se define previamente. Se abarcan
específicamente radicales monohalocicloalquenilo,
dihalocicloalquenilo y polihalocicloalquenilo.
El término "cicloalcoxi" abarca radicales
cicloalquilo unidos a un radical oxi. Ejemplos de tales radicales
incluyen ciclohexoxi y ciclopentoxi. El término
"cicloalcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que
tienen uno o más radicales cicloalcoxi unidos al radical alquilo,
esto es, para formar radicales monocicloalcoxialquilo y
dicicloalcoxialquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen
ciclohexoxietilo. Los radicales "cicloalcoxi" pueden estar
substituidos además con uno o más átomos de halo, tales como fluoro,
cloro o bromo, para proporcionar radicales "halocicloalcoxi" y
"halocicloalcoxialquilo".
El término "cicloalquilalcoxi" abarca
radicales cicloalquilo unidos a un radical alcoxi. Ejemplos de tales
radicales incluyen ciclohexilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
El término "cicloalqueniloxi" abarca
radicales cicloalquenilo unidos a un radical oxi. Ejemplos de tales
radicales incluyen ciclohexeniloxi y ciclopenteniloxi. El término
"cicloalqueniloxialquilo" también abarca radicales alquilo que
tienen uno o más radicales cicloalqueniloxi unidos al radical
alquilo, esto es, para formar radicales monocicloalqueniloxialquilo
y dicicloalqueniloxialquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen
ciclohexeniloxietilo. Los radicales "cicloalqueniloxi" pueden
estar substituidos además con uno o más átomos de halo, tales como
fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales
"halocicloalqueniloxi" y
"halocicloalqueniloxialquilo".
El término radicales "cicloalquilendioxi"
indica radicales cicloalquileno que tienen al menos dos oxígenos
ligados a un solo grupo cicloalquileno. Ejemplos de radicales
"alquilendioxi" incluyen
1,2-dioxiciclohexileno.
El término "cicloalquilsulfinilo" abarca
radicales cicloalquilo unidos a un radical sulfinilo, donde el
cicloalquilo se define como previamente.
"Cicloalquilsulfinilalquilo" abarca radicales
cicloalquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo
se define como previamente. El término "cicloalquilsulfonilo"
abarca radicales cicloalquilo unidos a un radical sulfonilo, donde
el cicloalquilo se define como previamente.
"Cicloalquilsulfonilalquilo" abarca radicales
cicloalquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo
se define como previamente.
El término "cicloalquilalcanoílo" abarca
radicales en los que uno o más de los átomos de carbono
cicloalquílicos están substituidos con uno o más radicales carbonilo
según se definen más adelante. Se abarcan específicamente radicales
monocarbonilcicloalquilo y dicarbonilcicloalquilo. Ejemplos de
radicales monocarbonilcicloalquilo incluyen ciclohexilcarbonilo,
ciclohexilacetilo y ciclopentilcarbonilo. Ejemplos de radicales
dicarbonilcicloalquilo incluyen
1,2-dicarbonilciclohexano.
El término "alquiltio" abarca radicales que
contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez
átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Radicales
alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que
tienen de uno a seis átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio
inferior" es metiltio (CH_{3}-S-). Los
radicales "alquiltio" pueden estar substituidos además con uno
o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para
proporcionar radicales "haloalquiltio". Ejemplos de tales
radicales incluyen fluorometiltio, clorometiltio, trifluorometiltio,
difluorometiltio, trifluoroetiltio, fluoroetiltio,
tetrafluoroetiltio, pentafluoroetiltio y fluoropropiltio.
El término "alquilarilamino" abarca
radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de
uno a diez átomos de carbono, y un radical arilo ambos unidos a un
radical amino. Ejemplos incluyen
N-metil-4-metoxianilina,
N-etil-4-metoxianilina
y
N-metil-4-trifluorometoxianilina.
El término alquilamino indica
"monoalquilamino" y "dialquilamino" que contiene uno o dos
radicales alquilo, respectivamente, unidos a un radical amino.
El término arilamino indica "monoarilamino"
y "diarilamino" que contienen uno o dos radicales arilo,
respectivamente, unidos a un radical amino. Ejemplos de tales
radicales incluyen N-fenilamino y
N-naftilamino.
El término "aralquilamino" abarca radicales
alquilo unidos a un radical amino, donde el aralquilo se define como
previamente. El término aralquilamino indica
"monoaralquilamino" y "diaralaquilamino" que contienen uno
o dos radicales aralquilo, respectivamente, unidos a un radical
amino. El término aralquilamino indica además
"monoaralquilmonoalquilamino" que contiene un radical aralquilo
y un radical alquilo unidos a un radical amino.
El término "arilsulfinilo" abarca radicales
que contienen un radical arilo, según se define previamente, unido a
un átomo de S(O) divalente. El término
"arilsulfinilalquilo" indica radicales arilsulfinilo unidos a
un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de
carbono.
El término "arilsulfonilo" abarca radicales
arilo unidos a un radical sulfonilo, donde el arilo se define como
previamente. "Arilsulfonilalquilo" abarca radicales
arilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se
define como previamente. El término "heteroarilsulfinilo"
abarca radicales que contienen un radical heteroarilo, según se
define previamente, unido a un átomo de S(O) divalente. El
término "heteroarilsulfinilalquilo" indica radicales
heteroarilsulfinilo unidos a un radical alquilo lineal o ramificado,
de uno a diez átomos de carbono. El término
"heteroarilsulfinilo" abarca radicales heteroarilo unidos a un
radical sulfonilo, donde el heteroarilo se define como previamente.
"Heteroarilsulfonilalquilo" abarca radicales
heteroarilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se
define como previamente.
El término "ariloxi" abarca radicales arilo,
según se definen previamente, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos
de tales radicales incluyen fenoxi,
4-cloro-3-etilfenoxi,
4-cloro-3-metilfenoxi,
3-cloro-4-etilfenoxi,
3,4-diclorofenoxi, 4-metilfenoxi,
3-trifluorometoxifenoxi,
3-trifluorometilfenoxi,
4-fluorofenoxi, 3,4-dimetilfenoxi,
5-bromo-2-fluorofenoxi,
4-bromo-3-fluorofenoxi,
4-fluoro-3-metilfenoxi,
5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi,
3-isopropilfenoxi,
3-ciclopropilfenoxi, 3-etilfenoxi,
3-pentafluoroetilfenoxi,
3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenoxi
y 4-terc-butilfenoxi.
El término "aroílo" abarca radicales arilo,
según se definen previamente, unidos a un radical carbonilo según se
define previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen benzoílo y
toluoílo.
El término "aralcanoílo" abarca radicales
aralquilo, según se definen aquí, unidos a un radical carbonilo
según se define previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen,
por ejemplo, fenilacetilo.
El término "aralcoxi" abarca radicales
aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a
otros radicales. Radicales aralcoxi más preferidos son radicales
"aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo unidos a un
radical alcoxi inferior según se describe previamente. Ejemplos de
tales radicales incluye benciloxi, 1-feniletoxi,
3-trifluorometoxibenciloxi,
3-trifluorometilbenciloxi,
3,5-difluorobenciloxi,
3-bromobenciloxi, 4-propilbenciloxi,
2-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi
y 2-feniletoxi.
El término "ariloxialquilo" abarca radicales
ariloxi, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo.
Ejemplos de tales radicales incluyen fenoximetilo.
El término "haloariloxialquilo" abarca
radicales ariloxialquilo, según se definen previamente, en los que
de uno a cinco radicales halo están unidos a un grupo ariloxi.
El término "heteroaroílo" abarca radicales
heteroarilo, según se definen previamente, unidos a un radical
carbonilo según se define previamente. Ejemplos de tales radicales
incluyen furoílo y nicotinilo.
El término "heteroaralcanoílo" abarca
radicales heteroaralquilo, según se definen aquí, unidos a un
radical carbonilo según se definen previamente. Ejemplos de tales
radicales incluyen, por ejemplo, piridilacetilo y furilbutirilo.
El término "heteroaralcoxi" abarca radicales
heteroaralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de
oxígeno a otros radicales. Radicales heteroaralcoxi más preferidos
son radicales "heteroaralcoxi inferior" que tienen radicales
heteroarilo unidos a un radical alcoxi inferior según se describe
previamente.
El término "haloheteroariloxialquilo" abarca
radicales heteroariloxialquilo, según se definen previamente, en los
que de uno a cuatro radicales halo están unidos a un grupo
heteroariloxi.
El término "heteroarilamino" abarca
radicales heterociclilo, según se definen previamente, unidos a un
grupo amino. Ejemplos de tales radicales incluyen piridilamino.
El término "heteroarilaminoalquilo" abarca
radicales heteroarilamino, según se definen previamente, unidos a un
grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen
piridilmetilamino.
El término "heteroariloxi" abarca radicales
heterociclilo, según se define previamente, unidos a un grupo oxi.
Ejemplos de tales radicales incluyen 2-tiofeniloxi,
2-pirimidiloxi, 2-piridiloxi,
3-piridiloxi y 4-piridiloxi.
El término "heteroariloxialquilo" abarca
radicales heteroariloxi, según se definen previamente, unidos a un
grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen
2-piridiloximetilo,
3-piridiloxietilo y
4-piridiloximetilo.
El término "ariltio" abarca radicales arilo,
según se definen previamente, unidos a un átomo de azufre. Ejemplos
de tales radicales incluyen feniltio.
El término "ariltioalquilo" abarca radicales
ariltio, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo.
Ejemplos de tales radicales incluyen feniltiometilo.
El término "alquiltioalquilo" abarca
radicales alquiltio, según se definen previamente, unidos a un grupo
alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen metiltiometilo. El
término "alcoxialquilo" abarca radicales alcoxi, según se
definen previamente, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales
radicales incluyen metoximetilo.
El término "carbonilo" indica un radical
carbonado que tiene dos de los cuatro enlaces covalentes compartidos
con un átomo de oxígeno. El término "carboxi" abarca un radical
hidroxilo, según se define previamente, unido a uno de dos enlaces
insaturados en un grupo carbonilo. El término "carboxamida"
abarca radicales amino, monoalquilamino, dialquilamino,
monocicloalquilamino, alquilcicloalquilamino y dicicloalquilamino,
unidos a uno de dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El
término "carboxamidoalquilo" abarca radicales carboxamida,
según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo. El término
"carboxialquilo" abarca un radical carboxi, según se define
previamente, unido a un grupo alquilo. El término "carboalcoxi"
abarca radicales alcoxi, según se definen previamente, unidos a uno
de dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El término
"carboaralcoxi" abarca radicales aralcoxi, según se definen
previamente, unidos a uno de dos enlaces no compartidos en un grupo
carbonilo. El término "monocarboalcoxialquilo" abarca un
radical carboalcoxi, según se define previamente, unido a un grupo
alquilo. El término "dicarboalcoxialquilo" abarca dos radicales
carboalcoxi, según se definen previamente, unidos a un grupo
alquileno. El término "monocianoalquilo" abarca un radical
ciano, según se define previamente, unido a un grupo alquilo. El
término "dicianoalquileno" abarca dos radicales ciano, según se
definen previamente, unidos a un grupo alquilo. El término
"carboalcoxicianoalquilo" abarca un radical ciano, según se
define previamente, unido a un grupo carboalcoxialquilo.
El término "acilo", solo o en combinación,
significa un grupo carbonilo o tionocarbonilo ligado a un radical
seleccionado de, por ejemplo, hidrido, alquilo, alquenilo,
alquinilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, arilo,
heterociclilo, heteroarilo, alquilsulfinilalquilo,
alquilsulfonilalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilo, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino,
dialquilamino, aralcoxi, ariltio y alquiltioalquilo. Ejemplos de
"acilo" son formilo, acetilo, benzoílo, trifluoroacetilo,
ftaloílo, malonilo, nicotinilo y similares. El término
"haloalcanoílo" abarca uno o más radicales halo, según se
definen aquí, unidos a un radical alcanoílo según se define
previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen, por ejemplo,
cloroacetilo, trifluoroacetilo, bromopropanoílo y
heptafluorobutanoílo.
El término "fosfono" abarca un fósforo
pentavalente unido con dos enlaces covalentes a un radical oxígeno.
El término "dialcoxifosfono" indica dos radicales alcoxi, según
se definen previamente, unidos a un radical fosfono con dos enlaces
covalentes. El término "diaralcoxifosfono" indica dos radicales
aralcoxi, según se definen previamente, unidos a un radical fosfono
con dos enlaces covalentes. El término "dialcoxifosfonoalquilo"
indica radicales dialcoxifosfono, según se definen previamente,
unidos a un radical alquilo. El término
"diaralcoxifosfonoalquilo" indica radicales diaralcoxifosfono,
según se definen previamente, unidos a un radical alquilo.
El término "amino" indica un átomo de
nitrógeno que contiene dos substituyentes tales como hidrido, alcoxi
o alquilo y que tiene un enlace covalente disponible para ligarse a
un solo átomo tal como carbono. Ejemplos de tales radicales amino
incluyen, por ejemplo, -NH_{2},
-NHCH_{3}, -NHOH y -NHOCH_{3}. El
término "imino" indica un átomo de nitrógeno que contiene un
substituyente tal como hidrido, hidroxi o alquilo y que tiene dos
enlaces covalentes disponibles para ligarse a un solo átomo tal como
carbono. Ejemplos de tales radicales imino incluyen, por ejemplo,
=NH, =NCH_{3}, =NOH y =NOCH_{3}. El término
"iminocarbonilo" indica un radical carbonado que tiene dos de
los cuatro sitios de enlace covalente compartidos con un grupo
imino. Ejemplos de tales radicales iminocarbonilo incluyen, por
ejemplo, C=NH, C=NCH_{3}, C=NOH y C=NOCH_{3}. El término
"amidino" abarca un grupo amino substituido o no substituido
ligado a uno de dos enlaces disponibles de un radical
iminocarbonilo. Ejemplos de tales radicales amidino incluyen, por
ejemplo, NH_{2}-C=NH,
NH_{2}-C=NCH_{3},
NH_{2}-C=NOCH_{3} y
CH_{3}NH-C=NOH. El término "guanidino" indica
un grupo amidino unido a un grupo amino según se define previamente,
donde dicho grupo amino puede estar ligado a un tercer grupo.
Ejemplos de tales radicales guanidino incluyen, por ejemplo,
NH_{2}-C(NH)-NH-,
NH_{2}-C(NCH_{3})-NH-,
NH_{2}-C(NOCH_{3})-NH-
y
CH_{3}NH-C(NOH)-NH-.
El término "sulfonio" indica un átomo de
azufre trivalente cargado positivamente donde dicho azufre está
substituido con tres grupos basados en carbono tales como alquilo,
alquenilo, aralquilo o arilo. El término "dialquilsulfonio"
indica un grupo sulfonio donde dicho azufre está substituido con dos
grupos alquilo. Ejemplos de tales radicales dialquilsulfonio
incluyen, por ejemplo, (CH_{3})_{2}S^{+}-. El término
"dialquilsulfonioalquilo" indica un grupo dialquilsulfonio
donde dicho grupo está ligado a un enlace de un grupo alquileno
según se define previamente. Ejemplos de tales radicales
dialquilsulfonioalquilo incluyen
(CH_{3})_{2}S^{+}-CH_{2}-CH_{2}-.
El término "fosfonio" indica un átomo de
fósforo tetravalente cargado positivamente donde dicho fósforo está
substituido con cuatro grupos basados en carbono tales como alquilo,
alquenilo, aralquilo o arilo. El término "trialquilfosfonio"
indica un grupo fosfonio donde dicho fósforo está substituido con
tres grupos alquilo. Ejemplos de tales radicales trialquilfosfonio
incluyen, por ejemplo, (CH_{3})_{3}P^{+}-.
Dichos grupos "alquilo", "alquenilo",
"alquinilo", "alcanoílo", "alquileno",
"alquenileno", "hidroxialquilo", "haloalquilo",
"haloalquileno", "haloalquenilo", "alcoxi",
"alqueniloxi", "alqueniloxialquilo", "alcoxialquilo",
"arilo", "perhaloarilo", "haloalcoxi",
"haloalcoxialquilo", "haloalqueniloxi",
"haloalqueniloxialquilo", "alquilendioxi",
"haloalquilendioxi", "heterociclilo", "heteroarilo",
"hidroxihaloalquilo", "alquilsulfonilo",
"haloalquilsulfonilo", "alquilsulfonilalquilo",
"haloalquilsulfonilalquilo", "alquilsulfinilo",
"alquilsulfinilalquilo", "haloalquilsulfinilalquilo",
"aralquilo", "heteroaralquilo", "perhaloaralquilo",
"aralquilsulfonilo", "aralquilsulfonilalquilo",
"aralquilsulfinilo", "aralquilsulfinilalquilo",
"cicloalquilo", "cicloalquilalcanoílo",
"cicloalquilalquilo", "cicloalquenilo",
"halocicloalquilo", "halocicloalquenilo",
"cicloalquilsulfinilo", "cicloalquilsulfinilalquilo",
"cicloalquilsulfonilo", "cicloalquilsulfonilalquilo",
"cicloalcoxi", "cicloalcoxialquilo",
"cicloalquilalcoxi", "cicloalqueniloxi",
"cicloalqueniloxialquilo", "cicloalquilendioxi",
"halocicloalcoxi", "halocicloalcoxialquilo",
"halocicloalqueniloxi", "halocicloalqueniloxialquilo",
"alquiltio", "haloalquiltio", "alquilsulfinilo",
"amino", "oxi", "tio", "alquilamino",
"arilamino", "aralquilamino", "arilsulfinilo",
"arilsulfinilalquilo", "arilsulfonilo",
"arilsulfonilalquilo", "heteroarilsulfinilo",
"heteroarilsulfinilalquilo", "heteroarilsulfonilo",
"heteroarilsulfonilalquilo", "heteroarilamino",
"heteroaralquilamino", "heteroariloxi",
"heteroariloxilalquilo", "ariloxi", "aroílo",
"aralcanoílo", "aralcoxi", "ariloxialquilo",
"haloariloxialquilo", "heteroaroílo",
"heteroaralcanoílo", "heteroaralcoxi",
"heteroaralcoxialquilo", "ariltio", "ariltioalquilo",
"alcoxialquilo", "acilo", "amidino",
"guanidino", "dialquilsulfonio", "trialquilfosfonio"
y "dialquilsulfonioalquilo" definidos previamente pueden tener
opcionalmente uno o más substituyentes diferentes de hidrido tales
como amidino, guanidino, dialquilsulfonio, trialquilfosfonio,
dialquilsulfonioalquilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo,
aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo,
halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo,
cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo,
cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino,
N-heteroarilamino-N-alquilamino,
heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxilalquilo,
haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo,
haloalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi,
cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo,
cicloalquilendioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo,
halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino,
tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo,
arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo,
heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo,
arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo,
heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo,
haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo,
alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo,
monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo,
monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo,
monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo,
heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo,
alquenoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo,
haloalcanoílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi,
alqueniloxialquilo, alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo,
cicloalquilalcanoílo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior,
cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo,
haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo, hidoxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo,
aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo
saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo,
heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroaralquilo,
arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi,
alcoxicarbonilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo,
ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono y
diaralcoxifosfonoalquilo.
El término "espaciador" puede incluir un
enlace covalente y un resto lineal que tiene una cadena principal de
1 a 7 átomos contiguos. El espaciador puede tener de 1 a 7 átomos de
una cadena univalente o multivalente. Las cadenas univalentes pueden
estar constituidas por un radical seleccionado de =C(H)-,
=C(R^{2a})-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}-,
-NH-, -N(R^{2a})-, -N=,
-CH(OH)-, =C(OH)-,
-CH(OR^{2a})-, =C(OR^{2a})- y
-C(O)- en el que R^{2a} se
selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo,
ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalcoxialquilo, perhaloaralquilo,
heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariltioalquilo y
heteroarilalquenilo. Las cadenas multivalentes pueden consistir en
una cadena lineal de 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 ó 7 átomos o una cadena
lineal de 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 átomos con una cadena lateral. La
cadena puede estar constituida por uno o más radicales seleccionados
de: alquileno inferior, alquenilo inferior, -O-,
-O-CH_{2}-,
-S-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
etenilo, -CH=CH(OH)-,
-OCH_{2}O-,
-O(CH_{2})_{2}O-, -NHCH_{2}-,
-OCH(R^{2a})O-,
-O(CH_{2}CHR^{2a})O-, -OCF_{2}O-,
-O(CF_{2})_{2}O-,
-S-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -N(H)-,
-N(H)O-, -N(R^{2a})O-,
-N(R^{2a})-, -C(O)-,
-C(O)NH-,
-C(O)NR^{2a}-, -N=,
-OCH_{2}-, -SCH_{2}-,
-S(O)CH_{2}-, -CH_{2}C(O)-,
-CH(OH)-, =C(OH)-,
-CH(OR^{2a})-, =C(OR^{2a})-,
S(O)_{2}
CH_{2} y -NR^{2a}CH_{2}- y muchos otros radicales definidos previamente o generalmente determinados por un experto en la técnica. Las cadenas laterales pueden incluir substituyentes tales como uno o más substituyentes distintos de hidrido tales como amidino, guanidino, dialquilsulfonio, trialquilfosfonio, dialquilsulfonioalquilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxilalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alquenoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono y diaralcoxifosfonoalquilo.
CH_{2} y -NR^{2a}CH_{2}- y muchos otros radicales definidos previamente o generalmente determinados por un experto en la técnica. Las cadenas laterales pueden incluir substituyentes tales como uno o más substituyentes distintos de hidrido tales como amidino, guanidino, dialquilsulfonio, trialquilfosfonio, dialquilsulfonioalquilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxilalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alquenoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono y diaralcoxifosfonoalquilo.
Los compuestos de la presente invención puede
existir en formas tautómeras, geométricas o estereoisómeras. La
presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo
isómeros geométricos cis y trans, isómeros geométricos E y Z,
enantiómeros R y S, diastereoisómeros, isómeros d, isómeros l, las
mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, que
están dentro del alcance de la invención. También se incluyen dentro
de la invención sales farmacéuticamente aceptables de tales formas
tautómeras, geométricas o estereoisómeras.
Los términos "cis" y "trans" indican
una forma de isomería geométrica en la que dos átomos de carbono
conectados por un doble enlace tendrán cada uno un átomo de
hidrógeno en el mismo lado del doble enlace ("cis") o en lados
opuestos del doble enlace ("trans").
Algunos de los compuestos descritos contienen
grupos alquenilo y se entiende que incluyen formas geométricas tanto
cis como trans o tanto "E" como "Z".
Algunos de los compuestos descritos contienen uno
o más esteroeocentros y se entiende que incluyen formas R, S y
mezclas de R y S para cada estereocentro presente.
