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KR20220110530A - Masp-2 억제자 및 사용 방법 - Google Patents

Masp-2 억제자 및 사용 방법 Download PDF

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KR20220110530A
KR20220110530A KR1020227022415A KR20227022415A KR20220110530A KR 20220110530 A KR20220110530 A KR 20220110530A KR 1020227022415 A KR1020227022415 A KR 1020227022415A KR 20227022415 A KR20227022415 A KR 20227022415A KR 20220110530 A KR20220110530 A KR 20220110530A
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KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
compound
unsubstituted
disease
disorder
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020227022415A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 시시렐리
네일 에스. 커츠홀
제니퍼 린 게이지
사라 레베카 골드스테인
산토쉬 쿠마르 케쉬페디
도 연 권
로버트 후에르타 레무스
토마스 엘. 리틀
마커스 메츠
제레미아 에이치. 은구옌
본 스펙트 피터 커트 놀레르트
로렌 마이클 프라이스
제니퍼 충
수디어 바부 바델라
Original Assignee
오메로스 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오메로스 코포레이션 filed Critical 오메로스 코포레이션
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은, 그 중에서도, MASP-2 억제 활성을 가진 화합물, 이러한 화합물의 조성물, 및 이러한 화합물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.

Description

MASP-2 억제자 및 사용 방법
서열 목록에 관한 진술
본 출원과 관련된 서열 목록은 서류 사본 대신에 텍스트 포맷으로 제공되고, 명세서에 참조로 포함된다.　 서열 목록을 포함한 텍스트 파일의 명칭은 700128_423WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다.　텍스트 파일은 6.0 KB이고, 2020년 12월 3일에 생성되었으며, EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되었다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 의학 분야에서 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 트롬빈보다 MASP-2를 선택적으로 억제하는 억제자를 포함한, 만난-결합 렉틴-관련된 세린 프로테아제-2 (MASP-2)의 합성 억제자, 그 조성물 및 그것들의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
보체 시스템은 염증 반응에서 중요한 역할을 하고 조직 손상 또는 미생물 감염으로 인해 활성화된다. 보체 활성화는 침입하는 미생물의 선택적 표적화를 확인하고 자초된(self-inflicted) 손상을 방지하기 위해 엄격하게 조절되어야 한다 (Ricklin et al., Nat. Immunol. 11:785-797, 2010). 현재, 보체 시스템은 3개의 별개의 경로를 통해 활성화될 수 있다는 것이 널리 받아들여지고 있다: 고전적 경로, 렉틴 경로, 및 대체 경로. 고전적 경로는 일반적으로 외래의 입자 (즉, 항원)에 결합된 숙주 항체로 구성된 복합체에 의해 촉발되고 일반적으로 특이적 항체 반응의 생성을 위해 항원에 대한 사전 노출을 필요로 한다. 고전적 경로의 활성화가 숙주에 의한 사전 적응성 면역 반응에 의존적이기 때문에, 고전적 경로는 후천성 면역 시스템의 일부이다. 그에 반해, 렉틴 경로 및 대체 경로는 둘 다 적응성 면역력에 독립적이고 선천성 면역 시스템의 일부이다.
만난-결합 렉틴-관련된 세린 프로테아제-2 (MASP-2)는 주요한 보체 활성화 경로 중 하나인 렉틴 경로의 기능에 필요한 것으로 나타났다 (Vorup-Jensen et al., J. Immunol 165:2093-2100, 2000; Ambrus et al., J Immunol. 170: 1374-1382, 2003; Schwaeble et al., PNAS 108:7523-7528, 2011). 중요하게도, MASP-2의 억제는 감염에 대한 후천성 면역 반응의 중요한 구성요소인 항체-의존적 고전적 보체 활성화 경로를 방해하지 않는 것으로 보인다. 미국 특허 번호 9,011,860 (Omeros Corporation에 할당됨) (본원에 참조로 포함됨)에서 기재된 바와 같이, 인간 MASP-2에 높은 친화도로 결합하고 렉틴 경로 보체 활성을 차단하여 다양한 렉틴 보체 경로-관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용한, 인간 MASP-2를 표적화하는 완전한 인간 단클론성 항체가 생성되었다는 것이 개시되어 있다.
MASP-2-의존적 보체 활성화는 많은 급성 및 만성 질환 상태의 발병에 기여하는 것으로 관련되어 있다. 그러므로, 거대 분자 생물학적 억제자로 적합하게 또는 효율적으로 치료되지 않는 질환을 포함한 MASP-2 보체 경로-관련된 질환 및 장애로부터 고통받고 있는 대상체의 관리/치료에 적합한 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
한 구체예에서 다음 구조 (I)를 가진 화합물:
Figure pct00001
또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 상기 식에서
Figure pct00002
, R1, R2, R3, R4, R5, L1, 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가적인 구체예에서는 구조 (I)의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
구조 (I)의 화합물은 MASP-2-관련된 질환 및 장애의 치료, 및 MASP-2-관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 구체예에서는 구조 (I)의 화합물, 또는 그것들의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MASP-2-관련된 질환 및 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
이들 및 다른 양태, 물체 및 구체예는 뒤따르는 상세한 설명 및 도면과 함께 읽으면 더 분명해질 것이다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 주제를 실시하거나 테스트하는데 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기 기재되어 있다. 이에 더하여, 재료, 방법, 및 예는 단지 예시일 뿐이며 제한하려는 의도는 아니다.
본원의 특정 구체예에서, 방법 단계를 포함한, 본 발명의 특징 및 양태에 대한 참조가 이루어진다. 본 발명의 구체예 내에서 이러한 특징 및 양태의 가능한 모든 조합이 적어도 이러한 조합이 모순되지 않는 정도로 포함된다. 예를 들어, 구체예에서 양태 A, B, 및 C가 제공되는 경우, 이것은 또한 양태 A 및 B, 양태 B 및 C, 및 양태 A 및 C를 포함하는 구체예, 뿐만 아니라 양태 A, B, 및 C를 가진 구체예를 개시하는 것으로 이해된다.
용어 "하나(a)", "하나(an)", 또는 "그(the)"는 하나의 구성원을 가진 양태를 포함할 뿐만 아니라, 하나 초과의 구성원을 가진 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수형 "하나", "하나", 및 "그"는 문맥상 달리 명확하게 나타나지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 세포"에 대한 언급은 복수의 이러한 세포를 포함하고 "그 작용제"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 작용제에 대한 언급을 포함한다.
용어 "약" 및 "대략"은 측정의 특성 또는 정확성을 고려하여 측정된 양에 대한 허용 가능한 정도의 오차를 나타낸다. 전형적으로, 오차의 예시의 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 ± 20 퍼센트 (%) 이내; 바람직하게는, ± 10% 이내; 및 더 바람직하게는, ± c5% 이내에 있다. "약 X"에 대한 임의의 언급은 구체적으로 적어도 값 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X, 및 1.05X를 나타낸다. 따라서, "약 X"는, 예를 들어, "0.98X"의 청구 제한에 대한 서면 지원을 교시하고 제공하도록 의도된다. 대안으로, 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 및 더 바람직하게는 2배 이내의 값을 의미할 수도 있다. 본원에서 제공된 수치적 양은 달리 언급되지 않는 한 대략적이며, 용어 "약" 또는 "대략"은 분명하게 언급되지 않을 때 추론될 수 있다는 것을 의미한다. "약"이 수치 범위의 시작에 적용될 때, 범위의 양쪽 끝에 적용된다. 따라서, "약 5 내지 20%"는 "약 5% 내지 약 20%"와 동등하다. "약"이 일련의 값 중 첫 번째 값에 적용될 때, 상기 세트의 모든 값에 적용된다. 따라서, "약 7, 9, 또는 11 mg/kg"은 "약 7, 약 9, 또는 약 11 mg/kg"과 동등하다.
용어 "MASP-2"는 만난-결합 렉틴-관련된 세린 프로테아제-2를 나타낸다. UniProt 수납 코드 O00187을 가진 인간 MASP-2 단백질 (서열 번호: 1). 세린 프로테아제 도메인 ('B-사슬' = 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제 2 B 사슬, UniProtKB - O00187 (MASP-2_인간)에 기초함)은 잔기 445 내지 686을 포함한다 (또는 잔기 445 내지 686으로 이루어진다).
용어 "MASP-2-의존적 보체 활성화"는 렉틴 경로의 MASP-2-의존적 활성화를 나타내며, 이것은 생리학적 조건 하에서 (즉, Ca++의 존재시) 일어나서 렉틴 경로 C3 전환 효소 C4b2a의 형성 및 C5 전환 효소 C4b2a(C3b)n 다음에 C3 분열 생성물 C3b의 축적으로 이어진다.
용어 "MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애"는 MASP-2-의존적 보체 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 나타낸다.
용어 "MASP-2-관련된 질환 또는 장애"는 MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애를 포함한, MASP-2의 활성화 또는 활성과 관련된 질환 또는 장애를 나타내며, MASP-2의 억제는 치료적으로 유익하거나 치료적으로 유익할 것으로 예상된다.
용어 "렉틴 경로"는 만난-결합 렉틴 (MBL), CL-11 및 피콜린 (H-피콜린, M-피콜린, 또는 L-피콜린)을 포함하는 혈청 및 비-혈청 탄수화물-결합 단백질의 특이적 결합을 통해 일어나는 보체 활성화를 나타낸다.
용어 "고전적 경로"는 외래의 입자에 결합된 항체에 의해 촉발되고 인식 분자 Clq의 결합을 필요로 하는 보체 활성화를 나타낸다.
아미노산 잔기는 다음과 같이 축약된다: 알라닌 (Ala; A), 아스파라긴 (Asn; N), 아스파르트산 (Asp; D), 아르기닌 (Arg; R), 시스테인 (Cys; C), 글루탐산 (Glu; E), 글루타민 (Gln; Q), 글리신 (Gly; G), 히스티딘 (His; H), 아이소류신 (Ile), 류신 (Leu), 리신 (Lys; K), 메티오닌 (Met; M), 페닐알라닌 (Phe; F), 프롤린 (Pro; P), 세린 (Ser; S), 트레오닌 (Thr; T), 트립토판 (Trp; W), 티로신 (Tyr; Y), 및 발린 (Val; V).
광범위한 의미로, 자연 발생 아미노산은 각각의 아미노산의 측쇄의 화학적 특징을 기초로 하여 여러 군으로 나누어질 수 있다. "소수성" 아미노산은 His, Leu, Met, Phe, Trp, Tyr, Val, Ala, Cys 또는 Pro를 의미한다. "친수성" 아미노산은 Gly, Asn, Gln, Ser, Thr, Asp, Glu, Lys, Arg 또는 His를 의미한다. 이러한 아미노산의 분류는 다음과 같이 더 하위분류될 수 있다: "비대전된 친수성" 아미노산은 Ser, Thr, Asn 또는 Gln을 의미한다. "산성" 아미노산은 Glu 또는 Asp를 의미한다. "염기성" 아미노산은 Lys, Arg 또는 His를 의미한다.
용어 "보존적 아미노산 치환"은 각각 다음 군 내의 아미노산 중에서의 치환에 의해 예시된다:
(1) 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 및 아이소류신;
(2) 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판;
(3) 세린 및 트레오닌;
(4) 아스파르테이트 및 글루타메이트;
(5) 글루타민 및 아스파라긴; 및
(6) 리신, 아르기닌 및 히스티딘.
용어 "대상체"는, 제한없이, 인간, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 말, 양, 염소, 소, 토끼, 돼지, 및 설치류를 포함한 모든 포유동물을 포함한다.
"포유동물"은 인간과 가축, 예컨대 실험동물 및 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축, 예컨대 야생동물, 등을 둘 다 포함한다.
용어 "소분자" 및 "작은 유기 분자"는 약 2500 달톤 이하의 분자량을 갖는 작은 탄소-함유 분자를 나타낸다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 2000 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 1500 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 1000 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 750 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 500 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 50 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 75 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 100 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 150 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 250 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 50 달톤 내지 약 500 달톤, 약 50 달톤 내지 약 750 달톤, 약 50 달톤 내지 약 1000 달톤, 약 50 달톤 내지 약 1500 달톤, 약 50 달톤 내지 약 2000 달톤, 또는 약 50 달톤 내지 약 2500 달톤의 범위의 분자량을 가질 수 있다. 용어 "화합물"이 본원에서 사용될 때, 용어는 명확하게 본원 (그 구체예를 포함함)에서 정의된 소분자 화합물을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "질환" 및 "병태"는 교체 가능하게 사용될 수 있거나 또는 특정 병폐(malady) 또는 병태가 공지된 원인 인자를 갖지 않을 수 있고 (그래서 병인이 아직 밝혀지지 않았음) 그러므로 아직 질환으로 인식되지 않지만 바람직하지 않은 병태 또는 증후군으로 인식되며, 더 많거나 적은 특이적인 일련의 증상이 임상의에 의해 확인되었다는 점에서 상이할 수도 있다. 일부 구체예에서, 질환은 확인 가능한 증상의 군을 특징으로 하는 다양한 원인, 예컨대 감염, 유전적 결함, 또는 환경적 스트레스에 기인하는 장기, 신체 일부, 또는 전신의 병리학적 병태이다.
"치료적 유효량", "유효량", 또는 "유효 용량"은 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여될 때, 하기 정의된 바와 같이, 포유동물, 바람직하게는 인간의 질환 또는 병태의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 병태 및 그 심각성, 투여 방식, 및 치료되는 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 자신의 지식과 개시내용을 고려하여 일상적으로 결정될 수 있다.
용어 "피하 투여"는 대상체의 모든 피부층 아래에 제제를 투여하는 것을 나타낸다.
용어 "히스티딘"은 달리 명시되지 않는 한 구체적으로 L-히스티딘을 포함한다.
용어 "등장성"은 근본적으로 인간의 혈액과 동일한 삼투압을 갖는 제제를 나타낸다. 등장성 제제는 일반적으로 약 250 내지 약 350 mOsmol/L의 삼투압을 가질 것이다. 등장성은, 예를 들어, 증기압 또는 어는 점 강하 삼투압계를 사용하여 측정될 수 있다.
용어 "고장성"은 인간의 삼투압보다 높은 (즉, 350 mOsm/L보다 높은) 삼투압을 가진 제제를 나타낸다.
용어 "수소-결합"은 질소 (N) 또는 산소 (O)와 같이 더 음전성인 원자에 결합된 수소 (H)와 고립 전자쌍을 함유하는 또 다른 인접한 원자 사이의 부분적인 정전기적 인력이다. 예를 들어, 질소가 "수소 결합 공여체"의 역할을 하는 것으로 언급될 때 그것은 질소 (N)에 결합된 수소 (H)가 산소와 같이 고립 전자쌍을 함유하는 원자에 의해 정전기적으로 끌어당겨지거나 받아들여지기 때문에 질소에 의해 공여되는 것을 의미한다. 유사하게, 산소가 "수소 결합 수령체"의 역할을 하는 것으로 언급될 때 더 음전성인 원자, 예컨대 질소 (N)에 결합된 수소 (H)가 정전기적으로 끌어당겨지거나 고립 전자쌍을 함유하는 인접한 원자, 예컨대 산소에 의해 "받아들여지는" 것을 의미한다. 때때로 수소 결합된 원자는 중간 수소 원자의 기원 및 존재를 명확하게 언급하지 않으면서 호출된다. 용어 "수소 결합"은 LigPlot+ 소프트웨어가 그 알고리즘 및 수소 결합 공여체와 수령체 사이의 최대 거리에 대해 3.35 Å의 적용된 매개변수를 사용하여 수소 결합 상호작용을 예측하는데마다 사용된다. 모든 수소 결합이 실제로 동시에 제자리에 있는 것은 아니며; 이것은 4개의 추정상 수소 결합을 형성하는 것으로 나타난 원자에 대해 명백하지만, 주어진 시간에 3개의 수소 결합만이 화학적으로 가능하다. 일반적으로, 본원에서 공통-결정 구조적 정보와 같은 결정 구조가 수소 결합을 직접적으로 나타내거나 검출하지 않지만 공통-결정을 기재하는데 사용된 소프트웨어가 이러한 H-결합이 존재한다는 것을 예측한다. 그러므로, 본 발명 전반에 걸쳐, H-결합이 존재하고 기재될 때, 소프트웨어에 의해 존재하는 것으로 예측된다고 할 수 있다.
용어 이온 결합은 반대로 대전된 이온들 사이에서 정전기적 인력을 수반하는 화학 결합의 한 유형을 포함하고, 이온 화합물에서 발생하는 일차 상호작용이다.
용어 "반 데르 발스(van der Waals)" 상호작용은 비대전된 분자 사이의 약하고 짧은 범위의 정전기적 인력을 포함하며, 영구적인 또는 일시적인 쌍극자 모멘트(electric dipole moment)의 상호작용으로부터 발생한다. 상응하는 결정학적 MASP-2 화합물 공통 구조로부터 유래된 모델을 이용하는 LigPlot+ 소프트웨어에 의해 결정된 바와 같이, 이러한 상호작용은 최대 접촉 거리가 3.90 Å인 상호작용에 대해 소수성 접촉과 임의의 접촉 사이의 비-결합된 접촉 파라미터를 사용하여 컴퓨터로 계산된 모든 접촉을 포함한다.
용어 "π-π 상호작용" 또는 "π-π 적층(stacking)" 상호작용은 π-결합을 함유하기 때문에, 서로 대략 평행하거나 대략 직각으로 배향된 (예컨대 "모서리-면(edge-face)" 상호작용에서) 방향족 고리 사이의 인력적 비-공유 상호작용을 포함한다.
전형적으로, 세린 프로테아제, 예컨대 MASP-2의 활성 부위는 폴리펩타이드 기질 또는 억제자가 결합하는 틈(cleft)의 형상이다. Schechter 및 Berger는 아미노산 잔기 및 각각의 결합 하위 부위를 폴리펩타이드 기질의 N 말단에서 C 말단으로 다음과 같이 라벨링하였다: Pi,., P3, P2, P1, P1', P2', P3',., Pj 및 Si,., S3, S2, S1, S1', S2', S3',., Sj. 분열은 P1과 P1' 사이에서 촉매화된다 (Schechter, I. & Berger, A. On the size of the active site in proteases. I. Papain. Biochem. Biophys. Res. Commun. 27 (1967)).
용어 "결합 부위"는 소분자가 상호작용할 수 있는 단백질 상의 영역, 예컨대 MASP-2의 표면 상의 영역이다. 결합 부위 또는 영역은 활성 부위와 중첩되지 않거나 단지 부분적으로만 중첩될 수 있지만, 그럼에도 MASP-2 분자를 덜 활성 또는 비활성으로 만들 수 있다.
용어 "또는"은 대안을 나타내며 일반적으로 비-독점적인 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "A 또는 B를 포함하는 조성물"에 대한 청구항은 전형적으로 조성물이 A 및 B 둘 다를 포함하는 양태를 제공할 것이다. 하지만, "또는"은 모순 없이 조합될 수 없는 제공된 상기 양태 (예를 들어, 9 내지 10 또는 7 내지 8의 조성물 pH)를 배제하는 것으로 해석되어야 한다
군 "A 또는 B"는 "A 및 B로 이루어진 군으로부터 선택된" 군과 동등하다.
관련 용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는 폐쇄형이 아니다. 예를 들어, "A를 포함하는 조성물"은 적어도 구성요소 A를 포함해야 하지만, 하나 이상의 다른 구성요소 (예를 들어, B; B 및 C; B, C, 및 D; 등)를 포함할 수도 있다. 그러므로 용어 "포함하는"은 일반적으로 추가적인 성분을 배제하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "A를 포함하는 조성물"에 대한 청구항은 A 및 B; A, B, 및 C; A, B, C, 및 D; A, B, C, D, 및 E; 등을 포함하는 조성물을 포함할 것이다.
용어 "고장성"은 인간의 삼투압보다 높은 (즉, 350 mOsm/KglHhO 초과) 삼투압을 가진 제제를 나타낸다.
용어 "작용제"는, 조성물에 추가될 때, 조성물의 성질에 대한 효과를 를 생산하는 성향이 있는 화합물 또는 화합물의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, 증점제를 포함하는 조성물은 증점제가 없는 달리 동일한 비교 조성물보다 더 점성일 가능성이 크다.
"합성" 화합물은 자연 발생되지 않고 인간에 의해 합성된 화합물을 의미한다. 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥상 달리 나타나지 않는 한 합성 화합물에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
표현 "주위 온도" 및 "실온"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 해당 분야에서 이해되고, 일반적으로는 반응이 수행되는 방의 대략적인 온도, 예를 들어, 반응 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 나타낸다.
본 명세서 내의 다양한 위치에서, 화합물의 특정한 특징이 군 또는 범위로 개시되어 있다. 이러한 개시내용은 구체적으로 이러한 군 및 범위의 구성원의 개개의 하위조합을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 구체적으로 (제한없이) 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 의도된다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 군이 형식적으로 또 다른 기에 부착된 "치환기"로서 수소를 대체한다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 지시되지 않는 한, 임의의 수준의 치환, 예를 들어, 일-, 이-, 삼-, 사-, 오-, 또는 더 높은 치환을 나타내며, 이러한 치환이 허용된다 (예를 들어, 안정한 화합물을 발생시킨다). 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에서 이루어질 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다. 구절 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 적어도 수소 원자가 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 단일 2가 치환기, 예를 들어, 옥소는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다.
용어 "Cn-m" 및 "Cn-Cm"은 n 및 m이 정수인 경우 n 내지 m개의 탄소 원자를 함유하는 기를 나타낸다. 예는 C1-4, C1-6, 등을 포함한다. 용어는 범위 내 모든 구성원, 즉, Cn, Cn+1, Cn+2. Cm-2, Cm-1, Cm을 분명하게 개시하도록 의도된다. 예를 들어, C1-6은 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6을 개시하도록 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "Cn-m"은 "Cn-Cm"과 같은 것을 의미한다.
n이 정수인 용어 "n-원" (예를 들어, 6-원)은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 기재한다. n 및 m이 정수인 용어 "n-m 원" (예를 들어, 6-10 원)은 고리 형성 원자의 수가 n 내지 m인 범위를 기재한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클릴 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬 기의 예이다.
"알킬"은 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직선형(straight) 또는 분지형(branched) 탄화수소 사슬 라디칼(radical)을 나타내며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (아이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 등이 있다. 어떤 특정 구체예에서, 알킬 기는 선택적으로 다음 기 중 하나에 의해 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR100, -OC(O)R100, -N(R100)2, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)N(R100)2, -N(R20)C(O)OR102, -N(R100)C(O)R102, -N(R102)S(O)pR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -S(O)pOR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -S(O)tR102 (여기서 t는 0 내지 2이다), 및 -S(O)pN(R100)2 (여기서 p는 1 내지 2이다) (상기 식에서 각각의 R100은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R102는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다).
"알케닐"은 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 나타내며, 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 등이 있다. 특정 구체예에서, 알킬 기는 다음 기 중 하나에 의해 선택적으로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR100, -OC(O)R100, -N(R100)2, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)N(R100)2, -N(R20)C(O)OR102, -N(R100)C(O)R102, -N(R102)S(O)pR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -S(O)pOR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -S(O)tR102 (여기서 t는 0 내지 2이다), 및 -S(O)pN(R100)2 (여기서 p는 1 내지 2이다) (상기 식에서 각각의 R100은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R102는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다).
"알키닐"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가진 알킬 기에 상응하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알키닐 기는 형식적으로 화합물의 나머지로의 알킬 기의 부착점에 의해 대체된 하나의 C-H 결합을 가진 알킨과 상응한다. 용어 "Cn-m 알키닐" 및 "Cn-Cm 알키닐"은 n 내지 m개의 탄소를 가진 알키닐 기를 나타낸다. 예시의 알키닐 기는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6개, 2 내지 4개, 또는 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한다. 달리 지시되지 않는 한, 알키닐 기는 선택적으로 치환된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하거나 분자의 두 부분을 연결하고, 탄소와 수소로만 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 나타내며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 등이 있다. 알킬렌 사슬은 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 알킬렌 사슬의 탄소가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착되거나 또는 각각의 부착점에서 단일 결합을 통해 분자의 두 부분에 부착된다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 선택적으로 다음 기 중 하나에 의해 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR100, -OC(O)R100, -N(R100)2, -C(O)R100, -C(O)OR100, -C(O)N(R100)2, -N(R20)C(O)OR102, -N(R100)C(O)R102, -N(R102)S(O)pR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -S(O)pOR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -S(O)tR102 (여기서 t는 0 내지 2이다), 및 -S(O)pN(R100)2 (여기서 p는 1 내지 2이다) (상기 식에서 각각의 R100은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R102는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.
용어 "하이드록시알킬"은 상기 정의된 바와 같이 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기 (즉, -OH)에 의해 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "Cn-m 하이드록시알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 하이드록시 기를 갖는 Cn-m 알킬 기를 나타낸다. 일부 구체예에서, 하이드록시알킬 기는 하나의 하이드록시 기를 포함한다. 특정 양태에서, 하이드록시알킬 기는 동일한 또는 상이한 탄소 원자(들) 상에서 각각 2개 이상의 하이드록시 기을 포함한다 (예를 들어, "이하이드록시알킬"). 특정 양태에서, 하이드록시알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6개, 또는 그 이상의 하이드록시 기를 갖는다. 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 및 1-하이드록시에틸을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아미닐알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 수소 원자가 아미닐 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다 (즉, -NR100R101 상기 식에서 R100 및 R101은 본원에서 정의된 바와 같이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다). 일부 구체예에서, 아미닐알킬은 하나의 아미닐 기를 포함한다. 일부 구체예에서, 아미닐 기는 -NH2 이다.
"카르복시알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 수소 원자가 카르복시 기에 의해 대체된 알킬 기를 나타낸다 (즉, -C(O)OH). 일부 구체예에서, 카르복시알킬은 하나의 카르복시 기를 포함한다.
"포스폰알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 포스포네이트 기 (예를 들어, -P(=O)(OR)2, 상기 식에서 R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다)에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 일부 구체예에서, 포스폰알킬 기는 -(CH2)nP(=O)(OR)2이며 상기 식에서 R은, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다. 일부 더 구체적인 구체예에서, R은, 각각의 발생시, 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 일부 구체예에서, 포스폰알킬은 하나의 포스포네이트 기를 포함한다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 나타낸다. 본 발명의 목적을 위해서, 아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있으며, 이것은 축합(fused) 또는 다리 결합(bridged) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오르안텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 선택적으로 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R101-OR100, -R101OC(O)R100, -R101-N(R100)2, -R101-N(R100)-R103-OR100, -R101-C(O)R100, -R101-C(O)OR100, -R101-C(O)N(R100)2, -R101-N(R100)C(O)OR102, -R101-N(R100)C(O)R102, -R101-N(R100)S(O)pR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -R101-N-C(OR100)R100, -R101-S(O)pOR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -R101-S(O)tR102 (여기서 t는 0 내지 2이다), 및 -R101-S(O)pN(R100)2 (여기서 p는 1 내지 2이다) (상기 식에서 각각의 R100은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R101은 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고; 각각의 R102는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R103은 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일부 구체예에서 아릴 기는 다음 구조를 갖는다:
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"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 식 -알킬렌-아릴의 기를 나타내며 알킬렌 기 및 아릴 기는 각각 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 아릴알킬은 C6-10 아릴-C1-3 알킬이다. 일부 구체예에서, 아릴알킬은 C6-10 아릴-C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, 아릴알킬은 C6-10 아릴-C1-3 알킬이다. 일부 구체예에서, 아릴알킬은 페닐-C1-3 알킬이다. 예는 벤질, 1-페닐에틸, 4-메틸벤질, 및 1,1,-디메틸-1-페닐메틸을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 아릴알킬은 선택적으로 치환된 벤질이다.
"아릴옥시"는 식 -O-아릴을 가진 기를 나타내며 아릴은 상기 정의된 바와 같은 기이다. 일부 구체예에서, 아릴옥시 기는 -O-C6-10- 아릴이다. 일부 구체예에서, 아릴옥시는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐옥시 (즉, -O-C6 아릴)이다.
"아릴알콕시"는 식 -알콕시-아릴을 가진 기를 나타내며 알콕시 및 아릴은 각각 상기 정의된 바와 같은 기이다. 일부 구체예에서, 아릴알콕시는 C6-10 아릴-C1-3 알콕시이다. 일부 구체예에서, 아릴알콕시는 C6-10 아릴-C1-4 알콕시이다. 일부 구체예에서, 아릴알콕시는 C6-10 아릴-C1-3 알콕시이다. 일부 구체예에서, 아릴알콕시는 페닐-C1-3 알콕시 (예를 들어, 메톡시)이다.
"사이클로알킬"은 탄소와 수소 원자로만 이루어지고, 축합 또는 다리 결합 고리 시스템을 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화되거나 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 안정한 비-방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 단환식 라디칼은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R101-OR100, -R101-OC(O)-R100, -R101-N(R100)-R103-OR100, -R101-N(R100)2, -R101-C(O)R100, -R101-C(O)OR100, -R101-C(O)N(R100)2, -R101-N(R100)C(O)OR102, -R101-N(R100)C(O)R102, -R101-N(R100)S(O)pR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -R101-N-C(OR100)R100, -R101-S(O)pOR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -R101-S(O)tR102 (여기서 t는 0 내지 2이다), 및 -R101-S(O)pN(R100)2 (여기서 p는 1 내지 2이다) (상기 식에서 각각의 R100은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R101은 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고; 각각의 R102는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R103은 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 식 -R100R101의 라디칼을 나타내며 상기 식에서 R100은 상기 정의된 바와 같이 알킬렌 사슬이고 R101은 상기 정의된 바와 같이 사이클로알킬 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 알킬렌 사슬 및/또는 사이클로알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬렌 사슬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 다음 식 "-O-알킬"을 갖는 라디칼 기를 나타내며, 알킬 기는 본원에서 상기 정의된 바와 같다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-부톡시, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 달리 지시되지 않는 한, 알콕시 기는 선택적으로 치환된다.
"알콕시알킬"은 다음 식 "-알킬렌-O-알킬"을 갖는 라디칼을 나타내며, 알킬렌 및 알킬 기는 각각 본원에서 상기 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 알콕시알킬 기는 하나의 -O-알킬 기를 포함한다. 일부 구체예에서, 알콕시알킬 기는 2개 이상의 알콕시 기를 포함한다. 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 3-에톡시에틸, 및 1-메톡시에틸을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 달리 지시되지 않는 한, 알콕시알킬 기는 선택적으로 치환된다.
"옥소"는 =O 기를 나타낸다. 예를 들어, 탄소 원자에 연결된 옥소는 카르보닐 기 (즉, C=O)를 형성한다. 대안으로, 옥소 기가 헤테로원자에 부착될 때, 예를 들어, 설폭시드, 설폰 기, N-옥시드 기가 형성된다.
"설피도"는 =S 기를 나타낸다.
"아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
"카르바밀"은 -C(O)NH2 기를 나타낸다.
"카르복시"는 -C(O)OH 기를 나타낸다.
"카르보닐"은 C(=O) 기를 나타내며, C(O)로 쓸 수도 있다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -C≡N 기를 나타내며, -CN으로도 쓸 수 있다.
"니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타내며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸, 등이 있다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 용어 "할로알콕시"는 식 -O-할로알킬의 기를 나타내며, 할로알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 할로알콕시 기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 나타낸다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식, 또는 사환식 고리 시스템일 수 있으며, 축합, 다리 결합, 및 스피로(spiro) 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼의 질소, 탄소, 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 아제티디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 5-아자스피로[2.3]헥산-5-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 디옥소라닐, 디옥시닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴뉴클리디닐, 티아졸리디닐, 1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴, 테트라하이드로퓨릴, 트리옥사닐, 트리티아닐, 트리아지나닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R101-OR100, -R101-OC(O)-R100, -R101-N(R100)-R103-OR100, -R101-N(R100)2, -R101-C(O)R100, -R101-C(O)OR100, -R101-C(O)N(R100)2, -R101-N(R100)C(O)OR102, -R101-N(R100)C(O)R102, -R101-N(R100)S(O)pR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -R101-N-C(OR100)R102, -R101-S(O)pOR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -R101-S(O)tR102 (여기서 t는 0 내지 2이다), 및 -R101-S(O)pN(R100)2 (여기서 p는 1 내지 2이다) (상기 식에서 각각의 R100은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R101은 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고; 각각의 R102는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R103은 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 식 -R100R101의 라디칼을 나타내며 R100은 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 R101은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이고, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬렌 사슬에 대해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 기에 대해 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 4- 내지 14-원 고리 시스템 라디칼을 나타낸다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식, 또는 사환식 고리 시스템일 수 있으며, 축합 또는 다리 결합 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼의 질소, 탄소, 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤족사졸리노닐, 벤즈이미다졸티오닐, 카르바졸릴, 시놀리닐, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐, 퓨라닐, 퓨라노닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 아이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 프테리디노일, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리리미디노닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디노닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 퀴녹살리노닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-오닐, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-오닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 티옥소, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R101-OR100, -R101-OC(O)-R100, -R101-N(R100)-R103-OR100, -R101-N(R100)2, -R101-C(O)R100, -R101-C(O)OR100, -R101-C(O)N(R100)2, -R101-N(R100)C(O)OR102, -R101-N(R100)C(O)R100)C(O)R102, -R101-N(R100)S(O)pR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -R101-N-C(OR100)R100, -R101-S(O)pOR102 (여기서 p는 1 내지 2이다), -R101-S(O)tR102 (여기서 t는 0 내지 2이다), 및 -R101-S(O)pN(R100)2 (여기서 p는 1 내지 2이다) (상기 식에서 각각의 R100은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R101은 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고; 각각의 R102는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R103은 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 R1에 대해 선택적으로 치환된 이환식 헤테로아릴 기 상의 선택적인 치환기는 할로이다. 바람직하게는, 본원에서 R1에 대해 선택적으로 치환된 단환식 헤테로아릴 기 상의 선택적인 치환기는 알킬이다. 용어 "헤테로아릴"은, 예를 들어, 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00004
"N-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같이 적어도 하나의 질소를 함유하는 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다. 분자의 나머지로의 N-헤테로아릴의 부착점은 N-헤테로아릴의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. 명세서에서 구체적으로 언급될 때, N-헤테로아릴 라디칼은 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼에 대해 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 식 -R100R101의 라디칼을 나타내며 R100은 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 R101은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 언급될 때, 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기에 대해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체적인 구체예에서, 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬렌 사슬에 대해 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 또한 하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 대체되어 동위원소-라벨링된 구조 (I)의 모든 약학적으로 허용 가능한 화합물을 포함한다.
개시된 화합물로 통합될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이들 방사성-라벨링된 화합물은, 예를 들어, 작용 부위 또는 방식 또는 결합 친화도를 특성화함으로써 화합물의 효과를 결정하거나 측정하는 것을 돕는데 유용할 수 있다. 구조 (I)의 특정 동위원소-라벨링된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C가 통합의 용이함 및 쉬운 검출 수단임을 고려하여 이 목적을 위해 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예컨대 듀테륨, 즉, 2H와의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투약 요건으로부터 기인하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 선호될 수 있다. 한 구체예에서, 구조 (I)의 화합물은 듀테륨이 풍부하다. 이러한 중수소화된(deuterated) 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 양성자를 듀테륨으로 교환함으로써 또는 풍부한 시작 물질로 분자를 합성함으로써 달성될 수 있다.
양전자를 방출하는 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O, 및 13N과의 치환은 기질 수용체 점유 상태를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 구조 (I)의 동위원소-라벨링된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 이용된 라벨링되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-라벨링된 시약을 사용하는, 하기 정리된 실시예 및 제조에서 기재된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체 내 대사 생성물을 포함한다. 이러한 생성물은 주로 효소 공정으로 인해, 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스터화, 등으로부터 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 생성물을 수득하기에 충분한 기간 동안 본 발명의 화합물을 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 생산된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물, 또는 인간에게 방사성-라벨링된 화합물을 검출 가능한 용량으로 투여하여, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고, 그 전환 생성물을 소변, 혈액, 또는 다른 생물학적 샘플로부터 분리함으로써 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 상황의 이후에 기재되는 이벤트가 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수도 있고, 그 설명이 상기 이벤트 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수도 있고 그 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환이 없는 ("치환되지 않은") 아릴 라디칼을 포함한다는 것을 의미한다. 작용기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기재되고, 결국, 작용기 상의 치환기가 또한 "선택적으로 치환되는 등의 경우에, 본 발명의 목적을 위해 이러한 반복은 5회로 제한되며, 바람직하게는 이러한 반복은 2회로 제한된다.
"약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는, 제한없이, 미국 식품의약관리국(United States Food and Drug Administration)에 의해 인간 또는 가축에서 사용이 허용 가능한 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보조제, 염료/착색제, 향미 강화제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 에멀젼화제를 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 둘 다 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기의 생물학적 효과 및 성질을 유지하고, 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기산, 및 제한되는 것은 아니지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 아이소부티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 파이로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산, 등과 같은 유기산으로 형성된 상기 염을 나타낸다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 유지하는 상기 염을 나타낸다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기의 추가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염, 등을 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 제한되는 것은 아니지만, 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생한 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 아이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤즈아틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지, 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 아이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
결정화는 종종 본 발명의 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)의 용매 화합물을 생산한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매 화합물"은 용매의 하나 이상의 분자와 함께 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 나타낸다. 용매는 물일 수 있으며, 이 경우에 용매 화합물은 수화물일 수 있다. 대안으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수화물로서 존재할 수 있으며, 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물(sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물, 등, 뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 진정성(true) 용매 화합물일 수 있지만, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단지 부정성(adventitious) 물을 보유할 수 있거나 물 플러스 일부 부정성 용매의 혼합물일 수도 있다.
"약학적 조성물"은 본 발명의 화합물 및 포유동물, 예를 들어, 인간으로의 생물학적 활성 화합물의 전달을 위해 해당 분야에서 일반적으로 허용되는 배지의 제제를 나타낸다. 이러한 배지는 그것들에 대한 모든 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 본원에서 사용된 바와 같이 관심있는 질환 또는 병태에 걸린 포유동물, 바람직하게는 인간에서 관심있는 질환 또는 병태의 치료를 포함하고, 다음을 포함한다:
(a) 특히, 포유동물이 병태에 취약하지만, 아직 그것에 걸린 것으로 진단되지 않았을 때, 포유동물에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 방지하는 것;
(b) 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질환 또는 병태의 발달을 정지시키는 것;
(c) 질환 또는 병태를 완화 (또는 개선)하는 것, 즉, 질환 또는 병태의 퇴보를 유발하는 것; 또는
(d) 예를 들어, 근본적인 질환 또는 병태를 해결하지 않고, 질환 또는 병태로부터 발생하는 증상을 완화 (또는 개선)하는 것.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "질환" 및 "병태"는 교체 가능하게 사용될 수 있거나 특정 병폐 또는 병태가 공지된 원인 인자를 갖지 않을 수 있고 (그래서 병인이 아직 밝혀지지 않았음) 그러므로 아직 질환으로 인식되지 않지만 바람직하지 않은 병태 또는 증후군으로 인식되며, 더 많거나 적은 특이적인 일련의 증상이 임상의에 의해 확인되었다는 점에서 상이할 수도 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그것들의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 입체 중심(stereocenter)을 함유할 수 있으며 따라서 거울상체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학에 관하여, 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는, (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그것들의 라세미형 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄(chiral) 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개개의 거울상체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미 화합물 (또는 염 또는 유도체의 라세미 화합물)의 분해를 포함한다. 본원에서 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 및 기하학적 비대칭성을 일으키는 다른 중심을 함유할 때, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 유사하게, 모든 호변체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 교체 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그것들의 혼합물을 고려하고 분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 나타내는 거울상체를 포함한다. 거울상체 및 입체이성질체의 구조 및 성질의 상세한 설명을 위해, 예를 들어, Smith, M. B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)을 참조하면 된다.
"호변체"는 한 분자의 하나의 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 나타낸다. 본 발명은 상기 화합물의 호변체를 포함한다.
치환기에서 괄호(parenthesis) 및 대괄호(bracket)의 사용은 공간을 보존하기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, 치환기에서 괄호의 사용은 괄호 내에 둘러싸인 기가 괄호에 선행하는 분자에 직접적으로 부착된다는 것을 나타낸다. 치환기에서 대괄호의 사용은 대괄호 내에 둘러싸인 기가 또한 괄호에 선행하는 원자에 직접적으로 부착된다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 화학적 명명 프로토콜 및 구조도는 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이며, ChemBioDraw Ultra Version 14.0 소프트웨어 프로그램을 사용한다. 본원에서 이용된 복합체 화학명에 대해, 치환기는 그것이 부착되는 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환기와 함께 에틸 백본(backbone)을 포함한다. 화학적 구조도에서, 원자가를 완성하기 위해 충분한 수소 원자에 결합되는 것으로 가정되는 일부 탄소 원자를 제외한 모든 결합이 확인된다.
어떤 위치에서는, 정의 또는 구체예가 특정 고리 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리, 등)를 나타낼 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 이들 고리는 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있으며 단 원자의 원자가는 초과되지 않는다.
임의의 2개의 기 또는 동일한 치환기의 2개의 경우가 대안의 목록으로부터 "독립적으로 선택될" 때, 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, Ra 및 Rb가 알킬, 플루오로, 아미노, 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되면, 2개의 Ra 기 및 2개의 Rb 기를 가진 분자는 모든 기를 알킬 기로 가질 수 있다 (예를 들어, 4개의 상이한 알킬 기). 대안으로, 제1 Ra는 알킬일 수 있고, 제2 Ra는 플루오로일 수 있고, 제1 Rb는 하이드록시알킬일 수 있고, 제2 Rb는 아미노 (또는 기들로부터 취해진 임의의 다른 치환기)일 수 있다. 대안으로, Ra 둘 다 및 제1 Rb는 플루오로일 수 있지만, 제2 Rb는 알킬일 수 있다 (즉, 치환기의 일부 쌍은 동일할 수 있지만, 다른 쌍은 상이할 수도 있다). 달리 지시되지 않는 한, 동일한 정의를 갖는 2개 이상의 기가 존재하지만, 정의가 대안을 제공하는 경우, 동일한 기의 각각의 발생은 가능한 대안으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 2개 이상의 Ra 기가 화합물에 존재하고, Ra의 정의에서 Ra가 A, B, 또는 C일 수 있다는 것이 제공되는 경우, 화합물에 존재하는 각각의 Ra 기는 A, B, 및 C로부터 독립적으로 선택되어서, 화합물에 존재하는 Ra 기가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
화합물, 및 그것들의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 (예를 들어, 수화물 및 용매 화합물) 또는 단리될 수 있다. 고체 상태일 때, 본원에서 기재된 화합물, 및 그것들의 염은 다양한 형태로 발생할 수 있고, 예를 들어, 수화물을 포함한 용매 화합물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은 다형체 또는 용매 화합물과 같은 임의의 고체 상태의 형태로 되어있을 수 있어서, 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 화합물 및 그것들의 염에 대한 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기재된 화합물 또는 그것들의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 화합물이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 화합물, 또는 그것들의 염을 중량 기준으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
II. 화합물
특정 양태에서, 본 발명은 다음 구조 (I)를 가진 화합물:
Figure pct00005
또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 식에서:
Figure pct00006
는, 각각의 발생시, 독립적으로 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
R1은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 또는 사이클로알킬이고;
R3는 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 사이클로알킬이거나, 또는 R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 포스폰알킬, (CH2)mC(=O)OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, (CH2)mNR6S(O)2R7, 또는 C(=O)NR6R7이고;
R6 및 R7은, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴알킬이고;
L1은 직접 결합, -CR8aR8b-, -S(O)t -, NR8c, 또는 -O-이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R8a 및 R8b는, 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3-6 원 사이클로알킬을 형성하고;
R8c는 수소, 알킬, 할로알킬, (C=O)알킬, (C=O)O알킬, (C=O)사이클로알킬, (C=O)O사이클로알킬, (C=O)아릴, (C=O)O아릴, (C=O)헤테로아릴, (C=O)O헤테로아릴, (C=O)헤테로사이클릴, (C=O)O 헤테로사이클릴, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
t는 0, 1, 또는 2이며,
단 구조 (I)의 화합물은 하기 표 A의 구조를 갖지 않는다:
표 A. 구조 (I)에 포함되지 않는 화합물
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
일부 구체예에서, 구조 (I)의 화합물은 다음 구조를 갖지 않는다:
Figure pct00028
일부 구체예에서, 구조 (I)의 화합물은 국제 출원 번호 PCT/US19/34225, 국제 출원 번호 PCT/US19/34220, 또는 미국 출원 번호 16/425,791의 화합물 (예를 들어, 표 1 또는 상기 언급된 출원 각각의 실시예에서 나열된 화합물) 중 어느 것의 구조도 갖지 않는다.
일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴이다. 일부 구체적인 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐이다. 특정 구체적인 구체예에서, R1은 치환된 페닐이다.
일부 더 구체적인 구체예에서, R1은 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 C(=NH)NHC(=O)OR8, C(=NOC(=O)R8)NH2, C(=NOC(=O)OR8)NH2, C(=NOH)NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R10, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NR9R10, NR9R10, N(R9)C(O)R10, N(R9)C(O)NR10R11, N(R9)C(O)OR10, C(=NR9)NR10R11, C(=NOR9)NR10R11, C(=NOC(O)R9)NR10R11, C(=NR9)N(R10)C(O)OR11, N(R9)C(=NR10)NR11R12, S(O)R9, S(O)NR9R10, S(O)2R9, N(R9)S(O)2R10, S(O)2NR9R10, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9, R10, R11, 및 R12는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 더 구체적인 구체예에서, R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e는 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 할로, CN, OR13, SR13, C(O)R13, C(O)NR13R14, C(O)OR13, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13C(O)OR14, C(=NR13)NR14R15, NR13C(=NR14)NR15R16, S(O)R13, S(O)NR13R14, S(O)2R13, NR13S(O)2R14, S(O)2NR13R14 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R13, R14, R15, 및 R16는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 할로, 할로알킬, C(=NR9)NR10R11, C(=NR9)NR10C(O)OR11, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 더 구체적인 구체예에서, R1은 -C(=NH)NH2, 클로로, 플루오로, -CHF2, 및
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00030
일부 더 구체적인 구체예에서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00031
일부 구체예에서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00032
일부 구체예에서, R9은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다. 특정 구체예에서, R9은 메틸이다. 일부 구체적인 구체예에서, R9은 트리플루오로메틸이다. 특정 구체적인 구체예에서, R1은 치환되지 않은 페닐이다.
일부 더 구체적인 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 피리디닐, 치환된 또는 치환되지 않은 피롤로피리디닐, 치환된 또는 치환되지 않은 이미다조피리디닐, 치환된 또는 치환되지 않은 티에노피리디닐, 치환된 또는 치환되지 않은 벤조이미다졸릴, 치환된 또는 치환되지 않은 아이소인돌리닐, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 벤조티아졸릴이다.
일부 더 구체적인 구체예에서, R1은 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴이며 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R10, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NR9R10, NR9R10, N(R9)C(O)R10, N(R9)C(O)NR10R11, N(R9)C(O)OR10, C(=NR9)NR10R11, C(=NOR9)NR10R11, C(=NOC(O)R9)NR10R11, C(=NR9)N(R10)C(O)OR11, N(R9)C(=NR10)NR11R12, S(O)R9, S(O)NR9R10, S(O)2R9, N(R9)S(O)2R10, S(O)2NR9R10, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9, R10, R11, 및 R12는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 더 구체적인 구체예에서, R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e는 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 할로, CN, OR13, SR13, C(O)R13, C(O)NR13R14, C(O)OR13, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13C(O)OR14, C(=NR13)NR14R15, NR13C(=NR14)NR15R16, S(O)R13, S(O)NR13R14, S(O)2R13, NR13S(O)2R14, S(O)2NR13R14 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R13, R14, R15, 및 R16는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
일부 구체예에서, R1a 또는 R1b는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 아미노, 또는 할로이다. 특정 구체예에서, R1a 또는 R1b는 메틸 또는 CD3이다. 일부 구체적인 구체예에서, R1a 또는 R1b는 F, Cl, 또는 Br이다. 특정 구체적인 구체예에서, 질소에 부착된 각각의 R1a 또는 R1b는 C1-6 알킬이다. 일부 더 구체적인 구체예에서, R1a 또는 R1b는 메틸 또는 에틸이다.
일부 구체예에서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00036
특정 구체예에서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00037
Figure pct00038
일부 구체예에서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00039
일부 구체예에서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00040
일부 구체예에서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00041
일부 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구체적인 구체예에서, R1은 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 더 구체적인 구체예에서, R1은 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e 중 하나 이상으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이며 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R10, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NR9R10, NR9R10, N(R9)C(O)R10, N(R9)C(O)NR10R11, N(R9)C(O)OR10, C(=NR9)NR10R11, C(=NOR9)NR10R11, C(=NOC(O)R9)NR10R11, C(=NR9)N(R10)C(O)OR11, N(R9)C(=NR10)NR11R12, S(O)R9, S(O)NR9R10, S(O)2R9, N(R9)S(O)2R10, S(O)2NR9R10, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9, R10, R11, 및 R12는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 더 구체적인 구체예에서, R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e는 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 할로, CN, OR13, SR13, C(O)R13, C(O)NR13R14, C(O)OR13, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13C(O)OR14, C(=NR13)NR14R15, NR13C(=NR14)NR15R16, S(O)R13, S(O)NR13R14, S(O)2R13, NR13S(O)2R14, S(O)2NR13R14 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R13, R14, R15, 및 R16는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이다. 일부 구체적인 구체예에서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구체적인 구체예에서, R1은 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴이다.
일부 더 구체적인 구체예에서, R1은 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e 중 하나 이상으로 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴이며 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R10, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NR9R10, NR9R10, N(R9)C(O)R10, N(R9)C(O)NR10R11, N(R9)C(O)OR10, C(=NR9)NR10R11, C(=NOR9)NR10R11, C(=NOC(O)R9)NR10R11, C(=NR9)N(R10)C(O)OR11, N(R9)C(=NR10)NR11R12, S(O)R9, S(O)NR9R10, S(O)2R9, N(R9)S(O)2R10, S(O)2NR9R10, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9, R10, R11, 및 R12는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 더 구체적인 구체예에서, R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e는 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 OR13, SR13, C(O)R13, C(O)NR13R14, C(O)OR13, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13C(O)OR14, C(=NR13)NR14R15, NR13C(=NR14)NR15R16, S(O)R13, S(O)NR13R14, S(O)2R13, NR13S(O)2R14, S(O)2NR13R14 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R13, R14, R15, 및 R16는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴이다. 특정 구체예에서, R2는 수소, C1-C6 알킬이거나, 또는 R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구체적인 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 특정 구체적인 구체예에서, R2는 -CH3이다. 일부 더 구체적인 구체예에서, R2는 -CH2OH이다.
일부 구체예에서, R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 구체예에서, R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4, 5, 또는 6 원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구체적인 구체예에서, R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA1a), (IB1a), (IC1a), (ID1a), (IE1a), (IF1a), (IG1a), 또는 (IH1a) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00042
특정 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA1b), (IB1b), (IC1b), (ID1b), (IE1b), (IF1b), (IG1b), 또는 (IH1b) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00043
일부 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA2a), (IB2a), (IC2a), (ID2a), (IE2a), (IF2a), (IG2a), 또는 (IH2a) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00044
특정 구체적인 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA2b), (IB2b), (IC2b), (ID2b), (IE2b), (IF2b), (IG2b), 또는 (IH2b) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00045
일부 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA3a), (IB3a), (IC3a), (ID3a), (IE3a), (IF3a), (IG3a), 또는 (IH3a) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00046
특정 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA3b), (IB3b), (IC3b), (ID3b), (IE3b), (IF3b), (IG3b), 또는 (IH3b) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00047
특정 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA4a), (IB4a), (IC4a), (ID4a), (IE4a), (IF4a), (IG4a), 또는 (IH4a) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00048
일부 구체적인 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA4b), (IB4b), (IC4b), (ID4b), (IE4b), (IF4b), (IG4b), 또는 (IH4b) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00049
일부 더 구체적인 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA5a), (IB5a), (IC5a), (ID5a), (IE5a), (IF5a), (IG5a), 또는 (IH5a) 중 하나를 가지며:
Figure pct00050
상기 식에서:
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
특정 더 구체적인 구체예에서, 화합물은 다음 구조 (IA5b), (IB5b), (IC5b), (ID5b), (IE5b), (IF5b), (IG5b), 또는 (IH5b) 중 하나를 가지며:
Figure pct00051
상기 식에서:
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
일부 구체예에서, R2a 및 R2b는 둘 다 할로 (예를 들어, F, Br, Cl, 또는 I)이다. 특정 구체예에서, R2a 및 R2b는 둘 다 플루오로이다.
일부 구체적인 구체예에서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이다. 특정 구체예에서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴이다. 일부 더 구체적인 구체예에서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐이다. 특정 구체예에서, R4는 치환되지 않은 페닐이다.
일부 구체적인 구체예에서, R4는 R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며 R4a, R4b, R4c, R4d, 및 R4e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 니트로, OR17, SR17, C(O)R17, C(O)NR17R18, C(O)OR17, OC(O)R17, OC(O)OR17, OC(O)NR17R18, NR17R18, N(R17)C(O)R18, N(R17)C(O)NR18R19, N(R17)C(O)OR18, C(=NR17)NR18R19, C(=NOR17)NR18R19, C(=NOC(O)R17)NR18R19, C(=NR17)N(R18)C(O)OR19, N(R17)C(=NR18)NR19R20, S(O)R17, S(O)NR17R18, S(O)2R17, N(R17)S(O)2R18, S(O)2NR17R18, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R17, R18, R19, 및 R20는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e는 R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 OR21, SR21, C(O)R21, C(O)NR21R22, C(O)OR21, OC(O)R21, OC(O)NR21R22, NR21R22, NR21C(O)R22, NR21C(O)NR22R23, NR21C(O)OR22, C(=NR21)NR22R23, NR21C(=NR22)NR23R24, S(O)R21, S(O)NR21R22, S(O)2R21, NR21S(O)2R22, S(O)2NR21R22 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R21, R22, R23, 및 R24는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00052
일부 구체예에서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R4는 4-10 원 헤테로아릴이다. 일부 구체적인 구체예에서, R4는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로아릴이다.
일부 더 구체적인 구체예에서, R4는 R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e 중 하나 이상으로 치환된 4-10 원 헤테로아릴이며 R4a, R4b, R4c, R4d, 및 R4e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 니트로, OR17, SR17, C(O)R17, C(O)NR17R18, C(O)OR17, OC(O)R17, OC(O)OR17, OC(O)NR17R18, NR17R18, N(R17)C(O)R18, N(R17)C(O)NR18R19, N(R17)C(O)OR18, C(=NR17)NR18R19, C(=NOR17)NR18R19, C(=NOC(O)R17)NR18R19, C(=NR17)N(R18)C(O)OR19, N(R17)C(=NR18)NR19R20, S(O)R17, S(O)NR17R18, S(O)2R17, N(R17)S(O)2R18, S(O)2NR17R18, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R17, R18, R19, 및 R20은, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 더 구체적인 구체예에서, R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e는 R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 할로, CN, OR21, SR21, C(O)R21, C(O)NR21R22, C(O)OR21, OC(O)R21, OC(O)NR21R22, NR21R22, NR21C(O)R22, NR21C(O)NR22R23, NR21C(O)OR22, C(=NR21)NR22R23, NR21C(=NR22)NR23R24, S(O)R21, S(O)NR21R22, S(O)2R21, NR21S(O)2R22, S(O)2NR21R22 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, R21, R22, R23, 및 R24 는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00053
일부 구체예에서, R5는 수소이다. 특정 구체예에서, R5는 알킬, 포스폰알킬, (CH2)mNR6S(O)2R7, 또는 (CH2)mC(=O)OR6이다.
일부 구체적인 구체예에서, R5는 알킬이다. 특정 구체적인 구체예에서, R5는 메틸이다. 더 구체적인 구체예에서, R5는 에틸이다. 특정 구체적인 구체예에서, R5는 (CH2)mC(=O)OR6이다. 일부 구체예에서, R5는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00054
일부 구체예에서, R5는 포스폰알킬이다. 더 구체적인 구체예에서, R5는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00055
일부 구체예에서, R5는 (CH2)mNR6S(O)2R7이다. 더 구체적인 구체예에서, R5는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00056
특정 구체예에서,
Figure pct00057
은 각각의 발생시 단일 결합을 나타낸다. 다른 구체예에서,
Figure pct00058
은 적어도 하나의 발생에 대한 이중 결합을 나타낸다. 일부 더 구체적인 구체예에서,
Figure pct00059
은 하나의 발생시 이중 결합을 나타낸다. 특정 더 구체적인 구체예에서,
Figure pct00060
은 두 개의 발생시 이중 결합을 나타낸다.
일부 구체예에서, L1은 직접 결합이다. 즉, 특정 구체예에서, 구조 (I)의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00061
일부 구체예에서, L1은 -O-이다. 즉, 특정 구체예에서, 구조 (I)의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00062
일부 구체예에서, L1은 -CH2-이다. 즉, 특정 구체예에서, 구조 (I)의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00063
일부 구체예에서, L1은 -CR8aR8b-이고 R8a 및 R8b는 그것들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 3-6 원 사이클로알킬을 형성한다. 특정 구체예에서, R8a 및 R8b는, 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3, 4, 또는 5 원 사이클로알킬을 형성한다. 일부 구체적인 구체예에서, R8a 및 R8b는, 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3 원 사이클로알킬을 형성한다. 특정 구체적인 구체예에서, 3-원 사이클로알킬은 치환되지 않는다.
일부 더 구체적인 구체예에서, 구조 (I)의 화합물은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pct00064
일부 구체예에서, R8c는 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬이다.
일부 구체예에서, 구조 (I)의 화합물, 및 그것들의 구체예는 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 염의 형태로 되어있을 수 있다.
구조 (I)의 화합물, 및 그것들의 구체예는 MASP-2의 억제자로서 및 치료 용도로 유용하다. 구조 (I)의 화합물, 및 그것들의 구체예는 MASP-2-관련된 질환 및 장애의 치료, 및 MASP-2-관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 유용하다. 본 발명은 또한 선택적으로 염의 형태로 구조 (I)의 화합물, 및 그것들의 구체예의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MASP-2-관련된 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서 구조 (I)의 화합물, 및 그것들의 구체예는 화합물 또는 그것의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 제공된다.
특정 양태에서, 화합물은 실시예에서 제시된 구조 (I)의 화합물, 예컨대 표 1에서 나열된 화합물 (예를 들어, 트롬빈보다 MASP-2에 대해 선택성을 갖는 화합물)로부터 선택된 하나 이상의 화합물이다. 특정 양태에서, 구조 (I)의 화합물을 정의하는 변수 중 하나 이상은 실시예의 구조 (I)의 화합물, 예컨대 표 1에서 나열된 화합물, 바람직하게는 트롬빈보다 MASP-2에 대해 선택성을 갖는 화합물의 상응하는 치환기로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 입체화학적으로 순수한 거울상체 또는 부분입체이성질체 (예를 들어, 하나 이상의 입체 중심(들)을 가진 광학적 활성 화합물)를 제시한다. 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 하나 이상의 입체 중심을 가진 임의의 화합물은 순수한 (+) 및 (-) 거울상체 둘 다, 임의의 다른 부분입체이성질체, 거울상체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물 (예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 75%, 80%, 85, 90%, 또는 95% 거울상체 또는 부분입체이성질체 초과량), 및 거울상체 또는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함하고 기재하도록 의도된다.
특정 구체예에서는 지시된 화학적 구조의 약학적으로 허용 가능한 염 (예를 들어, 하이드로할리드, 예컨대 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드)이 제공된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는, 예를 들어, Burge, S. M. et al., J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19에서 제시된다. 그것들은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 아릴설포네이트, 알킬설포네이트, 지방산의 염, 등을 포함한다. 염은 짝산 또는 짝염기로의 침전 (예를 들어, 기체 HCl 또는 HCl 용액의 처리)을 포함한, 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 구체예에서 프로드러그(prodrug)가 제공된다. 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 종종 가수분해, 산화, 또는 환원에 의해 생물학적으로 활성인 형태로 전환되는 화합물이다 (예를 들어, 에스터에서 산성 형태로; 카르바메이트에서 아미노 또는 하이드록시 기로; 하이드록시아미딘에서 아미딘으로). 예시의 프로드러그는, 예를 들어, Tilley, J.W., "Prodrugs of Benzamide," Prodrugs 2007, 191-222; Peterlin-Masic et al. Curr. Pharma. Design 2006, 12, 73-91에서 제시된다. 아미딘 기에 대한 프로드러그는 아미드옥심, O-알킬아미드옥심, 아실아미딘, 카르바메이트, 1,2,4-옥사디아졸린-4-온, 등을 포함한다.