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden
contener uno o más grupos carbonilo cetónicos o aldehídicos o
combinaciones de los mismos solos o como parte de un sistema anular
heterocíclico. Tales grupos carbonilo pueden existir en parte o
principalmente en la forma "cetónica" y en parte o
principalmente como una o más formas "enólicas" de cada grupo
aldehído y cetona presente. Se entiende que los compuestos de la
presente invención que tienen grupos carbonilo aldehídicos o
cetónicos incluyen formas tautómeras tanto "cetónica" como
"enólica".
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden
contener uno o más grupos carbonilo amídicos o combinaciones de los
mismos solos o como parte de un sistema anular heterocíclico. Tales
grupos carbonilo pueden existir en parte o principalmente en la
forma "cetónica" y en parte o principalmente como una o más
formas "enólicas" de cada grupo amida presente. Se entiende que
los compuestos de la presente invención que tienen grupos carbonilo
amídicos incluyen formas tautómeras tanto "cetónica" como
"enólica". Dichos grupos carbonilo amídicos pueden ser de tipo
tanto oxo (C=O) como tiono (C=S).
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden
contener uno o más grupos imina o enamina o combinaciones de los
mismos. Tales grupos pueden existir en parte o principalmente en la
forma "imínica" y en parte o principalmente como una o más
formas "enamínicas" de cada grupo presente. Se entiende que los
compuestos de la presente invención que tienen dichos grupos imina o
enamina incluyen formas tautómeras tanto "imínica" como
"enamínica".
La presente invención también comprende el uso de
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento
y la profilaxis en la terapia anticoagulante para el tratamiento y
la prevención de una variedad de condiciones trombóticas incluyendo
enfermedad de la arteria coronaria y cerebrovascular en un
sujeto.
Como una modalidad adicional, los compuestos de
la presente invención de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos según se define previamente comprenden un
tratamiento y la profilaxis de la enfermedad de la arteria
coronaria, la enfermedad cerebrovascular y otros trastornos
relacionados con la cascada de coagulación en un sujeto, que
comprende administrar al sujeto que tiene tal trastorno una cantidad
terapéuticamente eficaz de compuesto de Fórmula (I) de la presente
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención de
Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
también pueden usarse siempre que se requiera la inhibición de la
coagulación sanguínea a fin de prevenir la coagulación de sangre
entera almacenada y de prevenir la coagulación en otras muestras
biológicas para prueba o almacenamiento. Así, los inhibidores de la
coagulación de la presente invención pueden añadirse a o ponerse en
contacto con sangre entera almacenada y cualquier medio que contenga
o se sospeche que contenga factores de coagulación del plasma y en
el que se desee que se inhiba la coagulación de la sangre, por
ejemplo cuando se pone en contacto la sangre del mamífero con
material seleccionado del grupo que consiste en injertos vasculares,
prótesis endovasculares, prótesis ortopédicas, prótesis cardíacas y
sistemas de circulación extracorpórea.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de
inhibir la actividad de serina proteasas relacionadas con la cascada
de coagulación, y así podrían usarse en la fabricación de un
medicamento, un método para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de enfermedades mediadas por serina proteasas de la
cascada de coagulación, tal como inhibir la formación de agregados
de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina, inhibir la
formación de trombos e inhibir la formación de émbolos en un
mamífero, en sangre, en productos sanguíneos y en órganos de
mamíferos. Los compuestos también pueden usarse para tratar o
prevenir angina inestable, angina refractaria, infarto de miocardio,
ataques isquémicos transitorios, fibrilación auricular, apoplejía
trombótica, apoplejía embólica, trombosis venosa profunda,
coagulación intravascular diseminada, acumulación ocular de fibrina
y reoclusión o restenosis de vasos recanalizados en un mamífero. Los
compuestos también pueden usarse para estudiar el mecanismo de
acción de serina proteasas de la cascada de coagulación para
permitir el diseño de mejores inhibidores y el desarrollo de mejores
métodos de ensayo. Los compuestos de Fórmula (I) también serían
útiles en la prevención del accidente vascular cerebral (CVA) o
apoplejía.
También se incluyen en la familia de compuestos
de Fórmula (I) las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales
usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para
formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La
naturaleza de la sal no es crítica, con tal de que sea
farmacéuticamente aceptable. Sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de Fórmula (I)
pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido
orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico
y fosfórico. Ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de las
clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática,
heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos
de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico,
glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico,
glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico,
p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico
(pamoico), metanosulfónico, etilsulfónico, bencenosulfónico,
sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico y
galacturónico. Sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables de compuestos de Fórmula (I) incluyen sales metálicas
formadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas a partir de
N,N'-dibenciletilendiamina, colina, cloroprocaína,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales
pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto
correspondiente de Fórmula (I) haciendo reaccionar, por ejemplo, el
ácido o la base apropiados con el compuesto de Fórmula (I).
La presente invención también comprende una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula (I) en asociación con al menos un
portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
comprender los compuestos activos de Fórmula (I) en asociación con
uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes (denominados
colectivamente aquí materiales "portadores") farmacéuticamente
aceptables atóxicos y, si se desea, otros ingredientes activos. Los
compuestos activos de la presente invención pueden administrarse
mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en la forma de una
composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz
para el tratamiento pretendido.
Los compuestos activos y la composición pueden,
por ejemplo, administrarse oralmente, intravascularmente,
intraperitonealmente, subcutáneamente, intamuscularmente,
ocularmente o tópicamente. Para tratar la acumulación ocular de
fibrina, los compuestos pueden administrarse intraocularmente o
tópicamente así como oralmente o parenteralmente.
Los compuestos pueden administrarse en la forma
de una inyección o preparación de implante de depósito que puede
formularse de tal manera que permita una liberación sostenida del
ingrediente activo. El ingrediente activo puede estar comprimido en
nódulos o pequeños cilindros o implantado subcutáneamente o
intramuscularmente como inyecciones o implantes de depósito. Los
implantes pueden emplear materiales inertes tales como polímeros
biodegradables o siliconas sintéticas, por ejemplo, Silastic, caucho
silicónico u otros polímeros que contienen silicio.
Los compuestos también pueden administrarse en la
forma de sistemas de aporte liposómicos, tales como vesículas
unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas
multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una
variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
Los compuestos también pueden aportarse mediante
el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a
los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos
también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores
farmacológicos orientables. Tales polímeros pueden incluir
polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropil-metacrilamida-fenol,
polihidroxietil-aspartamida-fenol o
poli(óxido de etileno)-polilisina substituida con
residuos de palmitoílo. Por otra parte, los compuestos pueden
acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para
alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo,
poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de
poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico),
poliépsiloncaprolactona, poli(ácido hidroxibutírico),
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o
anfipáticos de hidrogeles.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, tabletas,
cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación
sostenida o liberación temporizada), píldoras, polvos, gránulos,
elixires, tinturas, suspensiones, líquidos incluyendo jarabes, y
emulsiones. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente
en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad
particular de ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de
dosificación son tabletas o cápsulas. El ingrediente activo también
puede administrarse mediante inyección como una composición en la
que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como
un portador adecuado.
La cantidad de compuestos terapéuticamente
activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar
un estado de enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de
esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la
edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la gravedad
de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración y el
compuesto particular empleado, y así puede variar ampliamente.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000
mg y preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500
mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a
100 mg/kg de peso corporal y preferiblemente entre aproximadamente
0,5 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria
puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.
Los compuestos pueden formularse en una pomada o
crema tópica, o como un supositorio, que contiene los ingredientes
activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0,075 a 30% p/p,
preferiblemente de 0,2 a 20% p/p y lo más preferiblemente de 0,4 a
15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos
pueden emplearse con una base parafínica o de pomada miscible con
agua.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden
formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si
se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por
ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como
propilenglicol, butano-1,3-diol,
manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los
mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un
compuesto que mejora la absorción o la penetración del ingrediente
activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de
tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen
dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta
invención también pueden administrarse mediante un dispositivo
transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se efectuará
usando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una
variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se
aporta continuamente desde el depósito o las microcápsulas a través
de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que
está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente
activo es absorbido a través de la piel, se administra al receptor
un flujo controlado y predeterminado de agente activo. En el caso de
las microcápsulas, el agente encapsulante también puede funcionar
como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de una
manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un
emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un
emulsionante con un grasa o un aceite o tanto con una grasa como con
un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrófilo se incluye
junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante.
También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos,
el emulsionante o los emulsionantes con o sin estabilizante o
estabilizantes constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera
junto con el aceite y la grasa constituyen la llamada base de pomada
emulsionante que forma la fase dispersada oleosa de las
formulaciones de crema. Emulsionantes y estabilizantes de la
emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente
invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico,
alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato
sódico, entre otros.
La elección de aceites o grasas adecuados para la
formulación se basa en alcanzar las propiedades cosméticas deseadas,
puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los
aceites propensos a ser usados en formulaciones de emulsión
farmacéutica es muy baja. Así, la crema debe ser preferiblemente un
producto no graso, que no manche y lavable, con consistencia
adecuada para evitar la fuga de los tubos u otros recipientes.
Pueden usarse ésteres alquílicos mono- o
di-básicos de cadena lineal o ramificada, tales como
diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster propilenglicólico de
ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo,
palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de
2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena
ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo
de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse
lípidos de bajo punto de fusión, tales como parafina suave blanda
y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Con propósitos terapéuticos, los compuestos
activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o
más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada.
Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con
lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos
alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico,
estearato magnésico, óxido magnésico, sales sódicas y cálcicas de
ácidos fosfónico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato
sódico, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), y a
continuación formarse como tabletas o encapsularse para una
administración cómoda. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una
formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una
dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las
formulaciones para administración parenteral pueden estar en la
forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles,
isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones
pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen
uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para usar en
las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden
disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite
de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite
de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones.
Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente
conocidos en la técnica farmacéutica.
Al poner en práctica los métodos de la presente
invención para el tratamiento y la prevención de una variedad de
estados trombóticos, incluyendo enfermedad de la arteria coronaria y
cerbrovascular, los compuestos y las composiciones farmacéuticas de
la presente invención se administran solos o en combinación entre
sí, o en combinación con otros agentes terapéuticos o agentes
diagnósticos in vivo. Los inhibidores de la cascada de la
coagulación de la presente invención también pueden
co-administrarse con agentes
anti-agregación de plaquetas adecuados, incluyendo,
pero no limitados a, ticlopidina o clopidrogel, antagonistas de
receptores de fibrinógeno (por ejemplo, para tratar o prevenir
angina inestable o para prevenir la reoclusión después de la
angioplastia y la restenosis), anticoagulantes tales como aspirina,
warfarina o heparinas, agentes trombolíticos tales como activadores
del plaminógeno o estreptoquinasa para alcanzar efectos sinérgicos
en el tratamiento de diversas patologías, agentes de disminución de
lípidos incluyendo antihipercolesterolémicos (por ejemplo,
inhibidores de HMG CoA reductasa tales como mevastatina,
lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina, inhibidores
de HMG CoA sintasa, etc.), fármacos antidiabéticos, u otros agentes
cardiovasculares (diuréticos del asa, diuréticos de tipo tiazida,
nitratos, antagonistas de aldosterona (es decir, espironolactona y
epoximexlerrenona), inhibidores de enzima conversora de angiotensina
(por ejemplo, ACE), antagonistas de receptores de angiotensina II,
bloqueadores beta, antiarrítmicos, agentes antihipertensión y
bloqueadores del canal del calcio) para tratar o prevenir la
ateriosclerosis. Por ejemplo, los pacientes que sufren enfermedad de
la arteria coronaria y los pacientes sometidos a procedimientos de
angioplastia se beneficiarían de la coadministración de antagonistas
de receptores de fibrinógeno e inhibidores de la cascada de
coagulación de la presente invención. Además, los inhibidores de la
cascada de coagulación podrían mejorar la eficacia de la reperfusión
trombolítica mediada por activador del plasminógeno tisular.
Dosis típicas de inhibidores de la cascada de
coagulación de la presente invención con otros agentes
antiplaquetarios, agentes anticoagulación, agentes terapéuticos
cardiovasculares o agentes trombolíticos adecuados pueden ser
iguales que las dosis de inhibidores de la cascada de coagulación
administradas sin la coadministración de agentes antiplaquetarios,
agentes anticoagulación, agentes terapéuticos cardiovasculares o
agentes trombolíticos adicionales, o pueden ser substancialmente
menores que esas dosis de inhibidores de la cascada de coagulación
administradas sin la coadministración de agentes antiplaquetarios,
agentes anticoagulación, agentes terapéuticos cardiovasculares o
agentes trombolíticos adicionales, dependiendo de las necesidades
terapéuticas del paciente.
Todas las referencias mencionadas se incorporan
mediante referencia como si estuvieran aquí escritas.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto
a modalidades específicas, los detalles de esas modalidades no deben
considerarse limitaciones. Los siguientes ejemplos se proporcionan
para ilustrar la presente invención y no están destinados a limitar
el alcance de la misma. Sin más elaboración, se cree que un experto
en la técnica puede, usando las descripciones precedentes, utilizar
la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto, las
siguientes modalidades específicas preferidas han de considerarse
meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción
de ningún modo en absoluto. También se contemplan compuestos que
contienen variaciones múltiples de las modificaciones estructurales
ilustradas en los esquemas o los siguientes Ejemplos. Los expertos
en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones
conocidas de las condiciones y los procesos de los siguientes
procedimientos preparativos para preparar estos compuestos.
Un experto en la técnica puede usar estos métodos
genéricos para preparar los siguientes ejemplos específicos, que se
han caracterizado o pueden caracterizarse apropiadamente mediante
^{1}H NMR, espectrometría de masas, composición elemental y
procedimientos similares. Estos compuestos también pueden formarse
in vivo. Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de compuestos de Fórmula
(I). Estas descripciones detalladas están dentro del alcance y se
presentan solo con propósitos ilustrativos y no se proponen como una
restricción del alcance de la invención. Todas las partes son en
peso y las temperaturas son grados centígrados a no ser que se
indique otra cosa.
Las siguientes secuencias sintéticas generales
son útiles al elaborar la presente invención. Abreviaturas usadas en
los esquemas y las tablas incluyen: "AA" representa
aminoácidos, "AcCN" representa acetonitrilo, "AcOH"
representa ácido acético, "BINAP" representa
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
"BnOH" representa alcohol bencílico, "BnCHO" representa
2-feniletanal, "BnSO_{2}Cl" representa
cloruro de bencilsulfonilo, "Boc" representa
terc-butiloxicarbonilo, "BOP" representa
benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino),
"bu" representa butilo, "dba" representa
dibencilidenacetona, "DCC" representa
1,3-diciclohexilcarbodiimida, "DCM" representa
diclorometano o cloruro de metileno, "DIBAH" o "DIBAL"
representa hidruro de diisobutilaluminio, "DMF" representa
dimetilformamida, "DMSO" representa dimetilsulfóxido,
"DPPA" representa difenilfosforilazida, "EDC" representa
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
"Ej. Nº "representa Ejemplo Número, "Fmoc" representa
9-fluorenilmetoxicarbonilo, "HOBt" representa
hidroxibenzotriazol, "LDA" representa diisopropilamida de
litio, "PM" representa peso molecular, "NMM" representa
N-metilmorfolina, "Ph" representa fenilo o
arilo, "PHTH" representa un grupo ftaloílo, "pnZ"
representa 4-nitrobenciloxicarbonilo, "PTC"
representa un catalizador de transferencia de fase, "py"
representa piridina, "RNH_{2}" representa una amina orgánica
primaria, "p-TsOH" representa ácido
paratoluenosulfónico, "TBAF" representa fluoruro de
tetrabutilamonio, "TBTU" representa tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
"TEA" representa trietilamina, "TFA" representa ácido
trifluoroacético, "THF" representa tetrahidrofurano, "TMS"
representa trimetilsililo, "TMSCN" representa cianuro de
trimetilsililo y "Cbz" o "Z" representa
benciloxicarbonilo.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes
procedimientos y Esquemas dados más adelante.
El sistema sintético general para pirazinonas
substituidas se muestra en los Esquemas 1 y 2 más adelante. El
tratamiento de bencilglicina bajo condiciones de reacción de
Strecker seguido por ciclocondensación con cloruro de oxalilo
proporciona el núcleo heterocíclico de pirazinona con un éster de
ácido acético en N-1. Calentar una solución de la
pirazinona en acetato de etilo en presencia de amina en exceso da
como resultado el desplazamiento nucleófilo del átomo de cloro
C-3 mediante la amina. Agitar la pirazinona
substituida en presencia de hidróxido de litio da como resultado el
desenmascaramiento del grupo funcional ácido. Alternativamente, el
tratamiento de la pirazinona con hidróxido potásico y paladio
catalítico sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno da como
resultado la descloración reductiva del átomo de cloro
C-5 así como el desenmascaramiento del grupo
funcional ácido. Estos ácidos se acoplan a continuación bajo
condiciones de acoplamiento de péptidos estándar con diversas
aminas. Estas aminas son típicamente multifuncionales y se
introducen en forma protegida. La retirada de estos grupos
protectores de cualquiera de varios modos proporciona los compuestos
para el rastreo. Estos esquemas sintéticos se ejemplifican en
ejemplos específicos descritos aquí.
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siguiente)
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Esquema
1
Síntesis general de
pirazinonas
\newpage
Esquema 1
(continuación)
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Una solución de hidrocloruro de bencilglicina
(78,00 g, 386,8 milimoles) en 1,2 l de acetato de etilo se lavó con
salmuera y Na_{2}CO_{3} saturado (1:1, 3 x 1 l). La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El aceite
amarillo claro resultante se puso a alto vacío durante
aproximadamente 15 minutos para retirar disolvente residual. El
aceite amarillo se diluyó a continuación con 137,0 ml de
diclorometano (2,82 M) y se añadió benzaldehído (39,30 ml, 386,6
milimoles) lentamente mediante una jeringa a temperatura ambiente.
La reacción se vuelve ligeramente exotérmica y turbia. Se añadió a
continuación a la mezcla trimetilsililnitrilo (51,60 ml, 368,9
milimoles) gota a gota a través de una jeringa durante un período de
10 minutos, durante el cual se producía una ligera exoterma y la
reacción se volvía transparente y de color marrón dorado. La
reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se concentró a continuación bajo presión reducida. El
aceite marrón resultante se diluyó con acetato de etilo (500,0 ml),
se lavó con salmuera (3 x 150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró para dejar un aceite amarillo. El aceite se diluyó con
acetato de etilo (80 ml) y se añadió HCl 9,9 M (406,4 milimoles) en
etanol (preparado mediante la adición de 28,90 ml de cloruro de
acetilo a 41,0 ml de etanol frío), después de lo cual se forma
exotérmicamente un precipitado blanco. El precipitado se recogió
mediante filtración, se lavó con éter etílico y se secó, lo que daba
hidrocloruro de
bencil-N-(1-cianobencil)glicina
puro (EJ-1A) con un rendimiento de 35%: ^{1}H NMR
(300 MHz, DMSO) \delta 9,13-9,00 (s ancho, 1H)
7,68-7,60 (m, 2H), 7,55-7,32 (m, 8H)
5,70 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,81 (d, J=5,4 Hz, 1H); ^{13}C NMR (75
MHz, DMSO) \delta 168,6, 136,1, 130,7, 129,78, 129,49, 129,17,
128,99, 128,92, 127,10, 67,3, 51,7, 47,1; HRMS (ES) calculado para
C_{17}H_{17}N_{2}O_{2} 281,1290, encontrado
281,1311.
281,1311.
Una suspensión de hidrocloruro de
bencil-N-(1-cianobencil)glicina
(EJ-1A) (42,90 g, 135,4 milimoles) en 135,0 ml de
1,2-diclorobenceno seco (1,0 M) se añadió a cloruro
de oxalilo (47,50 ml, 544,5 milimoles) con agitación a temperatura
ambiente. La suspensión de color marrón claro resultante se calentó
hasta 100ºC durante aproximadamente 18 horas. Al calentar la mezcla
hasta 100ºC, la mezcla se volvía homogénea y de color marrón oscuro
desprendiéndose HCl gaseoso. La reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y las materias volátiles se retiraron bajo
presión reducida. La solución restante se hizo pasar a través de una
columna de gel de sílice (barrido 1 l de hexano, seguido por 2 l de
acetato de etilo al 50%/hexanos). La concentración de la solución
daba un sólido marrón oscuro. El producto en bruto se purificó
mediante MPLC (barrido 2 l de hexano hasta acetato de etilo al
25%/hexanos) para dar
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-fenilpirazinona
pura (EJ-1B) con un rendimiento de 60% como un
sólido amarillo: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,58-7,37 (m, 6H), 7,31-7,26 (m,
4H), 5,18 (s, 2H), 4,53 (s, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 166,4, 152,4, 146,0, 138,3, 134,9, 131,1, 130,0, 129,8,
129,1, 129,0, 128,8, 1243, 68,2, 49,5; HRMS (ES) calculado para
C_{19}H_{15}Cl_{2}N_{2}O_{3} 389,0460, encontrado
389,0475.
A una solución de
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-fenilpirazinona
(EJ-1B) (10,19 g, 26,19 milimoles) en 103,0 ml de
acetato de etilo (0,255 M) se añadieron 9,90 ml de fenetilamina en
una porción a temperatura ambiente. La solución resultante se
calentó hasta reflujo durante 18 horas. La solución se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente, lo que daba como resultado la formación
de un precipitado espeso. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (750,0 ml) y se lavó con HCl 0,5 N (1 x 250 ml),
NaHCO_{3} saturado (1 x 250 ml) y salmuera (1 x 250 ml). La
solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
para dar el producto en bruto. La cristalización en acetato de etilo
y hexanos proporcionaba
3-(2-feniletilamino)-5-cloro-6-fenil-1-benciloxicarbonilmetilpirazinona
(EJ-1C) como cristales de color amarillo claro con
un rendimiento de 96%: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,46-7,28 (m, 15H), 6,39 (s ancho, 1H), 5,25 (s,
2H), 4,54 (s, 2H), 3,81-3,79 (m, 2H),
3,04-3,00 (m, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})
\delta 167,2, 151,3, 149,2, 138,9, 135,2, 131,9, 130,7, 129,9,
129,3, 129,0, 128,95, 128,86, 128,83, 128,7, 126,9, 123,3, 67,7,
47,9, 42,5, 35,4; HRMS (EI) calculado para
C_{27}H_{25}ClN_{3}O_{3} 474,1584, encontrado
474,1591.
474,1591.