특정 양태에서, 화합물은 트롬빈보다 MASP-2를 선택적으로 억제하는데 유용하며, 방법은 본원에서 개시된 바와 같이 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, MASP-2:트롬빈의 선택성 비는 적어도 1.1:1, 1.25:1, 1.5:1, 1.75:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 또는 30:1이다.
III. 합성
그 염을 포함한, 본원에서 기재된 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 하기 실시예에서 예시된 것들과 같은 많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 결빙 온도에서 용매의 끓는 온도의 범위에 있을 수 있는 온도에서 시작 물질 (반응물), 중간물 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 적절한 보호 기의 보호 및 탈보호, 그리고 선택에 대한 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학적 성질은, 예를 들어, Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)에 기재되어 있다.
반응은 해당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-가시적), 질량분석법에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
실시예에서 사용된 특정 합성 방법은 본 발명의 화합물을 제조하는 것과 관련하여 일반적인 지침을 제공한다. 당업자는 제조가 본 발명의 범위 내에서 다양한 화합물을 제조하기 위해 유기화학의 일반적인 지식을 사용하여 변형되거나 최적화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
합성이 본원에 기재되어 있지 않은 시작 물질, 시약 및 중간물은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있다.
기재된 공정은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 독점적인 수단이 아니고 광범위한 합성 유기 반응의 레퍼토리가 본 발명의 화합물을 합성하는데 잠재적으로 이용 가능하다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다. 당업자는 적절한 합성 경로를 선택하고 시행하는 방법을 알고 있다. 시작 물질, 중간물 및 생성물의 적합한 합성 방법은 다음과 같은 참조 출처를 포함한 문헌을 참조하여 확인될 수 있다: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) 및 Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).　
IV. 치료 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 MASP-2의 소분자 억제자를 투여하는 단계를 포함하는, MASP-2-관련된 질환 또는 장애, 예컨대 MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애로 고통받고 있거나, 또는 그것들에 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
화합물은 MASP-2의 임의의 소분자 억제자일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 MASP-2의 세린 프로테아제 도메인에 결합하는 MASP-2의 소분자 억제자일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 MASP-2의 합성 소분자 억제자와 같은 소분자 억제자일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 MASP-2의 촉매 기질-결합 영역에 결합하는 MASP-2의 소분자 억제자일 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 트롬빈에 관하여 MASP-2를 선택적으로 억제한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물은 상기 언급된 구체예 중 어느 것에서 기재된 바와 같이 구조 (I)의 화합물이다.
미국 특허 번호 7,919,094; 미국 특허 번호 8,840,893; 미국 특허 번호 8,652,477; 미국 특허 번호 8,951,522, 미국 특허 번호 9,011,860, 미국 특허 번호 9,475,885, 미국 특허 번호 9,644,035, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2013/0344073, US 2013/0266560, US 2015/0166675, US 2017/0137537, US 2017/0166660, US 2017/0189525,US 2017/0267781, US 2017/0283508, US 2017/0253667, US 2018/0105604, 및 PCT 공개 번호 WO 2018/045054, WO 2019/036460 및 동시 계류 중인 미국 특허 출원 일련 번호 62/688,611 (이것들은 각각 본 출원의 양수인인 Omeros Corporation에 할당되어 있으며, 각각 본원에 참조로 포함된다)에서 기재된 바와 같이, MASP-2-의존적 보체 활성화는 많은 급성 및 만성 질환 상태의 발병에 기여하는 것으로 관련되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,951,522에서 기재된 바와 같이, 선천성 면역 시스템의 일부인 보체 시스템의 주요 기능은 감염원으로부터 숙주를 보호하는 것이지만, 보체 시스템의 부적절한 또는 과잉 활성화는 혈관내피 손상 뿐만 아니라 미소혈관계의 피브린 및 혈소판-풍부 혈전이 장기 손상으로 이어지는 혈전 미세혈관병 (thrombotic microangiopathy: TMA, 예컨대 aHUS, TTP 및 HUS)과 같은 심각한 질환으로 이어질 수 있다. 렉틴 경로는 내피 세포 스트레스 또는 손상의 설정에서 보체를 활성화시키고 MASP-2의 활성화를 방지하는데 지배적인 역할을 하고 렉틴 경로는 막 공격 복합체의 형성, 혈소판 활성화 및 백혈구 모집으로 이어지는 일련의 효소 반응을 중단시킨다. 미국 특허 번호 8,652,477에서 기재된 바와 같이, 렉틴 경로의 시작에 더하여, MASP-2는 또한 응고 시스템을 활성화시킬 수 있고 프로트롬빈을 트롬빈으로 분열시킬 수 있다.
따라서, 일부 구체예에서, 방법은 MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애로 고통받고 있거나 또는 그것들에 걸릴 위험이 있는 환자에게 포유류 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하여 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은, 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하기 전에, 환자가 렉틴 보체-관련된 질환 또는 장애를 앓고 있는지를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 혈전 미세혈관병 (TMA), 신장 병태, 조직 또는 장기 이식으로부터 발생하는 염증 반응, 허혈 재관류 손상, 당뇨병과 관련된 합병증, 심혈관 질환 또는 장애, 염증성 위장관 장애, 폐 장애, 안과 질환 또는 장애, 파종성 혈관내 응고, 이식편대숙주병(graft-versus-host disease), 정맥폐쇄병, 확산된 치조의 출혈, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 혈전성 혈소판감소성 자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP), 난치성 TTP, 업쇼-슐만 증후군 (Upshaw-Schulman Syndrome: USS), 용혈성 요독성 증후군 (hemolytic uremic syndrome: HUS), 비정형 용혈성 증후군 (atypical hemolytic syndrome: aHUS), 비-인자 H-의존적 비정형 용혈성 증후군, 감염에 부차적인 aHUS, 혈장 요법-저항성 aHUS, 암에 부차적인 TMA, 화학요법에 부차적인 TMA, 이식에 부차적인 TMA, 또는 조혈성 줄기 세포 이식과 관련된 TMA를 포함하는 혈전 미세혈관병 (TMA)이다.
일부 구체예에서, 방법은 이식편대숙주병 (GVHD), 예컨대 급성 GVHD, 만성 GVHD 또는 스테로이드-저항성 GVHD로 고통받고 있거나 또는 그것들에 걸릴 위험이 있는 환자에게 포유류 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하여 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, GVHD로 고통받고 있거나 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 대상체는 조혈성 줄기 세포 이식을 이전에 겪었거나, 겪고 있거나, 또는 겪을 예정이다.
일부 구체예에서, 방법은 확산된 치조의 출혈 (diffuse alveolar hemorrhage: DAH)로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 환자에게 포유류 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하여 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, DAH로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 대상체는 조혈성 줄기 세포 이식을 이전에 겪었거나, 겪고 있거나, 또는 겪을 예정이다.
일부 구체예에서, 방법은 정맥폐쇄병 (veno-occlusive disease: VOD)으로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 환자에게 포유류 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하여 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, VOD로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 대상체는 조혈성 줄기 세포 이식을 이전에 겪었거나, 겪고 있거나, 또는 겪을 예정이다.
일부 구체예에서, 방법은 특발성 폐렴 증후군 (idiopathic pneumonia syndrome: IPS)으로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 환자에게 포유류 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하여 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, IPS로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 대상체는 조혈성 줄기 세포 이식을 이전에 겪었거나, 겪고 있거나, 또는 겪을 예정이다.
일부 구체예에서, 방법은 모세혈관 누출 증후군 (capillary leak syndrome: CLS)으로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 환자에게 포유류 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하여 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, CLS로 고통받고 있거나, 또는 그것들에 걸릴 위험이 있는 대상체는 조혈성 줄기 세포 이식을 이전에 겪었거나, 겪고 있거나, 또는 겪을 예정이다.
일부 구체예에서, 방법은 이식편 생착 증후군 (engraftment syndrome: ES)으로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 환자에게 포유류 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하여 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, ES로 고통받고 있거나, 또는 그것들에 걸릴 위험이 있는 대상체는 조혈성 줄기 세포 이식을 이전에 겪었거나, 겪고 있거나, 또는 겪을 예정이다.
일부 구체예에서, 방법은 체액량 과부하증 (fluid overload: FO)으로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있는 환자에게 포유류 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하여 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, FO로 고통받고 있거나, 또는 그것들에 걸릴 위험이 있는 대상체는 조혈성 줄기 세포 이식을 이전에 겪었거나, 겪고 있거나, 또는 겪을 예정이다.
일부 구체예에서, 방법은 상기 언급된 질환 또는 병태로 고통받고 있는 환자에게 PCT 출원 번호 PCT/US19/34225 (그 전문이 본원에 포함됨)에서 개시된 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 막성 증싱성 사구체 신염, 막성 사구체 신염, 막 증식성 사구체 신염 (간질 모세관 사구체 신염), 급성 감염후 사구체 신염 (연쇄상구균 감염 후 사구체 신염), C3 사구체 병증, 한랭글로불린혈증성 사구체 신염, 무면역 괴사성 반월상 사구체 신염(pauci-immune necrotizing crescentic glomerulonephritis), 낭창성 신염, 헤노흐-쇤라인 자반병성 신염(Henoch-Schonlein purpura nephritis), IgA 신장병증, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함하는 신장 병태이다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 만성 신장 질환, 만성 신부전증, 사구체 질환 (예를 들어, 국소 분절 사구체 경화증), 면역 복합 장애 (예를 들어, IgA 신장병증, 막성 신장병증), 낭창성 신염, 신장 증후군, 당뇨병성 신장병증, 세뇨관 간질성 손상 및 사구체 신염 (예를 들어, C3 사구체 병증), 또는, 제한되는 것은 아니지만, 신장 증후군, 전자간증, 자간증, 신장의 독성 병변, 유전분증, 콜라겐 혈관병 (예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스), 탈수, 사구체 질환 (예를 들어, 막성 사구체 신염, 국소 분절 사구체 신염, C3 사구체 병증, 미세 변화 질환, 지질성 신증), 과격한 운동, 스트레스, 양성 직립성 (체위성) 단백뇨, 국소 분절 사구체 경화증, IgA 신장병증 (즉, 버거병(Berger' s disease)), IgM 신장병증, 막 증식성 사구체 신염, 막성 신장병증, 미세 변화 질환, 유육종증, 알포트 증후군(Alport's syndrome), 진성 당뇨병 (당뇨병성 신장병증), 약물-유도된 독성 (예를 들어, NSAIDS, 니코틴, 페니실아민, 리튬 카르보네이트, 금 및 다른 중금속, ACE 억제자, 항생제 (예를 들어, 아드리아마이신), 아편제 (예를 들어, 헤로인), 또는 다른 신장 독소); 파브리병, 감염 (예를 들어, HIV, 매독, A형, B형 또는 C형 간염, 연쇄상구균 감염 후 감염, 요로 주혈흡충증); 아미노산뇨, 판코니 증후군(Fanconi syndrome), 고혈압성 신장경화증, 간질성 신염, 겸상 세포 질환, 헤모글로빈뇨증, 다발성 골수종, 미오글로빈뇨증, 장기 이식 거부반응 (예를 들어, 신장 이식 거부반응), 에볼라 출혈열, 과슬개 증후군(Nail patella syndrome), 가족성 지중해열, HELLP 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 류머티스성 관절염, 1형 당원저장증, 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), 신장으로 확산된 요로 감염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 및 감염 후 사구체 신염을 포함하는 단백뇨와 관련된 질환 또는 병태로 고통받고 있거나 또는 그것들에 걸릴 위험이 있는 대상체에서 신장 섬유증 (예를 들어, 세뇨관 간질성 섬유증) 및/또는 단백뇨이다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 전체 장기 (예를 들어, 신장, 심장, 간, 췌장, 폐, 각막, 등) 또는 조직 이식편 (예를 들어, 판막, 힘줄, 골수, 등)의 동종이식(allotransplantation) 또는 이종이식(xenotransplantation)을 포함한, 조직 또는 고형 장기 이식으로부터 발생하는 면역 반응이다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 장애는 허혈 재관류 손상 (I/R)이며, 심근 I/R, 위장관 I/R, 신장 I/R, 및 대동맥류 치료 후 I/R, 심폐우회술과 관련된 I/R, 뇌 I/R, 뇌졸중, 장기 이식 또는 절단되거나 외상을 입은 사지 또는 손발가락의 재부착; 이식한 장기 및/또는 이식한 식물에 대한 혈관 재생, 및 쇼크(shock) 후 혈류역학적 소생술, 수술 절차, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 비-비만성 당뇨병 (1형 당뇨병 또는 인슐린-의존적 진성 당뇨병)과 관련된 및/또는 1형 또는 2형 (성인 발병성) 당뇨병과 관련된 합병증, 예컨대 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합이다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 심혈관 질환 또는 장애이며, 헤노흐-쇤라인 자반병성 신염, 전신성 홍반성 루푸스-관련된 혈관염, 류머티스성 관절염과 관련된 혈관염 (악성 류머티스성 관절염이라고도 불림), 면역 복합성 혈관염, 및 다카야스 병(Takayasu's disease); 확장성 심근병증; 당뇨병성 혈관병증; 가와사키 병(Kawasaki's disease) (동맥염); 정맥 가스 색전물 (venous gas embolus: VGE); 및 스텐트(stent) 배치 후 재협착증의 억제, 회전 죽종절제술, 경피 경관 관상동맥 성형술 (percutaneous transluminal coronary angioplasty: PTCA), 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 췌장염, 게실염을 포함하는 염증성 위장관 장애, 및 크론 병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환 (inflammatory bowel disease: IBD)을 포함하는 대장 장애, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 폐 장애이며, 급성 호흡 곤란 증후군, 수혈-관련 급성 폐 손상, 허혈/재관류 급성 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 베게너 육아종증, 항사구체 기저막 질환 (굿파스쳐 병), 양수 흡인 증후군, 흡인성 폐렴, 폐쇄 세기관지 증후군, 특발성 폐 섬유증, 화상에 부차적인 급성 폐 손상, 비-심장성 폐 부종, 수혈-관련 호흡 억제, 폐기종, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 체외 노출-촉발된 염증 반응이고 방법은 체외 순환 과정을 겪고 있는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 체외 순환 과정은 혈액 투석, 혈장 분리 반출법, 백혈구 성분 채집, 체외 막 산소 공급 (extracorporeal membrane oxygenation: ECMO), 헤파린-유도된 체외 막 산소 공급 LDL 침전 (heparin-induced extracorporeal membrane oxygenation LDL precipitation: HELP), 심폐우회술 (cardiopulmonary bypass: CPB), 등을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 염증성 또는 비-염증성 관절염 및 다른 근골격 장애, 예를 들어, 골관절염, 류머티스성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 통풍, 신경병성 관절병증, 건선성 관절염, 강직성 척추염 또는 다른 척추관절병증 및 결절성 관절병증, 근위축증, 전신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus: SLE), 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 피부 장애; 예를 들어, 건선, 자가면역 수포성 피부병, 호산성 해면증, 수포성 유사 천포창, 후천성 표피수포증, 아토피성 피부염, 임신성 포진, 및 다른 피부 장애이다. 일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 열 화상, 화학 화상, 또는 이것들의 조합이며, 그것들에 의해 유발되는 모세관 누출을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 말초신경계 (PNS) 및/또는 중추신경계 (CNS) 장애 또는 손상이며 다발성 경화증 (multiple sclerosis: MS), 중증 근무력증 (myasthenia gravis: MG), 헌팅턴 병 (Huntington's disease: HD), 근위축성 측색 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 귈랭 바레 증후군(Guillain Barre syndrome), 뇌졸중 후 재관류, 퇴행성 디스크, 뇌 외상, 파킨슨 병 (Parkinson's disease: PD), 알츠하이머 병 (Alzheimer's disease: AD), 밀러 피셔 증후군(Miller-Fisher syndrome), 뇌 외상 및/또는 출혈, 외상성 뇌 손상, 탈수초화, 수막염, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 패혈증 또는 패혈증에 기인하는 병태이며 중증 패혈증, 패혈성 쇼크, 패혈증에 기인하는 급성 호흡 곤란 증후군, 용혈성 빈혈, 전신성 염증 반응 증후군, 출혈성 쇼크, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 비뇨생식기 장애이며 방광 통증 질환, 감각 방광 질환, 만성 비세균성 방광염 및 간질성 방광염, 남성 및 여성 불임, 태반 기능 부전 및 유산, 전자간증, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 화학치료제 및/또는 방사선 요법으로 치료되는 대상체에서의 염증 반응이며 암성 병태의 치료에 대한 것을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 혈관 신생-의존적 암이며, 고체 종양(들), 혈액 매개 종양(들), 고위험 유암종, 종양 전이, 등, 및 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 혈관 신생-의존적 악성 종양이며, 혈관종, 청신경종, 신경섬유종, 트라코마(trachoma), 유암종, 화농 육아종, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 내분비 장애이며 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 스트레스, 불안감, 프로락틴의 조절된 방출을 수반하는 다른 잠재적인 호르몬 장애, 성장 또는 인슐린-유사 성장 인자, 뇌하수체로부터의 아드레노코르티코트로핀, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 안과 질환 또는 장애이며 나이-관련 황반 변성, 녹내장, 내안구염, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 안구 혈관 신생 질환 또는 병태이며 나이-관련 황반 변성, 포도막염, 안구 흑색종, 각막 신혈관 형성, 1차 익상편, HSV 간질 각막염, HSV-1-유도된 각막 림프관 신생, 증식성 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐쇄, 각막 이식 거부, 혈관 신생 녹내장, 증식성 당뇨병성 망막증에 부차적인 유리체 출혈, 시신경 척수염, 피부 조홍, 등, 뿐만 아니라 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 파종성 혈관내 응고 (disseminated intravascular coagulation: DIC) 또는 패혈증에 부차적인 DIC을 포함하는 다른 보체 매개된 응고 장애, 신경학적 외상을 포함하는 중증 외상 (예를 들어, 급성 두부 손상; Kumura et al, Acta Neurochirurgica 55:23-28 (1987) 참조), 감염 (예를 들어, 박테리아, 바이러스, 균류, 기생충), 암, 산과 합병증, 간 질환, 중증 독소 반응 (예를 들어, 사교상, 곤충자상, 수혈 반응), 쇼크, 열사병, 이식 거부 반응, 혈관 동맥류, 간 부전, 화학요법 또는 방사선 요법에 의한 암 치료, 화상, 또는 돌발적인 방사선 노출이다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 급성 방사선 증후군, 고밀도 침착병, 데고스 병(Degos Disease), 파국성 항인지질 증후군 (Catastrophic Antiphospholipid Syndrome: CAPS), 베체트 병(Behcet's disease), 한랭글로불린혈증, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH), 저온응집병, 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, MASP-2-의존적 보체-관련된 질환 또는 장애는 aHUS, HSCT-TMA, IgAN, 낭창성 신염 (Lupus Nepthritis: LN), 및 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 방법은 피브린-유도된 보체 시스템의 활성화 및 응고 및/또는 접촉 시스템의 관련된 활성화와 관련된 질환, 장애 또는 병태로 고통받고 있거나, 또는 그것들에 걸릴 위험이 있는 환자에게 상기 언급된 구체예 중 어느 하나의 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)을 포유류 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하여 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 대상체는 피브린 또는 활성화된 혈소판에 의해 시작된 보체-관련된 염증성 과도한 응고 또는 접촉 시스템 활성화와 관련된 질환, 장애 또는 병태로 고통받고 있거나, 또는 그것들에 걸릴 위험이 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 수술 후 혈전증, 관상 동맥 우회로 이식술 및/또는 중재적 심혈관 시술 (예를 들어, 혈관형성술 또는 스텐트 배치) 후 재협착증, 아테롬성 동맥 경화증, 플라크(plaque) 파열, 플라크 불안정, 재협착증, 저혈압, 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome: ARDS), 전신성 염증 반응 증후군 (systemic inflammatory response syndrome: SIRS), 파종성 혈관내 응고 (DIC), 정맥폐쇄병 (VOD), 혈전 미세혈관병, 낭창성 신염, 표재성 혈전성 정맥염, 인자 V 레이덴 돌연변이(Factor V Leiden mutation), 허혈/재관류 손상, 인간 면역결핍 바이러스 (immunodeficiency virus: HIV) 감염, 진행 중인 호르몬 대체 요법 (hormone-replacement therapy: HRT), 알츠하이머 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애로 고통받고 있고, 및/또는 응고 항진 상태로 고통받고 있다.
일부 구체예에서, 대상체는 5-FU, GM-CSF, 시스플라틴, 헤파린, COX-2 억제자, 조영제, 코르티코스테로이드 및 항정신병제로 이루어진 군으로부터 선택된 약물로 진행 중인 요법; 정맥 울혈 (부동화, 수술, 등), 항인지질 증후군, 암 (전골수구성 백혈병, 폐, 유방, 전립선, 췌장, 위 및 결장 종양), 외상 또는 수술로 인한 조직 손상, 중심 정맥에 카테터의 존재, 혈전 형성에 수반되는 단백질 (예를 들어, 단백질 C)의 후천성 결핍, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH), 높아진 호모시스테인 수준, 심부전, 기계판막의 존재, 제자리(in situ) 혈전증을 동반한 폐 고혈압, 심방 세동, 헤파린-유도된 혈소판 감소증 (heparin-induced thrombocytopenia: HIT), 헤파린-유도된 혈소판 감소증 및 혈전증 (heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: HITT), 제자리 혈전을 동반한 가와사키 병, 제자리 혈전을 동반한 다카야스 동맥염, 전이성 암의 혈전 성향, 높아진 인자 VIII 수준, 임신, 염증성 대장 질환 (IBD) 중 적어도 하나 이상으로 인해, 또는 응고 항진 상태를 유발하거나 또는 그것에 걸릴 위험을 증가시키는 유전적 결함, 예컨대 프로트롬빈 20210 유전자 돌연변이, MTHFR 돌연변이, 단백질 C의 결핍, 단백질 S의 결핍, 단백질 A의 결핍, 단백질 Z의 결핍, 항트롬빈 결핍, 및 혈전 성향을 생성하는 유전 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 유전적 결함으로 인해 후천성 응고 항진 상태로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있다.
일부 구체예에서, 대상체는 칼리크레인 억제자로 치료 가능한 질환 또는 장애로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 유전성 혈관 부종, 당뇨병성 황반 부종 및 심폐우회술 동안의 출혈로 이루어진 군으로부터 선택된, 칼리크레인 억제자로 치료 가능한 질환 또는 장애로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 트롬빈 억제자로 치료 가능한 질환 또는 장애, 예컨대 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심방 세동, 헤파린-유도된 혈소판 감소증, 한 항응고제에서 다른 항응고제로의 전환, 또는 HIT를 가진 중환자 (유지)에서 지속성 신장 대체 요법 (continuous renal replacement therapy: CRRT)의 체외 회로 개통률을 위함 오프-라벨(off-label) 사용으로 고통받고 있거나, 또는 그것들에 걸릴 위험이 있다.
일부 구체예에서, 대상체는 심방 세동을 이전에 경험하였거나, 현재 그것으로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있고 MASP-2 억제 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)은 상기 대상체에서 뇌졸중의 위험을 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 대상체는 심부 정맥 혈전증 (1차 예방 및 확장된 치료 둘 다), 폐 색전증, 비판막성 심방 세동과 같이 인자 XII 억제자로 치료될 수 있는 질환 또는 장애, 말기 신장 질환, 뇌 허혈증, 협심증과 같이 심방 세동 유무에 관계없이 대상체에서 급성 관상 동맥 증후군 이후 재발성 허혈을 예방할 수 있는 질환 또는 장애, 또는 의료 장비 (예를 들어, 판막, 소구경 이식편, 등) 및/또는 체외 순환로와 관련된 응고를 감소시키거나 방지하기 위한 질환 또는 장애로 고통받고 있거나, 또는 그것들에 걸릴 위험이 있다.
일부 구체예에서, 대상체는 비판막성 심방 세동을 이전에 경험하였거나, 현재 그것으로 고통받고 있거나, 또는 그것에 걸릴 위험이 있고 MASP-2 억제 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)은 상기 대상체에서 뇌졸중 및/또는 색전증의 위험을 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 대상체는 혈전 색전증에 대한 성향을 증가시키는 후천성 질환 또는 장애, 예컨대 아테롬성 동맥 경화증, 항인지질 항체, 암 (예를 들어, 전골수구성 백혈병, 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암 및 결장암), 고호모시스테인혈증, 감염, 조직 손상, 정맥 울혈 (예컨대 수술, 정형외과적 또는 마비성 부동화, 심부전, 임신, 또는 비만으로 인해) 및 에스트로겐을 함유하는 경구 피임약을 섭취한 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 갖는다.
일부 구체예에서, 대상체는 항응고 요법을 필요로 하고 MASP-2 억제 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)이 표준 항응고 요법 (예를 들어, 와파린(Warfarin))에 대한 대체물로 사용된다. 일부 구체예에서, 대상체는 일반적으로 표준 항응고 요법을 금지하는 병태, 예컨대 CNS 아밀로이드 혈관병을 갖는다. 방법의 일부 구체예에서, MASP-2 억제 화합물은 그렇지 않으면 표준 항응고 요법시 대상체에서 수술기 주위에 가교제로서 투여된다. 일부 구체예에서, 대상체는 혈소판의 활성화를 수반하는 혈관 폐쇄 장애인 겸상 세포 질환을 갖는다.
비정형 용혈성 요독성 증후군 (Atypical hemolytic uremic syndrome: aHUS)은 "혈전 미세혈관병"이라고 불리는 병태의 군의 일부이다. 비정형 형태의 HUS (aHUS)에서, 질환은 결함이 있는 보체의 조절과 관련이 있고 특발성 또는 가족성일 수 있다. 가족성 aHUS의 경우는 보체 인자 H, 인자 I, 인자 B, 막 보조인자 CD46 뿐만 아니라 보체 인자 H-관련된 단백질 1 (CFHR1) 및 보체 인자 H-관련된 단백질 3 (CFHR3)을 포함하는 보체 활성화 또는 보체 조절 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이와 관련이 있다. (Zipfel, P.F., et al., PloS Genetics 3(3):e41 (2007)). aHUS와 관련된 유전적 돌연변이의 이러한 다양한 배열의 일관된 특징은 세포 또는 조직 표면 상에서의 향상된 보체 활성화에 대한 경향이다. 대상체는 aHUS를 나타내는 적어도 하나 이상의 증상의 발병 (예를 들어, 빈혈, 혈소판 감소증 및/또는 신장 기능부전의 존재) 및/또는 대상체로부터 얻어진 생검에서 혈전 미세혈관병의 존재시 aHUS에 걸릴 위험이 있다. 대상체가 aHUS에 걸릴 위험이 있는지 여부의 결정은 대상체가 aHUS에 걸릴 유전적 경향을 갖는지 여부를 결정하는 것을 포함하며, 이것은 유전 정보 (예를 들어, 대상체의 유전자형을 함유하는 데이터베이스로부터의)를 평가하거나, 또는 게놈 시퀀싱 또는 유전자-특이적 분석 (예를 들어, PCR 분석)을 통해 대상체에서 적어도 1회의 유전적 스크리닝 테스트를 수행하여 aHUS와 관련된 유전적 마커의 존재 또는 부재를 결정함으로써 (즉, 보체 인자 H (CFH), 인자 I (CFI), 인자 B (CFB), 막 보조인자 CD46, C3, 보체 인자 H-관련된 단백질 1 (CFHR1), 또는 THBD (항응고 단백질 트롬보듈린을 암호화함) 또는 보체 인자 H-관련된 단백질 3 (CFHR3), 또는 보체 인자 H-관련된 단백질 4 (CFHR4))를 암호화하는 유전자에서 aHUS와 관련된 유전적 돌연변이의 존재 또는 부재 여부를 결정함으로써), 및/또는 대상체가 aHUS의 가족력을 갖는지 여부를 결정함으로써 수행될 수 있다. aHUS와 관련된 유전적 돌연변이의 존재 또는 부재에 대한 유전적 스크리닝 방법은 잘 확립되어 있으며, 예를 들어, Noris M et al. "Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome", 2007 Nov 16 [Updated 2011 Mar 10]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews™, Seattle (WA): University of Washington, Seattle을 참조하면 된다.
조혈성 줄기 세포 이식-관련된 TMA (HSCT-TMA)는 내피 손상에 의해 촉발되는, 생명을 위협하는 합병증이다. HSCT-TMA는 폐, 장, 심장, 및 뇌를 또한 수반하는 다중 시스템 질환일 수 있지만, 신장이 가장 일반적으로 영향을 받는 장기이다. 심지어는 경증 TMA의 발병도 장기간 신장 손상과 관련이 있다. 동종이계 HSCT 후-관련된 TMA의 발달은 다양한 진단 기준과 컨디셔닝(conditioning) 및 이식편대숙주병 예방 양생법을 기반으로 하여 빈도가 상이하며, 칼시뉴린 억제자가 가장 빈번한 약물이다 (Ho VT et al., Biol Blood Marrow Transplant, 11(8):571-5, 2005).
면역글로불린 A 신장병증 (Immunoglobulin A nephropathy: IgAN)은 신장내 염증 및 신장 손상을 초래하는 자가면역 신장 질환이다. IgAN은 전세계적으로 가장 일반적인 원발성 사구체 질환이다. 100,000명 당 대략 2.5명의 연간 발생률로, 미국에서 1400명 중 1명이 IgAN에 걸릴 것으로 추정된다. IgAN을 가진 환자 중 무려 40%가 말기 신장 질환 (end-stage renal disease: ESRD)에 걸릴 것이다. 환자들은 전형적으로 경증 내지 중등도의 단백뇨 및 가변적인 수준의 신장 기능부전을 동반한 미세 적혈뇨를 나타낸다 (Wyatt R.J., et al., NEnglJ Med 36S(25):2402-4, 2013). 손상된 신장 기능, 지속적인 고혈압, 및 심한 단백뇨 (하루에 1 g 초과)와 같은 임상적 마커가 불량한 예후와 관련이 있다 (Goto M et al., Nephrol Dial Transplant 24(10):3068-74, 2009; Berthoux F. et al., J Am Soc Nephrol 22(4):752-61, 2011). 단백뇨는 다수의 대규모 관찰 연구 및 기대 시험에서의 다른 위험 인자와 독립적인 가장 강력한 예후 인자이다 (Coppo R. et al., J Nephrol 18(5):503-12, 2005; Reich H. N., et al., J Am Soc Nephrol 18(12):3177-83, 2007). 환자의 15-20%가 치료되지 않은 채로 두면 질환 발병 10년 이내에 ESRD에 도달할 것으로 추정된다 (D'Amico G., Am J Kidney Dis 36(2):227-37, 2000). IgAN의 진단 홀마크(hallmark)는 사구체 간질에서 단독으로 또는 IgG, IgM, 또는 둘 다와 함께 IgA 침착물의 우세이다.
전신성 홍반성 루푸스 (SLE)의 주요 합병증은 낭창성 신염이라고도 불리는 신염이며, 사구체 신염의 2차적인 형태로서 분류된다. SLE를 가진 성인 중 최대 60%가 질환의 과정에서 이후에 어떤 형태로든 신장 관여를 나타낸다 (Koda-Kimble et al., Koda-Kimble and Young's Applied Therapeutics: the clinical use of drugs, 10th Ed, Lippincott Williams & Wilkins: pages 792-9, 2012) 미국 낭창성 신염의 100,000명 당 20-70명의 유병률이 피로, 고열, 발진, 관절염, 장막염, 또는 중추신경계 질환을 포함하는, 활성 SLE의 다른 증상을 가진 환자에서 종종 나타난다 (Pisetsky D.S. et al., Med Clin North Am 81(1): 113-28, 1997). 일부 환자는 무증상 낭창성 신염을 나타내지만; 정기적인 추적 조사 동안에, 높아진 혈청 크레아티닌 수준, 낮은 알부민 수준, 또는 요단백질 또는 요침전물과 같은 실험실 이상은 활성 낭창성 신염을 시사한다.
V. 조성물, 투약량, 및 투여
본원에서 기재된 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)은 투약 제제와 호환 가능한 방식으로, 및 치료에 효과적이거나 적합한 양으로 투여될 수 있다. 투여되는 양은, 예를 들어, 개체의 연령, 체중, 육체적 활성, 및 식단, 및 원하는 효과를 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 특정 구체예에서, 용량의 크기는 또한 특정 개체에서 화합물의 투여를 동반하는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질, 및 정도에 의해 결정될 수 있다.
하지만, 임의의 특정 환자에 대한 특이적인 용량 수준 및 투약 빈도는 의사에 의해 달라질 수 있고 이용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 유전 형질, 일반적인 건강 상태, 성별, 식단, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 심각도, 및 숙주가 겪고 있는 요법을 포함한 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.
특정 구체예에서, 용량은 고체, 반고체, 또는 액체 형태를 취할 수 있으며, 바람직하게는 정확한 투약량의 간단한 투여에 적합한 단위 투약 형태로 되어있을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투약 형태"는 인간 및 다른 포유동물에 대한 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적합한 약학적 부형제 (예를 들어, 앰플)와 함께 원하는 발병, 내성, 및/또는 효과적인 효과를 생산하도록 계산된 활성 작용제의 사전 결정된 양을 함유한다. 이에 더하여, 더 농축된 투약 형태가 제조될 수 있으며, 그것으로부터 더 희석된 단위 투약 형태가 생산될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)은 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여, 예컨대 경구 투여 또는 주사에 의해 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 주사는, 예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 또는 근육내로 이루어질 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 비경구 제제는 투여의 용이함 및 투약량의 균일성을 위해 단위 투약 형태로 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투약 형태"는 치료되는 대상체에게 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내며; 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 사전 결정된 양을 함유한다.
본 출원의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 제제화된 본 발명의 화합물 ((예를 들어, 구조 (I)의 화합물)의 치료적 유효량을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 유형의 비-독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 제제화 보조물질을 의미한다. 본 출원의 약학적 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고, 또는 방울로), 볼쪽으로, 또는 구강 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixir)를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투약 형태는, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에틸 알콜, 아이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이것들의 혼합물과 같이, 해당 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 조제물은, 예를 들어, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화된 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액을 포함한다. 멸균 주사 가능한 조제물은 또한 비독성 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클(vehicle) 및 용매는 물, 링거 용액(Ringer's solution), U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 이에 더하여, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 고정유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능 물질의 제조에 사용된다.
약물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 낮은 수용성을 가진 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그 용해 속도에 따라 달라지며, 그것은 결국 결정 크기 및 결정의 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 유성 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같이 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 되어있을 수 있다. 타블렛, 드라제(dragee), 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투약 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예컨대 장 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학적 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스, 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한, 일반적인 관행처럼, 불활성 희석제 외에 추가적인 물질, 예를 들어, 타블렛화 윤활제 및 다른 타블렛화 보조물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 타블렛, 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
상기 언급된 구체예에서 개시된 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)의 국소적 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제, 또는 패치를 포함한다. 예를 들어, 활성 구성요소는 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 필요에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충액과 혼합될 수 있다.
경피 패치는 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가된 이점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 강화제가 또한 피부를 가로질러 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따르면, 장애는 상기 언급된 구체예 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량을 원하는 결과를 달성하는데 필요한 양으로 및 그러한 시간 동안 대상체에게 투여함으로써 대상체, 예컨대 인간 또는 다른 동물에서 치료되거나 예방된다. 의학 분야에서 널리 이해되는 바와 같이, 화합물의 치료적 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비율로 이루어질 것이다.
일반적으로, 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)은 개별적으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로 해당 분야에 공지된 일반적이고 허용 가능한 방식을 통해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 치료적 유효량은 질환의 심각도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 요인들에 따라 크게 달라질 수 있다.
일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 1일 투약량으로 전신으로 얻어지는 것으로 나타난다. 더 큰 포유동물, 예를 들어, 인간에서 표시된 1일 투약량은 약 0.5 mg 내지 약 250 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 예컨대 10, 20, 30, 40, 또는 약 50 mg의 범위 내에 있으며, 편의상, 예를 들어, 하루에 최대 4회 분할된 용량으로 또는 지체된 형태로 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 60 mg의 활성 성분을 포함한다.
특정 구체예에서, 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물)의 치료적 양 또는 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 대안으로 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위에 있을 수 있다. 일반적으로, 본 출원에 따르는 치료 양생법은 단일 또는 다회수 용량으로 하루에 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 화합물(들)의, 이러한 처리를 필요로 하는 환자로의 투여를 포함한다. 치료적 양 또는 용량은 또한 투여 경로, 뿐만 아니라 다른 작용제와의 동시-사용 가능성에 따라 달라질 것이다.
대상체의 상태가 개선되면, 필요한 경우 본 출원의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량이 투여될 수 있다. 그 이후, 투약량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는, 증상에 따라, 증상이 원하는 수준으로 완화되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있고, 치료가 중단되어야 한다. 하지만, 대상체는 질환 증상의 재발시 장기적으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
하지만, 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물) 및 그것의 조성물의 총 1일 사용량은 담당 의사에 의해 의학적으로 타당한 판단의 범위 내에서 결정될 것이다. 특정 환자에 특이적인 억제 용량은 치료되는 장애 및 장애의 심각도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식단; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 요인들을 포함한 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.
본 출원은 또한 다음을 포함하는 약학적 조합, 예를 들어, 키트를 제공한다:
a) 유리된 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의, 본원에서 개시된 바와 같이 본 출원의 화합물인 제1 작용제, 및
b) 적어도 하나의 동시-작용제. 키트는 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
이러한 투약 형태를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)을 참조하면 된다). 투약 형태는 전형적으로 통상적인 약학적 담체 또는 부형제를 포함하고 추가적으로 다른 약효가 있는 작용제, 담체, 보조제, 희석제, 조직 침투 강화제, 가용화제, 등을 포함할 수 있다. 적절한 부형제는 해당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 특정 투약 형태 및 투여 경로에 맞춰질 수 있다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)을 참조하면 된다).
다음 축약형이 본원에서 사용될 수도 있고, 달리 언급되지 않는 한 하기 지시된 의미를 갖는다:
ACN (아세토니트릴); chrom. (크로마토그래피); CH2Cl2 (디클로로메탄); DIAD (디아이소프로필 아조디카르복실레이트); m- (메타); Ms (메탄설포닐); NCS (N-클로로숙신이미드); NIS (N-아이오도숙신이미드); NMR (핵 자기 공명); obsd (관찰치); Phth (프탈이미드); TPP (트리페닐포스핀); 및 Tr (트리틸). 다른 축약형이 또한 사용될 수 있으며 당업자에 의해 이해되는 의미를 갖는다.
실시예
다음 실시예는 단지 예시로 제공되며 제한되는 것은 아니다. 당업자는 근본적으로 유사한 결과를 수득하도록 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 비임계 파라미터를 쉽게 인정할 것이다.
일반적인 방법
달리 언급되지 않으면, 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 실행된 플래시(flash) 크로마토그래피를 나타낸다.
HPLC 정제를 두 가지 방법 중 하나로 수행하였다. 방법 1: UV/ELS 검출기 (254 nm 및 280 nm) 및 ThermoFisher Hypersil GOLD Agilent (21.2 X 250 mm) 5 μm C18 컬럼의 조합이 구비된 Gilson 예비 역상 HPLC 시스템 상에서. 용리액은 물과 아세토니트릴 (0.05 % 트리플루오로아세트산이 들어있음)의 혼합물이다. 유속은 전형적으로 20 mL/min이며 아세토니트릴 중의 물의 선형 구배는 45분에 2-90%이다. 주사 부피는 1 내지 3 mL이며 로딩 당 최대 20 mg이다. 방법 2: UV/MS 검출기 (254 nm 및 280 nm) 및 XBridge Prep (19 X 50 mm) C18 10μM OBD 컬럼의 조합이 구비된 Waters 예비 역상 HPLC 시스템 상에서. 용리액은 물과 아세토니트릴 (0.05 % 트리플루오로아세트산이 들어있음)의 혼합물이다. 유속은 전형적으로 50 mL/min이며 아세토니트릴 중의 물의 선형 구배는 8분에 5-95%이다. 주사 부피는 0.2 내지 1 mL이며 로딩 당 최대 20 mg이다.
축약형
μ 마이크로
℃ 섭씨 온도
Ac 아세틸
anhyd 무수
aq 수성
atm 대기(들)
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
Bu 부틸
calcd 계산치
Cbz 벤질옥시카르보닐
CPME 사이클로펜틸 메틸 에테르
concd 농축된
conc 농도
DCC N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드
DIEA N,N-디아이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-하이드로클로라이드
equiv 당량
ES 전기분무
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
g 그램(들)
h 시간(들)
HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트　N-옥시드
HBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피/고성능 액체 크로마토그래피
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물
iPrOH 아이소-프로판올
L 리터(들)
LiOH 리튬 하이드록시드
m 밀리
M 몰
MeCN 아세토니트릴
min 분(들)
mL 밀리리터
mol 몰; 분자 (mol wt에서와 같음)
MS 질량분석법
MW 분자량
NBS N-브로모숙신이미드
NHS N-하이드록시숙신이미드
NMM 4-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
o 오르토
obsd 관찰치
p 파라
Ph 페닐
ppt 침전물
Pr 프로필
psi 제곱 인치 당 파운드
temp 온도
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
실시예 1
(2R,4R)-N-((S)-1-(((4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-1)의 제조
Figure pct00065
단계 1: 아세토니트릴 (70 mL, 0.05 M) 중의 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르복실산 (1.0 g, 3.43 mmol)의 용액에 HOBt (577 mg, 3.77 mmol), DIEA (2.39 mL, 13.7 mmol), 및 EDC (585 mg, 3.77 mmol)를 추가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 벤질 L-알라닌 하이드로클로라이드 (814 mg, 3.77 mmol)를 추가하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% KHSO4 용액으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 H2O 및 sat. aq NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.33 g, 86% 수율)를 제공하였으며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00066
단계 2: MeOH (50 mL, 0.07 M) 중의 미정제 tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.55 g, 3.42 mmol)의 용액을 2 min 동안 아르곤의 흐름으로 탈기시켰다. 10% Pd/C (70 mg)를 추가하고 1 min 동안 진공을 끌어당겼다. H2의 풍선을 추가하고 반응을 1.5 h 동안 시작 물질의 소모에 대해 모니터링하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 증발시켜 ((2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (1.24 g, 100% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00067
단계 3: THF (20 mL, 0.2 M) 중의 메틸 4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (1 g, 3.9 mmol)의 0 ℃ 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중에서 1.0 M, 6.3 mL, 6.3 mmol). 동일한 온도에서 1 h 동안 교반한 후, H2O를 추가하여 반응물을 퀸칭하고(quenched) 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 (4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메탄올 (412 mg, 46% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00068
단계 4: CH2Cl2 (1.5 mL, 0.6 M) 중의 (4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메탄올 (206 mg, 0.91 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중의 4.0 M, 2.2 mL)을 추가하였다. 실온에서 15 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 0 ℃에서 이 잔류물에 티오닐 클로라이드 (1 mL)를 추가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 2 min 동안 교반하였으며 이 시간까지 잔류물이 완료를 나타내는 흰색 고체로 바뀌었다. 잔류물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 4-브로모-2-(클로로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (256 mg, 100% 수율)을 제공하며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00069
단계 5: 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트 (295 mg, 1.36 mmol)를 DMF (5 mL, 0.27 M)에 용해시키고 나트륨 하이드라이드 (50 mg, 2.0 mmol)를 나누어서 추가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하였으며 이 시점에 DMF에 용해된 4-브로모-2-(클로로메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (256 mg, 0.91 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였으며 이 시점에 또 다른 0.5 eq의 나트륨 하이드라이드를 추가하였다. 동일한 온도에서 16 h 동안 교반한 후, H2O를 추가하여 반응물을 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고 HCl (디옥산 중에서 4.0 M, 10 mL)을 추가하였다. 실온에서 22 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 (4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (233 mg, 100% 수율)를 제공하였으며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00070
단계 6: DMF (10 mL, 0.08 mmol) 중의 (4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (233 mg, 0.78 mmol)의 용액에 ((2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (217 mg, 0.6 mmol)을 추가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. HBTU (296 mg, 0.78 mmol) 및 DIEA (0.42 mL, 2.4 mmol)를 상기 혼합물에 추가하였다. 동일한 온도에서 30 min 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 90 min 동안 교반한 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-CH2Cl2에 용해시킨 다음 10% KHSO4, H2O, sat. aq NaHCO3, 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% [MeOH/CH2Cl2 중의 5% 7 N NH3]-CH2Cl2)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(((4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (22 mg, 5% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00071
단계 7: CH2Cl2 (0.5 mL, 0.08 M) 중의 tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(((4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (22 mg, 0.04 mmol)의 0 ℃ 용액에 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 20% TFA를 추가하였다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 (2R,4R)-N-((S)-1-(((4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (1.5 mg, 25% 수율)를 제공하였다.
실시예 2
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-3)의 제조
Figure pct00072
단계 1: (2R,4R)-N-((S)-1-(((4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (2 mg, 0.004 mmol, 화합물 I-1, 단계 1-7에 대한 절차에 따라 제조됨)의 용액을 2 min 동안 아르곤의 흐름으로 탈기시켰다. 10% Pd/C (1.2 mg)를 추가하고 1 min 동안 진공을 끌어당겼다. H2의 풍선을 추가하고 반응을 4 h 동안 시작 물질의 소모에 대해 모니터링하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 증발시켜 (2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (2.0 mg, 100% 수율)를 제공하였다.
실시예 3
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-2)의 제조
Figure pct00073
단계 1: Ar 하에서 THF (12.5 mL) 중의 2-벤질 1-(tert-부틸) (R)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (600 mg, 1.88 mmol)의 -78 ℃ 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중에서 1.0 M, 2.06 mL, 2.06 mmol)를 서서히 추가하였다. 동일한 온도에서 1 h 동안 교반한 후, 1 mL THF 중의 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠 (505 mg, 2.26 mmol)을 추가하고 추가로 2 h 동안 계속해서 교반하였다. sat. aq NH4Cl 용액을 추가하여 반응 혼합물을 퀸칭하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 추출물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (450 mg, 62% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00074
단계 2: Ar 하에서 THF (5 mL, 0.2 M) 중의 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (450 mg, 0.97 mmol)의 -78 ℃ 용액에 리튬 트리에틸보로하이드라이드 용액 (THF 중에서 1.0 M, 1.07 mL, 1.07 mmol)을 추가하였다. 동일한 온도에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 sat. aq NaHCO3 용액 (3 mL)으로 퀸칭하고 0 ℃로 가온하였다. 30% H2O2 (약 10 방울)을 추가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (350 mg)를 제공하였으며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00075
단계 3: Ar하에서 CH2Cl2 (5 mL, 0.15 M) 중의 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (350 mg, 0.75 mmol)의 -78 ℃ 용액에 트리에틸실란 (0.25 mL, 1.56 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (0.19 mL, 1.56 mmol)를 추가하였다. 동일한 온도에서 30 min 동안 교반한 후, 추가적인 트리에틸실란 (0.25 mL, 1.56 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (0.19 mL, 1.56 mmol)를 추가하였다. 동일한 온도에서 2 h 동안 교반한 후, sat. aq NaHCO3 용액 (5 mL)을 추가하여 반응 혼합물을 퀸칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 추출물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (220 mg, 두 단계 동안 51% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00076
단계 4: THF (12 mL), MeOH (6 mL), 및 물 (6 mL) 중의 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (220 mg, 0.49 mmol)의 용액에 리튬 하이드록시드 (176 mg, 7.4 mmol)를 추가하였다. 실온에서 4 h 동안 교반한 후, 1 N HCl 6 mL를 반응 혼합물에 추가하고 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복실산 (158 mg, 90% 수율)을 제공하였으며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00077
단계 5: tert-부틸 (S)-(1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (683 mg, 63% 수율)를 화합물 화합물 I-1, 단계 6에 대한 절차에 따라 (1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메탄아민 (500 mg, 3.4 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (495 mg, 2.6 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00078
단계 6: tert-부틸 (S)-(1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (683 mg, 2.15 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
Figure pct00079
단계 7: tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (27 mg, 69% 수율)를 화합물 I-1, 단계 6에 대한 절차에 따라 tert-부틸 (S)-(1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 디-트리플루오로아세테이트 (37 mg, 0.08 mmol) 및 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복실산 (25 mg, 0.07 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00080
단계 8: tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (27 mg, 0.05 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 4
(2R,4R)-N-((S)-1-(((4-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-4)의 제조
Figure pct00081
단계 1: MeOH (1.5 mL) 및 7 N NH3 in MeOH (7 mL) 중의 4-클로로벤조[d]티아졸-2-카르보니트릴 (70 mg, 0.36 mmol)의 용액을 아르곤의 흐름으로 2회 탈기시켰다. 레이니 니켈(Raney nickel) (100 mg)을 추가하고 1 min 동안 진공을 끌어당겼다. H2의 풍선을 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 아르곤의 흐름으로 2회 탈기시켰다. 촉매를 규조토 여과에 의해 제거하고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중의 5% H2O에 흡수시키고, 여과하고 (0.2 μm 주사기 여과기), 여과물을 진공 하에서 농축시켜 3-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-2-아민 (55 mg, 77% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00082
단계 2: tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(((4-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (34 mg, 29%)를 화합물 I-1, 단계 6에 대한 절차에 따라 3-(아미노메틸)-5-클로로피리딘-2-아민 (55 mg, 0.28 mmol) 및 화합물 I-1, 단계 2에 대한 절차에 따라 제조된 ((2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (77 mg, 0.21 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00083
단계 3: tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(((4-클로로벤조[d]티아졸-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.06 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 5
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-5)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-2에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 6
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-6)의 제조
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 상업적으로 이용 가능한 (1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄아민으로부터 시작하여 화합물 I-1에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 7
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-7)의 제조
Figure pct00084
단계 1: 아세토니트릴 (15 mL, 0.09 M) 중의 (1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메탄아민 (200 mg, 1.36 mmol)의 용액에 Et3N (0.57 mL, 4.08 mmol), Boc2O (593 mg, 2.72 mmol), 및 DMAP (166 mg, 1.36 mmol)를 추가하였다. 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 H2O로 분할하였다. 유기층을 분리하고, 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (69 mg, 21% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00085
단계 2: 아세토니트릴 (4 mL) 및 아세트산 (0.4 mL) 중의 tert-부틸 ((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (69 mg, 0.28 mmol)의 용액에 Selectfluor™ (148 mg, 0.42 mmol)을 추가하였다. N2 하에서 50 ℃에서 1 h 동안 교반한 후, H2O를 추가하여 반응물을 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 tert-부틸 ((3-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (14 mg, 19% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00086
단계 3: tert-부틸 ((3-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (14 mg, 0.05 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
Figure pct00087
단계 4: tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 화합물 I-1, 단계 6에 대한 절차에 따라 (3-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메탄아민 디-트리플루오로아세테이트 (26 mg, 0.07 mmol) 및 ((2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (19 mg, 0.05 mmol, 화합물 I-1, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 제조됨)으로부터 합성하였다.
Figure pct00088
단계 5: tert-부틸 ((3-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (14 mg, 0.05 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 8
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-((아이소인돌린-5-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-9)의 제조
Figure pct00089
단계 1: 아세토니트릴 (10 mL, 0.16 M) 중의 (2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (500 mg, 1.64 mmol, 화합물 I-2, 단계 1-4에 대한 절차에 따라 제조됨)의 용액에 HOBt (326 mg, 2.13 mmol), DIEA (1.14 mL, 6.55 mmol), 및 EDC (391 mg, 2.05 mmol)를 추가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 벤질 L-알라닌 하이드로클로라이드 (423 mg, 1.97 mmol)을 추가하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% KHSO4 용액으로 분할하였다. 유기층을 분리하고 H2O 및 sat. aq NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4S)-4-벤질-2-(((S)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (272 mg, 36% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00090
단계 2: 미정제 tert-부틸 (2R,4S)-4-벤질-2-(((S)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (272 mg, 0.58 mmol)의 용액을 2 min 동안 아르곤의 흐름으로 탈기시켰다. 10% Pd/C (13 mg)를 추가하고 1 min 동안 진공을 끌어당겼다. H2의 풍선을 추가하고 반응을 시작 물질의 소모에 대해 1.5 h 동안 모니터링하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 증발시켜 ((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (227 mg, 100% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00091
단계 3: tert-부틸 5-(((S)-2-((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)아이소인돌린-2-카르복실레이트 (42 mg, 58% 수율)를 화합물 I-1, 단계 6에 대한 절차에 따라 tert-부틸 5-(아미노메틸)아이소인돌린-2-카르복실레이트 (39 mg, 0.16 mmol)로부터 합성하였다.
Figure pct00092
단계 4: tert-부틸 5-(((S)-2-((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)아이소인돌린-2-카르복실레이트 디-트리플루오로아세테이트 (45 mg, 0.12 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 9
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-(((4-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-10)의 제조
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-(((4-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-7 및 화합물 I-9, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 10
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-(((3-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-11)의 제조
Figure pct00093
단계 1: 아세트산 (10 mL, 0.006 M) 중의 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (500 mg, 3.12 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (417 mg, 3.12 mmol)를 추가하였다. 환류에서 20 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 H2O, sat. aq NaHCO3, 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (50-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 3-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (152 mg, 25% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00094
단계 2: MeOH (5 mL, 0.04 M) 중의 3-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (40 mg, 0.21 mmol)의 0 ℃ 용액에 NiCl2 (50 mg, 0.21 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (90 mg, 0.41 mmol)를 추가하였다. 상기 혼합물에 NaBH4 (100 mg, 2.87 mmol)를 나누어서 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CHCl3에 용해시켰다. 혼합물을 H2O, sat. aq NaHCO3, 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (50-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((3-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)카르바메이트 (11 mg, 17% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00095
단계 3: tert-부틸 ((3-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)카르바메이트 (11 mg, 0.04 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
Figure pct00096
단계 4: tert-부틸 (2R,4S)-4-벤질-2-(((S)-1-(((3-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (17 mg, 80%)를 화합물 I-1, 단계 6에 대한 절차에 따라 (3-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-일)메탄아민 트리플루오로아세테이트 (12 mg, 0.04 mmol) 및 ((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (11 mg, 0.03 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00097
단계 5: tert-부틸 (2R,4S)-4-벤질-2-(((S)-1-(((3-클로로티에노[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (17 mg, 0.03 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 11
(S)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-4-((2R,4S)-4-벤질피롤리딘-2-카르보닐)모르폴린-3-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-12)의 제조
Figure pct00098
단계 1: 메틸 (S)-4-((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)모르폴린-3-카르복실레이트 (68 mg, 58% 수율)를 화합물 I-9, 단계 1에 대한 절차에 따라 메틸 (S)-모르폴린-3-카르복실레이트로부터 합성하였다.
Figure pct00099
단계 2: THF (1.5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중의 메틸 (S)-4-((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)모르폴린-3-카르복실레이트 (68 mg, 0.16 mmol)의 용액에 리튬 하이드록시드 (8 mg, 0.32 mmol)를 추가하였다. 실온에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 상기 혼합물에 10% KHSO4 용액을 추가시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 (S)-4-((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (66 mg, 100% 수율)을 제공하였으며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00100
단계 3: tert-부틸 (2R,4S)-2-((S)-3-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카르바모일)모르폴린-4-카르보닐)-4-벤질피롤리딘-1-카르복실레이트 (47 mg, 2 단계 동안 56% 수율)을 화합물 I-1, 단계 6에 대한 절차에 따라 5-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-2-아민 (28 mg, 0.2 mmol) 및 ((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (66 mg, 0.16 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00101
단계 4: tert-부틸 (2R,4S)-2-((S)-3-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카르바모일)모르폴린-4-카르보닐)-4-벤질피롤리딘-1-카르복실레이트 (47 mg, 0.09 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 12
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(m-톨릴)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 I-13)의 제조
Figure pct00102
단계 1: Ar 하에서 THF (15 mL, 0.4 mmol) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.50 g, 6.16 mmol)의 -78 ℃ 용액에 리튬 bis(트리메틸실릴)아미드 (THF 중에서 1.0 M, 7.40 mL, 7.40 mmol)를 서서히 추가하였다. 동일한 온도에서 1 h 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중의 코민스 시약(Comin's reagent) (2.99 g, 7.40 mmol)을 추가하고 추가로 1 h 동안 계속해서 교반하였다. -20 ℃에서 18 h 동안 교반한 후, 20 mL 물을 추가하여 반응물을 퀸칭하고 디에틸 에테르로 추가하였다. 조합된 추출물을 2 N NaOH 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (1.85 g, 80% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00103
단계 2: 디옥산 (7 mL, 0.15 mmol) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (123 mg, 0.11 mmol) 및 m-톨릴 보론산 (215 mg, 1.17 mmol)에 이어서 수용액으로서 (1.5 mL 물 중의) K2CO3 (442 mg, 3.20 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하였고 30 min 동안 교반하였으며 이 시간까지 용액은 주황색에서 시커먼 색으로 바뀌었으며, 이는 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 무색 고체로서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(m-톨릴)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (330 mg, 86% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00104
단계 3: THF (24 mL), MeOH (12 mL), 및 물 (12 mL) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(m-톨릴)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (317 mg, 1 mmol)의 용액에 리튬 하이드록시드 (360 mg, 15 mmol)를 추가하였다. 실온에서 4 h 동안 교반한 후, 1 N HCl 12 mL을 반응 혼합물에 추가하고 유기 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(m-톨릴)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복실산 (288 mg 미정제, 95% 수율)을 제공하였으며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00105
단계 4: THF (6 mL) 및 MeOH (6 mL) 중의 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(m-톨릴)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복실산 (134 mg, 0.44 mmol)의 용액에 Et3N (0.06 mL, 0.44 mmol)을 추가하고 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (40 mg, 0.04 mmol)을 무수 THF (15 mL), MeOH (15 mL), 및 Et3N (0.13 mL, 0.95 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 버블링하고(bubbled) H2의 풍선을 추가하고 반응을 시작 물질의 소모에 대해 3일 동안 모니터링하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 sat. aq NaHCO3로 희석하고 pH를 1 N NaOH로 대략 10으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 유기층을 sat. aq NaHCO3로 세척하고 조합된 수층을 1 M HCl을 사용하여 pH 3-4가 되게 하였다. 수층을 이후에 에틸 아세테이트로 역추출하고 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 종축시켜 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(m-톨릴)피롤리딘-2-카르복실산 (80 mg, 60% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00106
단계 5: 아세토니트릴 (100 mL, 1.19 M) 중의 4-(아미노메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (20.1 g, 119.2 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 설정하고, 실온에서 DIEA (23 mL), 및 (Boc)2O (27.5 g, 126 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% KHSO4로 2회 세척하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 tert-부틸 (4-시아노페닐)카르바메이트 (27.2g, 98% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00107
단계 6: MeOH (300 mL, 0.39 M) 중의 tert-부틸 (4-시아노페닐)카르바메이트 (27.2 g, 117.0 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (32.5 g, 468.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 설정하고 DIEA (82.0 mL, 471.0 mmol)로 처리하였다. 반응물을 90 ℃에서 4 h 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 물 (200 mL)과 혼합하였다. 흰색 고체가 형성되고, 여과에 의해 수거하고, 물로 2회 세척하고, 건조시켜 tert-부틸 (Z)-(4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)벤질)카르바메이트 (26 g, 84% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00108
단계 7: 아세트산 (220.0 mL, 0.44 M) 중의 tert-부틸 (Z)-(4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)벤질)카르바메이트 (25.9 g, 97.6 mmol) 및 무수 아세트산 (14.0 mL, 148.0 mmol)의 용액을 아르곤으로 3 min 동안 탈기시켰다. 10% Pd/C (1.45 g)를 추가하였다. 공기를 제거하고 N2로 5회 충전하였고, H2를 풍선으로부터 도입시켰다. 반응물을 밤새도록 교반하고, Celite의 패드를 통해 여과하고, MeOH (50.0 mL)로 2회 세척하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르 (200 mL)와 혼합하고 여과하였다. 흰색 고체를 수거하고, 에테르 (50 mL)로 2회 세척하고, 건조시켜 tert-부틸 (4-카르밤이미도일벤질)카르바메이트 아세테이트 (24.5 g, 81% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00109
단계 8: 실온에서 THF (220 mL) 중의 tert-부틸 (4-카르밤이미도일벤질)카르바메이트 아세테이트 (24.5 g, 79.2 mmol) 및 sat. NaHCO3 용액의 혼합물을 CbzCl (12.3 mL, 87.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 밤새도록 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 수거하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-DCM)에 의한 정제로 tert-부틸 (4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)카르바메이트 (18.1 g, 60% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00110
단계 9: MeOH (20 mL, 0.6 M) 중의 tert-부틸 (4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)카르바메이트 (4.6 g, 12.0 mmol)의 용액을 N2 하에서 설정하고 0 ℃에서 MeOH (30 mL, 약 10 M) 중의 HCl 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켜 미정제 벤질 ((4-(아미노메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드를 제공하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (MeOH-DCM 중의 0-10% 7N NH3)에 의한 정제로 벤질 ((4-(아미노메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 (2.71 g, 80% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00111
단계 10: 벤질 (S)-((4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)메틸)페닐) (이미노)메틸)카르바메이트를 화합물 I-17, 단계 3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00112
단계 11: 벤질 (S)-((4-((2-아미노프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트를 화합물 I-17, 단계 4에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00113
단계 12: tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일) 벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(m-톨릴)피롤리딘-1-카르복실레이트 (69 mg, 41% 수율) 및 그것의 미지의 부분입체이성질체 (35 mg, 21% 수율)를 화합물 I-1, 단계 6에 대한 절차에 따라 벤질 (S)-((4-((2-아미노프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드 (133 mg, 0.34 mmol) 및 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(m-톨릴)피롤리딘-2-카르복실산 (80 mg, 0.26 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00114
단계 13: tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(m-톨릴)피롤리딘-1-카르복실레이트(69 mg, 0.11 mmol)의 탈보호를 미정제 물질이 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2]-CH2Cl2 중의 0-100% [5% 7 N NH3)에 의해 정제되었다는 것을 제외하고 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하여 벤질 (이미노(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-(m-톨릴)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트를 제공하였다.