A una suspensión de
3-(2-feniletilamino)-5-cloro-6-fenil-1-benciloxicarbonilmetilpirazinona
(EJ-1C) (1,26 g, 2,66 milimoles) en 27,0 ml de
tetrahidrofurano y etanol (1:1, 0,12 M) se añadió hidróxido potásico
(463,1 mg, 8,25 milimoles) en 40 ml de agua. La solución resultante
se desgasificó (a través de alto vacío) tres veces. Se añadieron a
la solución a continuación 421,1 mg de Pd al 5%/C en una porción. La
mezcla resultante se agitó a continuación bajo una atmósfera de
hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través
de un bloque de Celite 545 y a continuación se concentró bajo
presión reducida hasta la mitad del volumen original. La solución se
diluyó a continuación con salmuera y se acidificó con KHSO_{4} al
20% (p/p) hasta un pH de 1. La solución turbia resultante se extrajo
con acetato de etilo (4 x 25 ml). Las soluciones orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (1 x 25 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar
3-(2-fenetilamino)-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona
pura (EJ-1D) con un rendimiento de 97% como un
sólido blanco:^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,49-7,48 (m, 3H), 7,40-7,23 (m,
7H), 6,77 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,40 (s, 2H),
3,64-3,57 (m, 2H), 2,93 (t, J=7,4 Hz, 2H); ^{13}C
NMR (75 MHz, DMSO) \delta 169,6, 151,8, 150,6, 150,5, 143,2,
140,3, 133,2, 130,2, 129,6, 129,4, 129,3, 129,1, 128,8, 128,7,
127,3, 127,1, 126,8, 122,3, 63,6, 47,5, 42,5, 35,2; HRMS (EI)
calculado para C_{20}H_{20}N_{3}O_{3} 350,1505, encontrado
350,1502.
Se agitó p-cianobenzaldehído
(38,13 milimoles, 5 g) en 50 ml de tetrahidrofurano a 0ºC bajo
nitrógeno mientras se añadía gota a gota
bis(trimetilsilil)amida de litio (83,89 milimoles, 84
ml de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano) durante 10 minutos.
Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió a continuación agua (50
ml) y la agitación continuó durante 30 minutos. A continuación, se
añadieron hidróxido sódico 2,5 N (763 milimoles, 305 ml) y
dicarbonato de di-terc-butilo (83,89
milimoles, 18,309 g) junto con tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla
se dejó agitar durante 3 h. Las capas se separaron a continuación.
La capa de tetrahidrofurano se diluyó con acetato de etilo y se lavó
con salmuera. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron y el disolvente se retiró a vacío. El
residuo se cromatografió con cromatografía líquida de media presión
con acetato de etilo al 30%/hexanos para dar 4,03 g de
4-(t-butoxicarbonilamidino)benzaldehído
deseado con 43% de rendimiento. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 10,03 (s, 1H), 7,97 (d, 2H) 7,89 (d, 2H), 1,53 (s, 9H).
El
4-(t-butoxicarbonilamidino)benzaldehído (4,03
milimoles, 1,0 g) se agitó en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura
ambiente bajo nitrógeno mientras se añadía gota a gota alilamina
(6,05 milimoles, 453 \mul). Después de la adición, la mezcla se
dejó agitar durante 6 h. La mezcla se diluyó con metanol (13 ml) y
se enfrió hasta 0ºC. A continuación, se añadió borohidruro sódico
(6,04 milimoles, 22,8 mg) en pequeñas cantidades y se dejó calentar
hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se extinguió
con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se retiró a
vacío. El residuo oleoso solidificaba al reposar. El producto de
N-alil-4-(t-butoxicarbonilamidino)bencilamina
se usó sin purificación adicional. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,79 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,90-6,10 (m,
1H), 5,19 (dd, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,24 (d, 2H), 1,53 (s, 9H).
La
N-alil-4-(t-butoxicarbonilamidino)bencilamina
(3,97 milimoles, 1,15 g) y
clorotris(trifenilfosfina)rodio(I) (0,21
milimoles, 195 mg) se agitaron en acetonitrilo/agua (84:16, 92 ml)
bajo nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 h y se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se
filtró a través de un bloque de celita y el disolvente se retiró a
vacío. El residuo se secó en una bomba de alto vacío para dar un
producto vítreo naranja. El producto de
4-(t-butoxicarbonilamidino)bencilamina se
verificó mediante HPLC/MS y se usó sin purificación adicional.
A una solución de
3-(2-fenetilamino)-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona
(EJ-1D) (521,1 mg, 1,491 milimoles) en 15,0 ml de
tetrahidrofurano y dimetilformamida (1:1, 0,1 M) se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (1,30 ml, 7,463 milimoles),
N-hidroxibenzotriazol (610,5 mg, 4,518 milimoles) e
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(855,2 mg, 4,461 milimoles). La mezcla resultante se dejó agitar
durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió a continuación
4-(t-butoxicarbonilamidino)bencilamina (763,1
mg, 3,061 milimoles) preparada previamente, en una porción. La
mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido
cítrico al 5% (1 x 25 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 25 ml) y
salmuera (1 x 25 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La reacción en bruto se purificó mediante
MPLC (acetato de etilo al 75%/hexanos) para dar el producto
(EJ-1E): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,06
(s ancho, 1H), 8,65 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,1 Hz, 2H),
7,47-7,40 (m, 6H), 7,35-7,21 (m,
8H), 6,75 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,36-4,34 (m, 2H),
3,63-3,57 (m, 2H), 2,93 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,48 (s,
9H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 167,3, 151,9, 150,7,
143,7, 140,4, 133,8, 133,4, 130,3, 129,4, 129,34, 129,29, 129,15,
129,10, 128,3, 127,6, 126,8, 122,2, 78,5, 48,7, 42,6, 35,2, 28,7;
HRMS (EI) calculado para C_{33}H_{37}N_{6}O_{4} 581,2876,
encontrado 581,2871.
A un matraz de pirazinona protegida (260,7 mg,
0,449 milimoles) se añadieron 5,0 ml de HCl 4 M en dioxano. La
solución resultante se dejó agitar durante la noche (aproximadamente
18 horas). La solución se concentró y el producto en bruto se
trituró en éter etílico. El sólido blanco resultante se recogió
mediante filtración, se lavó con éter etílico y se secó para dar
producto puro: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,57 (s ancho,
2H), 938 (s ancho, 2H), 9,06 (s ancho, 1H), 7,88 (d, J=7,9 Hz, 2H),
7,55-7,52 (m, 3H), 7,42-7,24 (m,
9H), 6,66 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,38-4,37 (m, 2H),
3,83 (s ancho, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H); HRMS (EI)
calculado para C_{28}H_{29}N_{6}O_{2} 481,2352,
encontrado
481,2348.
481,2348.
Siguiendo el método del Ejemplo 1 y substituyendo
el benzaldehído por fenilacetaldehído, se preparó el compuesto:
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,43 (s, 2H), 9,25 (s, 2H),
8,84 (s ancho, 1H), 7,79 (d, J=8,1 Hz, 2H),
7,40-7,16 (m, 12H), 6,61 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,27
(s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,75 (s ancho, 2H), 2,94-2,90
(m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{29}H_{30}N_{6}O_{2}
494,2430, encontrado 494,2438.
A una suspensión de
3-(2-feniletilamino)-5-cloro-6-fenil-1-benciloxicarbonilmetilpirazinona
(135 g, 2,85 milimoles) en 28,0 ml de tetrahidrofurano, metanol y
agua (3:3:1, 0,10 M) se añadió hidróxido potásico (0,50 g, 8,93
milimoles). La mezcla se agitó a continuación 3 horas. La mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida hasta la mitad del
volumen original. La solución se diluyó a continuación con salmuera
y se acidificó con KHSO_{4} al 20% (p/p) hasta un pH de 1. La
solución turbia resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 25
ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1
x 25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
para dar el EJ-3A
(3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona)
puro con un rendimiento de 88% como un sólido blanco: ^{1}H NMR
(300 MHz, DMSO) \delta 13,15 (s ancho, 1H), 7,84 (s ancho, 1H),
7,51-7,50 (m ancho, 3H), 7,33-7,24
(m, 7H), 4,24 (s, 2H), 3,58 (s ancho, 2H), 2,94 (s ancho, 2H);
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 169,2, 151,0, 149,6, 140,1,
132,4, 131,1, 130,2, 129,6, 129,3, 129,1, 126,9, 125,4, 123,4, 48,1,
42,8, 34,8; HRMS (EI) calculado para
C_{20}H_{19}ClN_{3}O_{3} 384,1115, encontrado 384,1118.
A una solución de dihidrocloruro de
(S)--N-[[[4-amino-5-oxo-5-(tiazolil)pentil]amino]iminometil]-4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonamida
(1,664 g, 3,161 milimoles) en 29,0 ml de tetrahidrofurano y
dimetilformamida (1:1, 0,10 M) se añadió
N,N-diisopropiletilamina (5,00 ml, 28,70 milimoles).
La mezcla resultante se dejó agitar durante 10 minutos a temperatura
ambiente. A la solución se añadieron a continuación
3-(2-feniletilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona
(1,104 g,2,877 milimoles), N-hidroxibenzotriazol
(466,8 mg, 3,454 milimoles) e hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(673,1 mg, 3,511 milimoles). Después de que la adición fuera
completa, la solución se dejó agitar durante la noche. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La solución
orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 25 ml), NaHCO_{3}
saturado (1 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml). La solución orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La mezcla de reacción
en bruto se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al 75%/hexanos)
para dar el producto puro EJ-3B:
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04
(d, J=3,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,57 (s ancho, 1H),
7,42-7,21 (m, 11H), 6,54 (s, 2H), 6,31 (s, 2H), 5,63
(s ancho, 1H), 4,60 (d, J=16,2 Hz, 1H), 4,21 (d, J=16,5 Hz, 1H),
3,84 (s, 3H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,17 (s ancho, 1H),
2,96 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,14 (s, 3H),
1,79-1,66 (m, 3H); HRMS (EI) calculado para
C_{39}H_{44}ClN_{8}O_{6}S_{2} 819,2514, encontrado
819,2512.
Una solución del material EJ-3B
(928,1 mg, 1,133 milimoles) en 11,3 ml de ácido trifluoroacético
(0,1 M) se añadió a tioanisol (0,400 ml, 3,407 milimoles) a
temperatura ambiente con agitación. La mezcla resultante se dejó
agitar 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida. El producto en bruto se purificó mediante trituración en
éter etílico. Un polvo amarillo se recogió mediante filtración y se
lavó con éter etílico para dar el producto puro: ^{1}H NMR (300
MHz, DMF) \delta 8,76 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,51-8,50
(m, 1H), 8,42-8,41 (m, 1H), 8,17 (s ancho, 1H),
7,92-7,45 (m, 10H), 5,74 (s ancho, 1H),
4,67-4,65 (m, 2H), 3,89-3,87 (m,
2H), 3,52 (s ancho, 2H), 3,23-3,20 (m, 2H), 2,73 (s,
2H), 2,19 (s ancho, 1H), 1,88 (s ancho, 3H); HRMS (EI) calculado
para C_{29}H_{32}ClN_{8}O_{3}S 607,2007, encontrado
607,2000.
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo
la
3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona
por
3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-bencil-1-metilencarboxipirazinona,
se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para
C_{30}H_{34}ClN_{8}O_{3}S 621,2163, encontrado 621,2171.
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo
la
3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona
por
3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-(2-feniletil)-1-metilencarboxipirazinona,
se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para
C_{31}H_{36}ClN_{8}O_{3}S 635,2320, encontrado 635,2330.
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo
la
3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona
por
3-(2-fenetilamino)-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona,
se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para
C_{29}H_{33}N_{6}O_{3}S 573,2396, encontrado 573,2399.
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo
la
3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona
por
3-(2-fenetilamino)-6-bencil-1-metilencarboxipirazinona,
se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para
C_{30}H_{35}N_{8}O_{3}S 587,2553, encontrado 587,2564.
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo
la
3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona
por
3-(2-fenetilamino)-6-(2-feniletil)-1-metilencarboxipirazinona,
se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para
C_{31}H_{37}N_{8}O_{3}S 601,2709, encontrado 601,2714.
Una solución de
2-amino-5-aminometilpiridina
en 1,60 ml de tetrahidrofurano (0,13 M) se añadió a
N,N-diisopropiletilamina (0,145 ml, 0,832
milimoles). La mezcla resultante se dejó agitar durante 10 minutos a
temperatura ambiente. La solución se añadió a continuación a
3-(2-feniletilamino)-6-bencil-5-cloro-1-metilencarboxipirazinona
(81,6 mg, 0,2051 milimoles), N-hidroxibenzotriazol
(38,1 mg, 0,2819 milimoles) e hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(49,6 mg, 3,511 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a
continuación durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica se lavó con ácido
cítrico al 5% (1 x 25 ml), NaHCO_{3} saturada (1 x 25 ml) y
salmuera (1 x 25 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La mezcla de reacción en bruto se purificó
mediante MPLC (acetato de etilo) para dar producto puro: ^{1}H NMR
(300 MHz, DMSO) \delta 8,50 (s ancho, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (s
ancho, 1H), 7,34-7,19 (m, 13H),
6,4-6,43 (m, 1H), 5,90 (s ancho, 1H), 4,42 (s, 2H),
4,09 (s ancho, 2H), 3,98 (s ancho, 2H), 3,56 (s ancho, 3H), 2,94 (s
ancho, 3H); HRMS (EI) calculado para
C_{27}H_{28}ClN_{6}O_{2} 503,1962, encontrado 503,1968.
Siguiendo el método del Ejemplo 9 y substituyendo
la
3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-bencil-1-metilencarboxipirazinona
por
3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-(2-feniletil)-1-metilencarboxipirazinona,
se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para
C_{28}H_{30}N_{6}O_{2} 517,2119, encontrado 517,2127.
A una solución de
3-(2-fenetilamino)-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona
(217,6 mg, 0,6228 milimoles) en 6,3 ml de tetrahidrofurano y
dimetilformamida (1:1, 0,1 M) se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (1,00 ml, 5,741 milimoles),
N-hidroxibenzotriazol (171,1 mg, 1,266 milimoles) e
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimia
(240,0 mg, 1,252 milimoles). La mezcla resultante se dejó agitar
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a continuación a
la
3-(di-Boc-guanidino)propanamina
(1,30 mg, 3,684 milimoles) en una porción. La mezcla resultante se
dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 25
ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml). La
solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
reacción en bruto se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al
75%/hexanos) para dar el producto EJ-11A: ^{1}H
NMR (300 MHz, DMSO) \delta 11,42 (s, 1H), 8,46 (t, J=6,3 Hz, 1H),
7,92 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 5H),
7,37-7,23 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,24 (s ancho, 1H),
4,49 (s, 2H), 3,79-3,72 (m, 2H),
3,48-3,42 (m, 2H), 3,31-3,25 (m,
2H), 3,00 (t, J=7,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,40 (s, 9H); HRMS (EI)
calculado para C_{34}H_{45}N_{7}O_{6} 648,3510, encontrado
648,3498.
Un matraz de la guanidina protegida
EJ-11A (260,7 mg, 0,449 milimoles) se añadió a 5,0
ml de HCl 4 M en dioxano. La solución resultante se dejó agitar
durante 4 horas. La solución se concentró y el producto en bruto se
trituró en éter etílico. El sólido blanco resultante se recogió
mediante filtración, se lavó con éter etílico y se secó para dar
producto puro: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,65 (s ancho,
1H), 8,48 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,96 (t, J=5,4 Hz, 1H),
7,60-7,22 (m, 13H), 6,66 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,82
(s ancho, 2H), 3,13-3,09 (m, 2H),
3,03-2,98 (m, 2H), 1,59-1,54 (m,
2H); HRMS (EI) calculado para C_{24}H_{29}N_{7}O_{2}
448,2461, encontrado 448,2425.
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la
butanamina apropiada, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI)
calculado para C_{25}H_{31}N_{7}O_{2} 462,2617, encontrado
462,2575.
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la
pentamina apropiada, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI)
calculado para C_{26}H_{33}N_{7}O_{2} 476,2774, encontrado
476,2783.
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la
butanamina apropiada con
3-(2-fenetilamino)-6-(4-metoxifenil)-1-metilencarboxipirazinona,
se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para
C_{26}H_{34}N_{7}O_{3} 492,2723, encontrado 492,2693.
\newpage
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la
butanamina apropiada con
3-(2-fenetilamino)-6-(4-bifenil)-1-metilencarboxipirazinona,
se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para
C_{31}H_{36}N_{7}O_{2} 538,2930, encontrado 538,2918.
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la
butanamina apropiada con
3-(2-fenetilamino)-6-(3,4-metilendioxifenil)-1-metilencarboxipirazinona,
se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para
C_{26}H_{32}N_{7}O_{4} 506,2516, encontrado 506,2506.
Usando los procedimientos de los Esquemas 1 y 2 y
el Ejemplo 1, se preparó ácido
2-{5-cloro-6-(3-bromofenil)-3
[(metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético.
Una solución de ácido
2-{5-cloro-6-(3-bromofenil)-3-[(metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético
(7,4 g, 18,47 milimoles) y cianuro de cobre (I) (1,75 g, 19,55
milimoles) en 75,0 ml de dimetilsulfóxido se calentó a 150ºC durante
20 horas. El matraz se enfrió a continuación y el contenido se
vertió en una solución de 500 ml de agua y 100 ml de HCl 1M. La
mezcla se extrajo a continuación con acetato de etilo (2 x 1 l). Las
capas de acetato de etilo se separaron, se combinaron, se secaron
sobre sulfato magnésico, se filtraron y se separaron por arrastre
del disolvente bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC
(acetato de etilo al 25% en hexanos) proporcionaba ácido
2-{5-cloro-6-(3-cianofenil)-3-[(metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético
(EJ-17A) de pureza adecuada: ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,8-7,4 (ancho, 4H), 4,4
(ancho, 2H), 2,2 (ancho, 1H), 1,3 (d ancho, 6H); MS (ES) calculado
para C_{15}H_{15}ClN_{4}O_{3} 346, encontrado 347 (M+H).
El ácido
2-{5-cloro-6-(3-cianofenil)-3-[(metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético
(EJ-17A) se convirtió en el producto que se describe
en el Ejemplo 1. El análisis espectral de masas daba un m/z+1 de
478.
Una solución de 3,90 g (10 milimoles) de
EJ-1B en 50 ml de CH_{3}NO_{2} se trató con 4,5
ml de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU). Después de 30 minutos, la reacción se vertió en 300 ml de
acetato de etilo y se lavó con 2 x 25 ml de HCl 1 N (acuoso). El
disolvente orgánico en exceso se retiró bajo presión reducida. El
aceite resultante se trató con 25 ml de H_{2}O y 25 ml de
CH_{3}OH. La solución se trató con 2,8 g de KOH. Después de 60
minutos, la reacción se diluyó con 300 ml de acetonitrilo. El sólido
resultante se lavó con 100 ml de acetonitrilo. El sólido se disolvió
en 50 ml de HCl 1N (acuoso) y se extrajo con 2 x 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y el
disolvente en exceso se retiró bajo presión reducida. El sólido
resultante se lavó con éter dietílico y se secó en condiciones
ambientales para dar 2,1 g (6,4 milimoles; 64% de rendimiento) de
producto deseado (EJ-18A). La LC/MS mostraba un solo
pico a 254 nn y M+Na a 346. ^{1}H NMR
(dmso-d_{6}): 4,4 ppm (2H, s); 5,6 ppm (2H, s);
7,3-7,5 ppm (5H, m).
El producto se obtuvo usando condiciones de
acoplamiento y métodos de desprotección estándar bajo las
condiciones reductoras del Ejemplo 1 para dar el producto deseado
después de la purificación mediante HPLC. La LC/MS mostraba un solo
pico a 254 nm y un M+H a 425. ^{1}H NMR
(dmso-d_{6}): 4,2 ppm (2H, s); 4,4 ppm (2H, m);
4,6 ppm (2H, m); 7,4 ppm (5H, m) 7,6-7,8 ppm (4H,
m); 8,4 ppm (2H, s ancho); 8,7 (1H,m); 9,1 ppm (2H, s ancho); 9,3
ppm (2H,s ancho).
Usando los procedimientos del Esquema 1, el
Esquema 2 y el Ejemplo 1 al Ejemplo 18 con reactivos, materiales de
partida y productos intermedios adecuados, pirazinonas adicionales
de la presente invención fueron preparadas por un experto en la
técnica usando métodos similares y estas pirazinonas se resumen en
la Tabla 1.
A una solución de ácido
2-yodo-5-metilbenzoico
(10,0 g, 0,038 moles) en tolueno (200 ml) se añadió ortoacetato de
trimetilo (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se diluyó con bicarbonato sódico
saturado y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4})
y el disolvente se retiró para dar 10,35 g de
2-yodo-5-metilbenzoato
de metilo (EJ-25A) como un aceite amarillo con un
m/z + 1 = 277.
Una mezcla desgasificada del éster
EJ-25A (10,35 g, 0,037 milimoles),
Pd(dba)_{3} (0,017 g, 0,018 milimoles), dppf (0,025
g, 0,045 milimoles) y Zn(CN)_{2} (2,6 g, 0,02 moles)
en DMF (100 ml) se calentó hasta 120ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua (2 veces) y salmuera (1 vez). La capa orgánica se
recogió, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para
dar 5,28 g de
2-ciano-5-metilbenzoato
de metilo (EJ-25B) como un aceite pardusco con m/z +
1 = 176.
A una solución de EJ-25B (5,28 g,
0,03 moles) en CCl_{4} (100 ml) se añadieron NBS (5,37 g, 0,03
moles) y peróxido de benzoílo (0,36 g, 0,0015 moles) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 15
horas. La reacción se enfrió y el precipitado se separó por
filtración. El filtrado orgánico se diluyó con éter y se lavó con
bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y
el disolvente se retiró a vacío para dar un aceite que, después de
la cromatografía (sílice, hexanos hasta éter al 30%/hexanos), daba
1,57 g de
2-ciano-5-bromometilbenzoato
de metilo (EJ-25C) como un sólido de color canela
con m/z + 1 = 255.
A una solución de iminodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,48 g, 7,5
milimoles) en THF a 0ºC se añadió NaH (0,31 g, 7,8 milimoles).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se
añadió EJ-25C (1,57 g, 6,0 milimoles) como una
solución en THF a través de una cánula. La reacción se completó
después de 2,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se
estinguió mediante la adición de agua y éter. Las capas se separaron
y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 veces), se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar 2,36 g de
2-ciano-5-(N,N-bis-Boc-aminometilbenzoato
de metilo (EJ-25D) como un sólido amarillento con
m/z + 1 = 391.
A una solución de EJ-25D (0,20 g,
0,5 milimoles) en metanol anhidro (10 ml) se añadió hidrazina
anhidra (1 ml, 32 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se
calentó hasta 70ºC durante la noche. El disolvente se retiró a vacío
para dar un sólido, que se suspendió en éter y se filtró para dar
0,11 g del producto EJ-25E como un sólido blanco con
un m/z + 1 = 291.