Figure pct00115
단계 14: 벤질 (이미노(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-(m-톨릴)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트 (63 mg, 0.12 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 2에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 13
N-(1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(m-톨릴)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 I-14)의 제조
N-(1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(m-톨릴)피롤리딘-2-카르복스아미드를 화합물 I-13에 대한 절차에 따라 tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일) 벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(m-톨릴)피롤리딘-1-카르복실레이트의 부분입체이성질체 (화합물 I-13에 대한 절차의 단계 12에서 제조됨)로부터 합성하였다.
실시예 14
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(1-페닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-8)의 제조
Figure pct00116
단계 1: 톨루엔 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (400 mg, 1.06 mmol, 화합물 I-13, 단계 1에 대한 절차에 따라 제조됨)의 용액에 칼륨 트리플루오로(1-페닐사이클로프로필)보라뉴이드 (216 mg, 1 mmol), cataCXium® A Pd G3 (30 mg, 0.05 mmol), 및 Cs2CO3 (652 mg, 2 mmol)를 추가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 10 min 동안 용액을 통해 N2를 버블링함으로써 탈기시켰다. 95 ℃에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매를 규조토 여과에 의해 제거하고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 무색 고체로서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(1-페닐사이클로프로필)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (250 mg, 73% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00117
단계 2: (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(1-페닐사이클로프로필)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복실산 (240 mg, 99% 수율)을 화합물 I-13, 단계 3에 대한 절차에 따라 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(1-페닐사이클로프로필)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (250 mg, 0.73 mmol)로부터 합성하였다.
Figure pct00118
단계 3: (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(1-페닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카르복실산 (150 mg, 62% 수율)을 화합물 I-13, 단계 4에 대한 절차에 따라 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(1-페닐사이클로프로필)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복실산 (240 mg, 0.73 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00119
단계 4: tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(1-페닐사이클로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39 mg, 61% 수율)를 미정제 물질이 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2]-CH2Cl2 중의 0-100% [5% 7 N NH3)에 의해 정제되었다는 것을 제외하고 화합물 I-1, 단계 1에 대한 절차에 따라 tert-부틸 (S)-(1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 디-트리플루오로아세테이트 (67 mg, 0.14 mmol) 및 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(1-페닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카르복실산 (40 mg, 0.12 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00120
단계 5: tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(1-페닐사이클로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (39 mg, 0.07 mmol)의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 15
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-카르바모일페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-15)의 제조
Figure pct00121
단계 1: MeOH (10 mL, 0.05 M) 중의 미정제 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-시아노페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복실산 (148 mg, 0.47 mmol, 화합물 I-13, 단계 1-3에 대한 절차에 따라 제조됨)의 용액을 2 min 동안 Ar의 흐름으로 탈기시켰다. 10% Pd/C (10 mg)를 추가하고 1 min 동안 진공을 끌어당겼다. H2의 풍선을 추가하고 반응을 시작 물질의 소모에 대해 16 h 동안 모니터링하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 증발시켜 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-시아노페닐)피롤리딘-2-카르복실산 (1.24 g, 100% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00122
단계 2: 메탄올 중의 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-시아노페닐)피롤리딘-2-카르복실산 (75 mg, 0.24 mmol)의 0 ℃ 용액에 30% H2O2 (0.08 mL, 0.7 mmol) 및 1 N NaOH (0.23 mL)를 추가하였다. 실온에서 4 h 동안 교반한 후, 0 ℃에서 sat. aq Na2CO3를 추가하여 반응물을 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 유기층을 sat. aq NaHCO3로 세척하고 조합된 수층을 10% KHSO4를 사용하여 pH 3-4가 되게 하였다. 수층을 이후에 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2로 역추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2]-CH2Cl2 중의 0-100% [5% 7 N NH3)에 의해 정제하여 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-카르바모일페닐)피롤리딘-2-카르복실산 (25 mg, 0.08 mmol)을 제공하였다.
Figure pct00123
단계 3: tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-카르바모일페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (38 mg, 78% 수율)를 화합물 I-13, 단계 12에 대한 절차에 따라 벤질 (S)-((4-((2-아미노프로판아미도)메틸)페닐)(이미노) 메틸)카르바메이트 (35 mg, 0.1 mmol, 화합물 I-13, 단계 5-11에 대한 절차에 따라 제조됨) 및 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-카르바모일페닐)피롤리딘-2-카르복실산 (25 mg, 0.08 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00124
단계 4: tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-카르바모일페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.06 mmol)의 탈보호를 화합물 I-13, 단계 13에 대한 절차에 따라 실행하였다.
Figure pct00125
단계 5: tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐) 카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-카르바모일페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8 mg, 0.01 mmol)의 탈보호를 미정제 물질이 역상 HPLC를 사용하여 정제되었다는 것을 제외하고 화합물 I-13, 단계 14에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 16
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-16)의 제조
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 최종 화합물이 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다는 것을 제외하고 화합물 I-13에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 17
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4,5-디브로모티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디- 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-17)의 제조
Figure pct00126
단계 1: 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4R)-4-((4,5-디브로모티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-2, 단계 1-3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00127
단계 2: THF (3.6 mL), MeOH (1.8 mL), 및 물 (1.8 mL) 중의 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4R)-4-((4,5-디브로모티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (87.6 mg, 0.157 mmol)의 용액에 리튬 하이드록시드 (56.7 mg, 2.37 mmol)를 추가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 수거하고, 1 M KHSO4 용액으로 pH 약 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((4,5-디브로모티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복실산을 제공하였다.
Figure pct00128
단계 3: DCM (300 mL) 중의 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (3.4 g, 18.0 mmol)의 용액에 NHS (2.3 g, 20.0 mmol) 및 DCC (4.0 g, 19.4 mmol)를 추가하였다. 로 정화한(purge) 후, 반응물을 실온에서 45 min 동안 교반하고 tert-부틸 (5-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-2-일)카르바메이트 (4.7 g, 19.8 mmol)를 추가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하고 감압 하에서 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (0-10% MeOH-CH2Cl2)에 의한 정제로 tert-부틸 (S)-(1-(((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (6.4 g, 87 %)를 제공하였다.
Figure pct00129
단계 4: 0 ℃에서 MeOH (30 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (6.4 g, 15.7 mmol)의 용액에 MeOH (약 10 M) 중의 HCl의 용액을 추가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하고 감압 하에서 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (MeOH-CH2Cl2 중의 0-10% 7 N NH3)에 의한 정제로 (S)-2-아미노-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)프로펜아미드 (3.0 g, 92% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00130
단계 5: tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-((4,5-디브로모티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 화합물 I-17, 단계 3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00131
단계 6: (2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4,5-디브로모티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 탈보호를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 18
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4,5-디클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디- 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-18)의 제조
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4,5-디클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-17, 단계 1-6에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 19
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디- 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-21)의 제조
Figure pct00132
단계 1: (2R,4R)-4-((4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 화합물 I-17, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00133
단계 2: (S)-N-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-2-아미노프로판아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-2, 단계 5-6에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00134
단계 3: (2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 카르복스아미드 디- 트리플루오로아세테이트를 최종 생성물이 역상 HPLC를 사용하여 정제되었다는 것을 제외하고 화합물 I-1, 단계 6-7에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 20
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4,5-디클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디- 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-22)의 제조
(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4,5-디클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-21, 단계 1-3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 21
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일-2-클로로벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-24)의 제조
Figure pct00135
단계 1: ((2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌을 화합물 I-1, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00136
단계 2: DMF (28 mL) 중의 4-(브로모메틸)-3-클로로벤조니트릴 (4.08 g, 17.7 mmol)의 용액에 NaN3 (2.3 g, 35.4 mmol)를 추가하였다. 반응물을 N2 하에서 설정하고, 실온에서 밤새도록 교반하고, 물로 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물로 3회 세척하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (0-40% 에틸 아세테이트-헥산)에 의한 정제로 4-(아지도메틸)-3-클로로벤조니트릴 (3.61 g, 93% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00137
단계 3: EtOH (100 mL) 중의 4-(아지도메틸)-3-클로로벤조니트릴 (3.88 g, 20.2 mmol)의 용액을 Ar 하에서 설정하고 0 ℃에서 45 min 동안 HCl 가스로 버블링하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 5.5 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 미정제 에틸 4-(아지도메틸)-3-클로로벤즈이미데이트 하이드로클로라이드를 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00138
단계 4: EtOH (75 mL) 중의 미정제 에틸 4-(아지도메틸)-3-클로로벤즈이미데이트 하이드로클로라이드의 혼합물을 아르곤 하에서 설정하고 0 ℃에서 10 min 동안 NH3 가스로 버블링하였다. 용액을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하여 미정제 4-(아지도메틸)-3-클로로벤즈이미드아미드를 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00139
단계 5: THF (50 mL) 및 아세토니트릴 (25 mL) 중의 미정제 4-(아지도메틸)-3-클로로벤즈이미드아미드의 용액에 DIEA (7.5 mL, 43.1 mmol) 및 Boc2O (4.7 g, 21.5 mmol)를 추가하였다. 반응물을 N2 하에서 설정하고 실온에서 밤새도록 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 10% KHSO4로 2회 세척하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트-헥산)에 의한 정제로 tert-부틸 ((4-(아지도메틸)-3-클로로페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 (5.5 g, 3 단계에 걸쳐 88% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00140
단계 6: THF (6 mL) 및 물 (0.69 mL) 중의 tert-부틸 ((4-(아지도메틸)-3-클로로페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 (534 mg, 1.72 mmol)의 용액에 PPh3 (676 mg, 2.58 mmol)를 추가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 1 M KHSO4 (40 mL)로 퀸칭하고, 물로 3회 세척하였다. 에테르 함유(ethereal) 층을 제거하였다. 5 M NaOH 용액을 추가하여 수층의 pH를 12로 조정하였다. 염기성 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (MeOH-CH2Cl2 중의 0-10% 7 N NH3)에 의한 정제로 tert-부틸 ((4-(아미노메틸)-3-클로로페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 (309 mg, 63% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00141
단계 7: tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일)-2-클로로벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트를 화합물 I-17, 단계 3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00142
단계 8: 실온에서 DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 (2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일)-2-클로로벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (29.2 mg, 0.0442 mmol)의 용액에 TES (50 μL)를 추가하였다. 반응물을 N2 하에서 설정하고 0 ℃로 냉각시켰다. TFA (0.5 mL)를 추가하고 반응물을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (2R,4R)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일-2-클로로벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (11 mg, 37% 수율)를 제공하였다.
실시예 22
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-23)의 제조
Figure pct00143
단계 1: (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복실산을 화합물 I-17, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00144
단계 2: tert-부틸 ((4-(아미노메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트를 화합물 I-24, 단계 2-6에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00145
단계 3: (2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드를 화합물 I-24, 단계 7-8에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 23
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-(((3-클로로-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (화합물 I-45)의 제조
Figure pct00146
단계 1: 아르곤 하에서 무수 DMF (14 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (1.04 g, 7.24 mmol)의 용액에 NCS (1.06 g, 6.9 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 2.5 h 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 최종 부피가 ~90 mL가 될 때까지 H2O로 희석하였다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과에 의해 단리시키고, H2O로 헹구고 vac 오븐에서 (실온에서) 건조시켜 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (1.2 g, 93% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00147
단계 2: Ar 하에서 건조 DMF (7 mL) 중의 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (215 mg, 1.21 mmol)의 용액을 건조 DMF (2 mL) 중의 NaH (유중 60%; 538 mg, 13.4 mmol)의 매우 차가운 현탁액에 추가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 수조 위에서 냉각시키고 아이오도메탄-d3 (0.22 ml, 3.5 mmol)을 5 min에 걸쳐 추가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 3 h 동안 교반한 다음, 얼음 수조 위에서 냉각시켰다. 반응물을 H2O로 퀸칭한 다음 에틸 아세테이트를 추가하였다. 층을 분리시켰다. aq 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기물을 소금물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (10-35% 에틸 아세테이트-헥산)에 의한 정제로 3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (226 mg, 97% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00148
단계 3: MeOH (75 mL) 중의 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (0.50 g, 2.8 mmol)의 현탁액에 디-tert-부틸 디-카르보네이트 (1.29 g, 5.9 mmol) 및 CoCl2·6H2O (0.36 g, 1.5 mmol)를 추가하였다. NaBH4 (0.37 g, 9.8 mmol)를 20 min에 걸쳐 4개의 앨리쿼트(aliquot)로 추가하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반한 다음 추가로 NaBH4 (0.21 g, 5.6 mmol)를 추가하고 밤새도록 교반하였다. 반응물을 pH가 중성이 될 때까지 0.5 M KHSO4로 산성화하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거한 다음 수성 호낳ㅂ물을 10% MeOH-CH2Cl2로 2회 추출하였다. 수층을 중성 pH로 재조정하고 10% MeOH-CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물을 진공 하에서 농축시켜 모든 휘발성 물질 및 H2O를 제거하였다. 크로마토그래피 (2회 실행: 0-5% MeOH-CH2Cl2 다음에 0-25% 아세톤-CH2Cl2를 이용함)에 의한 정제로 tert-부틸 ((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)카르바메이트 (307 mg, 39% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00149
단계 4: MeOH (6 mL) 중의 tert-부틸 ((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)카르바메이트 (305 mg, 1.08 mmol)의 현탁액에 3 M HCl-사이클로펜틸 메틸 에테르 (CPME; 9 mL)를 추가하였다. 결과로 생성된 용액을 2.5 h 동안 교반한 다음 추가로 3 M HCl-CPME (5 mL)를 추가하였다. 45 min 동안 교반한 후, 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 진공 하에서 농축시켰다. 고체를 MeOH-Et2O에 현탁시키고 여과에 의해 고체를 수거하고 공기 중에서 건조시켜 (3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (285 mg, quant.)를 제공하였다.
Figure pct00150
단계 5: (S)-2-아미노-N-((3-클로로-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)프로펜아미드 하이드로클로라이드를 화합물 I-44 단계 4-5에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00151
단계 6: (2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-(((3-클로로-1-(메틸-d3)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드를 화합물 I-44 단계 6-7에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 24
(2R,4R)-4-((4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)메틸)-N-((S)-1-(((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-19)의 제조
Figure pct00152
단계 1: (2R,4R)-4-((4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 화합물 I-17, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00153
단계 2: (S)-2-아미노-N-((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)프로펜아미드를 화합물 I-45, 단계 1-4에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00154
단계 3: (2R,4R)-4-((4-브로모-5-클로로티오펜-2-일)메틸)-N-((S)-1-(((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 최종 생성물이 역상 HPLC를 사용하여 정제되었다는 것을 제외하고 화합물 I-1, 단계 6-7에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 25
(2R,4R)-4-((4,5-디클로로티오펜-2-일)메틸)-N-((S)-1-(((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-20)의 제조
(2R,4R)-4-((4,5-디클로로티오펜-2-일)메틸)-N-((S)-1-(((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 화합물 I-19, 단계 1-3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 26
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-25)의 제조
Figure pct00155
단계 1: 아르곤 하에서 무수 DMF (14 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (1.04 g, 7.24 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.06 g, 6.9 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 2.5 h 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 최종 부피가 ~90 mL이 될 때까지 H2O로 희석하였다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과에 의해 단리시키고, H2O로 헹구고 vac 오븐 (실온에서)에서 건조시켜 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (1.2 g, 93% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00156
단계 2: MeOH (75 mL) 중의 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (0.50 g, 2.8 mmol)의 현탁액에 디-tert-부틸 디-카르보네이트 (1.29 g, 5.9 mmol) 및 CoCl2·6H2O (0.36 g, 1.5 mmol)를 추가하였다. NaBH4 (0.37 g, 9.8 mmol)를 20 min에 걸쳐 4개의 앨리쿼트로 추가하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반한 다음 추가로 NaBH4 (0.21 g, 5.6 mmol)를 추가하고 밤새도록 교반하였다. 반응물을 pH가 중성이 될 때까지 0.5 M KHSO4로 산성화하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거한 다음 수성 혼합물을 10% MeOH-CH2Cl2로 2회 추출하였다. 수층을 중성 pH로 재조정하고 10% MeOH-CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에서 농축시켜 모든 휘발성 물질 및 H2O를 제거하였다. 크로마토그래피 (2회 실행: 0-5% MeOH-CH2Cl2 다음에 0-25% 아세톤-CH2Cl2를 이용함)에 의한 정제로 tert-부틸 ((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)카르바메이트 (307 mg, 39% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00157
단계 3: MeOH (6 mL) 중의 tert-부틸 ((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)카르바메이트 (305 mg, 1.08 mmol)에 3 M HCl-CPME (9 mL)를 추가하였다. 결과로 생성된 용액을 2.5 h 동안 교반한 다음 추가로 3 M HCl-CPME (5 mL)를 추가하였다. 45 min 동안 교반한 후, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 감압 하에서 농축시켰다. 고체를 MeOH-Et2O에 현탁시키고 고체를 여과에 의해 수거하고 공기 중에서 건조하여 (3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄아민 디하이드로클로라이드 (285 mg, quant. 수율)를 제공하였다.
Figure pct00158
단계 4: (S)-2-아미노-N-((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)프로펜아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-2, 단계 5-6에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00159
단계 5: (4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 화합물 I-1, 단계 6-7에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 27
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-에틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 I-26)의 제조
Figure pct00160
단계 1: Ar 하에서 무수 DMF (7 mL) 중의 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (215 mg, 1.21 mmol, 화합물 I-61에 대한 절차에 따라 제조됨)의 용액을 무수 DMF (2 mL) 중의 NaH (유중 60%, 538 mg, 13.4 mmol)의 매우 차가운 현탁액에 추가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 수조 위에서 냉각시키고 아이오도메탄 (0.22 μl, 3.5 mmol)을 5 min에 걸쳐 추가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 3 h 동안 교반한 다음, 얼음 수조 위에서 냉각시켰다. 반응물을 H2O로 퀸칭한 다음 에틸 아세테이트를 추가하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기물을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (10-35% 에틸 아세테이트-헥산)에 의한 정제로 3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (226 mg, 97% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00161
단계 2-3: 3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 화합물 I-25, 단계 2-3에 대해 기재된 2 단계 절차를 사용하여 환원시켜 (3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄아민 디하이드로클로라이드 (75 mg, 2 단계 동안 54%)를 제공하였다.
Figure pct00162
단계 4: (S)-2-아미노-N-((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)프로펜아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-2, 단계 5-6에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00163
단계 5: (4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 화합물 I-1, 단계 6-7에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00164
단계 6: 아르곤 대기 하에서 DCM (1 mL) 및 Et3N (0.1 mL) 중의 (2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (35 mg, 0.048 mmol)의 교반된 용액에 에틸 브로마이드 (0.017 ml, 0.24 mmol)를 추가하였다. 실온에서 18 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 이동상으로서 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 아민-컬럼 상에서 정제하여 (2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-에틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (12 mg, 47%)를 수득하였다.
실시예 28
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-에틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 I-27)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-에틸피롤리딘-2-카르복스아미드를 화합물 I-26에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 29
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-30)의 제조
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-(((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 상업적으로 이용 가능한 (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메탄아민을 사용하여 화합물 I-10에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 30
(2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)포스폰산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-39)의 제조
Figure pct00165
단계 1: DMF (35 mL, 0.42 M) 중의 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-2-카르복실산 (4.5 g, 14.7 mmol)의 용액에 HOBt (2.2 g, 16.2 mmol), DIEA (3 mL), 및 EDC (3.1 g, 16.2 mmol)를 추가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 벤질 L-알라닌 하이드로클로라이드 (3.5 g, 16.2 mmol)를 추가하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% KHSO4 용액으로 분할하였다. 유기층을 분리시키고 H2O 및 sat. aq NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트-헥산; 컬럼으로부터 용출되는 3rd UV-활성 물질)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (2.59 g, 34% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00166
단계 2: DCM (2 mL) 중의 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 TFA (1 mL)를 추가하고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시켜 벤질 ((2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 (201 mg, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00167
단계 3: DMF (2 mL)에 용해된 (2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 (70 mg, 0.15 mmol)에 K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol)를 추가하고 30 min 동안 교반하였다. 상기 혼합물에, 디에틸 (2-브로모에틸)포스포네이트 (0.2 mL)를 추가하고 50 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 미정제 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 X 20 mL). 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고 아르곤 하에서 10% Pd/C (7 mg)로 채웠다. 반응물을 H2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 Celite 위에서 여과하고 메탄올로 세척하고 진공 하에서 농축시켜 ((2R,4S)-1-(2-(디에톡시포스포릴)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라닌을 수득하였다. 미정제 물질을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00168
단계 4: DCM (5 mL) 중의 (2R,4S)-1-(2-(디에톡시포스포릴)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (50 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 NHS (13 mg, 0.11 mmol)를 용해될 때까지 실온에서 교반하면서 추가하였다. DCC (23 mg, 0.11 mmol)를 추가하고 1 h 동안 교반한 다음 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메탄아민 (32 mg, 0.22 mmol)을 초음파 처리와 함께 추가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 여과하고 건조할 때까지 증발시켰다. 아민 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 디에틸 (2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)포스포네이트 (70 mg, 2 단계에 걸쳐 82% 수율)를 흰색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00169
단계 5: DCM 중의 디에틸 (2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)포스포네이트 (70 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 TMSBr (1 mL)을 추가하고 40 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링한 다음 0 ℃에서 MeOH (2 mL)로 서서히 퀸칭하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 MeOH에 재현탁시키고 HPLC에 의해 정제하여 흰색 고체로서 (2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)포스폰산 디-트리플루오로아세테이트 (71 mg, 80% 수율)를 수득하였다.
실시예 31
에틸 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로파노에이트 (화합물 I-31)의 제조
Figure pct00170
단계 1: tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (2.59 g, 5.54 mmol) (화합물 I-39, 단계 1에 대한 절차에 따라 제조됨)의 용액을 아르곤의 흐름으로 2 min 동안 탈기시켰다. 10% Pd/C (130 mg)를 추가하고 1 min 동안 진공을 끌어당겼다. H2의 풍선을 추가하고 반응을 시작 물질의 소모에 대해 1.5 h 동안 모니터링하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 증발시켜 ((2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (1.8 g, 86%)을 제공하였다.
Figure pct00171
단계 2: DCM 중의 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 DCC (109 mg, 0.53 mmol), NHS (61 mg, 0.53 mmol)를 추가하고 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 벤질 ((4-(아미노메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드 (170 mg, 0.53 mmol)를 sat. NaHCO3에 현탁시키고 반응 혼합물에 추가하고 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM (3 X 20 mL)으로 추출하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (100 % 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 53% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00172
단계 3: DCM (5 mL) 중의 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.5 mL)를 추가하고 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00173
단계 4: 아르곤 대기 하에서 DCM (2 mL) 및 Et3N (0.8 mL) 중의 벤질 (이미노(4-(((S)-2-((2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 에틸-3-브로모프로피오네이트 (0.2 ml)를 추가하였다. 실온에서 24 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 아민 컬럼 상에서 정제하여 흰색 고체로서 에틸 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로파노에이트 (70 mg, 78% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00174
단계 5: MeOH (15 mL) 중의 에틸 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로파노에이트 (55 mg, 0.085 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (15 mg)를 추가하고 H2 하에서 2 h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 유기 잔류물을 농축시켜 흰색 고체로서 에틸 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로파노에이트 (43 mg, 100%)를 수득하였다.
실시예 32
에틸 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로파노에이트 (화합물 I-28)의 제조
Figure pct00175
단계 1: (2R,4S)-N-((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드를 상업적으로 이용 가능한 (5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 및 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 I-31, 단계 1에 대한 절차에 따라 합성됨)를 사용하여 화합물 I-31, 단계 2를 합성하기 위해 기재된 절차에 따라 합성하였다.
단계 2: 에틸 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로파노에이트를 화합물 I-31에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 33
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로판산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-32)의 제조
Figure pct00176
실온에서 THF (2 mL) 중의 에틸 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로파노에이트 (20 mg, 0.04 mmol, 화합물 I-31에 대한 절차에 따라 제조됨)의 교반된 용액에 물 2 ml에 용해된 LiOH (15 mg)를 추가하고 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA로 산성화하고 HPLC에 의해 정제하여 흰색 고체로서 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로판산 디-트리플루오로아세테이트 (15 mg, 53% 수율)를 수득하였다.
실시예 34
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로판산 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-29)의 제조
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로판산 트리플루오로아세테이트를 화합물 I-32를 합성하기 위한 절차를 사용하여 화합물 I-56으로부터 합성하였다.
실시예 35
2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-33)의 제조
Figure pct00177
단계 1: 실온에서 CH2Cl2 (55 mL) 중의 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (1.96 g, 10.38 mmol)의 교반된 용액에 NHS (1.25 g, 10.89 mmol)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물에, DCC (2.25 g 10.9 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 5-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-2-아민을 반응 혼합물에 추가하고 5 min 동안 초음파 처리하였다. 5-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-2-아민을 완전히 용해시키고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 흰색 고체로서 tert-부틸 (S)-(1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (2.35 g, 70% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00178
단계 2: tert-부틸 (S)-(1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (2.35 g, 7.62 mmol)에 MeOH-HCl (2 M, 19 mL)의 용액을 실온에서 교반하면서 추가하였다. 1 h 동안 교반한 후, 용액을 건조할 때까지 증발시키고 MeOH (50 mL)를 추가하고 건조할 때까지 증발시켜 잔류 HCl 가스를 제거하여 황백색 고체 (흡습성)로서 (S)-2-아미노-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)프로판아미드 하이드로클로라이드 (1.60 g, 90% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00179
단계 3: tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트를화합물 I-17, 단계3에 대한 절차에 따라 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 I-2, 단계 1-4)으로부터 합성하였다.
Figure pct00180
단계 4: (2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 합성하였다.
단계 5: 화합물 I-32에 대한 절차에 따른 2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트의 합성이 이어졌다.
실시예 36
2-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-34)의 제조
화합물 I-32에 대한 절차에 따른 2-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트의 합성이 이어졌다.
실시예 37
2-((2R,4R)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-35)의 제조
Figure pct00181
단계 1: 벤질 (이미노(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-페닐피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트를 화합물 I-31, 단계 2-3의 합성에 대한 절차에 따라 ((2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (100 mg, 0.27 mmol, 화합물 I-1, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 제조됨)으로부터 합성하였다.
Figure pct00182
단계 2: 2-((2R,4R)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피롤리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트의 합성을 화합물 I-31, 단계 4 및 화합물 I-32에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 38
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-1-일)프로판산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-36)의 제조
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-1-일)프로판산 디-트리플루오로아세테이트의 합성을 화합물 I-23에 대해 기재된 바와 같이 벤질 ((4-(((S)-2-((2R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트로부터 시작하여 화합물 I-32에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 39
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-1-일)프로판산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-37)의 제조
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(4-플루오로벤질)피롤리딘-1-일)프로판산 디-트리플루오로아세테이트의 합성을 벤질 ((4-(((S)-2-((2R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트로부터 시작하여 화합물 I-36에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 40
(2-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)포스폰산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-38)의 제조
(2-((2R,4S)-2-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)포스폰산 디-트리플루오로아세테이트의 합성을 최종 탈보호 단계가 화합물 I-39, 단계 5에 대한 절차를 사용하여 수행되었다는 것을 제외하고 화합물 I-32에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 41
(3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로필)포스폰산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-40)의 제조
(3-((2R,4S)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로필)포스폰산 트리플루오로아세테이트의 합성을 (2R,4S)-N-((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드로 시작하여 화합물 I-32에 대한 절차에 따라 실행하였다. 최종 탈보호 단계를 화합물 I-39, 단계 5에 대한 절차를 사용하여 수행하였다.