A una solución de EJ-25E (0,22 g,
0,78 milimoles en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se
añadió ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 30 minutos, el
disolvente se retiró a vacío para dar un residuo transparente, que
al secar a alto vacío se convertía en un sólido blanco
EJ-25F (0,39 g) con m/z + 1 = 191.
A una solución de ácido
2-{5-cloro-6-(3-aminofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
(0,93 g, 2,6 milimoles) en DMF (20 ml) se añadieron EDC (0,64 g, 3,3
milimoles) y HOBt (0,44 g, 3,2 milimoles) a temperatura ambiente.
Después de 30 minutos, la amina EJ-25F en una
solución de DMF y trietilamina (1,76 ml, 0,01 moles) se añadió al
ácido. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y a
continuación se vertió en NaHCO_{3} (acuoso) y acetato de etilo.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 veces). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 vez), se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar un
aceite marrón, que, después de la cromatografía (sílice,
diclorometano hasta metanol al 10%/diclorometano), daba el producto
EJ-25G (0,29 g) con m/z + 1 = 521.
A una suspensión de EJ-25G (0,29
g, 5,6 milimoles) en éter (5 ml) se añadieron 25 ml de HCl 2,0 M en
éter. La reacción se agitó durante 30 minutos para dar un
precipitado fino que se filtró y se secó para dar el producto (0,37
g) con m/z + 1 = 521. El análisis
C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{8}O_{3} + 1,8 HCl + 2,15 H_{2}O
daba C, 47,78%; H, 5,22%; N, 16,29%; O, 12,59%; Cl, 15,43%.
A una solución de
2-amino-4-metilpirimidina
(1,0 g, 9,0 milimoles) en THF (100 ml) a 0ºC se añadieron TMEDA
(4,15 ml, 27,0 milimoles) y
n-butil-litio (17,2 ml, 27,0
milimoles). Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se añadió
(2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano
(2,16 ml, 10 milimoles) en una solución de THF (20 ml) gota a gota a
través de una cánula. La reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua y éter. La
capa acuosa se extrajo (2 veces) con éter. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío
para dar un aceite marrón, que, después de la cromatografía (sílice,
diclorometano hasta metanol al 10%/diclorometano), daba
EJ-26A (1,26 g) con m/z + 1 = 268.
A una solución de EJ-26A (4,36 g,
16,0 milimoles) en diclorometano (100 ml) se añadieron trietilamina
(3,4 ml, 24 milimoles), dicarbonato de
di-terc-butilo (4,53 g, 24
milimoles) y DMAP (0,2 g, 0,16 milimoles). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 24 horas, la reacción se vertió en
bicarbonato sódico acuoso y éter. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo (2 veces) con éter. La capa orgánica se lavó con
salmuera y el disolvente se retiró a vacío para dar un aceite rojo
(4,4 g). El aceite se purificó mediante cromatografía (sílice,
acetato de etilo al 60%/hexanos) para dar un aceite amarillo
EJ-26B (2,77 g) con m/z + 1 = 468.
A una solución de EJ-26B (2,77 g,
6,0 milimoles) en THF (100 ml) se añadió TBAF (7,1 ml, 1 M en THF)
gota a gota. Después de 4 horas a temperatura ambiente, la reacción
era completa. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y
salmuera. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para
dar un aceite amarillo, que, después de la cromatografía (sílice,
acetato de etilo al 70%/hexanos hasta acetato de etilo al 100%),
daba 1,51 g del alcohol
2-(bis-Boc-amino)-4-(3-hidroxipropil)pirimidina
(EJ-26C) como un aceite amarillo con un m/z + 1 =
354.
A una solución de EJ-26C (1,38 g,
4,0 milimoles) en tolueno (20 ml) se añadieron trietilamina (0,54
ml, 4,0 milimoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,30 ml, 4,0
milimoles). Después de 10 minutos, no se observó material de partida
mediante TLC. La mezcla de reacción se vertió en diclorometano y
agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera
y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró para dar un
aceite amarillo EJ-26D que se usó sin purificación
adicional. Al mesilato en bruto EJ-26D (1,73 g, 4,0
milimoles) en DMF (10 ml) se añadieron NaN_{3} (2,6 g, 40
milimoles) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con
éter y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con
salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró para
dar un aceite, que, después de la cromatografía (sílice, acetato de
etilo al 60%/hexanos), daba la azida EJ-26E (0,91 g)
con un m/z + 1 = 379.
A una solución de
2-(bis-Boc-amino)-4-(3-azidopropil)pirimidina
(EJ-26E) (0,39 g, 1,0 milimoles) en etanol a
temperatura ambiente se añadió Pd al 10%/C y un globo de hidrógeno.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la
reacción era completa mediante TLC. La mezcla de reacción se filtró
a través de un bloque de celita y se lavó con etanol. El disolvente
se retiró a vacío para dar un aceite (0,35 g) que era una mezcla de
derivados Boc EJ-26F. A una solución de
EJ-26F (0,32 g) en diclorometano (7 ml) se añadió
ácido trifluoroacético (3 ml) gota a gota. Después de 30 minutos, el
disolvente se retiró a vacío para dar 0,34 g de la amina libre
2-amino-4-(3-aminopropil)pirimidina
(EJ-26G) como un aceite con un m/z + 1 = 353.
A una solución del anilinoácido ácido
2-{5-cloro-6-(3-aminofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
(1,46 g, 4,2 milimoles) en DMF (30 ml) se añadieron HOBt (0,91 g,
6,7 milimoles) y EDAC (1,29 g, 6,7 milimoles) a temperatura
ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron
EJ-26G (1,59 g, 4,2 milimoles) en DMF (8 ml) y
trietilamina (3,5 ml, 25,2 milimoles). Después de 30 minutos, la
reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso y acetato de etilo.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2 veces) con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó
(MgSO_{4}). El disolvente se retiró a vacío para dar un aceite
que, después de la cromatografía (diclorometano hasta metanol al
15%/diclorometano), daba el producto EJ-26H (1,20 g)
como una espuma amarilla con un m/z + 1 = 483.
A una solución de EJ-26H (0,32 g,
0,67 milimoles) en 5 ml de éter se añadieron 20 ml de HCl 3,0 M en
éter a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos para dar un precipitado que
se filtró para dar un sólido amarillo (0,34 g) de la sal de
dihidrocloruro. El sólido se purificó mediante
RP-HPLC para dar 0,22 g con un m/z + 1 = 483.
A una solución de la mezcla
N-Boc- y
N,N-bis-Boc-4-(N'-Z-amidino)bencilaminas
(3,0 g, 6,2 milimoles) en 50 ml de EtOH y 20 ml de THF se añadieron
300 mg de Pd al 5%(C). La solución se hidrogenó a 2,8 kg/cm^{2}
(40 psi) de H_{2} en un agitador de Parr durante 18 horas. El
catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a
vacío para proporcionar la mezcla EJ-27A (2,1 g, 6,0
milimoles) de N-Boc y
N,N-bis-Boc-4-amidinobencilaminas
como un aceite pardusco con M+H de 250 (monoBoc) y M+H de 350
(diBoc).
Una solución de EJ-27A (2,1 g,
6,0 milimoles) en MeOH se trató con etilendiamina (1,13 g, 18,9
milimoles). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 18 horas, se
enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se
añadieron 50 ml de H_{2}O y se extrajeron tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se condensaron a vacío para proporcionar
la mezcla EJ. 27B (2,2 g, 5,9 milimoles) como un sólido de color
canela con M+H de 276 (monoBoc) y M+H de 376 (diBoc).
Una solución de la mezcla EJ-27B
(2,2 g, 5,9 milimoles) en 20 ml de cloruro de metileno y 5 ml de
piridina se trató con cloroformiato de bencilo (1,3 g, 7,7
milimoles). La mezcla se agitó durante 1,5 horas y a continuación se
añadieron 100 ml de cloruro de metileno y 100 ml de HCl 0,5 N. Las
capas se separaron y la acuosa se extrajo dos veces con cloruro de
metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se condensaron
a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de
sílice malla 200-400) usando acetato de etilo al 50%
como eluyente proporcionaba la mezcla EJ-27C (1,1 g,
2,2 milimoles) como un aceite de color canela con M+H 410 (monoBoc)
y M+H 510 (diBoc).
Una solución de la mezcla EJ-27C
(800 mg, 1,6 milimoles) en 10 ml de cloruro de metileno se trató con
5 ml de HCl 4N en dioxano. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y a
continuación se añadió éter dietílico para precipitar el producto.
El precipitado se separó por filtración y se lavó intensivamente con
éter dietílico para proporcionar la sal de HCl
EJ-27D (520 mg, 1,7 milimoles) como un sólido de
color canela con un M+H de 310.
Una solución de ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
(329 mg, 0,86 milimoles) en 10 ml de cloruro de metileno se trató
con HOBt (127 mg, 0,94 milimoles) durante 20 minutos. A
continuación, se añadieron EDC (180 mg, 0,94 milimoles), DIEA (335
mg, 2,6 milimoles) y EJ-27D (300 mg, 0,86 milimoles)
y la reacción se dejó agitar durante 1 hora. Se añadió a
continuación agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con
cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavaron a continuación
una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
condensaron a vacío. La purificación mediante cromatografía en
columna (gel de sílice malla 200-400) eluyendo con
acetato de etilo al 90%/hexano y a continuación acetato de etilo al
100% proporcionaba EJ-27E (325 mg, 0,48 milimoles)
como un sólido amarillo que daba un M+H de 670.
Una solución de EJ-27E (325 mg,
0,48 milimoles) en 10 ml de MeOH se trató con 0,7 ml de HCl 3N en
MeOH y Pd al 5%(C) (50 mg). La mezcla se hidrogenó a 3,2 kg/cm^{2}
(45 psi) en un aparato agitador de Parr durante 2 horas. El
catalizador se separó por filtración a continuación y se lavó
intensivamente con MeOH. El filtrado se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en EtOH y se trituró con éter dietílico. El
sólido formado se filtró y se lavó intensivamente con éter dietílico
para proporcionar el producto de sal de HCl (220 mg, 0,43 milimoles)
como un sólido blanquecino que daba M+H's de 506 (100%) y 508
(60%).
Usando los procedimientos del Esquema 1, el
Esquema 2 y el Ejemplo 1 al Ejemplo 18 con reaccionantes y
materiales de partida adecuados, ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
y
4-(N-Boc-aminometil)bencilamina
preparada de acuerdo con la referencia de la literatura (Callahan,
J, F, Ashton-Shue, D, y otros, J. Med. Chem.
1989, 32, 391-396), se obtuvo el producto y daba un
m/z (M+H)^{+} de 467.
Usando los procedimientos del Esquema 1, el
Esquema 2 y el Ejemplo 1 al Ejemplo 18 con reactivos y materiales de
partida adecuados, ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
y 2-(4-imidazoil)etanamina disponible
comercialmente de Fluka, se obtuvo el producto y daba un
m/z(M+H)^{+} de 442.
Usando los procedimientos del Esquema 1, el
Esquema 2 y el Ejemplo 1 al Ejemplo 18 con reactivos y materiales de
partida adecuados, ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
y 2-(4-(2-aminoimidazoil))etanamina preparada de
acuerdo con la referencia de la literatura (Nagai, W, Kirk, K, L,
Cohen, L, A, J. Org. Chem. 1973, 33,
1971-1974), se obtuvo el producto y daba un
m/z(M+H)^{+} de 457.
2-Amino-4-picolina
(5,00 g, 46,2 milimoles) y 11,20 g de dicarbonato de
di-terc-butilo (50,8 milimoles) se
agitaron en 100 ml de terc-butanol a 30ºC durante la
noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se cromatografío
sobre gel de sílice con EtOAc al 25%/hexano para dar 8,20 g (85%) de
rendimiento del producto EJ-31A.
A una solución de 3,00 g de
N-Boc-2-amino-6-picolina
(EJ-31A, 14,4 milimoles) en 150 ml de THF a
-78ºC se añadieron 14,4 ml de solución de
n-BuLi 2,5 M/hexanos. La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos.
La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC y se añadió
1-bromo-2-cloroetano.
La mezcla se agitó a -78ºC durante la noche. La mezcla
de reacción se extinguió con HOAc a -78ºC y se concentró
a vacío. El producto en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con
salmuera. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice con EtOAc al 20%/hexano para dar 2,00 g (50%) del
producto EJ-31B.
A una solución de 2,00 g del cloruro
EJ-31B (6,91 milimoles) y 0,50 g de azida sódica
(7,69 milimoles) en 80 ml de DMF se añadieron 10 ml de agua y 0,052
g de yoduro sódico. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante la
noche. La mezcla se lavó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La
capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El
producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice con EtOAc al
20%/hexano para dar 1,80 g (94%) del producto
EJ-31C.
A una solución de 1,74 g de la azida
EJ-31C (6,27 milimoles) en 30 ml de THF se añadieron
1,64 g de trifenilfosfina (6,27 milimoles) y 1 ml de agua. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se concentró a vacío y se cromatografió sobre gel
de sílice con CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2} para dar 1,26 g
(80%) del producto de amina EJ-31D.
A una solución de 0,77 g de ácido
2-{5-cloro-6-(3-aminofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
(2,21 milimoles) en 50 ml de DMF se añadieron 0,47 g de EDC.HCl y
0,33 g de HOBt. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Después de la adición de 0,61 g de la amina
EJ-31D (2,43 milimoles) y 0,50 g de trietilamina la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc
se lavó con salmuera y se concentró a vacío. El producto en bruto se
cromatografió sobre gel de sílice con CH_{3}OH al
3%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 1,10 g (86%) del producto
protegido con Boc EJ-31E.
El producto protegido con Boc
EJ-31E (0,50 g) se trató con 2,0 M de solución de
HCl/éter durante la noche. La mezcla se concentró a vacío y se
cromatografió mediante DeltaPrep con CH_{3}CN al 10%/H_{2}O para
dar 0,32 g del producto (78%) como una sal de TFA. La sal de TFA se
convirtió en la sal de HCl mediante cromatografía de intercambio
iónico con resina BioRad AG 2-X8 y CH_{3}CN al
10%/H_{2}O y se analizó mediante espectrometría de masas para dar
un (M+H) de 482,16.
Una mezcla de 26,5 milimoles de
2-bromo-3-fluorotolueno,
29 milimoles de cianuro de cobre y 25 ml de DMF seca se sometió a
reflujo durante 12 horas, a continuación se añadieron 150 ml de agua
y la mezcla de reacción se filtró. El precipitado se trituró con 100
ml de hidróxido amónico concentrado, se extrajo dos veces con 50 ml
de diclorometano. La capa orgánica se lavó con hidróxido amónico
(100 ml) y agua (100 ml) y a continuación se concentró y se
recristalizó (hexano) para dar 2 g de
4-ciano-3-fluorotolueno
sólido (EJ-32A). La NMR y la MS confirmaban la
estructura de EJ-32A.
Una mezcla de
2-fluoro-4-metilbenzonitrilo
(EJ-32A) (2 g, 14,8 milimoles), NBS (2,6 g, 14,8
milimoles) y peróxido de benzoílo (178 mg, 0,74 milimoles) en
CCl_{4} (30 ml) se sometió a reflujo durante 16 horas, a
continuación se enfrió y se filtró. A continuación, la mezcla se
concentró y se purificó con columna de gel de sílice para dar 1,5 g
de aceite EJ-32B. La NMR y la MS confirmaban la
estructura de EJ-32B.
N,N-(Boc)_{2}NH (1,1 g, 5,17 milimoles)
en THF (20 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió NaH (60%, 0,25 g,
6,11 milimoles). La mezcla se mantuvo agitando durante 30 minutos y
a continuación se añadió el bromuro de bencilo
EJ-32B (1 g, 4,7 milimoles) en THF (2 ml). La mezcla
se agitó durante 3 horas. A continuación, se añadió agua y se
extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). A continuación, el EtOAc combinado se
concentró y se recristalizó en hexano para dar 0,6 g de sólido
blanco EJ-32C. La NMR y la MS confirmaban ambas la
estructura de EJ-32C.
Al compuesto EJ-32C (200 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a TA durante 3 h y se concentró para proporcionar
el aceite EJ-32D que se usó directamente para la
siguiente reacción de acoplamiento de amida.
A ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
(227 mg, 0,6 milimoles) se añadió HOBt (106,1 mg, 0,7 milimoles) y
EDC (126,7 mg, 0,7 milimoles) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a TA
durante 30 minutos. A continuación, la sal de TFA de
EJ-32D en DMF (1 ml) y trietilamina (0,2 ml) se
añadieron a la mezcla que se agitaba durante la noche. La mezcla se
concentró y se purificó para dar 200 mg de EJ-32E
sólido, confirmado mediante NMR y MS.
EJ-32E (0,2 g) en THF (5 ml) se
añadió con Pd/C (10%, 20 mg). La mezcla se agitó a TA bajo N_{2} y
a continuación un globo de H_{2} gaseoso se conectó al matraz. La
reacción se agitó durante 24 h para completar la reacción. La mezcla
se filtró, se lavó con etanol y a continuación se secó para dar 0,16
g del sólido blanco EJ-32F que se usó directamente
para la siguiente reacción de ciclación.
Se añadió t-butóxido potásico (1
M, 0,5 ml, 0,5 milimoles) a temperatura ambiente a ácido
acetohidroxámico (37 mg, 0,5 milimoles) en DMF (2 ml). Después de
agitar durante 30 minutos, se añadió benzonitrilo
EJ-32F (160 mg, 0,33 milimoles) en DMF (2 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante la noche y a continuación se
vertió en una mezcla de salmuera y acetato de etilo. La capa acuosa
se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml) y el EtOAc combinado se lavó con
salmuera, se secó, se concentró y se purificó con HPLC en fase
inversa para dar 60 mg de la sal de HCl. La NMR y la MS confirmaban
ambas la estructura del producto.
Sustituyendo el
4-metilbenzonitrilo por
2-fluoro-4-metilbenzonitrilo,
el
2-fluoro-4-metilbenzonitrilo
(EJ-32A) se convirtió en la amidina protegida, sal
de hidrogenocloruro de
4-(N-benciloxicarbonilamidino)-3-fluorobencilamina
(EJ-33A), usando el procedimiento esbozado en
Sintetic Communications, 28(23), 4419-4429
(1998) para preparar sal de hidrogenocloruro de
4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina.
EJ-33A se caracterizaba por: MS
(LR-ESI) m/z 302 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR
(DMSO, 300 MHz) \delta 8,75 (s ancho, 3H,
CH_{2}NH_{3}), \delta 7,79-7,02 (m, 8H,
CH aromático), \delta 5,31-5,07 (m, 2H,
C_{6}H_{5}CH_{2}), \delta 4,10 (s, 2H,
CH_{2}NH_{3}).
Usando el procedimiento del Ejemplo 44
sustituyendo el ácido
2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
por ácido
2-[3-(N-{2-feniletil}amino)-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
(EJ-1D), EJ-33A se convirtió en el
producto que daba un m/z + 1 de 499.
Substituyendo el
4-metilbenzonitrilo por
3-fluoro-4-metilbenzonitrilo,
el
3-fluoro-4-metilbenzonitrilo
se convirtió en la amidina protegida, sal de hidrogenocloruro de
4-(N-benciloxicarbonilamidino)-2-fluorobencilamina
(EJ-34A), usando el procedimiento esbozado en
Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429
(1998) para preparar sal de hidrogenocloruro de
4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina.
EJ-34A se caracterizaba por: MS
(LR-ESI) m/z 302 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR
(DMSO, 300 MHz) \delta 8,82 (s ancho, 3H,
CH_{2}NH_{3}), \delta 7,92-7,26 (m, 8H,
CH aromático), \delta 5,32 (s, 2H,
C_{6}H_{5}CH_{2}), \delta 4,10 (s, 2H,
CH_{2}NH_{3}).
Usando el procedimiento del Ejemplo 44,
substituyendo el ácido
2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
por ácido
2-[3-(N-{2-feniletil}amino)-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
(EJ-1D), EJ-34A se convirtió en el
producto que daba un m/z + 1 de 499.
Substituyendo el
3-metilbenzonitrilo por
2-metoxi-4-metilbenzonitrilo,
el
2-metoxi-4-metilbenzonitrilo
se convirtió en la amidina protegida, sal de hidrogenocloruro de
4-(N-benciloxicarbonilamidino)-3-metoxibencilamina
(EJ-35A), usando el procedimiento esbozado en
Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429
(1998) para preparar sal de hidrogenocloruro de
4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina.
EJ-35A se caracterizaba por: MS
(LR-ESI) m/z 314 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR
(DMSO, 300 MHz) \delta 7,77-6,95 (m, 8H, CH
aromático), \delta 4,74 (s ancho, 2H,
C_{6}H_{5}CH_{2}), \delta 4,10-3,95
(m, 2H, CH_{2}NH_{3}), \delta 3,80 (s, 3H,
OCH_{3}).
Usando el procedimiento del Ejemplo 44,
substituyendo el ácido
2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
por ácido
2-[3-(N-{2-feniletil}amino)-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
(EJ-1D), EJ-35A se convirtió en el
producto que daba un m/z + 1 de 511.
Usando el procedimiento del Esquema 1, el Esquema
2 y los Ejemplos presentes con reaccionantes, materiales de partida
y productos intermedios adecuados, se prepararon las pirazinonas
adicionales de la presente invención y estas pirazinonas se resumen
en la Tabla 2.
A una solución de ácido
2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
(6,50 g, 15,38 milimoles), preparada como se describe en el
EJ-1C usando
2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamina en
lugar de 2-feniletilamina en 100,0 ml de
dimetilformamida, se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (21,0 ml, 120,56
milimoles), N-hidroxibenzotriazol (2,73 g, 20,21
milimoles) e hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(3,84 g, 20,04 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 30
minutos. A la mezcla de reacción se añadieron en una porción (5,9723
g, 18,68 milimoles) de la amidina protegida, sal de hidrogenocloruro
de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina,
preparada usando el procedimiento esbozado en Synthetic
Communications, 28(23), 4419-4429 (1998). La
mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción
se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con ácido cítrico
al 5% (1 x 50 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x
50 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. La reacción en bruto se purificó mediante MPLC (acetato
de etilo al 80%/hexanos) para dar el producto puro
EJ-44A: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta
8,59-8,53 (1H), 7,99-7,96 (m, 2H),
7,81-7,75 (m, 1H), 7,51-7,25 (m,
12H), 6,99 (m ancho, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,32-4,27
(m, 4H), 3,42-3,35 (m, 4H),
3,24-3,20 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); ^{13}C NMR (75
MHz, CDCl_{3}) \delta 166,6, 163,0, 156,5, 151,3, 149,9, 143,9,
137,8, 133,5, 132,6, 131,3, 130,1, 129,5, 129,2, 129,1, 128,9,
128,7, 128,4, 127,7, 124,0, 78,5, 66,8, 49,3, 42,6, 36,5, 31,5,
29,0; HRMS (EI) calculado para C_{35}H_{38}ClN_{7}O_{6}
688,2650, encontrado 688,2614.