실시예 42
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(2-(메틸설폰아미도)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-41)의 제조
Figure pct00183
단계 1: DMF (2 mL) 중의 (2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 (154 mg, 0.32 mmol, 화합물 I-39, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 제조됨)의 용액에 K2CO3 (200 mg, 1.44 mmol)을 추가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, N-(2-브로모에틸)메탄설폰아미드 (130 mg, 0.64 mmol)를 추가하고 70 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 미정제 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 X 20 mL) 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00184
단계 2: DCM (15 mL) 중의 ((2R,4S)-1-(2-(메틸설폰아미도)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (75 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 NHS (22 mg, 0.19 mmol)를 용해될 때까지 실온에서 교반하면서 추가하였다. DCC (42 mg, 0.19 mmol)를 추가하고 1 h 동안 교반한 다음 5-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-2-아민 (26 mg, 0.19 mmol)을 초음파 처리하면서 추가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 여과하고 건조할 때까지 증발시켰다. 역상 HPLC 크로마토그래피에 의한 정제로 (2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(2-(메틸설폰아미도)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (30 mg, 2 단계에 걸쳐 18% 수율)를 흰색 고체로서 제공하였다.
실시예 43
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(2-(메틸설폰아미도)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-42)의 제조
단계 2에서 상업적으로 이용 가능한 (1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메탄아민이 사용되었다는 것을 제외하고 화합물 I-41에 대한 절차에 따라 (2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(2-(메틸설폰아미도)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 합성이 이어졌다.
실시예 44
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(2-(메틸설폰아미도)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-43)의 제조
Figure pct00185
단계 1: 벤질 ((4-(아미노메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 (화합물 I-13, 단계 5-9에 대한 절차에 따라 합성됨)를 사용하여 화합물 I-41, 단계 2에 대한 절차에 따라 벤질 (이미노(4-(((S)-2-((2R,4S)-1-(2-(메틸설폰아미도)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트의 합성이 이어졌다.
Figure pct00186
단계 2: (2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(2-(메틸설폰아미도)에틸)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드의 합성을 최종 화합물이 역상 HPLC 시스템 상에서 정제되었다는 것을 제외하고 화합물 I-31, 단계 5에 대한 절차에 따라 실행하였다.
실시예 45
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-사이클로프로필벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-44)의 제조
Figure pct00187
단계 1: 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-브로모벤질)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 화합물 I-2, 단계 1-3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00188
단계 2: 교반 막대 및 중격이 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-브로모벤질)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (150 mg, 0.31 mmol), 사이클로프로필 보론산 (82 mg, 0.95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.015 mmol), 3염기 칼륨 포스페이트 (202 mg, 0.95 mmol), 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 추가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 10 min 동안 용액을 통해 N2를 버블링하여 탈기시켰다. 그 다음에 반응물을 90 ℃로 12 h 동안 가열하였다. rt로 냉각시키면, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 용출시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 끈적거리는 액체로서 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-사이클로프로필벤질)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (60 mg, 43% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00189
단계 3: MeOH (2 mL) 중의 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-사이클로프로필벤질)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액을 Ar 가스로 5분 동안 버블링하였다. 10% Pd/C (6 mg)를 반응 혼합물에 추가하고 반응물을 1 atm의 H2 하에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 (0.2 μm 주사기 여과기) 여과물을 진공 하에서 농축시켜 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-사이클로프로필벤질)피롤리딘-2-카르복실산 (40 mg, 85% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00190
단계 4: 실온에서 CH2Cl2 (55 mL) 중의 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (1.96 g, 10.38 mmol)의 용액에 NHS (1.25 g, 10.89 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물에, DCC (2.25 g, 10.9 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 5-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-2-아민 (1.42 g, 10.38 mmol)을 반응 혼합물에 추가하고 5 min 동안 초음파 처리하였다. 5-(아미노메틸)-6-메틸피리딘-2-아민을 완전히 용해시키고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH-CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로서 tert-부틸 (S)-(1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (2.35 g, 70% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00191
단계 5: 시작 물질의 소모에 대해 모니터링하는 동안 (약 1 h) tert-부틸 (S)-(1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (2.35 g, 7.62 mmol)에 MeOH-HCl (19 mL, 2 M)의 용액을 실온에서 교반하면서 추가하였다. 용액을 건조할 때까지 증발시키고 MeOH (50 mL)를 추가하고 건조할 때까지 증발시켜 잔류 HCl 가스를 제거하여 황백색 고체 (흡습성)로서 (S)-2-아미노-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)프로판아미드 디하이드로클로라이드 (1.60 g, 76% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00192
단계 6: rt에서 무수 DMF (1 mL) 중의 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-사이클로프로필벤질)피롤리딘-2-카르복실산 (40 mg, 0.11 mmol)의 용액에 HOBt (16 mg, 0.11 mmol), DIEA (0.07 mL, 0.42 mmol) 및 EDC (22 mg, 0.11 mmol)를 추가하였다. 동일한 온도에서 30 min 동안 교반한 후, (S)-2-아미노-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)프로판아미드 디하이드로클로라이드 (26 mg, 0.12 mmol)를 반응 혼합물에 추가하고 밤새도록 교반하였다. 용액을 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 10% KHSO4 (5 mL)로 분할하였다. 유기층을 분리하고 sat. NaHCO3 용액 (10 ml)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH-CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체로서 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-사이클로프로필벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (49 mg, 80% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00193
단계 7: 시작 물질의 소모에 대해 모니터링하는 동안 (약 1 h) tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-사이클로프로필벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (49 mg, 0.09 mmol)에 MeOH-HCl (2.0 mL, 3 M)의 용액을 실온에서 교반하면서 추가하였다. 용액을 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 (2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-사이클로프로필벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (22.2 mg, 67% 수율)를 제공하였다.
실시예 46
메틸 3-(((3S,5R)-5-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조에이트 디하이드로클로라이드 (화합물 I-47)의 제조
Figure pct00194
단계 1: 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-브로모벤질)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 화합물 I-2 단계 1-3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00195
단계 2: 교반 막대가 장착된 25 mL 바이알을 공기 중에서 (CO2H·H2O)2 (80 mg, 0.63 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 0.0042), 잔트포스 (2.5 mg, 0.0042), 벤질 (2R,4S)-4-(3-브로모벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.42 mmol), Ac2O (60 μL, 0.633 mmol), DIEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 및 DMF (2.0 mL)로 채웠다. 튜브를 Teflon® 고압 밸브로 빠르게 밀봉하고, 액체 질소에서 냉동시키고, 비운 다음 N2로 다시 충전하였다 (5회). 100 ℃에서 6 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 2 M HCl (5 mL, 1회)로 산성화하고, 소금물 (5 mL, 2회)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 3-(((3S,5R)-5-((벤질옥시)카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 (45 mg, 25% 수율)을 제공하였으며 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00196
단계 3: 0 ℃에서 DMF (1 mL) 중의 3-(((3S,5R)-5-((벤질옥시)카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 (45 mg, 0.10 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (27.6 mg, 0.20 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (12 μL, 0.20 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 벤질 (2R,4S)-4-(3-(메톡시카르보닐)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (50 mg, 99%)를 제공하였다.
Figure pct00197
단계 4: 메틸 3-(((3S,5R)-5-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조에이트 디하이드로클로라이드를 최종 생성물이 추가의 정제 없이 제출되었다는 것을 제외하고 화합물 I-44 단계 3-7에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 47
3-(((3S,5R)-5-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-48)의 제조
Figure pct00198
단계 1: 실온에서 THF (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 메틸 3-(((3S,5R)-5-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조에이트 (23 mg, 0.057 mmol)의 용액에 LiOH (12 mg, 0.507 mmol)를 추가하였다. 동일한 온도에서 밤새도록 교반한 후, TFA를 반응 혼합물에 추가하여 pH를 ~3-4로 조정하였다. 용액을 건조할 때까지 증발시키고 결과로 생성된 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 3-(((3S,5R)-5-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 디-트리플루오로아세테이트 (13.3 mg, 56% 수율)를 제공하였다.
실시예 48
메틸 4-(((3S,5R)-5-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조에이트 디하이드로클로라이드 (화합물 I-50)의 제조
메틸 4-(((3S,5R)-5-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조에이트 디하이드로클로라이드를 화합물 I-47에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 49
4-(((3S,5R)-5-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-51)의 제조
4-(((3S,5R)-5-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-48에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 50
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-53)의 제조
Figure pct00199
단계 1: 0 ℃에서 DMF (20 mL) 중의 4-(하이드록시메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (700 mg, 5.02 mmol)의 용액에 PBr3 (0.33 mL, 3.51 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 추가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 50 mL). 조합된 유기 추출물을 Na2SO4를 사용하여 철저하게 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(브로모메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (707 mg 미정제, 3.51 mmol)을 제공하였으며 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00200
단계 2: 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 화합물 I-2 단계 1-3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00201
단계 3: (2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-44 단계 3-7에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 51
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-46)의 제조
Figure pct00202
단계 1: THF (6.35 mL) 중의 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (410 mg, 1.27 mmol), 4-브로모페놀 (242 mg, 1.39 mmol) 및 TPP (367 mg, 1.39 mmol)의 용액에 DIAD (0.27 mL, 1.39 mmol)를 추가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고체로서 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(4-브로모페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (533 mg, 88% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00203
단계 2: (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복실산을 화합물 I-44, 단계 3에 대한 절차에 따라 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(4-브로모페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 합성하였다.
Figure pct00204
단계 3: (2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 화합물 I-44, 단계 6-7에 대한 절차에 따라 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복실산으로부터 합성하였다.
실시예 52
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-((3-클로로프로필)카르바모일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-49)의 제조
Figure pct00205
단계 1: 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-(3-브로모벤질)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 화합물 I-2, 단계 1-3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00206
단계 2: 교반 막대가 장착된 25 mL 바이알을 공기 중에서 (CO2H·H2O)2 (80 mg, 0.63 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 0.0042), 잔트포스 (2.5 mg, 0.0042), 벤질 (2R,4S)-4-(3-브로모벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.42 mmol), Ac2O (60 μL, 0.633 mmol), DIEA (0.11 mL, 0.63 mmol), 및 DMF (2.0 mL)로 채웠다. 튜브를 Teflon® 고압 밸브로 빠르게 밀봉하고, 액체 질소에서 냉동시키고, 비운 다음 N2로 다시 충전하였다 (5회). 100 ℃에서 6 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 2 M HCl (5 mL, 1회)로 산성화하고, 소금물 (5 mL, 2회)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 3-(((3S,5R)-5-((벤질옥시)카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 (45 mg, 25% 수율)을 제공하였으며 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00207
단계 3: 0 ℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중의 3-(((3S,5R)-5-((벤질옥시)카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 (45 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.70 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.34 μL, 0.40 mmol), 아제티딘 (30 mg, 0.5 mmol)에 이어서, DMF (2 방울)을 Ar 하에서 추가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 -헥산)에 의해 정제하여 벤질 (2R,4S)-4-(3-(아제티딘-1-카르보닐)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (31 mg, 61% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00208
단계 4: tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-(아제티딘-1-카르보닐)벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트를 화합물 I-44, 단계 3-6에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00209
단계 5: 실온 시작 물질의 소모에 대해 모니터링하는 동안 (2 h) tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-(아제티딘-1-카르보닐)벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.12 mmol)에 IPA-HCl (3.0 mL, 6 M)의 용액을 실온에서 교반하면서 추가하였다. 미정제 LCMS는 2개의 생성물을 나타냈다. 용액을 건조할 때까지 증발시키고 결과로 생성된 미정제 반응 혼합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 두 화합물을 분리하였다. (2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-((3-클로로프로필)카르바모일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 염 (10 mg, 16% 수율)을 먼저 HPLC로부터 흰색 고체로서 용출시켰다. 제2 분획으로서 (2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-(아제티딘-1-카르보닐)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (9.3 mg, 17% 수율)를 HPLC로부터 흰색 고체로서 용출시켰다.
실시예 53
메틸 3-(((3S,5R)-5-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조에이트 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-54)의 제조
Figure pct00210
단계 1: (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-(메톡시카르보닐)벤질)피롤리딘-2-카르복실산을 화합물 I-44, 단계 3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00211
단계 2: 메틸 3-(((3S,5R)-5-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조에이트 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-13, 단계 5-14에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 54
3-(((3S,5R)-5-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-55)의 제조
Figure pct00212
단계 1: 3-(((3S,5R)-5-(((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-3-일)메틸)벤조산 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-48, 단계 2에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 55
(R)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(1-페닐사이클로프로필)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-52)의 제조
Figure pct00213
단계 1: (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(1-페닐사이클로프로필)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복실산을 화합물 I-76, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00214
단계 2: (R)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(1-페닐사이클로프로필)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 반응물이 단계 14에서 30 min 동안 교반되었다는 것을 제외하고 화합물 I-13, 단계 5-14에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 56
(2R,4S)-4-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-56)의 제조
Figure pct00215
단계 1: 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 화합물 I-44, 단계 1-3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00216
단계 2: (2R,4S)-4-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-54, 단계 2-3에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 57
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)-4-벤질피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-57)의 제조
Figure pct00217
단계 1-2: (S)-2-아미노-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-3-하이드록시프로판아미드 디하이드로클로라이드를 적절한 시작 물질을 사용하여 화합물 I-44에 대한 절차의 단계 4-5에 따라 흰색 결정형 고체 (1.09 g, 2 단계에 걸쳐 86% 수율)로서 제조하였다.
Figure pct00218
단계 3-4: 최종 단계 이후 정제가 없다는 것을 제외하고 적절한 시작 물질을 사용하여 화합물 I-44, 단계 6-7에 대한 절차에 따라 흰색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (40.4 mg, 2 단계에 걸쳐 66% 수율).
실시예 58
(S)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-3-((2R,4S)-4-벤질피롤리딘-2-카르보닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-58)의 제조
Figure pct00219
단계 1: 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 (S)-2-아미노-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-3-하이드록시프로판아미드 디하이드로클로라이드 (480 mg, 1.6 mmol), DIEA (1.27 mL, 73 mmol) 및 DCM (10 mL)으로 채운 다음, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리포스젠 (297 mg, 1.0 mmol)을 교반 혼합물에 추가한 다음, 반응물을 밤새도록 서서히 실온으로 가온하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 H2O로 퀸칭하고, DCM으로 희석하고 분리하였다. 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고 크로마토그래피 (0-100% [MeOH/CH2Cl2 중의 5% 7 N NH3]-CH2Cl2)에 의해 정제하여 흰색 고체로서 (S)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복스아미드 (40 mg, 16% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00220
단계 2-3: 화합물 I-44, 단계 4에 대한 절차에 따라 및 적절한 시작 물질을 사용하여 화합물 I-39, 단계 2에 대한 절차에 따라 흰색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (40.4 mg, 2 단계에 걸쳐 66% 수율).
실시예 59
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-((이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-59)의 제조
Figure pct00221
단계 1: 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메탄아민을 적절한 시작 물질을 사용하여 화합물 I-4에 대한 절차의 단계 1에 따라 담록색 고체로서 제조하였다 (82 mg, quant.).
Figure pct00222
단계 2-3: prep-HPLC (ACN/H2O + TFA)에 의한 정제를 제외하고 적절한 시작 물질을 사용하여 화합물 I-44에 대한 절차의 단계 4-5에 따라 황색 과립형 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (3.2 mg, 31% 수율).
실시예 60
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-(((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-60)의 제조
Figure pct00223
단계 1: tert-부틸 (2R,4S)-4-벤질-2-(((S)-1-((이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.055 mmol, 화합물 I-59에 대한 절차에 따라 제조됨)를 CHCl3 (1 mL)에 용해시키고 실온에서 NCS (8.1 mg, 0.06 mmol)로 처리하였다. 결과로 생성된 혼합물을 16 h 동안 교반한 다음, 농축시키고 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 흰색 고체로서 tert-부틸 (2R,4S)-4-벤질-2-(((S)-1-(((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (16 mg, 74% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00224
단계 2: 적절한 시작 물질을 사용하여 화합물 I-44, 단계 5에 대한 절차에 따라 흰색 과립형 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (7 mg, 42% 수율).
실시예 61
(R)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-((2S,4R)-4-(4-브로모벤질)피롤리딘-2-카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-61)의 제조
Figure pct00225
단계 1: DMF (2 mL) 중의 (2S,4R)-4-(4-브로모벤질)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (83 mg, 0.22 mmol, 화합물 I-12에 대한 절차에 따라 제조됨)의 교반 용액에 HATU (99 mg, 0.26 mmol) 및 DIEA (115 μL, 0.66 mmol)를 추가하였다. 실온에서 10 min 동안 교반한 후, 메틸 (R)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (43 mg, 0.26 mmol)를 추가하고 결과로 생성된 혼합물을 추가로 1.5 h 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고 10% aq. KHSO-4, 소금물 및 sat. NaHCO3로 세척한 다음, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 결과로 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (30-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸 (2S,4R)-4-(4-브로모벤질)-2-((R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (91 mg, 78% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00226
단계 2: THF (1.5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중의 tert-부틸 (2S,4R)-4-(4-브로모벤질)-2-((R)-4,4-디플루오로-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (91 mg, 0.17 mmol)의 용액에 LiOH (11 mg, 0.43 mmol)를 추가하였다. 실온에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 수용액에 10% KHSO4 용액을 추가하고, 결과로 생성된 ppt를 진공 여과를 통해 수거하고 헥산으로 세척하여 흰색 분말로서 (R)-1-((2S,4R)-4-(4-브로모벤질)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (84 mg, 95% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00227
단계 3-4: 적절한 시작 물질을 사용하여 화합물 I-44, 단계 4-5에 대한 절차에 따라 흰색 솜털같은 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (22 mg, 48% 수율).
실시예 62
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-67)의 제조
Figure pct00228
단계 1: 0 ℃에서 무수 디클로로메탄 (140 mL, 0.25 M) 중의 N-Boc-D-아스파르트산 1-(tert-부틸) 에스터 (10 g, 35 mmol) 및 멜드럼 산(Meldrum's acid) (5 g, 35 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아미노-4-피리딘 (6.3 g, 52 mmol)에 이어서, EDC (10 g, 52 mmol)를 추가하였다. 온도를 0 ℃로 1 h 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응 완료시 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 1 N KHSO4로 4x 세척하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축시키고 진공 하에서 엄격히 건조시켰다. 그 다음에 미정제 혼합물을 무수 톨루엔 (350 mL, 0.1 M)에 용해시키고 가열하여 환류시킨다. 반응의 완료시 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 하에서 농축시켜 연노랑색 고체로서 디-tert-부틸 (R)-4,6-디옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.34 g, 95%)를 제공하였다.
Figure pct00229
단계 2: 0 ℃에서 무수 디클로로메탄 (110 mL, 0.3 M) 중의 디-tert-부틸 (R)-4,6-디옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.34 g, 33 mmol)의 용액에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (14 g, 40 mmol)에 이어서 N,N-디아이소프로필에틸아민 (12 mL, 66 mmol)을 추가하였다. 0 ℃에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 흰색 고체로서 디-tert-부틸 (R)-6-옥소-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (11.5 g, 78%)를 제공하였다.
Figure pct00230
단계 3: THF (28 mL, 0.04 M) 중의 디-tert-부틸 (R)-6-옥소-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (500 mg, 1.1 mmol), 4-플루오로보론산 (230 mg, 1.65 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (40 mg, 0.055 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트 용액 (2 N 수성, 16 mL, 0.07 M)을 추가하였다. 그 다음에 용액에 아르곤을 10분 동안 살포하고 반응이 완료될 때까지 40 ℃로 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 분할하였다. 그 다음에 유기 용매를 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 흰색 고체로서 디-tert-부틸 (R)-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (410 mg, 93%)를 제공하였다.
Figure pct00231
단계 4: 에틸 아세테이트 (5 mL, 0.2 M) 중의 디-tert-부틸 (R)-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (410 mg, 1 mmol) 및 10% Pd/C (41 mg)의 용액에 아르곤을 10분 동안 살포한 후 이어서, 수소를 10 min 동안 살포하였다. 반응 혼합물을 H2 하에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물에 아르곤을 10 min 동안 살포하고 Celite 위에서 여과하였다. 그 다음에 여과물을 진공 하에서 농축시켜 흰색 고체로서 디-tert-부틸 (2R,4R)-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트를 제공하였으며 이것을 추가의 정제 없이 이월하였다.
Figure pct00232
단계 5: 0 ℃에서 무수 THF (6.3 mL, 0.16 M) 중의 미정제 디-tert-부틸 (2R,4R)-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (395 mg, 1 mmol)의 용액에 보란-디메틸설파이드 (THF 중에서 2 M, 2.6 mL, 5.2 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 가온하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 1 mL 메탄올을 추가하여 반응을 퀸칭하였다. 10분 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 흰색 고체로서 디-tert-부틸 (2R,4S)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (260 mg, 2 단계에 걸쳐 66%)를 제공하였다.
Figure pct00233
단계 6: 디-tert-부틸 (2R,4S)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (260 mg, 0.69 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중에서 4 M, 3.4 mL)을 추가하고 LCMS에 의해 모니터링된 바와 같이 반응이 완료될때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 농축시키고 디옥산 (1.3 mL, 0.5 M) 및 수성 나트륨 하이드록시드 (1 N, 2.8 mL, 0.25 M)에 재용해시켰다. Boc2O (160 mg, 0.72 mmol)를 추가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 칼륨 바이설페이트로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 그 다음에 유기층을 진공 하에서 농축시켜 흰색 고체로서 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-2-카르복실산 (159 mg, 2 단계에 걸쳐 71%)을 제공하였다.
Figure pct00234
단계 7: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (7.4 mL, 0.05 M) 중의 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.3 mmol) 및 (S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-아미늄 클로라이드 (145 mg, 0.37 mmol, 화합물 I-13, 단계 5-11에 따라 제조됨)의 용액에 디아이소프로필에틸아민 (220 μL, 1.2 mmol)에 이어서 하이드록시벤조트리아졸 (50 mg, 0.37 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (71 mg, 0.37 mmol)를 추가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음 sat. NH4Cl, sat. NaHCO3, 물 (2회), 및 소금물로 희석하였다. 그 다음에 유기층을 농축시키고 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 정제하여 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 54%)를 제공하였다.
Figure pct00235
단계 8: 디클로로메탄 (400 μL, 0.2 M) 중의 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.08 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (130 μL, 1.7 mmol)을 추가하였다. 1-3 h 동안 교반한 후, LCMS에 의해 모니터링된 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 건조할 때까지 농축시키고 10% Pd/C (20 mg)가 추가된 무수 메탄올 (800 μL, 0.1 M)에 재용해시켰다. 반응 혼합물에 아르곤을 10분 동안 살포한 후 이어서, H2를 10분 동안 살포하였다. LCMS에 의해 모니터링된 반응 완료까지 반응 혼합물을 H2 하에서 대략 30 min 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물에 아르곤을 10분 동안 살포하고 Celite 위에서 여과하였다. 그 다음에 여과물을 진공 하에서 농축시켜 동결건조 후 흰색 고체 분말로서 디-tert-부틸 (2R,4R)-4-(4-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (53.6 mg, 2 단계에 걸쳐 quant.)를 제공하였다.
실시예 63
(2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-68)의 제조
(2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 64
(2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-69)의 제조
(2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 65
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-70)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 66
(2R,4S)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-71)의 제조
(2R,4S)-4-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 67
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-72)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 68
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 트리-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-73)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 트리-트리플루오로아세테이트를 단계 7에서, (S)-N-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-2-아미노프로판아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-2, 단계 1-6을 합성하기 위한 절차에 따라 제조됨)가 아민 커플링 파트너로서 사용되었다는 것을 제외하고 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다. 추가적으로 단계 8에서, 수소 첨가는 수행되지 않았다.
실시예 69
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-74)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-73에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 70
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-75)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 단계 8에서, 아이소프로판올 중의 HCl이 트리플루오로아세트산 대신에 사용되고 무수 메탄올이 용매로서 사용되었다는 것을 제외하고 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 71
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-모르폴리노페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-76)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-모르폴리노페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 72
(2R,4S)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-77)의 제조
(2R,4S)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 73
(2R,4S)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-78)의 제조
(2R,4S)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 단계 7에서, (S)-2-아미노-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)프로판아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-44, 단계 4 및 화합물 I-1, 단계 7에 대한 절차에 따라 제조됨)가 아민 커플링 파트너로서 사용되었다는 것을 제외하고 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다. 추가적으로, 단계 8에서, 수소 첨가는 수행되지 않았다.
실시예 74
(2R,4S)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-79)의 제조
(2R,4S)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 단계 7에서, (S)-2-아미노-N-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)프로판아미드 디트리플루오로아세테이트가 아민 커플링 파트너로서 사용되었다는 것을 제외하고 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다. 추가적으로, 단계 8에서, 수소 첨가는 수행되지 않았다.
실시예 75
(2R,4S)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-80)의 제조
(2R,4S)-4-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 단계 7에서, (S)-N-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-2-아미노프로판아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-2, 단계 1-6에 따라 제조됨)가 아민 커플링 파트너로서 사용되었다는 것을 제외하고 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다. 추가적으로, 단계 8에서, 수소 첨가는 수행되지 않았다.
실시예 76
(S)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-((2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-63)의 제조
(S)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-((2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 단계 7에서, 아미드 커플링이 HATU를 사용하여 수행되었다는 것을 제외하고 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다.
시작 물질의 소모에 대해 모니터링하는 동안 (16 h) DMF (430 μL, 0.3 M) 중의 (S)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (46 mg, 0.16 mmol, 시작 물질로서 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산을 사용하여 화합물 I-44, 단계 4-5에 대한 절차에 따라 제조됨), (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-2-카르복실산 (0.13 mmol), DIEA (120 μL, 0.7 mmol)에 HATU (74 mg, 0.2 mmol)를 실온에서 교반하면서 추가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 sat. aq NH4-Cl로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추가로 2회 추출한 다음, 유기층을 H2O 및 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 결과로 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용한 다음, MeOH/CH2Cl2를 사용하여 아민 컬럼 상에서 정제하여 황백색 필름으로서 tert-부틸 (2R,4S)-2-((S)-2-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르보닐)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 디-트리플루오로아세테이트 (43 mg, 53%)를 수득하였다. 이 생성물을 화합물 I-67 단계 8에 대한 절차에 따라, 하지만 수소 첨가 없이 추가로 탈보호하였다.
실시예 77
(S)-1-((2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)피롤리딘-2-카르보닐)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-62)의 제조
(S)-1-((2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)피롤리딘-2-카르보닐)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 단계 7에서 커플링에 사용된 산이 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 I-2, 단계 1-4에 대한 절차에 따라 제조됨)이라는 것을 제외하고 화합물 I-63에 대한 단계 7의 절차에 따라 합성하였다.
실시예 78
(S)-1-((2R,4R)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-2-카르보닐)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-64)의 제조
(S)-1-((2R,4R)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-2-카르보닐)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 단계 7에서 커플링에 사용된 산이 (2R,4R)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)피롤리딘-2-카르복실산 (화합물 I-13, 단계 1-4에 대한 절차에 따라 제조됨)이라는 것을 제외하고 화합물 I-62에 대한 단계 7의 절차에 따라 합성하였다.
실시예 79
(S)-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1-((2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-66)의 제조
(S)-N-(4-카르밤이미도일벤질)-1-((2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)아제티딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 단계 7에서, 벤질 (S)-((4-((아제티딘-2-카르복스아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드 (단계 10에서 시작 물질로서 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산을 사용하여 화합물 I-13, 단계 5-11에 대한 절차에 따라 제조됨)가 단계 7의 커플링 파트너로서 사용되었다는 것을 제외하고 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 80
(S)-1-((2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-2-카르보닐)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-65)의 제조
(S)-1-((2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-2-카르보닐)-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 단계 1에서, N-Boc-D-아스파르트산 1-메틸 에스터가 사용되었고, 단계 7에서, 벤질 (S)-((4-((아제티딘-2-카르복스아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드 (단계 4에서 시작 물질로서 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산을 사용하여 화합물 I-44, 단계 4-5에 대한 절차에 따라 제조됨)이 단계 7의 커플링 파트너로서 사용되었다는 것을 제외하고 화합물 I-67에 대한 절차에 따라 합성하였다. 추가적으로, 단계 6 대신에, 사포닌화를 수행하였다.
시작 물질의 소모에 대해 모니터링하는 동안 (16 h) THF (2.2 mL, 0.05 M), MeOH (1.1 mL, 0.1 M), H2O (1.1 mL, 0.1 M) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-3-일)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (43 mg, 0.11 mmol)에 LiOH·H2O (68 mg, 1.6 mmol)를 실온에서 교반하면서 추가하였다. 용액을 1 N HCl로 pH 3이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 3X 추출한 다음 Na2SO4 위에서 건조시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 결과로 생성된 잔류물을 추가의 정제 없이 이월하였다.
실시예 81
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-81)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-44에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 82
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-82)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-하이드로클로라이드를 화합물 I-25에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 83
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-83)의 제조
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 화합물 I-25에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 84
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-84)의 제조
(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 (S)-2-아미노-N-((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)프로판아미드 대신에 (S)-2-아미노-N-((3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)프로펜아미드를 사용한다는 것을 제외하고 화합물 I-44에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 85
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-메틸나프탈렌-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-80)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-메틸나프탈렌-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 화합물 I-44에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 86
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-시아노티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-86)의 제조
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-시아노티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 화합물 I-44에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 87
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-87)의 제조
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((4-클로로티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 화합물 I-44에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 88
(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-88)의 제조
대략 13% 미지의 부분입체이성질체를 함유하는 (2R,4S)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 화합물 I-44에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 89
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드 (화합물 I-89)의 제조
(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-((5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 디하이드로클로라이드를 화합물 I-44에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 90
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-90)의 제조
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-2, 단계 5-7 및 화합물 I-39, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 91
(2R,4S)-N-((S)-1-(((5-카르밤이미도일티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 염 (화합물 I-91)의 제조
Figure pct00236
단계 1: DCM (6 mL) 중의 ((2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (100 mg, 0.27 mmol) 및 DCC (60 mg, 0.29 mmol)로 이루어진 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 그 다음에 결과의 슬러리(slurry)를 포화된 수성 NaHCO3 (6 mL) 중의 5-(아미노메틸)티오펜e-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (60 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에 추가하고 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 분할하고 수성 부분을 DCM (3 X 40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 미정제 물질을 0-100% 헵탄/ 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 12 g)를 통해 정제하여 황백색 고체로서 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((5-시아노티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 97%)를 제공하였다.
Figure pct00237
단계 2: 메탄올 (2 mL) 중의 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((5-시아노티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.2 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (56 mg, 0.8 mmol)의 현탁액에 DIEA (139 μL, 0.8 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 69 ℃로 가열하고 이 온도에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 물 (5 mL)에서 분쇄하고 고체를 여과를 통해 수거하였다. 고체를 물 (2 X 5 mL)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 황백색 고체로서 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((5-((Z)-N'-하이드록시카르밤이미도일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 94%)를 제공하였다.