Una solución de la pirazinona
EJ-44A (334,4 mg, 0,4593 milimoles) en 5,0 ml de
etanol/HCl 4 M en dioxano (3:1, 0,1 M) se barrió con hidrógeno
gaseoso. Se añadieron a continuación a la solución 113,1 mg de Pd al
10%/C (húmedo) y la suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión de globo durante
aproximadamente 18 horas). La mezcla de reacción se filtró a través
de un bloque de Celite 545 y se enjuagó con etanol. El disolvente se
retiró bajo presión reducida. El aceite resultante se trituró con
éter etílico para proporcionar producto puro como un sólido blanco:
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,50 (s, 2H), 9,29 (s, 2H),
8,8/0 (s, 1H), 8,22 (s, 3H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,44
(s ancho, 3H), 7,27-7,24 (m, 4H), 4,23 (s, 4H),
3,58-3,54 (m, 4H); HRMS (ES) calculado para
C_{22}H_{25}ClN_{7}O_{2} 454,1758, encontrado 454,1741.
Siguiendo el método del Ejemplo 45 y
substituyendo el ácido
2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
por ácido
2-[3-({3-[(terc-butoxi)carbonilamino]propil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético,
se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,51 (s
ancho, 2H), 8,28 (s ancho, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,15 (3, 3H),
7,86-7,79 (m, 3H), 7,42 (s, 3H),
7,26-7,24 (m, 4H), 5,37 (s ancho, 2H), 4,21 (s 4H),
3,39-3,29 (m, 2H), 2,81-2,76 (s
ancho, 2H), 1,86 (s ancho, 2H); ^{13}C NMR (100 MHz, DMSO)
\delta 166,7, 166,0, 151,2, 149,7, 146,0, 132,5, 131,1, 129,5,
128,8, 127,9, 126,8, 125,1, 123,9, 65,6, 56,6, 49,2, 42,4, 38,1,
37,3, 34,6, 26,7, 19,2, 15,8; HRMS (EI) calculado para
C_{23}H_{26}ClN_{3}O_{6} 469,1755, encontrado 469,1725.
Siguiendo el método del Ejemplo 44 y
substituyendo el ácido
2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
por ácido
2-[3-({4[(terc-butoxi)carbonilamino]butil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético,
se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,49 (s
ancho, 2H), 9,28 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,08 (s, 3H),
7,89-7,76 (m, 3H), 7,42 (s, 3H),
7,26-7,24 (m, 4H), 4,70 (s ancho, 4H), 4,23421 (m,
3H), 2,73 (s ancho, 2H), 1,57 (s ancho, 3H),
1,03-0,96 (m, 2H); HRMS (EI) calculado para
C_{24}H_{29}ClN_{7}O_{2} 482,2071, encontrado 482,2040.
Una solución de hidrocloruro de
1-(N-{4-[N-benciloxicarbonilamidino]bencilamido}-carbonilmetil)-3-({3-[(terc-butoxi)carbonilamino]propil}amino)-5-cloro-6-fenilpirazinona
(2,0075 g, 2,859 milimoles), preparada como un producto intermedio
en el Ejemplo 45, en 28,0 ml de etanol/HCl 4 M en dioxano (1:1, 0,1
M), se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 4
horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida. La
purificación mediante trituración con éter etílico daba producto
EJ-47A puro como un sólido amarillo: ^{1}H NMR
(400 MHz, DMSO) \delta 11,67 (s ancho, 1H), 10,53 (s ancho, 1H),
8,90-8,87 (m, 1H), 8,30-8,25 (m,
3H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,75-7,73
(m, 2H), 7,46-7,23 (m, 13H), 5,532 (s, 2H),
4,26-4,23 (m, 3H), 3,50 (s, 2H),
3,36-3,35 (m, 2H), 2,75 (m ancho, 2H); HRMS (EI)
calculado para C_{31}H_{32}ClN_{7}O_{4} 602,2283, encontrado
602,2253.
A una solución de aminopirazinona
EJ-47A (1,9093 g, 2,684 milimoles) en 10,0 ml de
dimetilformamida (0,25 M) se añadió trietilamina (1,90 ml, 13,63
milimoles). A la mezcla resultante se añadió a continuación
N,N'-di-BOC-N'-triflilguanidina
(1,4021 g, 3,583 milimoles, preparada de acuerdo con Feichtinger,
K., Zapf, C, Sings, H, L., y Goodman, M., J. Org. Chem.,
63, 3804-3805 (1998)) en una porción a
temperatura ambiente. La suspensión resultante se dejó agitar
durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo (250 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml) y
salmuera (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de
etilo al 75%/hexanos) proporcionaba EJ-47B: ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,53 (s, 1H),
8,55-8,48 (m, 2H), 7,97-7,93 (m,
4H), 7,49-7,24 (m, 13H), 5,13 (s, 2H),
4,30-4,25 (m, 4H), 3,90-3,33 (m,
4H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,41 (s, 9H);
HRMS (EI) calculado para C_{42}H_{51}ClN_{9}O_{8} 844,3549,
encontrado 844,3521.
Una solución de la pirazinona
EJ-47B (1,5450 g, 1,8298 milimoles) en 18,0 ml de
etanol/HCl 4 M en dioxano (3:1, 0,1 M) se barrió con hidrógeno
gaseoso. Se añadieron a continuación a la solución 157,2 mg de Pd al
10%/C (húmedo) y la suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante
aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través
de un bloque de Celite 545 y se enjuagó con etanol. El disolvente se
retiró bajo presión reducida. El aceite resultante se trituró con
éter etílico para proporcionar el producto puro con un rendimiento
de 63%: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,50 (s, 2H), 9,28 (s,
2H), 8,77 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 31H),
7,42 (s ancho, 4H), 7,26-7,24 (m, 5H), 6,28 (s
ancho, 2H), 4,23-4,21 (m, 4H),
3,36-3,27 (m, 2H), 3,14-3,13 (m
ancho, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H); HRMS (ES) calculado
para C_{24}H_{29}ClN_{9}O_{2} 510,2133, encontrado
510,2080.
Usando el método del Ejemplo 47 y substituyendo
el análogo propílico usado en el Ejemplo 47 por hidrocloruro de
1-(N-{4-[N-benciloxicarbonilamidino]bencilamido}carbonilmetil)-3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-6-fenilpirazinona,
preparada como un producto intermedio en el Ejemplo 44, se preparó
el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,51 (s, 2H), 9,29
(s, 2H), 8,80 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 5H),
7,43-737 (m, 5H), 7,35-7,23 (m, 5H),
4,23 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), 3,43,34 (m, 4H); HRMS (EI) calculado
para C_{23}H_{27}ClN_{9}O_{2} 496,1976, encontrado
496,1952.
Siguiendo el método del Ejemplo 47 y
substituyendo el análogo propílico usado en el Ejemplo 47 por
hidrocloruro de
1-(N-{4-[N-benciloxicarbonilamidino]bencilamido}carbonilmetil)-3-({4-[(terc-butoxi)carbonilamino]butil}amino)-5-cloro-6-fenilpirazinona
(2,0075 g, 2,859 milimoles), se preparó el producto: ^{1}H NMR
(400 MHz, DMSO) \delta 9,47 (s, 2H), 9,28 (s, 2H),
8,74-8,72 (m, 1H), 7,88 (s ancho, 1H),
7,80-7,73 (m, 3H), 7,43-7,31 (m,
4H), 7,27-7,20 (m, 5H), 5,36-5,32
(n, 3H), 4,25-4,21 (m, 4H),
3,28-3,27 (m, 2H), 3,10-3,08 (m,
2H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,48-1,43
(m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{15}H_{31}ClN_{9}O_{2}
524,2289, encontrado 524,2292.
A una solución de ácido
2-{5-cloro-3-[(2-cianoetil)amino]-2-oxo-6-fenilhidropirazinil}acético
(2,09 g, 6,28 milimoles) en 31,0 ml de
dimetilformamida/tetrahidrofurano (1:1) se añadió
N,N-diisopropiletilamina (5,50 ml, 31,57 milimoles),
N-hidroxibenzotriazol (1,02 g, 7,6 milimoles) e
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(1,45 g, 7,51 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 30
minutos. Se añadió a continuación a la mezcla de reacción
4-cianobencilamina (1,28 g, 7,57 milimoles) en una
porción. La mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó
con ácido cítrico al 5% (1 x 50 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 50
ml) y salmuera (1 x 50 ml). La solución orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La reacción en bruto se
purificó mediante trituración con éter etílico para dar
EJ-50A: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,59
(t, J=5,6 Hz, 1H), 8,10 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,1 Hz, 2H),
7,53-7,46 (m, 3H), 7,35-7,32 (m, 4H)
4,33-4,29 (m, 4H), 3,63-3,57 (m,
2H), 2,89 (t, J=6,3 Hz, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta
166,7, 151,1, 149,6, 145,6, 132,93, 132,45, 131,16, 130,21, 129,55,
128,63, 124,97, 124,72, 120,0, 119,6, 110,4, 49,3, 42,6, 37,3, 17,3;
HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{20}ClN_{6}O_{2} 447,1336,
encontrado 447,1330.
A una suspensión de la
bis-nitrilopirazinona EJ-50A (2,26
g, 58,07 milimoles) en 50 ml de etanol/H_{2}O (2,6:1, 0,1 M) se
añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2,61 g, 37,6 milimoles)
seguido por carbonato potásico (3,08 g, 22,3 milimoles). La
suspensión blanca resultante se agitó y se calentó hasta 60ºC
durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se diluyó con agua (75,0 ml). La mezcla se puso en un
baño de hielo y el pH se ajustó hasta aproximadamente 7 usando ácido
diluido. El precipitado que se formaba se recogió mediante
filtración, se lavó con agua fría y se secó bajo vacío para
proporcionar EJ. 50B puro: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,63
(s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,47 (s ancho, 1H), 7,6-7,61
(m, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 7,32 (d, J=5,2 Hz),
7,16-7,13 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,25
(s, 4H), 3,61-3,53 (m, 2H),
2,39-2,35 (m, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO)
\delta 166,5, 151,68, 151,35, 151,23, 149,6, 140,3, 132,70,
132,63, 131,3, 130,1, 129,5, 127,6, 126,0, 125,3, 49,2, 42,6, 38,4,
30,6; HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{26}ClN_{8}O_{4}
513,1766, encontrado 513,1735.
A una solución de la
bis-hidroxiamidina EJ-50B (2,40 g,
4,67 milimoles) en 19,0 ml de ácido acético (0,25 M) se añadió
anhídrido acético (1,80 ml, 19,1 milimoles). La mezcla resultante se
agitó durante 10 minutos y se barrió con hidrógeno gaseoso. Se
añadió a continuación a la solución Pd/C (húmedo) y la mezcla
resultante se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno (presión
de globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de un bloque de Celite 545 y se
concentró bajo vacío. La purificación mediante HPLC (de acetonitrilo
al 1% a acetonitrilo al 60%/H_{2}O/ácido trifluoroacético al 0,1%)
proporcionaba producto puro: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta
9,51 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 8,93 (s, 2H),
8,62-8,59 (m, 1H), 7,89-7,86 (m,
2H), 7,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 3H),
7,28-7,23 (m, 4H), 4,27-4,24 (m,
4H), 3,63-3,59 (m, 2H), 2,70-2,68
(m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{26}ClN_{8}O_{2}
481,1867, encontrado 481,1836.
Siguiendo el método del Ejemplo 50 y
substituyendo el análogo 2-cianoetilamínico por
ácido
2-{5-cloro-3-[(4-cianobencil)amino]-2-oxo-6-fenilhidropirazinil}acético,
se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,44
(d, J=16,9 Hz, 3H), 9,26 (d, J=17,2 Hz, 8,61 (s ancho, 1H),
8,47-8,44 (m, 1H), 7,74 (d, J=7,0 Hz, 4H), 7,52 (d,
J=Hz, 2H), 7,43-7,42 (m, 3H),
7,28-7,22 (m, 4H), 4,56-4,55 (m,
2H), 4,25 (s, 4H); HRMS (EI) calculado para
C_{28}H_{28}ClN_{8}O_{2} 543,2024, encontrado 543,1986.
Siguiendo el método del Ejemplo 50 y
substituyendo el análogo 2-cianoetilamínico por
ácido
2-{5-cloro-3-[(3-cianobencil)amino]-2-oxo-6-fenilhidropirazinil}acético,
se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,41
(s, 4H), 9,28 (d, J=11,0 Hz, 4H), 8,61-8,58 (m, 1H),
8,35-8,32 (m, 1H), 7,77-7,72 (m,
3H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,55-7,52
(m, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H),
7,29-7,23 (m, 4H), 4,57-4,55 (m,
2H), 4,26-4,21 (m, 4H); ^{13}C NMR (100 MHz, DMSO)
\delta 166,7, 166,1, 159,8, 159,4, 151,2, 149,6, 145,9, 140,6,
133,3, 132,4, 131,1, 130,1, 129,6, 129,5, 129,1, 128,7, 127,93,
127,86, 127,3, 124,9, 124,5, 49,1, 44,0, 42,4; HRMS (EI) calculado
para C_{28}H_{28}ClN_{8}O_{2} 543,2024, encontrado
543,2032.
A una solución de ácido
2-{5-cloro-3-[(2-cianoetil)amino]-2-oxo-6-fenilhidropirazinil}acético
(1,45 g, 3,25 milimoles) en 17,0 ml de dimetilformamida se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (3,00 ml, 17,2 milimoles),
N-hidroxibenzotriazol (0,536 mg, 3,96 milimoles) e
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(0,752 mg, 3,923 milimoles). La mezcla resultante se dejó agitar
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a continuación a
la amidina protegida por Cbz (1,263 g, 3,950 milimoles) preparada y
usada en el Ejemplo 44, en una porción. La mezcla resultante se dejó
agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo (250 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 50 ml),
NaHCO_{3} saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La reacción
en bruto se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al 100%) para
dar EJ-53A puro con un 82% de rendimiento. ^{1}H
NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,06 (s ancho, 1H),
8,50-8,47 (m, 1H), 8,05-8,02 (m,
1H), 7,89 (d, J=8,2 Hz, 2H) 7,46-7,26 (m, 11H), 7,18
(d, J=8,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,24-4,21 (m, 4H),
3,55-3,51 (m, 2H), 2,83-2,80 (m,
2H); HRMS (EI) calculado para C_{31}H_{28}ClN_{7}O_{4}
598,1970, encontrado 598,1970.
Una solución de la pirazinona
EJ-53A (1,497 g, 2,50 milimoles) en 25,0 ml de
etanol/HCl 4 M en dioxano (3:1, 0,1 M) se barrió con hidrógeno
gaseoso. Se añadió a continuación a la solución Pd al 10%/C (húmedo)
y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante
aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través
de un bloque de Celite 545 y se enjuagó con etanol. El disolvente se
retiró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC
(acetonitrilo al 5% a acetonitrilo al 95%/H_{2}O/ácido
trifluoroacético al 0,1%) proporcionaba producto puro: ^{1}H NMR
(400 MHz, DMSO) \delta 9,51 (s, 2H), 9,29 (s, 2H),
8,63-8,60 (m, 1H), 8,03-8,00 (m,
1H), 7,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H),
7,29-7,27 (m, 4H), 4,27-4,24 (m,
4H), 3,55-3,51 (m, 3H), 2,83-2,80
(m, 3H); HRMS (ES) calculado para C_{23}H_{23}ClN_{7}O_{2}
464,1602, encontrado 464,1624.
Una solución de
p-bromofenetilamina (40 g, 199,92 milimoles)
y anhídrido ftálico (29,6 g, 199,84 milimoles) en 250 ml de dioxano
y 25 ml de dimetilformamida se calentó a 120ºC durante 24 horas. El
matraz se enfrió a continuación y el precipitado blanco resultante
se filtró y se lavó con metanol (200 ml) para dar
EJ-54A con un rendimiento y una pureza
excepcionales: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,8 (m,
2H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 2,95 (t,
2H); MS (ES) calculado para C_{16}H_{12}BrNO_{2} 330,
encontrado 331 (M+H).
Una solución purgada con nitrógeno de
EJ-54A (40 g, 121,15 milimoles) y cianuro de cobre
(I) (16,28 g, 181,72 milimoles) en 500 ml de dimetilformamida se
calentó a 170ºC durante 24 horas. El disolvente se retiró bajo vacío
y el material resultante se recogió en acetato de etilo. La
suspensión de acetato de etilo se hizo pasar rápidamente a través de
celita y se concentró bajo vacío. El precipitado blanco resultante
EJ-54B era de un rendimiento y una pureza
excepcionales: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (m,
2H), 7,75 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,05 (t,
2H); MS (ES) calculado para C_{17}H_{12}N_{2}O_{2} 276,
encontrado 277 (M+H).
Una solución de la
p-cianofenetilamina EJ-54B
(25 g, 90,48 milimoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (8 g, 115,12
milimoles) en 1 l de etanol y 20 ml (114,82 milimoles) de
diisopropiletilamina se calentó a reflujo durante 16 horas. El
matraz se enfrió a continuación y el precipitado blanco resultante
se filtró y se secó al aire para dar EJ-54C con un
rendimiento y una pureza adecuados: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO)
\delta 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 3,8
(m, 2H), 2,95 (m, 2H); MS (ES) calculado para
C_{17}H_{15}N_{3}O_{3} 309, encontrado 310
(M+H).
(M+H).
Una solución de la
p-(N-hidroxi)amidinofenetilftalimida
(EJ-54C) (4,53 g, 14,64 milimoles) en 200 ml de
cloroformo se trató con monohidrato de hidrazina (1 ml, 20,62
milimoles). La reacción se agitó vigorosamente a 50ºC durante 24
horas. El matraz se enfrió a continuación y el precipitado blanco
resultante se filtró y se lavó con cloroformo (200 ml). Se obtuvo
una mezcla 50:50 de producto EJ-54D y ftalhidrazida
y se usó como tal: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,6 (d, 2H),
7,2 (d, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (m, 2H); MS (ES) calculado para
C_{17}H_{15}N_{3}O_{3} 179, encontrado 180
(M+H).
(M+H).
Hacer reaccionar EJ-54D que
contenía ftalhidrazida con ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-[N-(1-metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético
en lugar de ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
y EJ-27D y a continuación hidrogenar el producto
intermedio resultante de acuerdo con los dos procedimientos finales
descritos en el Ejemplo 27 daba el producto con un m/z + 1 de
484.
Una solución de diisopropilamina (35,3 ml, 0,251
moles) en tetrahidrofurano (500 ml) se enfrió hasta
-78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió a esto
n-butil-litio 1,6 M en hexanos (157
ml, 0,251 moles) y se dejó agitar durante 5 minutos. A continuación,
se añadió lentamente
tiofeno-2-carbonitrilo (21,33 ml,
0,229 moles) en tetrahidrofurano (115 ml) y se dejó agitar. Después
de 45 minutos, se añadió N,N-dimetilformamida (88,66
ml, 1,145 moles) a -78ºC, se añadió ácido cítrico (40 g)
después de 2 h, seguido por agua (240 ml) y se agitó durante 18 h.
La reacción se concentró a vacío, se transfirió a un embudo
separador, se diluyó con salmuera y se extrajo dos veces con éter.
Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se retiró a
vacío. La cromatografía daba 15,8 g (50%) de
2-ciano-5-formiltiofeno
(EJ-55A) como un sólido marrón: ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 10,02 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,30 (m,
1H).
2-Ciano-5-formiltiofeno
(EJ-55A) (15,8 g, 0,229 moles) se agitó en etanol
(375 ml) y se añadió borohidruro sódico (4,36 g, 0,115 moles) en
pequeñas porciones. Después de 15 minutos, el disolvente se retiró a
vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo. Después de que el
acetato de etilo se lavara con hidrogenosulfato potásico 1 N y
salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se secó en una
bomba de vacío para dar 9,57 g (59%) del alcohol
EJ-55B como un aceite
marrón-naranja: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,53 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,84 (s ancho,
1H).
A una solución que se agitaba de
EJ-55B (9,57 g, 0,069 moles) en tetrahidrofurano (80
ml) se añadieron trifenilfosfina (19,86 g, 0,075 moles) y
tetrabromuro de carbono (25,11 g, 0,075 moles). Después de 18 h, la
reacción se concentró a vacío y el material en bruto se
cromatografió para dar EJ-55C como un aceite marrón:
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (m, 1H), 7,14 (m,
1H), 4,69 (s,2H).
Sal de dihidrogenocloruro de
2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinotiofeno
(EJ-55D) se preparó mediante el método esbozado en
Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429
(1998) substituyendo el bromuro de 4-cianobencilo
por
5-bromometil-2-cianotiofeno
(EJ-55C) para dar, después de la trituración con
acetonitrilo, EJ-55D: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO)
\delta 9,98 (s ancho, 1H), 8,83 (s ancho, 2H), 8,10 (s, 1H),
7,40-7,48 (m, 7H), 5,26 (s, 2H), 4,31 (s, 2H); HRMS
calculado para C_{14}H_{16}N_{3}O_{2}S 290,0963, encontrado
290,0949.
Hacer reaccionar EJ-55D con ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-[N-(1-metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético
en lugar de ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
y EJ-27D y a continuación hidrogenar el producto
intermedio resultante de acuerdo con los dos procedimientos finales
descritos en el Ejemplo 27 daba el producto con un m/z + 1 de
474.
A una solución que se agitaba de
3-ciano-6-metilpiridina
(20 g, 0,169 moles) en tetracloruro de carbono (850 ml) se añadieron
N-bromosuccinimda (30 g, 0,169 moles) y peróxido de
benzoílo (4,1 g, 0,0169 moles) y la solución se calentó hasta
reflujo. Después de 18 h, el calor se interrumpió, se diluyó con
tetracloruro de carbono (1 l) y se lavó dos veces con agua (1 l). El
disolvente se retiró a vacío y el material en bruto se cromatografió
para dar 12,05 g (36%) de sólido marrón oscuro
EJ-56A: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,86 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 4,60 (s, 2H); ^{13}C NMR
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 156,38, 147,70, 135,82, 118,98,
111,75, 104,66, 27,82; HRMS (EI) calculado para
C_{7}H_{6}BrN_{2} 196,9714, encontrado 196,9661.
Sal de dihidrogenocloruro de
2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinopiridina
(EJ-56B) se preparó mediante el método esbozado en
Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429
(1998) substituyendo el bromuro de 4-cianobencilo
por
5-bromometil-2-cianopiridina
(EJ-55A) para dar EJ-56B: HPLC/LRMS;
98%, (M+H)^{+} 285.
Hacer reaccionar EJ-56B con ácido
2-{5-cloro-6-fenil-3-[N-(2-feniletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético
en lugar de ácido
2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético
y EJ-27D y a continuación hidrogenar el producto
intermedio resultante de acuerdo con los dos procedimientos finales
descritos en el Ejemplo 27 daba el producto con un m/z + 1 de
482.