Figure pct00238
단계 3: 아세트산 (300 μL, 5.06 mmol) 중의 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((5-((Z)-N'-하이드록시카르밤이미도일)티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.13 mmol) 및 무수 아세트산 (19 μL, 0.20 mmol)의 용액을 10% Pd/C (7 mg)와 조합한 다음 수소 하에서 (1 atm) RT에서 밤새도록 유지하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, MeOH로 철저하게 세척하고 여과물을 건조할 때까지 진공 하에서 농축시켜 황백색 고체로서 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((5-카르밤이미도일티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 아세테이트 (40 mg, 53%)를 제공하였다.
Figure pct00239
단계 4: 6 M HCl/IPA (1 mL) 중의 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((5-카르밤이미도일티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 아세테이트 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액을 RT에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 예비 HPLC를 통해 정제하여 황백색 고체로서 (2R,4S)-N-((S)-1-(((5-카르밤이미도일티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (9.9 mg, 29%)를 제공하였다.
실시예 92
(2R,4S)-N-((S)-1-(((5-시아노티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물 I-92)의 제조
Figure pct00240
tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-(((5-시아노티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 실시예 91 단계 4에서 기재된 절차를 사용하여 처리하여 (2R,4S)-N-((S)-1-(((5-시아노티오펜-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (20 mg, 76%)를 제공하였다.
실시예 93
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-플루오로아세테이트 (화합물 I-95)의 제조
Figure pct00241
단계 1: Ar 하에서 THF (15 mL, 0.4 M) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.50 g, 6.16 mmol)의 -78 ℃ 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중에서 1.0 M, 7.40 mL, 7.40 mmol)를 서서히 추가하였다. 동일한 온도에서 1 h 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중의 코민스 시약 (2.99 g, 7.40 mmol)을 추가하고 추가로 1 h 동안 계속해서 교반하였다. -20 ℃에서 18 h 동안 교반한 후, 반응물을 20 mL H2O의 추가에 의해 퀸칭하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 추출물을 2 N NaOH 용액으로 세척하고, anhyd Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (1.85 g, 80% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00242
단계 2: 디옥산 (6 mL, 0.13 M) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (300 mg, 0.8 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (93 mg, 0.11 mmol) 및 피리딘-4-일보론산 (98 mg, 0.8 mmol)에 이어서 수용액으로서 (1.2 mL H2O 중의) K2CO3 (332 mg, 2.4 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 30 min 동안 교반하였으며 이 시간까지 용액은 주황색에서 시커먼 색으로 바뀌었으며, 이는 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 anhyd Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(피리딘-4-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (234 mg, 96% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00243
단계 3: MeOH (50 mL, 0.07 M) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(피리딘-4-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (234 mg, 0.77 mmol)를 Ar의 흐름으로 2 min 동안 탈기시켰다. 10% Pd/C (70 mg)를 추가하고, 진공을 1 min 동안 끌어당기고, H2의 풍선을 추가하였다. RT에서 16 h 동안 교반한 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 증발시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R,4S)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트, 235 mg, 99% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00244
단계 4: THF (20 mL), MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R,4S)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (235 mg, 0.76 mmol)의 용액에 LiOH (275 mg, 11.5 mmol)를 추가하였다. RT에서 3 h 동안 교반한 후, pH를 1 N HCl 11 mL를 사용하여 대략 3-4로 조정하고 혼합물을 농축시켰다. 수성 혼합물을 먼저 EtOAc로 추출한 다음에 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물로 세척하고, anhyd Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산 (7 mg, 3% 수율)을 제공하였으며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00245
단계 5: DMF (2 mL, 0.01 M) 중의 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산 (7 mg, 0.02 mmol)의 용액에 HOBt (4 mg, 0.03 mmol), DIEA (0.014 mL, 0.08 mmol) 및 EDC·HCl (5 mg, 0.06 mmol)를 추가하였다. 30 min 동안 교반한 후, 벤질 (S)-((4-((2-아미노프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드 (10 mg, 0.03 mmol, PCT 공개 번호 WO2019/231935에서 기재된 절차에 따라 제조됨)를 추가하였다. RT에서 16 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 10% KHSO4로 분할하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 H2O, sat. NaHCO3, 및 소금물로 세척하였다. anhyd Na2SO4 위에서 건조시킨 후, 유기층을 여과하고, 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 95% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00246
단계 6: CH2Cl2 (3 mL, 0.04 M) 중의 tert-부틸 (4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (74 mg, 0.12 mmol)의 0 ℃ 용액에 CH2Cl2 (3 mL) 중의 20% TFA를 추가하였다. RT에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 미정제 물질을 크로마토그래피 (0-100% [MeOH/CH2Cl2 중의 5% 7 N NH3]-CH2Cl2)에 의해 정제하여 벤질 (이미노(4-(((2S)-2-((4S)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트 (20 mg, 32% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00247
단계 7: MeOH (2 mL, 0.02 M) 중의 벤질 (이미노(4-(((2S)-2-((4S)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액을 Ar의 흐름으로 2 min 동안 탈기시켰다. 10% Pd/C (3 mg)를 추가하고, 진공을 1 min 동안 끌어당기고 H2의 풍선을 추가하였다. 3 h 동안 교반한 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 증발시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 (2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (15.1 mg, 67% 수율)를 제공하였다.
실시예 94
(2R,4R)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-94)의 제조
Figure pct00248
단계 1: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트를 실시예 93, 단계 2에 따라 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (167 mg, 0.45 mmol, 실시예 93, 단계 1에 따라 제조됨) 및 (3-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (67 mg, 0.45 mmol)으로부터 합성하였다 (107 mg, 72% 수율).
Figure pct00249
단계 2: CH2Cl2 (3 mL, 0.1 M) 중의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (107 mg, 0.32 mmol)의 0 ℃ 용액에 DIEA (0.11 mL, 0.64 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (0.03 mL, 0.38 mmol)를 추가하였다. RT에서 16 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 세척하고 CH2Cl2로 추출하여 미정제 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (120 mg, 100% 수율)를 제공하였으며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00250
단계 3: (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복실산 (115 mg, 92% 수율)을 실시예 93, 단계 4에 따라 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트 (120mg, 0.32 mmol)로부터 합성하였다.
Figure pct00251
단계 4: THF (2.5 mL) 및 MeOH (2.5 mL) 중의 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복실산 (115 mg, 0.32 mmol)의 용액에 Et3N (0.04 mL, 0.32 mmol)을 추가하고 Ar의 흐름으로 2 min 동안 탈기시켰다. 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (28 mg, 0.03 mmol)을 추가하고, 진공을 1 min 동안 끌어당기고 H2의 풍선을 추가하였다. 반응을 시작 물질의 소모에 대해 3일 동안 모니터링하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 sat. aq NaHCO3으로 희석하고 1 N NaOH로 pH를 대략 10으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척하고 유기층을 sat. aq NaHCO3로 세척하고 조합된 수층을 1 N HCl을 사용하여 pH 3-4가 되게 하였다. 수층을 이후에 EtOAc로 역추출하고 조합된 유기 추출물을 anhyd Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)피롤리딘-2-카르복실산 (107 mg, 96% 수율)을 제공하였다. 미정제 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00252
단계 5: tert-부틸 (4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (77 mg, 37% 수율)를 실시예 93, 단계 5에 따라 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)피롤리딘-2-카르복실산 (107 mg, 0.3 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00253
단계 6: 벤질 (이미노(4-(((2S)-2-((4R)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트 (67 mg, 100% 수율)를 실시예 93, 단계 6에 따라 tert-부틸 (4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (77 mg, 0.11 mmol)로부터 합성하였다.
Figure pct00254
단계 7: 벤질 (이미노(4-(((2S)-2-((4R)-4-(3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트 (67 mg, 0.11 mmol)를 2-프로판올 중의 6 N HCl에 용해시켰다. RT에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 벤질 ((4-(((2S)-2-((4R)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트를 제공하였으며 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00255
단계 8: (4R)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (12 mg, 26% 수율)를 실시예 93, 단계 7에 따라 벤질 ((4-(((2S)-2-((4R)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 (67 mg, 0.11 mmol)로부터 합성하였다.
실시예 95
(2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-96)의 제조
Figure pct00256
단계 1: THF (6 mL, 0.2 M) 중의 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (400 mg, 1.24 mmol)의 용액에 페놀 (104 mg, 1.37 mmol), TPP (359 mg, 1.37 mmol), 및 DIAD (0.27 mL, 1.37 mmol)를 추가하였다. RT에서 16 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-페녹시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (372 mg, 75% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00257
단계 2: (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복실산 (268 mg, 93% 수율)을 미정제 물질이 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다는 것을 제외하고 실시예 93, 단계 7에 따라 2-벤질 1-(tert-부틸) (2R,4S)-4-페녹시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (372 mg, 0.94 mmol)로부터 합성하였다.
Figure pct00258
단계 3: tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트 (60mg, 75% 수율)를 실시예 93, 단계 5에 따라 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복실산 (38 mg, 0.12 mmol)으로부터 합성하였다.
Figure pct00259
단계 4: 벤질 (이미노(4-(((2S)-2-((4S)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트 (60 mg, 100% 수율)을 실시예 93, 단계 6에 따라 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((벤질옥시)카르보닐)카르밤이미도일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.09 mmol)로부터 합성하였다.
Figure pct00260
단계 5: (2R,4S)-N-((S)-1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (20 mg, 36% 수율)를 실시예 93, 단계 7에 따라 벤질 (이미노(4-(((2S)-2-((4S)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)메틸)카르바메이트 (60 mg, 0.09 mmol)로부터 합성하였다.
실시예 96
(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-97)의 제조
Figure pct00261
단계 1: tert-부틸 (4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 52% 수율)를 실시예 93, 단계 5에 따라 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복실산 (127 mg, 0.41 mmol) 및 (S)-N-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-2-아미노프로판아미드 디-트리플루오로아세테이트 (230 mg, 0.5 mmol, 실시예 3, 단계 5-6에 대해 제공된 절차를 사용하여 제조됨)로부터 합성하였다.
Figure pct00262
단계 2: (2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페녹시피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 (19 mg, 15% 수율)를 실시예 93, 단계 6에 따라 tert-부틸 (4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페녹시피롤리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.22 mmol)로부터 합성하였다.
실시예 97
2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-105)의 제조
Figure pct00263
단계 1: DCM (2 mL)에 용해된, 실시예 30, 단계 1-2에서 기재된 절차에 따라 합성된 (2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.21 mmol)에 NEt3 (0.1 mL)를 추가한 후 이어서 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (82 mg, 0.42 mmol)를 추가하고 14 h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 미정제 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하고 진공 하에서 농축시켰다. MeOH에 용해된 미정제 물질에 10% Pd/C (10 mg)를 추가하였다. H2 대기 하에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00264
단계 2: tert-부틸 2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)아세테이트를 화합물 I-41를 합성하기 위해 단계 2에서 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. 아민 컬럼을 사용하여 정제를 수행하여 tert-부틸 2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)아세테이트를 2 단계에 걸쳐 46% 수율로 수득하였다.
Figure pct00265
단계 3: 2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트를 실시예 94에 따라 tert-부틸 2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로파닐)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)아세테이트로부터 합성하였다. 1 mL MeOH를 공용매로서 사용하여 tert-부틸에스터의 가수분해를 가속화하였다.
실시예 98
2-((2R,4S)-2-(((R)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트 (화합물 I-104)의 제조
2-((2R,4S)-2-(((R)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)아세트산 디-트리플루오로아세테이트를 화합물 I-105의 합성 동안에 이성질체화로 인한 부산물로서 얻었다.
실시예 99
에틸 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로파노에이트 (화합물 I-106)의 제조
Figure pct00266
단계 1: DCM (2 mL)에 용해된, 실시예 30, 단계 1-2에서 기재된 절차에 따라 합성된 (2R,4S)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.21 mmol)에 NEt3 (0.5 mL)를 추가한 후 이어서 에틸 3-브로모프로파노에이트 (155 mg, 0.86 mmol)를 추가하고 14 h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 미정제 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하고 진공 하에서 농축시켰다. MeOH에 용해된 미정제 물질에 10% Pd/C (10 mg)를 추가하고 H2 대기 하에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00267
단계 2: 에틸 3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로파노에이트를 실시예 42의 단계 2에서 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. 역상 HPLC 대신에 아민 컬럼을 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 100
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로판산 디-트리플루오로아세테이트 염 (화합물 I-107)의 제조
Figure pct00268
3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-페닐피페리딘-1-일)프로판산 디-트리플루오로아세테이트 염을 화합물 I-32를 합성하기 위한 절차를 사용하여 화합물 I-106으로부터 합성하였다.
실시예 101
(S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N-(1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피롤-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-100)의 제조
Figure pct00269
단계 1: 무수 DCM (6.2 mL) 중의 AlCl3 (960 mg, 7.2 mmol) 및 [1,1'-바이페닐]-4-카르보닐 클로라이드 (1.56 g, 7.2 mmol)의 현탁액을 N2 대기 하에서 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 0 ℃에서 에틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (500 mg, 3.6 mmol)를 나누어서 현탁액에 추가하고 반응물을 실온으로 가온하면서 밤새도록 교반하였다. 반응을 H2O (20 mL)로 퀸칭하고 DCM (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 1N 수성 NaOH (20 mL), H2O (20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 SiO2 (24g) 및 헵탄 중의 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 황백색 고체로서 에틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (600 mg, 52%)를 제공하였다.
Figure pct00270
단계 2: 트리에틸실란 (681 μL, 4.26 mmol)을 TFA (3.23 mL) 중의 에틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (486 mg, 1.52 mmol)의 용액에 추가하였다. 반응물을 40 ℃로 가열하고 이 온도에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc (60 mL)에 흡수시키고, 포화된 수성 NaHCO3 (40 mL), 소금물 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 SiO2 (24g) 및 헵탄 중의 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 황백색 고체로서 에틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (370 mg, 80%)를 제공하였다.
Figure pct00271
단계 3: 칼륨 하이드록시드 (680 mg, 12.1 mmol)를 THF:MeOH:H2O (5 mL:5 mL:2.5 mL) 중의 에틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (370 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 추가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에서 제고하고 수성 부분을 H2O (30 mL)로 더 희석하였다. 디에틸 에테르 (3 X 30 mL)로 세척한 후, 수층을 1N 수성 HCl을 사용하여 2-3의 pH로 산성화하고 EtOAc (3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 소금물 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (315 mg, 94%)을 제공하였다.
Figure pct00272
단계 4: 실시예 93, 단계 5에 따라 벤질 (S)-((4-((2-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피롤-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 (59 mg, 44%)를 (S)-((4-((2-아미노프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.22 mmol) 및 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (50 mg, 0.18 mmol)으로부터 황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00273
단계 5: 실시예 93, 단계 7에 따라 (S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N-(1-((4-카르밤이미도일벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1H-피롤-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (22 mg, 39%)를 벤질 (S)-((4-((2-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1H-피롤-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)페닐)(이미노)메틸)카르바메이트 (59 mg, 0.10 mmol)로부터 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 102
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-101)의 제조
Figure pct00274
단계 1: 실시예 62, 단계 3에서 기재된 절차를 사용하여 디-tert-부틸 (R)-6-옥소-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (440 mg, 87%)를 디-tert-부틸 (R)-6-옥소-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (500 mg, 1.12 mmol, Synlett 2009(1):　71-74에서 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 (4-(피리딘-3-일)페닐)보론산 (335 mg, 1.68 mmol)으로부터 주황색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00275
단계 2: 실시예 62, 단계 4에서 기재된 절차를 사용하여 디-tert-부틸 (2R,4R)-6-옥소-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (274 mg, 94%)를 디-tert-부틸 (R)-6-옥소-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (288 mg, 0.64 mmol)로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00276
단계 3: 실시예 62, 단계 5에서 기재된 절차를 사용하여 디-tert-부틸 (2R,4S)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (157 mg, 59%)를 디-tert-부틸 (2R,4R)-6-옥소-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (274 mg, 0.61 mmol)로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00277
단계 4: 실시예 62, 단계 6에서 기재된 절차를 사용하여 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-2-카르복실산 (75 mg, 2 단계에 걸쳐 54%)를 디-tert-부틸 (2R)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (157 mg, 0.36 mmol)로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00278
단계 5: 실시예 62, 단계 7에서 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (39.4 mg, 69%)를 (S)-2-아미노-N-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)프로판아미드 하이드로클로라이드 (34 mg, 0.11 mmol) 및 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-2-카르복실산 (34 mg, 0.09 mmol)으로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00279
단계 6: 실시예 12, 단계 9에서 기재된 절차를 사용하여 (2R,4S)-N-((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (34 mg, 84%)를 tert-부틸 (2R,4S)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (39 mg, 0.061 mmol)로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
실시예 103
(2R,4S)-N-((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-102)의 제조
Figure pct00280
단계 1: 실시예 62, 단계 3에서 기재된 절차를 사용하여 디-tert-부틸 (R)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-옥소-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (415 mg, 83%)를 디-tert-부틸 (R)-6-옥소-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (500 mg, 1.12 mmol) 및 [1,1'-바이페닐]-4-일보론산 (333 mg, 1.68 mmol)으로부터 주황색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00281
단계 2: 실시예 62, 단계 4에서 기재된 절차를 사용하여 디-tert-부틸 (2R)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (284 mg, 64%)를 디-tert-부틸 (R)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-옥소-3,6-디하이드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (413 mg, 0.92 mmol)로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00282
단계 3: 실시예 62, 단계 5에서 기재된 절차를 사용하여 디-tert-부틸 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (189 mg, 69%)를 디-tert-부틸 (2R,4R)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-6-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (284 mg, 0.63 mmol)로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00283
단계 4: 실시예 62, 단계 6에서 기재된 절차를 사용하여 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (36 mg, 2 단계에 걸쳐 23%)을 디-tert-부틸 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (189 mg, 0.43 mmol)로부터 황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00284
단계 5: 실시예 62, 단계 7에서 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (41 mg, 67%)를 (S)-2-아미노-N-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)프로판아미드 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.12 mmol) 및 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (36 mg, 0.01 mmol)으로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00285
단계 6: 실시예 12, 단계 9에서 기재된 절차를 사용하여 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (31 mg, 84%)를 tert-부틸 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-2-(((S)-1-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (41 mg, 0.06 mmol)로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
실시예 104
(S)-1-((2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-2-카르보닐)-N-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아제티딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (화합물 I-103)의 제조
Figure pct00286
단계 3: DCM (11 mL) 중의 DCC (154 mg, 0.75 mmol) 및 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (136 mg, 0.68 mmol)의 용액에 N-하이드록시숙신이미드 (86 mg, 0.75 mmol)를 추가하였다. rt에서 1 h 동안 교반한 후, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (11 mL) 중의 (5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.81 mmol)의 현탁액에 추가하고 결과의 혼합물을 rt에서 추가로 1 h 동안 교반하였다. 유기층을 분할하고 수층을 DCM (2 X 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 미정제 물질을 헵탄 중의 0-100% EtOAc의 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피 (SiO2)를 사용하여 정제하여 황백색 고체로서 tert-부틸 (S)-2-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (242 mg, 91%)를 제공하였다.
Figure pct00287
단계 4: 염산 (IPA 중에서 6N, 6.2 mL)을 tert-부틸 (S)-2-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (242 mg, 0.62 mmol)에 추가하고 반응물을 밤새도록 교반하였다. 반응물을 농축시켜 황백색 고체로서 (S)-N-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아제티딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (203 mg, 99.5%)를 제공하였다.
Figure pct00288
단계 5: 실시예 62, 단계 7에서 기재된 절차를 사용하여 tert-부틸 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-2-((S)-2-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)카르바모일)아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 74%)를 (S)-N-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아제티딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.15 mmol) 및 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (47 mg, 0.12 mmol)으로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00289
단계 6: 실시예 12, 단계 9에서 기재된 절차를 사용하여 (S)-1-((2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-2-카르보닐)-N-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)아제티딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (56 mg, 93%)를 tert-부틸 (2R,4S)-4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-2-((S)-2-((5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질)카르바모일)아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.09 mmol)로부터 황백색 고체로서 제조하였다.
실시예 105
(2R,4S)-N-((S)-1-(((5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 염 (화합물 I-98)의 제조
Figure pct00290
단계 1: N2 대기 하에서, THF (1.6 mL) 중의 5-(tert-부톡시카르보닐)-5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-카르복실산 (100 mg, 0.35 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (90 μL, 0.82 mmol)의 교반된 용액을 얼음 수조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 아이소부틸 클로로포르메이트 (50 μL, 0.39 mmol)를 추가한 후, 주사기 여과기를 통해 여과하기 전에, 반응물을 실온에서 1 h 동안 교반시켰다. 수거된 여과물을 N2 대기 하에 배치하고, 물 (300 μL) 중의 NaBH4 (55 mg, 1.45 mmol)의 용액을 적가하기 전에 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하고 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-헥산)에 의한 정제로 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-카르복실레이트 (77.6 mg, 86% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00291
단계 2: 실온에서 THF (1.5 mL) 중의 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-카르복실레이트 (77.6 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 DIAD (130 μL, 0.66 mmol) 및 PPh3 (170 mg, 0.65 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, DPPA (140 μL, 0.65 mmol)를 추가하기 전에 용액을 N2로 정화한다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 물로 퀸칭한 다음 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (0-10% EtOAc-헥산)에 의한 정제로 tert-부틸 2-(아지도메틸)-4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-카르복실레이트 (48 mg, 56% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00292
단계 3: THF (1 mL) 및 물 (0.12 mL) 중의 tert-부틸 2-(아지도메틸)-4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-카르복실레이트 (48 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 PPh3 (68 mg, 0.26 mmol)를 추가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하고 1 M KHSO4로 퀸칭한 후, 결과로 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (3X)로 세척하였다. 에테르 함유 층을 제거하고 5 M NaOH 용액을 추가하여 수층의 pH를 12로 조정하였다. 염기성 수층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (0-10% MeOH-CH2Cl2 중의 7 N NH3)에 의한 정제로 tert-부틸 2-(아미노메틸)-4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-카르복실레이트 (33 mg, 75% 수율)를 제공하였다.
Figure pct00293
단계 4: ((2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라닌을 화합물 I-31, 단계 1에 대한 절차에 따라 유사하게 합성하였다.
Figure pct00294
단계 5: 실온에서 DMF (1.5 mL) 중의 ((2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-2-카르보닐)-L-알라닌 (38 mg, 0.10 mmol) 및 tert-부틸 2-(아미노메틸)-4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-카르복실레이트 (32.5 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIEA (60 μL)를 추가하였다. N2로 정화한 후, 용액을 얼음 수조에서 0 ℃로 냉각시키고 HATU (39 mg, 0.10 mmol)를 추가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하고 감압 하에서 건조할 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (0-10% MeOH-CH2Cl2)에 의한 정제로 tert-부틸 2-(((S)-2-((2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)-4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-카르복실레이트 (70 mg, quant. 수율)을 제공하였다.
Figure pct00295
단계 6: RT에서 DCM (3.2 mL) 중의 tert-부틸 2-(((S)-2-((2R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)-4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-카르복실레이트 (61 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TES (80 μL, 0.5 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 얼음 수조 온도로 냉각시킨 후, TFA (1.6 mL)를 추가하고 용액을 실온에서 2 h 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에서 건조할 때까지 증발시키고 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.2 mg, 34% 수율)을 제공하였다.
실시예 106
(2R,4S)-4-벤질-N-((S)-1-(((5,6-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카르복스아미드 디-트리플루오로아세테이트 염 (화합물 I-99)의 제조
Figure pct00296
단계 1: ((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르보닐)-L-알라닌을 화합물 I-9, 단계 1-2에 대한 절차에 따라 유사하게 합성하였다.
Figure pct00297
단계 2: tert-부틸 2-(((S)-2-((2R,4S)-4-벤질-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)프로판아미도)메틸)-4,6-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-카르복실레이트를 실시예 105, 단계 5에 따라 유사하게 합성하였다.
Figure pct00298
단계 3: 표제 화합물을 실시예 105, 단계 6에 따라 유사하게 합성하였다.
표 1은 상기 기재된 실시예의 화합물, 뿐만 아니라 상기 호합물에 대해 기재된 것들과 유사한 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법에 따라 제조될 수 있는 추가적인 화합물을 나열한다. 일부 구체예에서, 화합물은 표 1로부터 선택되거나 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
실시예 107
MASP-2에 대한 효소 검정
MASP-2 검정은 천연 기질 C2에 대한 분열 부위에 기초하여 형광원성 기질을 이용한다. 검정을 실온에서 20 mM HEPES, pH 7.4, 140 mM NaCl 및 0.1% Tween 20을 함유하는 검정 완충액에서 실행한다. 검정이 시간, 효소, 및 기질 농도에 관하여 선형이 되도록 검정 파라미터를 조정한다. 이러한 최적화된 검정 조건 하에서, IC50 값은 "단단하게 결합하는" 억제자의 몇몇 경우를 제외하고 Ki 값과 동등하다. "단단하게 결합하는" 또는 가능성이 있는 "느리게 결합하는" 억제자의 경우는 Copeland R.A. (2013) Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery. 2nd Ed., John Wiley 및 Sons, Inc., Chapters 5-7에서 기재된 방법에 의해 처리된다.
MASP-2 검정 프로토콜을 다음과 같이 수행한다. 테스트 화합물을 DMSO에서 단계 희석한 다음 각각의 희석액 100 nL를 검정 플레이트(들)로 옮긴다. 검정 완충액 10 μL를 추가한 후 이어서, 검정 완충액 중의 효소 MASP-2 (CCP1-CCP2-SP) 15 μL를 추가한다. 검정 완충액 중의 기질 15 μL를 추가한 다음 혼합하여 반응을 시작한다. 실온에서 20 min 후, 정지 용액 (0.1 M 아세트산) 15 μL를 추가하고, 혼합하고 플레이트를 SpectraMax i3x Microplate Reader 상에서 판독하고 Excel 파일로 수출한다. 각각의 검정 플레이트는 "억제자 없음" (DMSO 단독) 대조군, "효소 없음" 대조군 및 참조 억제자 대조군을 포함하였다. % 활성 값 = 100*(평균 테스트 조성물 형광 발광 - 평균 "효소 없음" 형광 발광) / (평균 "DMSO 단독" 형광 발광 - 평균 "효소 없음" 형광 발광). IC50 및 Ki 값은 매우 재현성이 높고 ± 2배 내에 있다.
표 1에서 나열된 화합물에 대한 생물학적 검정의 결과는 하기 표 2에서 나열된다.
Figure pct00322
본원에서 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시의 목적을 위한 것이고 그것에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고 본 출원의 사상 및 범위와 첨부된 청구범위 내에 포함되어야 한다. 제한없이, 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 포함하는, 본 출원에서 인용된 각각의 참고문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원은 2019년 12월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 62/943,611에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Omeros Corporation <120> MASP-2 INHIBITORS AND METHODS OF USE <130> 700128.423WO <140> PCT <141> 2020-12-04 <150> US 62/943,611 <151> 2019-12-04 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 686 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Leu Leu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Cys Gly Ser Val Ala Thr 1 5 10 15 Pro Leu Gly Pro Lys Trp Pro Glu Pro Val Phe Gly Arg Leu Ala Ser 20 25 30 Pro Gly Phe Pro Gly Glu Tyr Ala Asn Asp Gln Glu Arg Arg Trp Thr 35 40 45 Leu Thr Ala Pro Pro Gly Tyr Arg Leu Arg Leu Tyr Phe Thr His Phe 50 55 60 Asp Leu Glu Leu Ser His Leu Cys Glu Tyr Asp Phe Val Lys Leu Ser 65 70 75 80 Ser Gly Ala Lys Val Leu Ala Thr Leu Cys Gly Gln Glu Ser Thr Asp 85 90 95 Thr Glu Arg Ala Pro Gly Lys Asp Thr Phe Tyr Ser Leu Gly Ser Ser 100 105 110 Leu Asp Ile Thr Phe Arg Ser Asp Tyr Ser Asn Glu Lys Pro Phe Thr 115 120 125 Gly Phe Glu Ala Phe Tyr Ala Ala Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gln Val 130 135 140 Ala Pro Gly Glu Ala Pro Thr Cys Asp His His Cys His Asn His Leu 145 150 155 160 Gly Gly Phe Tyr Cys Ser Cys Arg Ala Gly Tyr Val Leu His Arg Asn 165 170 175 Lys Arg Thr Cys Ser Ala Leu Cys Ser Gly Gln Val Phe Thr Gln Arg 180 185 190 Ser Gly Glu Leu Ser Ser Pro Glu Tyr Pro Arg Pro Tyr Pro Lys Leu 195 200 205 Ser Ser Cys Thr Tyr Ser Ile Ser Leu Glu Glu Gly Phe Ser Val Ile 210 215 220 Leu Asp Phe Val Glu Ser Phe Asp Val Glu Thr His Pro Glu Thr Leu 225 230 235 240 Cys Pro Tyr Asp Phe Leu Lys Ile Gln Thr Asp Arg Glu Glu His Gly 245 250 255 Pro Phe Cys Gly Lys Thr Leu Pro His Arg Ile Glu Thr Lys Ser Asn 260 265 270 Thr Val Thr Ile Thr Phe Val Thr Asp Glu Ser Gly Asp His Thr Gly 275 280 285 Trp Lys Ile His Tyr Thr Ser Thr Ala Gln Pro Cys Pro Tyr Pro Met 290 295 300 Ala Pro Pro Asn Gly His Val Ser Pro Val Gln Ala Lys Tyr Ile Leu 305 310 315 320 Lys Asp Ser Phe Ser Ile Phe Cys Glu Thr Gly Tyr Glu Leu Leu Gln 325 330 335 Gly His Leu Pro Leu Lys Ser Phe Thr Ala Val Cys Gln Lys Asp Gly 340 345 350 Ser Trp Asp Arg Pro Met Pro Ala Cys Ser Ile Val Asp Cys Gly Pro 355 360 365 Pro Asp Asp Leu Pro Ser Gly Arg Val Glu Tyr Ile Thr Gly Pro Gly 370 375 380 Val Thr Thr Tyr Lys Ala Val Ile Gln Tyr Ser Cys Glu Glu Thr Phe 385 390 395 400 Tyr Thr Met Lys Val Asn Asp Gly Lys Tyr Val Cys Glu Ala Asp Gly 405 410 415 Phe Trp Thr Ser Ser Lys Gly Glu Lys Ser Leu Pro Val Cys Glu Pro 420 425 430 Val Cys Gly Leu Ser Ala Arg Thr Thr Gly Gly Arg Ile Tyr Gly Gly 435 440 445 Gln Lys Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gln Val Leu Ile Leu Gly 450 455 460 Gly Thr Thr Ala Ala Gly Ala Leu Leu Tyr Asp Asn Trp Val Leu Thr 465 470 475 480 Ala Ala His Ala Val Tyr Glu Gln Lys His Asp Ala Ser Ala Leu Asp 485 490 495 Ile Arg Met Gly Thr Leu Lys Arg Leu Ser Pro His Tyr Thr Gln Ala 500 505 510 Trp Ser Glu Ala Val Phe Ile His Glu Gly Tyr Thr His Asp Ala Gly 515 520 525 Phe Asp Asn Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Asn Asn Lys Val Val Ile 530 535 540 Asn Ser Asn Ile Thr Pro Ile Cys Leu Pro Arg Lys Glu Ala Glu Ser 545 550 555 560 Phe Met Arg Thr Asp Asp Ile Gly Thr Ala Ser Gly Trp Gly Leu Thr 565 570 575 Gln Arg Gly Phe Leu Ala Arg Asn Leu Met Tyr Val Asp Ile Pro Ile 580 585 590 Val Asp His Gln Lys Cys Thr Ala Ala Tyr Glu Lys Pro Pro Tyr Pro 595 600 605 Arg Gly Ser Val Thr Ala Asn Met Leu Cys Ala Gly Leu Glu Ser Gly 610 615 620 Gly Lys Asp Ser Cys Arg Gly Asp Ser Gly Gly Ala Leu Val Phe Leu 625 630 635 640 Asp Ser Glu Thr Glu Arg Trp Phe Val Gly Gly Ile Val Ser Trp Gly 645 650 655 Ser Met Asn Cys Gly Glu Ala Gly Gln Tyr Gly Val Tyr Thr Lys Val 660 665 670 Ile Asn Tyr Ile Pro Trp Ile Glu Asn Ile Ile Ser Asp Phe 675 680 685

Claims (133)

  1. 다음 구조 (I)를 갖는 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00323

    상기 식에서:
    각각의 발생시, 독립적으로 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
    R1은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 또는 사이클로알킬이고;
    R3는 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 사이클로알킬이거나, 또는 R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R4는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴이고;
    R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 포스폰알킬, (CH2)mC(=O)OR6, C(=O)R6, C(=O)OR6, (CH2)mNR6S(O)2R7, 또는 C(=O)NR6R7이고;
    R6 및 R7은, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴알킬이고;
    L1은 직접 결합, -CR8aR8b-, -S(O)t-, NR8c, 또는 -O-이고;
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R8a 및 R8b는, 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3-6 원 사이클로알킬을 형성하고;
    R8c는 수소, 알킬, 할로알킬, (C=O)알킬, (C=O)O알킬, (C=O)사이클로알킬, (C=O)O사이클로알킬, (C=O)아릴, (C=O)O아릴, (C=O)헤테로아릴, (C=O)O헤테로아릴, (C=O)헤테로사이클릴, (C=O)O 헤테로사이클릴, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    t는 0, 1, 또는 2이며,
    단 구조 (I)의 구조는 표 A의 구조를 갖지 않는다.
  2. 제1 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 C(=NH)NHC(=O)OR8, C(=NOC(=O)R8)NH2, C(=NOC(=O)OR8)NH2, C(=NOH)NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R10, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NR9R10, NR9R10, N(R9)C(O)R10, N(R9)C(O)NR10R11, N(R9)C(O)OR10, C(=NR9)NR10R11, C(=NOR9)NR10R11, C(=NOC(O)R9)NR10R11, C(=NR9)N(R10)C(O)OR11, N(R9)C(=NR10)NR11R12, S(O)R9, S(O)NR9R10, S(O)2R9, N(R9)S(O)2R10, S(O)2NR9R10, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9, R10, R11, 및 R12는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6 항에 있어서, R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e는 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 할로, CN, OR13, SR13, C(O)R13, C(O)NR13R14, C(O)OR13, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13C(O)OR14, C(=NR13)NR14R15, NR13C(=NR14)NR15R16, S(O)R13, S(O)NR13R14, S(O)2R13, NR13S(O)2R14, S(O)2NR13R14 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며,
    R13, R14, R15, 및 R16는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로, 할로알킬, C(=NR9)NR10R11, C(=NR9)NR10C(O)OR11, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8 항에 있어서, R1은 -C(=NH)NH2, 클로로, 플루오로, -CHF2, 및
    Figure pct00324
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제7 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00325
  11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00326
  12. 제7 항에 있어서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00327
  13. 제12 항에 있어서, R9은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13 항에 있어서, R9은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제13 항에 있어서, R9은 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1 항 또는 제17 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1 항 또는 제17 항 또는 제18 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 피리디닐, 치환된 또는 치환되지 않은 피롤로피리디닐, 치환된 또는 치환되지 않은 이미다조피리디닐, 치환된 또는 치환되지 않은 티에노피리디닐, 치환된 또는 치환되지 않은 벤조이미다졸릴, 치환된 또는 치환되지 않은 아이소인돌리닐, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 벤조티아졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1 항 또는 제17 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e 중 하나 이상으로 치환된 헤테로아릴이며 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R10, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NR9R10, NR9R10, N(R9)C(O)R10, N(R9)C(O)NR10R11, N(R9)C(O)OR10, C(=NR9)NR10R11, C(=NOR9)NR10R11, C(=NOC(O)R9)NR10R11, C(=NR9)N(R10)C(O)OR11, N(R9)C(=NR10)NR11R12, S(O)R9, S(O)NR9R10, S(O)2R9, N(R9)S(O)2R10, S(O)2NR9R10, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9, R10, R11, 및 R12는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제20 항에 있어서, R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e는 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 할로, CN, OR13, SR13, C(O)R13, C(O)NR13R14, C(O)OR13, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13C(O)OR14, C(=NR13)NR14R15, NR13C(=NR14)NR15R16, S(O)R13, S(O)NR13R14, S(O)2R13, NR13S(O)2R14, S(O)2NR13R14 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며,
    R13, R14, R15, 및 R16는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1 항 또는 제17 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00328

    Figure pct00329

    Figure pct00330
  23. 제22 항에 있어서, R1a 또는 R1b는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 중수소화된 알킬, 아미노, 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23 항에 있어서, R1a 또는 R1b는 메틸 또는 CD3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제23 항에 있어서, R1a 또는 R1b는 F, Cl, 또는 Br인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제23 항에 있어서, 질소에 부착된 각각의 R1a 또는 R1b는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제26 항에 있어서, R1a 또는 R1b는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1 항 또는 제17 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00331
  29. 제1 항 또는 제17 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00332

    Figure pct00333
  30. 제1 항 또는 제17 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00334
  31. 제1 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제1 항 또는 제31 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1 항 또는 제31 항 또는 제32 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 C3-C6 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제33 항에 있어서, R1은 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e 중 하나 이상으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이며 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R10, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NR9R10, NR9R10, N(R9)C(O)R10, N(R9)C(O)NR10R11, N(R9)C(O)OR10, C(=NR9)NR10R11, C(=NOR9)NR10R11, C(=NOC(O)R9)NR10R11, C(=NR9)N(R10)C(O)OR11, N(R9)C(=NR10)NR11R12, S(O)R9, S(O)NR9R10, S(O)2R9, N(R9)S(O)2R10, S(O)2NR9R10, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9, R10, R11, 및 R12는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제34 항에 있어서, R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e는 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 할로, CN, OR13, SR13, C(O)R13, C(O)NR13R14, C(O)OR13, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13C(O)OR14, C(=NR13)NR14R15, NR13C(=NR14)NR15R16, S(O)R13, S(O)NR13R14, S(O)2R13, NR13S(O)2R14, S(O)2NR13R14 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며,
    R13, R14, R15, 및 R16는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제32 항에 있어서, R1은 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제1 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제1 항 또는 제37 항에 있어서, R1은 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제1 항 또는 제37 항 또는 제38 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제39 항에 있어서, R1은 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e 중 하나 이상으로 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴이며 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R10, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NR9R10, NR9R10, N(R9)C(O)R10, N(R9)C(O)NR10R11, N(R9)C(O)OR10, C(=NR9)NR10R11, C(=NOR9)NR10R11, C(=NOC(O)R9)NR10R11, C(=NR9)N(R10)C(O)OR11, N(R9)C(=NR10)NR11R12, S(O)R9, S(O)NR9R10, S(O)2R9, N(R9)S(O)2R10, S(O)2NR9R10, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9, R10, R11, 및 R12는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제40 항에 있어서, R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e는 R1a, R1b, R1c, R1d, 또는 R1e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 OR13, SR13, C(O)R13, C(O)NR13R14, C(O)OR13, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13C(O)OR14, C(=NR13)NR14R15, NR13C(=NR14)NR15R16, S(O)R13, S(O)NR13R14, S(O)2R13, NR13S(O)2R14, S(O)2NR13R14 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며,
    R13, R14, R15, 및 R16는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제37 항에 있어서, R1은 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제1 항 내지 제42 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, C1-C6 알킬이거나, 또는 R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제1 항 내지 제43 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제1 항 내지 제44 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제1 항 내지 제44 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -CH2OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제1 항 내지 제43 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4-7 원 헤테로사이클릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제47 항에 있어서, R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4, 5, 또는 6 원 헤테로사이클릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제47 항 또는 제48 항에 있어서, R2 및 R3는, 그것들이 각각 부착되는 탄소 및 질소와 함께, 선택적으로 치환된 4-원 헤테로사이클릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제1 항 내지 제45 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA1a), (IB1a), (IC1a), (ID1a), (IE1a), (IF1a), (IG1a), 또는 (IH1a) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00335
  51. 제1 항 내지 제45 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA1b), (IB1b), (IC1b), (ID1b), (IE1b), (IF1b), (IG1b), 또는 (IH1b) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00336
  52. 제1 항 내지 제43 항 또는 제47 항 내지 제49 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA2a), (IB2a), (IC2a), (ID2a), (IE2a), (IF2a), (IG2a), 또는 (IH2a) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00337
  53. 제1 항 내지 제43 항 또는 제47 항 내지 제49 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA2b), (IB2b), (IC2b), (ID2b), (IE2b), (IF2b), (IG2b), 또는 (IH2b) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00338
  54. 제1 항 내지 제43 항 또는 제47 항 또는 제48 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA3a), (IB3a), (IC3a), (ID3a), (IE3a), (IF3a), (IG3a), 또는 (IH3a) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00339
  55. 제1 항 내지 제43 항 또는 제47 항 또는 제48 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA3b), (IB3b), (IC3b), (ID3b), (IE3b), (IF3b), (IG3b), 또는 (IH3b) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00340
  56. 제1 항 내지 제43 항 또는 제47 항 또는 제48 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA4a), (IB4a), (IC4a), (ID4a), (IE4a), (IF4a), (IG4a), 또는 (IH4a) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00341
  57. 제1 항 내지 제43 항 또는 제47 항 또는 제48 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA4b), (IB4b), (IC4b), (ID4b), (IE4b), (IF4b), (IG4b), 또는 (IH4b) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00342
  58. 제1 항 내지 제43 항 또는 제47 항 또는 제48 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA5a), (IB5a), (IC5a), (ID5a), (IE5a), (IF5a), (IG5a), 또는 (IH5a) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00343

    상기 식에서:
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
  59. 제1 항 내지 제43 항 또는 제47 항 또는 제48 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음 구조 (IA5b), (IB5b), (IC5b), (ID5b), (IE5b), (IF5b), (IG5b), 또는 (IH5b) 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00344

    상기 식에서:
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
  60. 제58 항 또는 제59 항에 있어서, R2a 및 R2b는 둘 다 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제60 항에 있어서, R2a 및 R2b는 둘 다 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제1 항 내지 제61 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제1 항 내지 제62 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제1 항 내지 제63 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제1 항 내지 제64 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 치환되지 않은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제1 항 내지 제64 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e 중 하나 이상으로 치환된 페닐이며 R4a, R4b, R4c, R4d, 및 R4e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 니트로, OR17, SR17, C(O)R17, C(O)NR17R18, C(O)OR17, OC(O)R17, OC(O)OR17, OC(O)NR17R18, NR17R18, N(R17)C(O)R18, N(R17)C(O)NR18R19, N(R17)C(O)OR18, C(=NR17)NR18R19, C(=NOR17)NR18R19, C(=NOC(O)R17)NR18R19, C(=NR17)N(R18)C(O)OR19, N(R17)C(=NR18)NR19R20, S(O)R17, S(O)NR17R18, S(O)2R17, N(R17)S(O)2R18, S(O)2NR17R18, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R17, R18, R19, 및 R20은, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제66 항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e는 R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 OR21, SR21, C(O)R21, C(O)NR21R22, C(O)OR21, OC(O)R21, OC(O)NR21R22, NR21R22, NR21C(O)R22, NR21C(O)NR22R23, NR21C(O)OR22, C(=NR21)NR22R23, NR21C(=NR22)NR23R24, S(O)R21, S(O)NR21R22, S(O)2R21, NR21S(O)2R22, S(O)2NR21R22 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며,
    R21, R22, R23, 및 R24는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제1 항 내지 제63 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00345
  69. 제1 항 내지 제61 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제1 항 내지 제61 항 또는 제69 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 4-10 원 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 제1 항 내지 제61 항 또는 제69 항 또는 제70 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제1 항 내지 제61 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e 중 하나 이상으로 치환된 4-10 원 헤테로아릴이며 R4a, R4b, R4c, R4d, 및 R4e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로, C1-6 할로알킬, 아미닐알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 니트로, OR17, SR17, C(O)R17, C(O)NR17R18, C(O)OR17, OC(O)R17, OC(O)OR17, OC(O)NR17R18, NR17R18, N(R17)C(O)R18, N(R17)C(O)NR18R19, N(R17)C(O)OR18, C(=NR17)NR18R19, C(=NOR17)NR18R19, C(=NOC(O)R17)NR18R19, C(=NR17)N(R18)C(O)OR19, N(R17)C(=NR18)NR19R20, S(O)R17, S(O)NR17R18, S(O)2R17, N(R17)S(O)2R18, S(O)2NR17R18, 옥소, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴옥시, 치환된 또는 치환되지 않은 C6-10 아릴알콕시, 치환된 또는 치환되지 않은 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 또는 치환되지 않은 4-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R17, R18, R19, 및 R20은, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  73. 제72 항에 있어서, R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e는 R4a, R4b, R4c, R4d, 또는 R4e가 치환된 C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴알킬, 치환된 C6-10 아릴옥시, 치환된 C6-10 아릴알콕시, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 치환된 4-10 원 헤테로사이클릴일 때 할로, CN, OR21, SR21, C(O)R21, C(O)NR21R22, C(O)OR21, OC(O)R21, OC(O)NR21R22, NR21R22, NR21C(O)R22, NR21C(O)NR22R23, NR21C(O)OR22, C(=NR21)NR22R23, NR21C(=NR22)NR23R24, S(O)R21, S(O)NR21R22, S(O)2R21, NR21S(O)2R22, S(O)2NR21R22 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며,
    R21, R22, R23, 및 R24는, 각각의 발생시, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  74. 제1 항 내지 제61 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00346
  75. 제1 항 내지 제74 항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  76. 제1 항 내지 제74 항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 알킬, 포스폰알킬, (CH2)mNR6S(O)2R7, 또는 (CH2)mC(=O)OR6인 것을 특징으로 하는 화합물.
  77. 제76 항에 있어서, R5는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  78. 제76 항 또는 제77 항에 있어서, R5는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  79. 제76 항 또는 제77 항에 있어서, R5는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  80. 제76 항에 있어서, R5는 (CH2)mC(=O)OR6인 것을 특징으로 하는 화합물.
  81. 제76 항 또는 제80 항에 있어서, R5는 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00347
  82. 제76 항에 있어서, R5는 포스폰알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  83. 제82 항에 있어서, R5는 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00348
  84. 제76 항에 있어서, R5는 (CH2)mNR6S(O)2R7인 것을 특징으로 하는 화합물.
  85. 제84 항에 있어서, R5는 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00349
  86. 제1 항 내지 제85 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00350
    은 각각의 발생시 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제1 항 내지 제86 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00351
    은 적어도 하나의 발생에 대하여 이중 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  88. 제1 항 내지 제87 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 직접 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  89. 제1 항 내지 제87 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  90. 제1 항 내지 제87 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  91. 제1 항 내지 제87 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -CR8aR8b-이고 R8a 및 R8b는 그것들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 3-6 원 사이클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제87 항에 있어서, R8a 및 R8b는, 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3, 4, 또는 5 원 사이클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  93. 제87 항에 있어서, R8a 및 R8b는, 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 선택적으로 치환된 3 원 사이클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  94. 제93 항에 있어서, 3-원 사이클로알킬은 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  95. 표 1의 구조 중 하나를 갖는 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  96. 제1 항 내지 제95 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  97. 필요로 하는 대상체에서 MASP-2-관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 제1 항 내지 제95 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제96 항의 약학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  98. 제97 항에 있어서, 화합물은 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하기에 충분한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제97 항에 있어서, 대상체는 렉틴 보체-관련된 질환 또는 장애에 대한 치료가 필요한 것으로 진단된 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 혈전 미세혈관병 (TMA), 신장 병태, 조직 또는 장기 이식으로부터 발생하는 염증 반응, 허혈 재관류 손상, 당뇨병과 관련된 합병증, 심혈관 질환 또는 장애, 염증성 위장관 장애, 폐 장애, 안과 질환 또는 장애, 파종성 혈관내 응고, 이식편대숙주병, 정맥폐쇄병, 확산된 치조의 출혈, 특발성 폐렴 증후군, 모세혈관 누출 증후군, 이식편 생착 증후군, 체액량 과부하증, 또는 이것들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 혈전 미세혈관병 (TMA), 혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP), 난치성 TTP, 업쇼-슐만 증후군 (USS), 용혈성 요독성 증후군 (HUS), 비정형 용혈성 증후군 (aHUS), 비-인자 H-의존적 비정형 용혈성 증후군, 감염에 부차적인 aHUS, 혈장 요법-저항성 aHUS, 암에 부차적인 TMA, 화학요법에 부차적인 TMA, 이식에 부차적인 TMA, 조혈성 줄기 세포 이식과 관련된 TMA, 또는 이것들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 이식편대숙주병인 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 확산된 치조의 출혈 (DAH)인 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 정맥폐쇄병 (VOD)인 것을 특징으로 하는 방법.
  105. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 신장 병태인 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 제97 항에 있어서, 신장 병태는 막성 증싱성 사구체시염, 막성 사구체 신염, 막 증식성 사구체 신염 (간질 모세관 사구체 신염), 급성 감염후 사구체 신염 (연쇄상구균 감염후 사구체 신염), C3 사구체 병증, 한랭글로불린혈증성 사구체 신염, 무면역 괴사성 반월상 사구체 신염, 낭창성 신염, 헤노흐-쇤라인 자반병성 신염, IgA 신장병증, 또는 이것들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  107. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 신장 섬유증, 단백뇨, 또는 이것들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  108. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 조직 또는 고형 장기 이식으로부터 발생하는 염증 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 허혈 재관류 손상 (I/R)인 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 비-비만성 당뇨병과 관련된 합병증, 1형 당뇨병, 2형 (성인 발병성) 당뇨병과 관련된 합병증, 또는 이것들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  111. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 심혈관 질환 또는 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  112. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 염증성 위장관 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 폐 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 체외 노출-촉발된 염증 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
  115. 제114 항에 있어서, 방법은 체외 순환 과정을 겪고 있는 대상체를 치료하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  116. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 염증성 관절염, 비-염증성 관절염, 근골격 장애, 또는 이것들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  117. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 피부 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  118. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 말초신경계 (PNS) 장애 또는 손상, 중추신경계 (CNS) 장애 또는 손상, 또는 이것들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  119. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 패혈증 또는 패혈증에 기인하는 병태인 것을 특징으로 하는 방법.
  120. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 비뇨생식기 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  121. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 화학치료제, 방사선 요법, 또는 이것들의 조합으로 치료되는 대상체에서의 염증 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
  122. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 혈관 신생-의존적 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  123. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 혈관 신생-의존적 악성 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 내분비 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  125. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 안과 질환 또는 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  126. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 안구 혈관 신생 질환 또는 병태인 것을 특징으로 하는 방법.
  127. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 파종성 혈관내 응고 (DIC), 보체 매개된 응고 장애, 또는 이것들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  128. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 급성 방사선 증후군, 고밀도 침착병, 데고스 병, 파국성 항인지질 증후군 (CAPS), 베체트 병, 한랭글로불린혈증; 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 ("PNH"), 저온응집병, 또는 이것들의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  129. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 비정형 용혈성 요독성 증후군 (aHUS)인 것을 특징으로 하는 방법.
  130. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 조혈성 줄기 세포 이식-관련된 TMA인 것을 특징으로 하는 방법.
  131. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 면역글로불린 A 신장병증 (IgAN)인 것을 특징으로 하는 방법.
  132. 제97 항에 있어서, 질환 또는 장애는 낭창성 신염 (LN)인 것을 특징으로 하는 방법.
  133. 제1 항에 있어서, R1은 다음 구조 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00352
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL311042A (en) 2018-05-29 2024-04-01 Omeros Corp MASP-2 inhibitors and methods of use
AU2020395306B2 (en) 2019-12-04 2025-04-24 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
WO2021113686A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
AU2020397894B2 (en) 2019-12-04 2025-02-20 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
TWI867422B (zh) 2020-03-06 2024-12-21 美商奥默羅斯公司 用於治療和/或預防流感病毒誘導的急性呼吸窘迫症候群、肺炎或者流感病毒感染的一些其它肺部表現的抑制masp-2的方法
WO2022192370A1 (en) 2021-03-10 2022-09-15 Jnana Therapeutics Inc. Small molecule inhibitors of mammalian slc6a19 function
EP4471023A1 (en) * 2022-01-28 2024-12-04 Wuhan Createrna Science and Technology Co.,Ltd. Compound serving as masp-2 inhibitor, pharmaceutical composition, preparation method therefor, and use thereof

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5453566A (en) 1986-03-28 1995-09-26 Calgene, Inc. Antisense regulation of gene expression in plant/cells
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4987071A (en) 1986-12-03 1991-01-22 University Patents, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
AR243935A1 (es) 1987-12-15 1993-09-30 Gene Shears Pty Ltd Compuesto oligonucleotidico de aplicacion biologica en plantas y excluyendo su uso farmaceutico, metodo para prepararlo y composicion que lo comprende.
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8822492D0 (en) 1988-09-24 1988-10-26 Considine J Apparatus for removing tumours from hollow organs of body
US5211657A (en) 1988-11-07 1993-05-18 The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Laminin a chain deduced amino acid sequence, expression vectors and active synthetic peptides
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5549910A (en) 1989-03-31 1996-08-27 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
SG46445A1 (en) 1990-01-26 1998-02-20 Immunomedics Inc Vaccines against cancer and infectious diseases
JP3218637B2 (ja) 1990-07-26 2001-10-15 大正製薬株式会社 安定なリポソーム水懸濁液
US5789573A (en) 1990-08-14 1998-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of ICAM-1, E-selectin, and CMV IE1/IE2
JP2958076B2 (ja) 1990-08-27 1999-10-06 株式会社ビタミン研究所 遺伝子導入用多重膜リポソーム及び遺伝子捕捉多重膜リポソーム製剤並びにその製法
IL108367A0 (en) 1993-01-27 1994-04-12 Hektoen Inst For Medical Resea Antisense polynzcleotide inhibition of human growth factor-sensitive cancer cells
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5741516A (en) 1994-06-20 1998-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5795587A (en) 1995-01-23 1998-08-18 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
US5738868A (en) 1995-07-18 1998-04-14 Lipogenics Ltd. Liposome compositions and kits therefor
US5739119A (en) 1996-11-15 1998-04-14 Galli; Rachel L. Antisense oligonucleotides specific for the muscarinic type 2 acetylcholine receptor MRNA
US5866573A (en) 1997-04-21 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
AU742178B2 (en) 1998-05-26 2001-12-20 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine thrombin inhibitors
KR20000047461A (ko) 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
AU3192500A (en) 1999-03-16 2000-10-04 C & C Research Laboratories Substituted proline derivatives and medicinal compositions containing the same
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
JP2002544264A (ja) 1999-05-19 2002-12-24 ファルマシア・コーポレイション 凝固カスケードの選択的阻害に有用な置換多環式アリールおよびヘテロアリールピラジノン
US20040072862A1 (en) 1999-06-04 2004-04-15 Bitler Catherine M. Compositions for treating ischemia-related neuronal damage
US6649592B1 (en) 2000-01-14 2003-11-18 Science & Technology Corporation @ Unm Peptide inhibitors of LFA-1/ICAM-1 interaction
SG98393A1 (en) 2000-05-19 2003-09-19 Inst Materials Research & Eng Injectable drug delivery systems with cyclodextrin-polymer based hydrogels
CA2431588A1 (en) 2000-12-18 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
CA2462647A1 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Michael S. South 6-membered unsaturated heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1482940A2 (en) 2001-10-03 2004-12-08 Pharmacia Corporation Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
ES2601143T3 (es) 2002-07-19 2017-02-14 Omeros Corporation Copolímeros tribloque biodegradables, métodos de síntesis de los mismos, e hidrogeles y biomateriales preparados a partir de los mismos
AU2003299901A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7482376B2 (en) 2003-07-03 2009-01-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Conjugated complement cascade inhibitors
EP3047858A1 (en) 2004-06-10 2016-07-27 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with masp-2 dependent complement activation
US20140056873A1 (en) 2004-06-10 2014-02-27 University Of Leicester Methods for Treating Conditions Associated with MASP-2 Dependent Complement Activation
US8840893B2 (en) 2004-06-10 2014-09-23 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
US7919094B2 (en) 2004-06-10 2011-04-05 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
ATE450522T1 (de) 2005-03-16 2009-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Neue thiophensulfoximine zur behandlung von komplementvermittelten krankheiten und leiden
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
DE102009004113A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Giesecke & Devrient Gmbh Verfahren zur Installation einer elektronischen Ticket- und/oder Bezahl-Applikation auf einem mobilen Endgerät
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
SI2488203T1 (sl) 2009-10-16 2017-07-31 Omeros Corporation Metode za zdravljenje diseminirane intravaskularne koagulacije z inhibiranjem aktivacije masp-2 odvisnega komplementa
HUP1000366A2 (en) 2010-07-13 2012-03-28 Mta Enzimologiai Intezet Novel proteins, their production process and use tereof
CA3237802A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with masp-2 dependent complement activation
US9644035B2 (en) 2011-04-08 2017-05-09 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
KR102024016B1 (ko) * 2011-05-04 2019-11-04 오메로스 코포레이션 Masp-2 의존적 보체 활성화를 억제하는 조성물
AU2013201779B2 (en) 2011-05-04 2016-01-07 Omeros Corporation Compositions for inhibiting MASP-2 dependent complement activation
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
WO2013180834A2 (en) 2012-04-06 2013-12-05 Omeros Corporation Compositions and methods of inhibting masp-1 and/or masp-3 for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
RU2709351C2 (ru) 2012-06-18 2019-12-17 Омерос Корпорейшн Композиции и способы ингибирования masp-1, и/или masp-2, и/или masp-3 для лечения различных заболеваний и нарушений
UY34863A (es) * 2012-06-19 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Antagonistas de iap
US9469608B2 (en) * 2012-11-20 2016-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Thrombin inhibitors
AU2014337047B2 (en) 2013-10-17 2020-03-12 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
EA032713B1 (ru) 2013-12-30 2019-07-31 Лайфсай Фармасьютикалс, Инк. Терапевтические ингибирующие соединения
MD4685C1 (ro) 2015-11-09 2020-12-31 Omeros Corporation Metodă de tratament al stărilor asociate cu activarea complementului dependentă de MASP-2
SG10202001580SA (en) 2016-01-05 2020-04-29 Univ Leicester Methods for inhibiting fibrosis in a subject in need thereof
US20170253667A1 (en) 2016-01-05 2017-09-07 University Of Leicester Methods for inhibiting fibrosis in a subject in need thereof
CN109152834A (zh) 2016-03-31 2019-01-04 奥默罗斯公司 抑制有需要的受试者的血管发生的方法
JOP20170170B1 (ar) 2016-08-31 2022-09-15 Omeros Corp صيغ لجسم مضاد تثبيطية لـ masp-2 بتركيز عالي ولزوجة منخفضة وأطقم، وطرق
US20180105604A1 (en) 2016-10-13 2018-04-19 University Of Leicester Methods for reducing proteinuria in a human subject suffering from immunoglobulin a nephropathy
TWI881481B (zh) 2017-08-15 2025-04-21 美商歐米諾斯公司 用於治療和／或預防與造血幹細胞移植有關的移植物抗宿主病和／或瀰漫性肺泡出血和／或靜脈閉塞性病的方法
EA202090688A1 (ru) 2017-09-13 2020-07-06 Эмджен Инк. Бис-амидные соединения, активирующие саркомер, и варианты их применения
GB201805174D0 (en) * 2018-03-29 2018-05-16 Univ Leeds Innovations Ltd Compounds
GB201807014D0 (en) * 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
US11584714B2 (en) * 2018-05-29 2023-02-21 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
IL311042A (en) 2018-05-29 2024-04-01 Omeros Corp MASP-2 inhibitors and methods of use
AU2020397894B2 (en) 2019-12-04 2025-02-20 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
WO2021113686A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
AU2020395306B2 (en) 2019-12-04 2025-04-24 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
IL293550A (en) 2022-08-01
CA3159172A1 (en) 2021-06-10
WO2021113682A1 (en) 2021-06-10
JP2023504543A (ja) 2023-02-03
AU2020398241B2 (en) 2025-03-20
MX2022006750A (es) 2022-06-14
AU2020398241A1 (en) 2022-06-30
US20240092788A1 (en) 2024-03-21
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