Se preparó
2-ciano-5-metilpiridina
(EJ-57A) siguiendo el procedimiento esbozado en
Synthetic Communications, 19 (13 y 14),
2371-2374(1989): HRMS (EI) calculado para
C_{7}H_{7}N_{2} 119,0609, encontrado 119,0587.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56 y
substituyendo la
3-ciano-6-metilpiridina
por
2-ciano-5-metilpiridina,
se preparó la
5-bromometil-2-cianopiridina
intermedia (EJ-57B).
Se preparó sal de dihidrogenocloruro de
2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinopiridna
(EJ-57C) mediante el método esbozado en el Ejemplo
56 substituyendo la
6-bromometil-3-cianopiridina
por
5-bromometil-2-cianopiridina:
HPLC/LRMS; 95%, (M+H)^{+} 285.
Hacer reaccionar sal de dihidrogenocloruro de
2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinopiridina
(EJ-57C) con ácido
2-{5-cloro-6-fenil-3-[N-(2-feniletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético
según se describe en el Ejemplo 56 daba el producto con un m/z + 1
de 482.
Se preparó hidrocloruro de
2-aminometil-5-cianopiridina
(EJ-58A) mediante la desprotección con HCl
4N-dioxano de la
2-{N,N-bis(terc-butoxicarbonil)aminometil}-5-cianopiridina
intermedia usada para preparar sal de dihidrogenocloruro de
2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinopiridina
en el Ejemplo 56: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,04 (s, 1H),
8,64 (s ancho, 2H), 8,34 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 4,25 (s, 2H); HRMS
(EI) calculado para C_{7}H_{8}N_{3} 134,0718, encontrado
134,0699.
Usando el procedimiento del Ejemplo 44
substituyendo el ácido
2-[5-cloro-3-(N-{1-metiletil}amino)-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético
(EJ-1D) por ácido
2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético,
EJ-58A se convertía en el producto que daba un m/z+1
de 482.
Se preparó hidrocloruro de
4-cianobencilamina (EJ-59A) a partir
de 10 g (0,030 moles) de
4-{N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil}benzonitrilo,
preparado siguiendo Synthetic Communication, 28(23),
4419-4429 (1998), agitándolo en HCl
4N-dioxano (75 ml). Después de 3 h, la solución se
concentró a vacío y se trituró con éter. El sólido se recogió
mediante filtración y se secó a vacío para dar 5 g (98%) de
EJ-59A como un sólido blanco: ^{1}H NMR (DMSO)
\delta 8,68 (s ancho, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 4,06 (s,
2H); HRMS (EI) calculado para C_{8}H_{8}N_{2} 133,0766,
encontrado 133,0807.
Usando el procedimiento del Ejemplo 58,
EJ-59A se convirtió en el producto que daba un m/z +
1 de 481.
Usando los procedimientos del Esquema 1, el
Esquema 2 y los presentes Ejemplos con reaccionantes, materiales de
partida y productos intermedios adecuados, se prepararon las
pirazinonas adicionales de la presente invención y estas pirazinonas
se resumen en la Tabla 3.
\newpage
Se sintetizó
1-benciloxicarbonilmetil-6-(5-bromotiofen-2-il)-3,5-dicloropirazinona
(EJ-69A) como se describe en los esquemas generales
de la patente y como se describe, por ejemplo, específicamente para
EJ-1B substituyendo el benzaldehído por
5-bromotiofenocarbaldehído. EJ-69A
es un sólido cristalino amarillo: HPLC-MS (AcCN de 5
a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de
retención 4,38 minutos, M+Na^{+} = 494,9 para la fórmula
C_{17}H_{11}BrCl_{2}N_{2}O_{3}SNa; ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 4,62 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,79 (d, J=4,0 Hz,
1H), 7,00 (d, J=4,0 Hz, 1H) 7,32 (m, 2H), 7,37 (m, 3H); ^{13}C NMR
(101 MHz, CDCl_{3}): \delta 49,0, 68,1, 117,8, 126,5, 128,6,
128,7, 128,8, 130,1, 130,7, 132,0, 134,5, 147,8, 151,9, 166,2.
EJ-69A (12,15 g, 25,75 milimoles)
se trató con ciclobutilamina (3,80 g, 53,53 milimoles) en 250 ml de
tolueno a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de
tolueno se lavó con solución saturada de cloruro amónico y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. Después de retirar el tolueno, el producto
EJ-69B puro se obtuvo como un sólido amarillo (13,05
g, 99%): HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0
ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 4,90 minutos,
M+H^{+} = 508,0 para la fórmula
C_{2}H_{20}BrClN_{3}O_{3}S.
Ftalimida potásica (4,56 g, 24,6 milimoles) y CuI
(18,0 g, 94,7 milimoles) se mezclaron en 200 ml de dimetilacetamida.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se
añadió a esta mezcla el compuesto EJ-69B (12,0 g,
23,7 milimoles). La mezcla resultante se calentó hasta 160ºC y se
agitó durante 5 horas en una atmósfera de aire abierta. La solución
de reacción se filtró para retirar todo el sólido insoluble y se
concentró a través de destilación a alto vacío en un rotavapor. El
tratamiento acuoso y la cromatografía de desarrollo rápido en gel de
sílice daban el producto puro EJ-69C como un sólido
amarillo claro (6,8 g, 50%), siendo la formación del producto
secundario desbromado la razón del bajo rendimiento:
HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a
254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,82 minutos, M+H^{+} = 575,5
para la fórmula C_{29}H_{24}ClN_{4}O_{5}S; ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 1,69 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,36 (m, 2H),
4,45 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,54 (d, J=8,0 Hz, 1H),
6,75 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 7H), 7,50 (d,
J=4,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=2,8, 5,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J=2,8, 5,2
Hz, 2H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,2, 30,9,
45,8, 47,4, 67,4, 114,7, 118,2, 123,9, 126,5, 128,28, 12833, 128,36,
128,39, 128,42, 128,45, 129,5, 129,9, 131,1, 134,8, 134,9, 135,7,
148,5, 150,8, 165,2, 166,9.
EJ-69C (0,55 g, 0,96 milimoles)
se trató con 1 ml de hidrazina en 10 ml de metanol y 5 ml de
diclorometano durante 4 horas. La solución de reacción se acidificó
con HCl 1N y se filtró para retirar el subproducto sólido. El
tratamiento acuoso daba el producto en bruto (90% de pureza)
EJ-69D (0,49 g): HPLC-MS (AcCN de 5
a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de
retención 3,29 minutos, M+H^{+} = 445,3 para la fórmula
C_{21}H_{22}ClN_{4}O_{3}S.
EJ-69D (0,48 g, 1,08 milimoles)
se mezcló con Boc-anhídrido (0,28 g, 1,30
milimoles), trietilamina (0,22 g, 2,16 milimoles) y DMAP (12 mg, 0,1
milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a
temperatura ambiente. Después de un tratamiento acuoso, el producto
en bruto en 2 ml de CH_{3}Cl y 2 ml de THF se trató con 2 ml de
LiOH 1M durante 3 horas. El tratamiento acuoso daba el ácido
carboxílico en bruto EJ-69E: HPLC-MS
(AcCN de 5 a 95%/6 minutos (a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo
de retención 3,18 minutos, M+H^{+} = 455,4 para la fórmula
C_{19}H_{24}ClN_{4}O_{5}S.
EJ-69E se acopló con la amidina
protegida, sal de hidrogenocloruro de
4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina,
preparada usando el procedimiento esbozado en Synthetic
Communications, 28(23), 4419-4429 (1998), del
mismo modo que se describe previamente usando EDC, HOBt y DIEA en
DMF para dar el producto protegido EJ-69F.
EJ-69F se purificó mediante HPLC en fase inversa
usando una columna C18 para dar un sólido amorfo blanquecino:
HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a
254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,28 minutos, M+H^{+} =
720,9 para la fórmula C_{35}H_{38}ClN_{7}O_{6}S; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,49 (s, 9H), 1,80 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 4,3 (b, 2H), 4,49 (b, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,66-6,78 (m, 2H), 7,0-7,18 (m, 2H), 7,33-7,47 (m, 5H).
720,9 para la fórmula C_{35}H_{38}ClN_{7}O_{6}S; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,49 (s, 9H), 1,80 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 4,3 (b, 2H), 4,49 (b, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,66-6,78 (m, 2H), 7,0-7,18 (m, 2H), 7,33-7,47 (m, 5H).
EJ-69F se convirtió en el
producto mediante hidrogenación según se describe previamente.
Después de la hidrogenación, se trató con solución metanólica
saturada de HCl para retirar el grupo Boc. El producto se purificó
mediante HPLC en fase inversa con una columna C18 con una fase móvil
que era TFA al 0,1% en agua y acetonitrilo para dar el producto como
una sal de TFA y un sólido amorfo blanquecino:
HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a
254 nm a 50ºC): tiempo de retención 1,94 minutos, M+H^{+} = 486,4
para la fórmula C_{22}H_{25}ClN_{7}O_{2}S; ^{1}H NMR (400
MHz, metanol-d_{4}): \delta 1,79 (m, 2H), 2,06
(m, 2H), 2,39 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,57 (s, 1H),
4,58 (s, 1H), 6,01 (d, J=4 Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz,
2H), 7,75 (m, 2H).
Análogos sulfonílicos de pirazinonas en los que
está presente un sulfonilo como una substitución del carbonilo de la
acetamida en la posición N-1 de la pirazinona pueden
prepararse usando el Esquema 3: Sulfonilpirazinona detallado más
adelante junto con el Ejemplo 70 específico.
\newpage
Esquema
3
Sulfonilpirazinonas
Se añade lentamente benzaldehído (1 eq.) mediante
una jeringa a una solución de ácido aminometanosulfónico (1 eq.) en
diclorometano a temperatura ambiente. Se añade gota a gota cianuro
de trimetilsililo (1 eq.) a través de una jeringa durante un período
de 10 minutos. La reacción se agita durante 4 horas a temperatura
ambiente y a continuación se concentra bajo presión reducida. El
residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se
seca (MgSO_{4}) y se concentra. El residuo se diluye con acetato
de etilo (80 ml) y se añade HCl 9,9 M (1,05 eq.) en etanol
(preparado mediante la adición de 28,90 ml de cloruro de acetilo a
41,0 ml de etanol frío), dando como resultado la precipitación del
elemento producto EJ-70A. El precipitado se recoge
mediante filtración, se lava con éter etílico y se seca para dar
producto EJ-70A puro.
A una suspensión de 1 eq. de
EJ-70A en 1,2-diclorobenceno seco
(1,0 M) se añade cloruro de oxalilo (4 eq.) con agitación a
temperatura ambiente. La suspensión resultante se calienta a 100ºC
durante aproximadamente 18 horas. La reacción se deja enfriar hasta
temperatura ambiente y las materias volátiles se retiran bajo
presión reducida. La solución restante se hace pasar a través de una
columna de gel de sílice (barrido con hexano, seguido por acetato de
etilo al 50%/hexanos). La concentración de la solución da el
producto EJ-70B en bruto, que se purifica mediante
cromatografía en columna.
Se añade fenetilamina (3 eq.) a una solución de
EJ-70B (1 eq.) en acetato de etilo a temperatura
ambiente. La solución resultante se calienta a reflujo durante 18
horas. La solución se deja enfriar hasta temperatura ambiente, dando
como resultado la formación de un precipitado espeso. La mezcla de
reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con HCl 0,5 N,
NaHCO_{3} saturado y salmuera. La solución orgánica se seca
(MgSO_{4}), se filtra y se concentra para dar un producto en
bruto. La recristalización en acetato de etilo y hexanos proporciona
el producto EJ-70C puro.
Una solución de 1 eq. de EJ-70C
en diclorometano con varias gotas de dimetilformamida añadidas se
enfría hasta 0ºC. Se añade gota a gota cloruro de tionilo (1,1 eq.)
y la solución se calienta lentamente hasta temperatura ambiente.
Después de la terminación de la reacción, los componentes volátiles
se retiran bajo presión reducida y el producto
EJ-70D se usa inmediatamente en la siguiente
etapa.
Al cloruro de sulfonilo EJ-70D (1
eq.) en diclorometano se añade la amina, hidrocloruro de
4-(N-terc-butoxicarbonilamidino)bencilamina,
en DMF con 5 eq. de N-metilmorfolina. Después de la
terminación de la reacción, se añaden resina de polialdehído y/o
poliamina (10 eq.) para retirar cualesquiera materiales de partida
sin reaccionar. Las resinas se filtran, se enjuagan con DMF/DCM
(1:1) y los disolventes se retiran bajo presión reducida para dar el
producto EJ-70E puro.
A 1 eq. de EJ-70E se añaden 40
eq. de HCl 4 M/dioxano. La solución resultante se agita a
temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra y el
producto en bruto se tritura en disolvente para proporcionar
producto puro.
Pueden prepararse análogos metilénicos de
pirazinonas en los que está presente un metileno como una
substitución del carbonilo de la acetamida en la posición
N-1 de la pirazinona, usando el Esquema 4:
Metilenpirazinona detallado más adelante junto con el Ejemplo 71
específico.
\newpage
Esquema
4
Metilenpirazinona
Hidruro de diisobutilaluminio (1,0 eq.) se añade
durante un período de 15 minutos a una solución enfriada (-78ºC) de
1 eq. de
1-benciloxicarbonilmetil-5-cloro-6-fenil-3-(2-feniletilamino)pirazinona
en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1 h a
-78ºC, la reacción se extingue lentamente a -78ºC con
metanol frío. La mezcla se vierte lentamente en HCl 1N enfriado con
hielo y la mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4},
se filtran y los disolventes se retiran bajo presión reducida. El
producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna para
proporcionar producto EJ-71A purificado.
Triacetoxiborohidruro sódico (1,2 eq.) y una
cantidad catalítica de ácido acético se añaden a una suspensión de
1,0 eq. de EJ-71A y 1,0 eq. de la amina,
hidrocloruro de
4-(N-terc-butoxicarbonilamidino)bencilamina,
en diclorometano. La suspensión se clarifica rápidamente y se hace
homogénea. La reacción se agita durante varias horas. La solución se
enfría en un baño de hielo y se basifica con NaOH 1,0 N. La mezcla
de reacción se diluye con diclorometano y se lava con salmuera. La
solución orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra
para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifica
mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el
producto EJ-71B
purificado.
purificado.
A 1 eq. de EJ-71B se añaden 40
eq. de HCl 4 M/dioxano. La solución resultante se agita a
temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra y el
producto en bruto se tritura en éter etílico para proporcionar
producto puro.
El Esquema 5 ilustra específicamente la
derivación del andamiaje A-i para proporcionar el
producto D-i deseado en un formato de síntesis de
disposición paralela. En un bloque de reacción de síntesis de
disposición paralela, se prepararon productos de reacción
individuales en cada uno de múltiples recipientes de bloques de
reacción en un formato espacialmente dirigido. Una solución del
andamiaje A-i deseado (cantidad limitante) en
acetonitrilo (ACN) se añadió a los recipientes de reacción seguido
por una solución de exceso estequiométrico de tres veces de la amina
primaria B-i en acetonitrilo. La amina primaria en
exceso se usó como una base y para efectuar la conversión completa
del andamiaje A-i en el producto
C-i. Las mezclas de reacción se incubaron a 70ºC
durante 16-20 h. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, cada recipiente de reacción se cargó con 1 ml
de metanol y un exceso (exceso estequiométrico de
3-4 veces) de hidróxido potásico acuoso. El bloque
de reacción se batió verticalmente durante 14-20 h
en una batidora orbital a temperatura ambiente. El contenido de cada
recipiente de reacción se acidificó a continuación con HCl acuoso.
Cada recipiente de reacción se abrió a continuación y las soluciones
se evaporaron hasta sequedad bajo N_{2} y/o un aparato de Savant.
Resina de poliamina R-1 (exceso estequiométrico de
10-15 veces) se añadió al ácido carboxílico sólido
seguido por diclorometano y agua (10:1). La mezcla se batió
lateralmente durante 14-20 h en una batidora orbital
a temperatura ambiente (haciendo girar los viales al menos una vez
de modo que cada lado del vial se agitara durante un mínimo de 2 h).
El producto deseado D-i se secuestró de los
subproductos de reacción y los reaccionantes en exceso como el
aducto insoluble D-x. La filtración simple del
aducto de resina insoluble D-x y el enjuague de la
torta de resina con DMF, DCM, MeOH y DCM proporcionaban el producto
unido a resina deseado. Después de secar la resina bajo vacío
durante 2 h, un exceso de HCl/dioxano (exceso estequiométrico de
7-8 veces basado en la carga de funcionalidad de
amina) junto con diclorometano se añadieron a cada recipiente de
reacción para separar el producto D-i deseado de la
resina. El bloque de reacción se batió lateralmente durante
2-20 h en una batidora orbital a temperatura
ambiente. La filtración simple de la solución, el enjuague de la
torta de resina con dimetilformamida/diclorometano y la evaporación
de los disolventes proporcionaban el producto D-i
deseado en forma purificada.
El Esquema 6 y el Esquema 7 ilustran la
conversión del andamiaje que contiene ácido carboxílico
D-i en el producto de amida deseado
E-i en un formato de síntesis paralela. Un único
andamiaje D-i se añadió como una solución en
diclorometano/dimetilformamida a cada recipiente de reacción. Una
solución de hidroxibenzotriazol B-2 en
diclorometano/dimetilformamida se añadió a cada recipiente de
reacción, seguido por el reactivo R-2 de
carbodiimida unido a polímero (exceso estequiométrico de 1,5 veces).
El bloque de reacción paralelo se agitó verticalmente en una
batidora orbital durante de 30 minutos a 1 hora. Una cantidad
limitante de la misma amina B-3 (0,8 equivalentes)
en DMF, junto con un exceso estequiométrico de tres veces de NMM si
la amina B-3 era una sal, se añadió al contenido
único de cada recipiente. El bloque de reacción paralelo se agitó de
nuevo verticalmente en una batidora orbital durante
2-3 h a temperatura ambiente. Un exceso de la resina
funcionalizada con amina R-1 y la resina de aldehído
R-3, junto con disolvente de diclorometano, se
añadió a cada recipiente de reacción. El bloque de reacción cargado
con resina se batió verticalmente durante 2 h en una batidora
orbital a temperatura ambiente. La resina que contiene amina
R-1 secuestraba B-2 y cualquier
D-i restante así como sus aductos unidos a resina,
B-4 y D-2, respectivamente. La
resina que contiene aldehído R-3 secuestraba
cualquier B-3 sin reaccionar y su aducto unido a
resina R-5. La filtración de las resinas y los
aductos de resina insolubles R-1,
R-2, R-3, R-4,
R-5, B-2 y D-2 y el
enjuague subsiguiente del lecho de resina del recipiente con
diclorometano/dimetilformamida proporcionaban filtrados que
contenían los productos E-i purificados. La
concentración de los filtrados proporcionaba los productos
purificados E-i, que se pesaron y analizaron
mediante LC/MS.
Para aquellas aminas B-3 que
contienen un grupo protector, se requería una etapa de desprotección
final después de la reacción de acoplamiento (Esquema 8). Los
residuos E-i se disolvieron en metanol, se añadió
Pd/C y las mezclas de reacción se agitaron bajo 0,70 kg/cm^{2} (10
psi) de H_{2} durante 16-20 h. Las mezclas se
filtraron a través de Celite, se enjuagaron con metanol y se
concentraron para proporcionar productos puros Z-i,
que se pesaron y analizaron mediante LC/MS. Si era necesario, los
productos se purificaban mediante HPLC en fase inversa. A la
inversa, se realizó la etapa de desprotección, según fuera
necesario, en presencia de formiato amónico (exceso estequiométrico
de 5 veces) en lugar de los 0,70 kg/cm^{2} (10 psi) de
H_{2}.
Un tercer método de desprotección usa TMSI
generado in situ. Los residuos E-i se
disolvieron en acetonitrilo. Se añadieron yoduro sódico y TMSCl
(exceso estequiométrico de 5 veces de cada uno) y las mezclas de
reacción se agitaron verticalmente a 55ºC durante
14-20 h. Metanol y resina de
(N,N-dimetil)aminometilpoliestireno se
añadieron a cada recipiente y las mezclas se agitaron durante otras
3 h. Las mezclas se filtraron a través de Celite, se enjuagaron con
acetonitrilo y se concentraron para proporcionar productos
Z-i, que se pesaron y analizaron mediante LC/MS. Si
era necesario, los productos se purificaban mediante HPLC en fase
inversa.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
5
Síntesis robótica
general
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Esquema
6
Síntesis robótica general
(Continuación)
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Esquema
7
Síntesis robótica general
(Continuación)
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Esquema
8
Síntesis robótica general
(Conclusión)
Aunque los Esquemas 5, 6, 7 y 8 describen el uso
de una tecnología de biblioteca química de disposición paralela para
preparar compuestos de fórmulas generales D-i,
E-i y Z-i, se aprecia que un experto
normal en la técnica de la química orgánica sintética clásica sería
capaz de preparar D-i, E-i y
Z-i por medios convencionales (un compuesto
preparado en un momento en recipientes de vidrio convencionales y
purificado mediante medios convencionales tales como cromatografía
y/o cristalización).
Las diversas resinas funcionalizadas utilizadas
para preparar y purificar mezclas de reacción paralelas, su fuente
comercialmente o en la literatura química y las tres
representaciones (es decir, el número R, una estructura funcional
abreviada y la unidad estructural real unida a la resina para cada
una) se resumen más adelante como sigue:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicos preparados, usando la
Robótica General y el Procedimiento Experimental, Esquemas 5 a 8, y
métodos sintéticos generales y procedimientos descritos aquí se
listan más adelante en las Tablas 4 a Tabla 7. Las Tablas 4 a Tabla
7 resumen adicionalmente los datos de caracterización espectral de
masas que confirmaban la estructura indicada para cada compuesto de
la presente invención descrito en estas tablas.
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Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención
que poseen grupos funcionales hidroxilo, tiol y amina pueden
convertirse en una amplia variedad de derivados. Alternativamente,
los compuestos de Fórmula (I) derivados pueden obtenerse derivando
en primer lugar uno o más productos intermedios en los
procedimientos para la preparación previos transformando
adicionalmente el producto intermedio derivado en compuesto de
Fórmula (I). Un grupo hidroxilo en la forma de un alcohol o fenol
puede convertirse fácilmente en ésteres de ácidos carboxílicos,
sulfónicos, carbámicos, fosfónicos y fosfóricos. La acilación para
formar un éster de ácido carboxílico se efectúa fácilmente usando un
reactivo acilante adecuado tal como un anhídrido de ácido o cloruro
de ácido alifático. Los anhídridos de ácido y cloruros de ácido
arílicos y heteroarílicos correspondientes también pueden usarse.
Tales reacciones se llevan a cabo generalmente usando un catalizador
amínico tal como piridina en un disolvente inerte. De forma similar,
pueden obtenerse ésteres de ácido cabámico (uretanos) haciendo
reaccionar un grupo hidroxilo con isocianatos y cloruros de
carbamoílo. Pueden prepararse ésteres de sulfonato, fosfonato y
fosfato usando el cloruro de ácido correspondiente y reactivos
similares. Los compuestos de Fórmula (I) que tienen al menos un
grupo tiol presente pueden convertirse en los derivados de tioéster
correspondientes análogos a los de alcoholes y fenoles usando los
mismos reactivos y condiciones de reacción comparables. Los
compuestos de Fórmula (I) que tienen al menos un grupo amino
primario o secundario presente pueden convertirse en los
correspondientes derivados de amida. Las amidas de ácidos
carboxílicos pueden prepararse usando el cloruro o los anhídridos de
ácido apropiados con condiciones de reacción análogas a las usadas
con alcoholes y fenoles. Las ureas de la amina primaria o secundaria
correspondientes pueden prepararse usando isocianatos directamente y
cloruros de carbamoílo en presencia de un eliminador de ácidos tal
como trietilamina o piridina. Las sulfonamidas pueden prepararse a
partir del cloruro de sulfonilo correspondiente en presencia de
hidróxido sódico acuoso o una amina terciaria. Procedimientos y
métodos adecuados para preparar estos derivados pueden encontrarse
en House's Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc.,
Shriner, Fuson y Curtin en The Systematic Identification of Organic
Compounds, 5ª Edición, John Wiley & Sons, y Fieser and Fieser en
Reagents for Organic Synthesis, Volumen 1, John Wiley & Sons.
Pueden usarse reactivos de una amplia variedad para derivar
hidroxilo y tiol, y las aminas de los compuestos de Fórmula (I)
están disponibles de fuentes comerciales o de las referencias
citadas previamente, que se incorporan aquí mediante
referencia.
referencia.
Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención
que poseen grupos funcionales hidroxilo, tiol y amina pueden
alquilarse hasta una amplia variedad de derivados. Alternativamente,
los compuestos de Fórmula (I) alquilados pueden obtenerse alquilando
en primer lugar uno o más productos intermedios en los
procedimientos de preparación previos transformando adicionalmente
el producto intermedio alquilado en compuestos de Fórmula (I). Un
grupo hidroxilo de compuestos de Fórmula (I) puede convertirse
fácilmente en éter. La alquilación para formar un éter se efectúa
fácilmente usando un reactivo alquilante adecuado tal como un
bromuro de metilo, yoduro de alquilo o sulfonato de alquilo. También
pueden usarse los bromuros, yoduros y sulfonatos de aralquilo,
heteroaralquilo, alcoxialquilo, aralcoxialquilo y
heteroaralcoxialquilo correspondientes. Tales reacciones se llevan a
cabo generalmente usando un reactivo formador de alcóxidos tal como
hidruro sódico, t-butóxido potásico, amida sódica,
amida de litio y n-butil-litio
usando un disolvente polar inerte tal como DMF, DMSO, THF y
disolventes comparables y similares, un catalizador de amina tal
como piridina, en un disolvente inerte. Los compuestos de Fórmula
(I) que tienen al menos un grupo tiol presente pueden convertirse en
los correspondientes derivados de tioéter análogos a los de
alcoholes y fenoles usando los mismos reactivos y condiciones de
reacción comparables. Los compuestos de Fórmula (I) que tienen
presente al menos un grupo amino primario, secundario o terciario
pueden convertirse en el derivado de amonio secundario, terciario o
cuaternario correspondiente. Los derivados de amonio cuaternario
pueden prepararse usando los bromuros, yoduros y sulfonatos
apropiados análogos a los usados con alcoholes y fenoles. Las
condiciones implican la reacción de la amina calentándola con el
reactivo alquilante con una cantidad estequiométrica de la amina (es
decir, un equivalente con una amina terciaria, dos con una
secundaria y tres con una primaria). Con aminas primarias y
secundarias, se usan simultáneamente dos y un equivalentes,
respectivamente, de un eliminador de ácidos. Las aminas secundarias
o terciarias pueden prepararse a partir de la amina primaria o
secundaria correspondiente. Una amina primaria puede dialquilarse
mediante aminación reductiva usando un aldehído, tal como
formaldehído, y cianoborohidruro sódico en presencia de ácido
acético glacial. Una amina primaria puede monoalquilarse en primer
lugar monoprotegiendo la amina con un grupo protector fácil de
separar, tal como trifuoroacetilo. Un agente alquilante, tal como
sulfato de dimetilo, en presencia de una base no nucleófila, tal
como base de Barton
(2-terc-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina),
da la amina protegida monometilada. La retirada del grupo protector
usando hidróxido potásico acuoso da la amina monoalquilada deseada.
Procedimientos y métodos adecuados adicionales para preparara estos
derivados pueden encontrarse en House's Modern Synthetic Reactions,
W. A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson y Curtin en The Systematic
Identification of Organic Compounds, 5ª Edición, John Wiley &
Sons, y Fieser y Fieser en Reagents for Organic Synthesis publicado
por John Wiley & Sons. Los derivados perfluoroalquílicos pueden
prepararse según se describe por DesMarteau en J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 2241 (1998). Pueden usarse reactivos de una amplia variedad
para derivar hidroxilo, tiol y las aminas de Fórmula (I) están
disponibles de fuentes comerciales o de las referencias citadas
previamente, que se incorporan aquí mediante
referencia.
referencia.
Los ejemplos de sistemas sintéticos para la
preparación de pirazinonas derivadas en un substituyente nucleófilo
tal que puede estar presente en B, R^{1}, R^{2} e Y^{0} se
muestran en los Ejemplos 100 a 104 específicos más adelante. Los
ejemplos específicos citados más adelante deben considerarse
meramente ilustrativos de la amplia variedad posible y no
limitativos para un experto normal en la técnica.
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Siguiendo el método del Ejemplo 1 y substituyendo
el benzaldehído por 3-nitrobenzaldehído, se obtuvo
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-nitrofenil)pirazinona
(EJ-100A). La pirazinona,
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-nitrofenil)pirazinona
(EJ-100A), (15,01 g, 34,6 milimoles) se recogió en
325 ml de EtOH al 50% (p/p) y se calentó hasta 75ºC. Se añadió EtOAc
hasta que la solución era homogénea (aproximadamente 80 ml). Se
añadió polvo de hierro (1,4 g, 168 milimoles) seguido por 0,57 ml de
HCl 12 M (6,8 milimoles) en aproximadamente 0,6 ml de EtOH al 50%.
La reacción se verificó mediante TLC (EtOAc al 80%/hexanos) y se
completaba en menos de 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y el hierro se retiró mediante filtración
a través de Celite. La solución amarilla se diluyó con 600 ml de
EtOAc y 300 ml de agua. Se añadió NaCl saturado para ayudar a
separar las capas. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado
(2 x 250 ml), NaCl saturado (1 x 250 ml), se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y los disolventes se retiraron bajo presión reducida. El
residuo se recogió en 20-25 ml de HCl 3,4 M en
EtOAc. Se añadió EtOAc adicional (aproximadamente 25 ml) y la mezcla
se calentó para disolver todo el compuesto. Los componentes
volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo (sólido con
costra) se recogió en EtOAc y se añadió gota a gota lentamente a
hexanos. El sólido amarillo claro que precipitaba se filtró y se
secó bajo vacío a temperatura ambiente para dar 12,19 g (80% de
rendimiento) de hidrocloruro de
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-aminofenil)pirazinona
(EJ-100B) como un sólido amarillo claro: ^{1}H NMR
(300 MHz, CD_{3}OD) \delta 4,61 (AB q, 2H, J=17 Hz), 5,20 (AB q,
2H, J=12 Hz), 7,31-7,51 (m, 7H),
7,63-7,67 (m, 2H); pureza por HPLC (tiempo de
retención): 91% (3,0 min); LRMS m/z 404
(M^{+}+H).
(M^{+}+H).
La pirazinona, hidrocloruro de
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-aminofenil)pirazinona
(EJ-100B), (78,2 mg, 0,18 milimoles) se recogió en 5
ml de diclorometano. Se añadió piridina (32 ml, 0,40 milimoles),
seguido por cloruro de acetilo (26 ml, 0,36 milimoles) en 1 ml de
diclorometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que
la reacción era completa por TCL y LC/MS después de 24 horas. La
solución de reacción se lavó a continuación con NaHCO_{3} saturado
(4 x 5 ml), NaCl saturado (1 x 5 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para dar 68,9 mg (86% de rendimiento) del producto
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-acetamidofenil)pirazinona
(EJ-100C): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,21 (s, 3H), 4,55 (AB q, 2H, J=16,6 Hz), 5,17 (s, 2H),
6,96 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,26-7,40 (m, 5H), 7,57 (s,
1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 8,19-8,24 (m
ancho, 1H), 8,65 (s ancho,
1H).
1H).
Siguiendo las etapas finales necesarias del
procedimiento del Ejemplo 1, EJ-100C se convirtió en
el producto: pureza por HPLC (tiempo de retención): 100% (2,9 min);
LRMS m/z 572,5 (M^{+}+H).
Siguiendo el método del Ejemplo 100 y
substituyendo el cloruro de acetilo por cloruro de metanosulfonilo,
se preparó el producto: pureza por HPLC (tiempo de retención): 100%
(2,9 min); LRMS m/z 608,2 (M^{+}+H).
Siguiendo el método del Ejemplo 100 y
substituyendo el cloruro de acetilo por anhídrido trifluoroacético,
se preparó el producto: pureza por HPLC (tiempo de retención): 100%
(3,3 min); LRMS m/z 626,3 (M^{+}+H).
Siguiendo el método del Ejemplo 1 y substituyendo
el benzaldehído por 3-nitrobenzaldehído, se obtuvo
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-aminofenil)pirazinona.
La
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-aminofenil)pirazinona
(210,6 mg, 0,48 milimoles) se recogió en 9 ml de acetonitrilo. Se
añadió resina de poliamina (1,05 g, 4,9 milimoles), junto con
aproximadamente 10 ml de diclorometano. Después de agitar
aproximadamente 10 minutos, la resina se filtró, se enjuagó con
acetonitrilo y los disolventes se concentraron hasta aproximadamente
10 ml. Se añadió formaldehído (37%) (0,4 ml, 4,9 milimoles), seguido
por NaCNBH_{3} (1,0 M en THF; 1,5 ml, 1,5 milimoles) y la adición
gota a gota de dos porciones de 50 ml de ácido acético glacial (17,4
M, 1,74 milimoles). La reacción se verificó mediante LC/MS. Una
tercera porción de 50 ml de ácido acético glacial se añadió después
de 3,5 h para forzar la reacción hasta la terminación. La solución
se diluyó con aproximadamente 40 ml de éter dietílico y se lavó con
NaOH 1,2 M (3 x 5 ml), NaCl saturado (1 x 5 ml), se secó sobre
MgSO_{4} y los disolventes se retiraron bajo presión reducida para
dar 0,17 g (82% de rendimiento) de
1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-[N,N-dimetilamino]fenil)pirazinona
(EJ-103A): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 2,96 (s, 6H), 4,59 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,55 (m, 2H),
6,82 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 6H).
Siguiendo las etapas finales necesarias del
procedimiento del Ejemplo 1, EJ-103A se convirtió en
el producto: pureza por HPLC (tiempo de retención): 94% (2,6 min);
LRMS m/z 558,4 (M^{+}+H).
Siguiendo el método del Ejemplo 100 y
reemplazando la fenetilamina por isopropilamina, se obtuvo
1-benciloxicarbonilmetil-3-isopropilamino-5-cloro-6-(3-aminofenil)pirazinona.
La
1-benciloxicarbonilmetil-3-isopropilamino-5-cloro-6-(3-aminofenil)pirazinona
(1,01 g, 2,4 milimoles) se disolvió en 25 ml de THF. Se añadió
piridina (0,37 ml, 4,6 milimoles), seguido por trifuoroacetato de
pentafluoropiridina (0,79 ml, 4,6 milimoles). Después de 2 h, se
añadieron resina de poliamina (3,1 g, 8,7 milimoles) y 25 ml de
diclorometano y la mezcla se removió vigorosamente durante
1-2 h. La resina se filtró, se enjuagó con
diclorometano (3 x 5 ml) y las materiales volátiles se retiraron
bajo presión reducida para dar el producto deseado
EJ-104A con rendimiento cuantitativo: ^{1}H NMR
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,30 (d, 3H, J=1,4 Hz), 1,32 (d, 3H,
J=1,4 Hz), 4,24 (m, 1H), 4,47 (AB q, 2H, J=16,9 Hz), 5,15 (s, 2H),
6,22 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,12 (d, 1H, J=7,7 Hz),
7,25-7,42 (m, 5H), 7,54(s, 1H),
7,73-7,81 (m, 1H), 8,62 (d, 1H, J=4,2 Hz), 9,10 (s
ancho, 1H).
La
1-benciloxicarbonilmetil-3-isopropilamino-5-cloro-6-(3-[N-trifluoroacetamido]fenil)pirazinona
(EJ-104A) (0,63 g, 1,2 milimoles) se disolvió en 20
ml de diclorometano. Se añadieron base de Barton
(2-terc-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina)
(0,5 ml, 2,5 milimoles) y sulfato de dimetilo (0,66 ml, 7 milimoles)
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
reacción se verificó mediante LC/MS y, después de la terminación, la
solución se lavó con NH_{4}OH acuoso (2 x 10 ml) y HCl al 5% (1 x
10 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con
diclorometano (1 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con NaCl saturado (1 x 10 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y las materias volátiles se retiraron bajo presión
reducida para dar 0,51 g (80% de rendimiento) del producto deseado
(EJ-104B): pureza por HPLC (tiempo de retención):
97% (4,4 min); LRMS m/z 537,5
(M^{+}+H).
(M^{+}+H).
Siguiendo las etapas finales necesarias del
procedimiento del Ejemplo 1, EJ-104B se convirtió en
el producto: ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,31 (s,
3H), 1,33 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,22 (m, 1H),
4,40-4,52 (m, 4H), 7,01-7,05 (m,
2H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,42-7,45
(m, 1H), 7,49 (d, 2H, J=8,3 Hz) 7,80 (d, 2H, J=8,3 Hz); pureza por
HPLC (tiempo de retención): 100% (2,1 min); LRMS m/z 481,6
(M^{+}+H).
Pueden prepararse pirazinonas, en las que un
substituyente B-A se introduce mediante la reacción
de un grupo 3-amino de una pirazinona intermedia con
un reactivo electrófilo, usando los procedimientos y procesos
generales, mostrados en el Esquema 9 y el Esquema 10 y según se
ilustra más adelante en los Ejemplos 105-109
específicos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
9
Introducción de
B-A-N(R^{5}) en productos
intermedios de pirazinona y los productos
resultantes
\newpage
Esquema
10
Introducción de
B-A-N(R^{5}) en productos
intermedios de pirazinona y los productos
resultantes
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los ejemplos de los sistemas sintéticos para la
preparación de pirazinonas en las que se introducen los
substituyentes representados por B-A mediante la
reacción de un grupo 3-amino de la pirazinona con un
reactivo electrófilo se muestran en los Ejemplos 105 a 109
específicos más adelante. Los ejemplos específicos citados más
adelante deben considerarse meramente ilustrativos de la amplia
variedad posible y no deben considerarse limitativos para un experto
normal en la técnica.
1-Benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-fenilpirazinona
(EJ-1B) (0,8 g, 2,06 milimoles) se mezcló con 20 ml
de amoníaco 0,5 M en dioxano en un tubo cerrado herméticamente. El
tubo se calentó hasta 100ºC durante 12 horas. Después de retirar el
dioxano bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera y
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de retirar el
disolvente, el producto se recristalizó en acetona para dar la
aminopirazinona EJ-105A pura como un sólido
cristalino blanco (0,76 g, 99%): HPLC-MS (AcCN de 0
a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de
retención 3,75 minutos, M+H^{+} = 370,0 para la fórmula
C_{19}H_{17}ClN_{3}O_{3}, ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 4,43 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,78 (b, 2H),
7,21-7,27 (m, 5H), 735-7,39 (m,
5H).
EJ-105A (4,7 g, 12,73 milimoles)
se mezcló con 1,34 g de Pd al 10%/C en 100 ml de metanol. La mezcla
se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno que se introdujo a través
de un globo durante 48 horas. Después de la filtración y la retirada
del disolvente, se obtuvo un sólido cristalino blanco como el
producto de ácido carboxílico EJ-105B (3,0 g, 97%):
HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a
254 nm a 50ºC): tiempo de retención 1,45 minutos, M+H^{+} = 246,0
para la fórmula C_{12}H_{12}N_{3}O_{3}.
EJ-105B (3,0 g, 12,2 milimoles)
en 100 ml de metanol se enfrió hasta -50ºC. Se añadió a
la solución SOCl_{2} (1,4 ml, 19,1 milimoles). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se calentó hasta
reflujo durante 3 horas. Después de la retirada del disolvente, el
residuo se sometió a un taco de gel de sílice usando acetato de
etilo para eluir. El producto puro se obtuvo mediante
recristalización en metanol como un sólido cristalino blanco
EJ-105C (2,22 g, 68%): HPLC-MS (AcCN
de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de
retención 1,94 minutos, M+H^{+} = 260,0 para la fórmula
C_{13}H_{14}N_{3}O_{3}.
EJ-105C (0,258 g, 1 milimol) se
mezcló con cloruro de bencenosulfonilo (0,353 g, 2 milimoles) en 3
ml de piridina. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2
horas. Después de retirar la piridina, el producto en bruto se
obtuvo mediante un procedimiento de tratamiento acuoso. El producto
EJ-105D en bruto se disolvió en 10 ml de metanol y
se trató con 10 ml de solución de LiOH 1M durante 15 minutos.
Después de que la solución se acidificara con HCl 2N hasta un pH de
aproximadamente 2 y el metanol se retirara bajo presión reducida, se
obtuvo un precipitado amarillo a través de filtración y lavado con
agua. La sulfonamida EJ-105E pura es un sólido
cristalino amarillo (0,267 g, 70%): HPLC-MS (AcCN de
0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de
retención 2,88 minutos, M+H^{+} = 386,0 para la fórmula
C_{18}H_{16}N_{3}O_{5}S, ^{1}H NMR (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta 4,44 (s, 2H), 6,77 (s,
1H), 732 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,42-7,48 (m, 3H),
7,54 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,09 (d,
J=8,0, 2H), ^{13}C NMR (101 MHz, metanol-d_{4}):
\delta 48,4, 129,2, 129,9, 130,0, 130,6, 131,0, 132,6, 134,4,
141,4, 146,1, 157,0, 159,0, 160,0, 170,3.
EJ-105E (0,106 g, 0,275
milimoles) se mezcló con EDC (0,055 g, 0,289 milimoles) y HOBt
(0,044 g, 0,289 milimoles) en 2 ml de DMF. La mezcla se agitó
durante 10 minutos. A esta mezcla se añadieron a continuación la
amidina protegida, sal de hidrogenocloruro de
4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina
(0,289 milimoles), y DIEA (0,144 ml, 0,825 milimoles) en 1 ml de
DMF. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. La DMF se retiró bajo presión reducida. El residuo
restante se trituró en HCl 1N y se lavó con agua para dar el
producto EJ-105F como un sólido amorfo blanquecino
(0,152 g, 85%): HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a
1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,14 minutos,
M+H^{+} = 651,3 para la fórmula C_{34}H_{30}N_{5}O_{7}S,
^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta
4,42 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,76 (s, 1H),
7,35-7,62 (m, 15H), 7,75 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,08 (d,
J=8,0 Hz, 2H), ^{13}C NMR (101 MHz,
metanol-d_{4}): \delta 43,6, 49,7, 70,7, 111,6,
118,2, 119,7, 127,3, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 129,9, 130,0,
130,8, 131,0, 132,6, 134,4, 135,8, 136,2, 141,5, 146,3, 147,6,
153,0, 154,5, 167,9, 169,0.
EJ-105F (0,148 g, 0,228
milimoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico
(0,045 g, 0,24 milimoles) y Pd al 10% sobre carbono activado (0,012
g, 0,007 milimoles) se mezclaron con 5 ml de metanol. La mezcla se
agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno que se
introdujo a través de un globo de caucho. Después de separar por
filtración el catalizador y retirar el metanol, el residuo restante
se trituró en un disolvente de éter a metanol 2:1 para dar un sólido
amorfo blanco como el producto (0,105 g, 95%) como la monosal de
ácido p-toluenosulfónico:
HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a
254 nm a 50ºC): tiempo de retención 2,64 minutos, M+H^{+} = 517,5
para la fórmula C_{26}H_{25}N_{6}O_{4}S, ^{1}H NMR (400
MHz, metanol-d_{4}): \delta 2,35 (s, 3H), 4,40
(s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,34
(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,55 (t, J=7,6
Hz, 2H), 7,64 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,74 (d,
J=8,0 Hz, 2H), ^{13}C NMR (101 MHz,
metanol-d_{4}): \delta 21,2, 43,5, 70,7, 119,5,
126,8, 128,0, 128,7, 128,9, 129,0, 129,7, 129,8, 129,9, 130,6,
130,9, 132,4, 134,3, 136,0, 141,3, 141,6, 146,2, 146,4, 152,9,
167,9, 168,7.
Siguiendo el método del Ejemplo 105,
EJ-105C (0,0932 g, 0,36 milimoles) se trató con
isocianato de fenilo (0,128 g, 1,08 milimoles) y 0,2 ml de piridina
en 2 ml de acetonitrilo a 80ºC durante 3 horas en lugar de cloruro
de bencenosulfonilo. Después de que la mezcla de reacción se
mantuviera en un congelador durante 2 días, se formaba un buen
sólido cristalino como la pirazinonaurea EJ-106A
pura (0,129 g, 95%): HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6
minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,73
minutos, M+H^{+} = 379,3 para la fórmula
C_{20}H_{19}N_{4}O_{4}.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,75
(s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,10 (t, J=7,6 Hz, 1H),
7,32-7,38 (m, 4H), 7,46-7,52 (m,
3H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), ^{13}C
NMR (101 MHz, CDCl_{3}): \delta 47,4, 52,8, 119,6, 120,2, 123,9,
128,9, 129,1, 129,4, 130,1, 130,9, 133,8, 137,8, 145,7, 150,8,
150,9, 167,3.
La saponificación del compuesto
EJ-106A de una manera similar al procedimiento que
se describe en la síntesis de EJ-105D daba el
compuesto EJ-106B. HPLC-MS (AcCN de
0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de
retención 334 minutos, M+H^{+} = 365,1 para la fórmula
C_{19}H_{16}N_{4}O_{4}. El compuesto EJ-106B
se acopló con sal de hidrogenocloruro de
4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina
usando EDC, HOBt y DIEA según se describe previamente para dar el
producto EJ-106C protegido como un sólido
blanquecino: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a
1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,58 minutos,
M+H^{+} = 630,0 para la fórmula C_{35}H_{32}N_{7}O_{5},
^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta
4,49 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (t,
J=7,2 Hz, 1H), 7,32-7,56 (m, 16H), 7,76 (d, J=8 Hz,
2H),
EJ-106C se convirtió en la sal de
HCl del producto mediante hidrogenación en metanol en presencia de
HCl con Pd/C como el catalizador. El producto era un sólido amorfo
blanquecino: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a
1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,01 minutos,
M+H^{+} = 496,4 para la fórmula C_{27}H_{26}N_{7}O_{3},
^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta
4,47 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (t, J=7,2 Hz, 1H),
7,27-7,54 (m, 9H), 7,57 (d, J=7,2 Hz, 2H) 7,78 (d,
J=8,0 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH^{+}
496,2036, calculado para C_{27}H_{26}N_{7}O_{3}
496,2097.
Usando el procedimiento del Ejemplo 106 y
substituyendo el isocianato de fenilo por isocianato de
3-(benciloxicarbonilamido)fenilo, se obtuvo el producto como
la sal de HCl: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a
1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 1,84 minutos,
M+H^{+} = 511,6 para la fórmula C_{27}H_{27}N_{8}O_{3},
^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta
4,46 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (d, J=6,8 Hz, 1H),
7,45-7,60 (m, 8H), 7,78 (m, 3H) 7,94 (s, 1H), 8,77
(s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH^{+} 511,2251, calculado para
C_{27}H_{27}N_{8}O_{3} 511,2206.
Usando el procedimiento del Ejemplo 106 y
substituyendo el isocianato de fenilo por isocianato de
3,5-diclorofenilo, se obtuvo el producto como la sal
de HCl: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0
ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,41 minutos,
M+H^{+} = 564,4 para la fórmula
C_{27}H_{24}Cl_{2}N_{7}O_{3}, ^{1}H NMR (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta 4,47 (s, 2H), 4,63 (s,
2H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,45-7,56
(m, 7H), 7,64 (d, J=2 Hz, 2H) 7,78 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,77 (s, 1H),
9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH^{+} 564,1351, calculado para
C_{27}H_{24}Cl_{2}N_{7}O_{3} 564,1318.
Usando el procedimiento del Ejemplo 106 y
substituyendo el isocianato de fenilo por isocianato de isopropilo,
se obtuvo el producto como la sal de HCl: HPLC-MS
(AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo
de retención 2,43 minutos, M+H^{+} = 462,4 para la fórmula
C_{24}H_{28}N_{7}O_{3}, ^{1}H NMR (400 MHz,
metanol-d_{4}): \delta 1,25 (d, J=6,4 Hz,
6H),3,99(m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,82 (s, 1H),
7,43-7,53 (m, 5H), 7,60 (m, 1H) 7,67 (t, J=6,4 Hz,
1H), 7,78 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z
MH^{+} 462,2230, calculado para C_{24}H_{28}N_{7}O_{3}
462,2254.
En este ensayo, factor tisular soluble
recombinante 100 nM y factor humano recombinante VIIa 2 nM se añaden
a una placa de ensayo de 96 pocillos que contiene 0,4 mM del
substrato,
N-metilsulfonil-D-phe-gly-arg-p-nitroanilina,
e inhibidor o tampón (CaCl_{2} 5 mM, Tris-HCl 50
mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, BSA al 0,1%). La reacción, en un volumen
final de 100 \mul, se mide inmediatamente a 405 nm para determinar
la absorbancia de fondo. La placa se incuba a temperatura ambiente
durante 60 minutos, momento en el cual se mide la velocidad de
hidrólisis del substrato verificando la reacción a 405 nm con
respecto a la liberación de p-nitroanilina. El
porcentaje de inhibición de actividad de TF-VIIa se
calcula a partir del valor de DO_{405} nm a partir de la muestra
experimental y de control.
Factor humano Xa (0,3 nM) y dihidrocloruro de
N-\alpha-benciloxicarbonil-D-arginil-L-glicil-L-arginina-p-nitroanilina
(S-26765) 0,15 mM se añaden a una placa de ensayo de
96 pocillos que contiene inhibidor o tampón
(Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, BSA al 0,1%).
La reacción, en un volumen final de 100 \mul, se mide
inmediatamente a 405 nm para determinar la absorbancia de fondo. La
placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, momento
en el cual se mide la velocidad de hidrólisis del substrato
verificando la reacción a 405 nm con respecto a la liberación de
p-nitroanilina. El porcentaje de inhibición de la
actividad de Xa se calcula a partir del valor de OD_{405} nm a
partir de la muestra experimental y de control.
Trombina humana (0,28 nM) y dihidrocloruro de
H-D-fenilalanil-L-pipecolil-L-arginina-p-nitroanilina
0,06 mM se añaden a una placa de ensayo de 96 pocillos que contiene
inhibidor o tampón (Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100
mM, BSA al 0,1%). La reacción, en un volumen final de 100 \mul, se
mide inmediatamente a 405 nm para determinar la absorbancia de
fondo. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos,
momento en el cual la velocidad de hidrólisis del substrato se mide
verificando la reacción a 405 nm con respecto a la liberación de
p-nitroanilina. El porcentaje de inhibición de la
actividad de trombina se calcula a partir del valor de DO_{405} nm
a partir de la muestra experimental y de control.
Tripsina (5 \mug/ml; tipo IX de páncreas
porcino) y
N-\alpha-benzoil-L-arginina-p-nitroanilida
(L-BAPNA) 0,375 mM se añaden a una placa de ensayo
de 96 pocillos que contiene un inhibidor o tampón
(Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, BSA al 0,1%).
Las reacciones, en un volumen final de 100 \mul, se miden
inmediatamente a 450 nm para determinar la absorbancia de fondo. La
placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, momento
en el cual se mide la velocidad de hidrólisis del substrato
verificando la reacción a 405 nm con respecto a la liberación de
p-nitroanilina. El porcentaje de inhibición de
actividad de tripsina se calcula a partir del valor de DO_{405} nm
a partir de la muestra experimental y de control.
TF soluble recombinante, que consiste en los
aminoácidos 1-219 de la secuencia proteínica
natural, se expresó en E. coli y se purificó usando una FPLC
en Mono Q Sepharose. VIIa humano recombinante se adquirió de
American Diagnostica, Greenwich CT y el substrato cromogénico
N-metilsulfonil-D-phe-gly-arg-p-nitroanilina
fue preparado por American Peptide Company, Inc., Sunnyvale, CA. El
factor Xa se obtuvo de Enzyme Research Laboratories, South Bend IN,
la trombina de Calbiochem, La Jolla, CA, y la tripsina y
L-BAPNA de Sigma, St. Louis MO. Los substratos
cromogénicos S-2765 y S-2238 se
adquirieron de Chromogenix, Suecia.
Usando procedimientos de bioensayo descritos
aquí, la actividad biológica de los compuestos del Ejemplo 1 al
Ejemplo 109 y la Tabla 1 a la Tabla 7 se resumen en la Tabla 8 y la
Tabla 9.
Claims (26)
1. Un compuesto que tiene la Fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde;
B se selecciona del grupo que consiste en:
(i) arilo y heteroarilo en el que un carbono
adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente
substituido por R^{32}, el otro carbono adyacente al carbono en el
punto de unión está opcionalmente substituido por R^{36}, un
carbono adyacente a R^{32} y a dos átomos desde el carbono en el
punto de unión está opcionalmente substituido por R^{33}, un
carbono adyacente a R^{36} y a dos átomos desde el carbono en el
punto de unión está opcionalmente substituido por R^{35} y
cualquier carbono adyacente tanto a R^{33} como a R^{35} está
opcionalmente substituido por R^{34};
(ii) hidrido, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono,
alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 8 átomos de
carbono y haloalquilo de 2 a 8 átomos de carbono, en los que cada
miembro del grupo B está opcionalmente substituido en cualquier
carbono hasta e incluyendo a 6 átomos desde el punto de unión de B a
A con uno o más del grupo que consiste en R^{32}, R^{33},
R^{34}, R^{35} y R^{36}; y
(iii) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y
heterociclilo saturado de 4 a 6 átomos de carbono, en el que cada
carbono del anillo está opcionalmente substituido con R^{33}, un
carbono de anillo distinto del carbono de anillo en el punto de
unión de B a A está opcionalmente substituido con oxo con tal de que
no más de un carbono de anillo esté substituido por oxo al mismo
tiempo, carbonos de anillo y un nitrógeno adyacente al átomo de
carbono en el punto de unión están opcionalmente substituidos con
R^{9} o R^{13}, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la
posición R^{9} y a dos átomos desde el punto de unión está
opcionalmente substituido con R^{10}, un carbono de anillo o
nitrógeno adyacente a la posición R^{13} y a dos átomos desde el
punto de unión está opcionalmente substituido con R^{12}, un
carbono de anillo o nitrógeno a tres átomos desde el punto de unión
y adyacente a la posición R^{10} está opcionalmente substituido
con R^{11}, un carbono de anillo o nitrógeno a tres átomos desde
el punto de unión y adyacente a la posición R^{12} está
opcionalmente substituido con R^{33} y un carbono de anillo o
nitrógeno a cuatro átomos desde el punto de unión y adyacente a las
posiciones R^{11} y R^{33} está opcionalmente substituido con
R^{34};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36}
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
acetamido, halocetamido, amidino, guanidino, alcoxi, hidroxi, amino,
alcoxiamino, alquil(inferior)-amino,
alquiltio, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo,
dialquilamidosulfonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi,
hidroxialquilo, carboalcoxi, carboxi, carboxamido y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo y
(CH(R^{15}))_{pa}-(W^{7})_{rr} en donde rr es
un número entero seleccionado de 0 a 1; pa es un número entero
seleccionado de 0 a 3 y W^{7} es N(R^{7});
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido y alquilo;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, halo, alquilo y haloalquilo;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, ciano, haloalquilo y halo;
R^{2} es Z^{0}-Q;
Z^{0} es un enlace sencillo covalente;
Q es fenilo en el que un carbono a dos átomos
desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido
por amino;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, hidroxi,
amino, amidino, guanidino,
alquil(inferior)-amino, alquiltio, alcoxi,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amidosulfonilo,
monoalquilamidosulfonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi,
hidroxialquilo, carboxi, carboxamido y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, acetamido,
haloacetamido, amidino, guanidino, alquilo, alcoxi, alcoxiamino,
aminoalquilo, hidroxi, amino,
alquil(inferior)-amino, alquilsulfonamido,
amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo, halo, haloalquilo, carboalcoxi,
carboxi, carboxiamido, carboxialquilo y ciano;
Y^{0} es la fórmula (IV):
en la
que
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
amidino, guanidino, carboxi, haloalquiltio, alcoxi, hidroxi, amino,
alquil(inferior)-amino, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcanoílo, haloalcanoílo, alquilo,
halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo y
ciano;
Q^{b} es
C(NR^{25})NR^{23}R^{24};
R^{23}, R^{24} y R^{25} son hidrido;
y en donde
el término "alquilo", solo o dentro de otros
términos, a no ser que se indique otra cosa, significa un radical
alquilo acíclico que contiene de uno a diez átomos de carbono;
el término "alcoxi" significa un radical que
contiene oxi lineal o ramificado que tiene una porción alquílica de
uno a diez átomos de carbono;
el término "arilo", solo o en combinación,
significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o
tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de
una manera colgante o pueden estar fusionados;
el término "heterociclilo" significa
radicales con conformación de anillo que contienen heteroátomos,
saturados y parcialmente saturados, que tienen de 4 a 15 miembros de
anillo seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al
menos un átomo de anillo es un heteroátomo;
el término "heteroarilo" significa radicales
aromáticos con conformación de anillo que contienen heteroátomos,
completamente insaturados, que tienen de 4 a 15 miembros de anillo
seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al
menos un átomo de anillo es un heteroátomo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en fenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
3-pirazolilo, 4-pirazolilo,
2-tiazolilo, 3-isoxazolilo y
5-isoxazolilo, en donde un carbono adyacente al
carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por
R^{32}, el otro carbono adyacente al carbono en el punto de unión
está opcionalmente substituido por R^{36}, un carbono adyacente a
R^{32} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está
opcionalmente substituido por R^{33}, un carbono adyacente a
R^{36} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está
opcionalmente substituido por R^{35} y cualquier carbono adyacente
tanto a R^{33} como a R^{35} está opcionalmente substituido por
R^{34};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36}
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino,
N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio,
trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo,
amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, amidocarbonilo, carboxi y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2},
CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro,
cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, amidocarbonilo,
N-metilamidocarbonilo, carboxi, y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino,
amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietlo,
carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino,
dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro,
cloro, bromo y ciano;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino,
aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo, N-metilamino,
dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro,
cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, carboxi y ciano.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en
2-aminofenilo, 3-aminofenilo,
3-amidinofenilo, 4-amidinofenilo,
3-carboxifenilo,
3-carboxi-5-hidroxifenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo,
3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,
3-metoxiaminofenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, fenilo,
3-trifluorometilfenilo,
2-imidazoílo, 2-piridilo,
3-piridilo,
5-cloro-3-trifluorometil-2-piridilo,
4-piridilo, 2-tienilo,
3-tienilo y
3-trifluorometil-2-piridilo.
A se selecciona del grupo que consiste en
CH_{2}, CH_{3}CH, CF_{3}CH, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi,
metilamino, hidroxi, hidroximetilo fluoro, cloro y ciano; y
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de
uno de R^{16} y R^{19} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro,
hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en
3-aminofenilo, 3-amidinofenilo,
4-amidinofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
2-fluorofenilo, 4-metilfenilo,
fenilo, 2-imidazoílo, 3-piridilo,
4-piridilo y
3-trifluorometil-2-piridilo;
A se selecciona del grupo que consiste en
CH_{2}, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en
4-amidinobencilo,
2-fluoro-4-amidinobencilo
y
3-fluoro-4-amidinobencilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-clorofenilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
fenilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y
R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-imidazoílo, A es CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Y^{0}
es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, etilo, 2-propenilo,
2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo,
2-butenilo, 2-butinilo,
sec-butilo, terc-butilo, isobutilo,
2-metilpropenilo, 1-pentilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
2-pentilo, 3-pentilo,
2-metilbutilo,
2-metil-2-butenilo,
3-metilbutilo,
3-metil-2-butenilo,
1-hexilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo, 2-hexilo,
1-metil-2-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
1-metil-2-pentinilo,
1-metil-3-pentinilo,
3-hexilo,
1-etil-2-butenilo,
1-heptilo, 2-heptenilo,
3-heptenilo, 4-heptenilo,
5-heptenilo, 2-heptinilo,
3-heptinilo, 4-heptinilo,
5-heptinilo, 2-heptilo,
1-metil-2-hexenilo,
1-metil-3-hexenilo,
1-metil-4-hexenilo,
1-metil-2-hexinilo,
1-metil-3-hexinilo,
1-metil-4-hexinilo,
3-heptilo,
1-etil-2-pentenilo,
1-etil-3-pentenilo,
1-etil-2-pentinilo,
1-etil-3-pentinilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2-difluoropropilo,
4-trifluorometil-5,5,5-trifluoropentilo,
4-trifluorometilpentilo,
5,5,6,6,6-pentafluorohexilo y
3,3,3-trifluoropropilo, en donde cada miembro del
grupo B está opcionalmente substituido en cualquier átomo de carbono
hasta e incluyendo a 5 átomos desde el punto de unión de B a A,
consistiendo uno o más de los grupos en R^{32}, R^{33},
R^{34}, R^{35} y R^{36};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36}
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino,
N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio,
trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo,
amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, amidocarbonilo, carboxi y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en:
(i) un enlace covalente sencillo, NH,
N(CH_{3}), CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2}; y
(ii) CH_{2}N(CH_{3}),
CH_{2}N(CH_{2}CH_{3}),
CH_{2}CH_{2}N(CH_{3}) y
CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3}), con la condición de que
B sea hidrido;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro,
cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, amidocarbonilo,
N-metilamidocarbonilo, carboxi y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino,
amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino,
dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro,
cloro, bromo y ciano;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino,
aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo, N-metilamino,
dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro,
cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, carboxi y ciano.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, etilo, 2-propenilo,
2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo,
2-butilo,
(R)-2-butilo,
(S)-2-butilo,
terc-butilo, isobutilo, 1-pentilo,
3-pentilo, 2-metilbutilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
6-amidocarbonilhexilo,
4-metil-2-pentilo,
3-hidroxipropilo,
3-metoxi-2-propilo,
2-metoxietilo,
2-metil-2-butilo,
3-metil-2-butilo,
2-dimetilaminopropilo, 2-cianoetlo,
6-hidroxihexilo, 2-hidroxietilo,
2-amidinoetilo, 2-guanidinoetilo,
3-guanidinopropilo,
4-guanidinobutilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 6-cianohexilo,
2-dimetilaminoetilo, 3-metilbutilo,
2-metilbutilo,
(S)-2-metilbutilo,
3-aminopropilo, 2-hexilo y
4-aminobutilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{3}CH y
CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi,
metilamino, hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro y ciano; y
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de
uno de R^{16} y R^{19} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro,
hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, etilo, 2-propenilo,
2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo,
2-butilo,
(R)-2-butilo,
(S)-2-butilo,
terc-butilo, isobutilo, 1-pentilo,
3-pentilo, 2-metilbutilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
6-amidocarbonilhexilo,
4-metil-2-pentilo,
3-hidroxipropilo,
3-metoxi-2-propilo,
2-metoxietilo,
2-metil-2-butilo,
3-metil-2-butilo,
2-dimetilaminopropilo, 2-cianoetilo,
6-hidroxihexilo, 2-hidroxietilo,
2-amidinoetilo, 2-guanidinoetilo,
3-guanidinopropilo,
4-guanidinobutilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo, 6-cianohexilo,
2-dimetilaminoetlo, 3-metilbutilo,
2-metilbutilo,
(S)-2-metilbutilo,
3-aminopropilo, 2-hexilo y
4-aminobutilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{3}CH y
CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en
4-amidinobencilo,
2-fluoro-4-amidinobencilo
y
3-fluoro-4-amidinobencilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2,2,2-trifuoroetilo, A es un enlace sencillo,
Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
(S)-2-butilo, A es un enlace
sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es
cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propenilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
isopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
isopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
(R)-2-butilo, A es un enlace
sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es
cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propinilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-pentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
hidrido, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
etilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y
R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-metilpropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propilo, A es CH_{3}CH, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
6-amidocarbonilhexilo, A es un enlace sencillo,
Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
tec-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
terc-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-hidroxipropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0}
es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-metilpropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-metoxi-2-propilo,
A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
3-metoxi-2-propilo,
A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-metoxi-2-etilo, A
es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y
R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-3-fluorobencilo
y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-3-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
oxalan-2-ilo,
2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo,
1,1-dioxotiolan-3-ilo,
oxetan-3-ilo,
azetidin-1-ilo,
azetidin-2-ilo,
azetidin-3-ilo,
biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo,
2-morfolinilo, 3-morfolinilo,
4-morfolinilo, 1-piperazinilo,
2-piperazinilo, 1-piperidinilo,
2-piperidinilo, 3-piperidinilo,
4-piperidinilo, 1-pirrolidinilo,
2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo,
2-dioxanilo, 2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo,
2-tetrahidropiranilo,
3-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotienilo y
3-tetrahidrotienilo, en donde cada carbono de anillo
está opcionalmente substituido con R^{33}, carbonos de anillo y un
nitrógeno adyacente al átomo de carbono en el punto de unión están
opcionalmente substituidos con R^{9} o R^{13}, un carbono o
nitrógeno de anillo adyacente a la posición R^{9} y a dos átomos
de carbono desde el punto de unión están opcionalmente substituidos
con R^{10}, y un átomo de carbono o nitrógeno de anillo adyacente
a la posición R^{13} y a dos átomos desde la posición de unión
está opcionalmente substituido con R^{12};
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro,
cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, amidocarbonilo,
N-metilamidocarbonilo, carboxi y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino,
amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino,
dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro,
cloro, bromo y ciano;
R^{33} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi,
carboxi, amino, N-metilamino, dimetilamino,
metiltio, etiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo,
amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, amidocarbonilo y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2},
CH_{3}CH, CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido,
metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino,
aminometilo, 1-aminoetilo,
2-aminoetilo, N-metilamino,
dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo,
metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro,
cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo,
hidroximetilo, carboxi y ciano.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo del grupo que consiste
en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
oxalan-2-ilo,
2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo,
1,1-dioxotiolan-3-ilo,
oxetan-3-ilo,
azetidin-1-ilo,
azetidin-2-ilo,
azetidin-3-ilo,
1-pirrolidinilo y
1-piperidinilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, CH_{2}, NHC(O), CH_{2}CH_{2}
y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido, trifluorometilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es
1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi,
metilamino, hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro y ciano;
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de
uno de R^{16} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro,
hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
oxalan-2-ilo,
2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo,
1,1-dioxotiolan-3-ilo,
oxetan-3-ilo,
azetidin-1-ilo,
azetidin-2-ilo,
azetidin-3-ilo y
1-piperidinilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un
enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{2}CH_{2} y
CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en
4-amidinobencilo,
2-fluoro-4-amidinobencilo
y
3-fluoro-4-amidinobencilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-3-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopropilo, A es CH_{2}, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo,
A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclopentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es
4-amidino-2-fluorobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
ciclohexilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
oxalan-2-ilo, A es CH_{2}, Y^{0}
es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
1-piperidinilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es
4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
1,1-dioxotiolan-3-ilo,
A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo
y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es
1-pirrolidinilo, A es CH_{2}CH_{2}CH_{2},
Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro.
14. Una composición para inhibir condiciones
trombóticas en sangre, que comprende un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 5, 9 ó 13 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición para inhibir condiciones
trombóticas en sangre, que comprende un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, las reivindicaciones 6 a 8
o las reivindicaciones 10 a 12, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para inhibir condiciones trombóticas en sangre.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para inhibir la formación de agregados de plaquetas
sanguíneas en sangre.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para inhibir la formación de trombos en sangre.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir tromboembolismo venoso y
embolismo pulmonar en un mamífero.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir trombosis venosa profunda en un
mamífero.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir tromboembolismo cardiogénico en
un mamífero.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir apoplejía tromboembólica en seres
humanos u otros mamíferos.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir trombosis asociada con cáncer y
quimioterapia del cáncer en seres humanos y otros mamíferos.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir angina inestable en seres humanos
y otros mamíferos.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para inhibir la formación de trombos en sangre.
26. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para inhibir la formación de trombos, tratar la
formación de trombos o prevenir la formación de trombos en un
mamífero.
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