ES2236943T3

ES2236943T3 - Perlas de disolucion solida.

Info

Publication number: ES2236943T3
Application number: ES98948383T
Authority: ES
Inventors: Beth A. Burnside; Charlotte M. Mc Guinness; Edward M. Rudnic; Richard A. Couch; Xiaodi Guo; Alexander K. Tustian
Original assignee: Shire Laboratories Inc
Current assignee: Supernus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2018-09-18
Also published as: WO1999013864A3; ATE286721T1; US20010006650A1; JP2002522354A; CA2302275C; CA2302275A1; EP1028712B1; WO1999013864A2; AU9496798A; DE69828635D1; EP1028712A2; US6692767B2; DE69828635T2

Abstract

Composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende una pluralidad de perlas sólidas que comprenden al menos el 20% en peso de al menos un ácido graso hidrófobo de cadena larga o un éster del mismo, que incluye al menos 12 átomos de carbono y no más de 22 átomos de carbono, al menos el 3, 0% en peso de al menos un tensioactivo, y al menos un agente terapéutico disperso en dichas perlas, y excipientes adecuados.

Description

Perlas de disolución sólida.

Esta solicitud se basa en la solicitud de los EE.UU. con número de serie 60/059.408 presentada el 19 de septiembre de 1997, de la que se reivindica la prioridad.

La presente invención se refiere al campo de las formulaciones farmacéuticas de administración, y más particularmente, a aquellas que proporcionan una rápida liberación del agente terapéutico con la administración oral.

Antecedentes de la invención

Se conoce en la técnica una variedad de métodos para formar microgránulos. Véase Kennedy y Niebeergall,
Development and Optimization of a Solid Dispersion HotMelt Fluid Bed Coating Method. Pharmaceutical
Development and Technology, 1(1):51-62(1996); Hincal y Kas, Preparation of Micropellets by Spray Congealing in Multiparticulate Oral Drug Delivery, Ghebre-Sellassie (Ed.), Marcel Dekker, Inc. NY, págs. 17-34(1994); Eldem et al., Polymorphic of Sprayed Lipid Micropellets and its Evaluation by Differential Scanning Calorimetry and Scanning Electron Microscopy, Pharmaceutical Research, 8(2):178-184(1991); Eldem et al., Optimization of Spray Dried and -Congealed Lipid Micropellets and Characterization of Their Surface Morphology by Scanning Electron Microscopy, Pharmaceutical Research, 8(1):47-54(1991); y Deasy, Spray Drying, Spray Congealing, Spray Embedding and Spray Condensation, in Microencapsulation and Related Drug Processes, Marcel Dekker, Inc., NY, págs. 181-193(1984).

El documento EP 0 448 930 A1 describe composiciones de microesferas para administración parenteral.

Sumario de la invención

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de administración oral presente en la reivindicación 1. El ácido graso hidrófobo de cadena larga o un éster del mismo y el tensioactivo están presentes en la perla como una disolución sólida. El agente terapéutico se dispersa en la perla sólida y está presente en la composición en una cantidad terapéuticamente eficaz, siendo tal cantidad generalmente de al menos el 0,001% en peso de la composición.

El ácido graso hidrófobo de cadena larga o un éster del mismo está presente en una cantidad de al menos el 20% estando tal material presente en la mayoría de los casos en una cantidad no superior al 97% en peso.

La(s) perla(s) tiene(n) por lo general un tamaño de partícula que no supera 1000 micras. En la mayoría de los casos, el tamaño de partícula es de al menos 50 micras. En una realización, el tamaño de partícula no supera 500 micras. En otra realización, el tamaño de partícula es de 100 hasta 350 micras.

En una realización preferida, el tensioactivo es uno que es líquido a temperatura ambiente porque un tensioactivo líquido en la composición de la invención proporciona una mejor administración del fármaco.

El tensioactivo comprende al menos 3% de la formulación del núcleo de la perla y que en muchos casos supera el 10% de la formulación del núcleo de la perla, todo en peso.

La perla está preferiblemente en la forma de una disolución sólida en la que el agente terapéutico está disuelto en el material hidrófobo.

En un aspecto, la invención proporciona una perla (utilizado como sinónimo de gránulo o partícula) de disolución sólida que comprende (i) al menos aproximadamente el 20% en peso del material de ácido graso hidrófobo de cadena larga o éster; (ii) desde aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 40% en peso de un tensioactivo; y (iii) desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 70% en peso de un agente terapéutico, que en mezcla forma una disolución sólida a temperatura ambiente.

Los ácidos de cadena larga utilizados como ácido o como éster incluyen al menos 12 átomos de carbono y generalmente no incluyen más de 22 átomos de carbono. Los ácidos pueden estar saturados o insaturados y generalmente son ácidos alifáticos de cadena larga. Cuando son utilizados como ésteres, el éster es preferiblemente un éster de glicerol. El éster puede ser un mono, di o triéster de glicerol.

El material hidrófobo es preferiblemente ácido oleico, ácido gadoleico, ácido erúcico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido ricinoleico, ácido araquidónico, ésteres de glicerol de los ácidos precedentes, o behenato de glicerol.

El material hidrófobo tiene preferiblemente un punto de fusión desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 150ºC, y es lo más preferiblemente behenato de glicerilo (por ejemplo, Comprito^{MR} de Gattefosse Inc, Francia). El tensioactivo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en glicéridos poliglicolizados, sorbatos polioxietilenados, copolímeros de bloque de etileno o propileno o combinaciones de los mismos, y lo más preferiblemente monolaurato de sorbitano polioxietileno (20) o Labrasol®, un glicérido poliglicolizado (Gattefosse, Francia). La perla puede incluir además alquilsulfato de sodio C_{9}-C_{30} o ácido cítrico. La perla puede además contener un deslizante (tal como dióxido de silicio pirogénico) para mejorar las propiedades de preparación del comprimido. Agentes terapéuticos normalmente preferidos incluyen aciclovir y al menos un agente antiviral, dihidroergotamina o metilfenidato.

En otra realización preferida las perlas están recubiertas con un recubrimiento de liberación inmediata, tal como Opadry®I (hipromelosa, es decir, HPMC) o Opadry®-II (HPMC, maltodextrina y propilenglicol) de Colorcon Inc. (West Point, PA) o Aquateric® (polímero entérico de ftalato acetato de celulosa) de FMC, Inc. (Philadelphia, PA).

Otra realización proporciona composiciones farmacéuticas de una pluralidad de perlas de disolución sólida de fase única recubiertas o no recubiertas en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar, por ejemplo, en la forma de un comprimido (opcionalmente recubierto, tal como con un recubrimiento entérico), un comprimido que debe colocarse entre las encías y las mejillas, un comprimido sublingual, una cápsula u otra forma de administración de dosis orales.

La forma de administración oral puede recubrirse, si se desea, con varios materiales protectores de recubrimiento o con materiales que controlan la tasa o ubicación de la liberación en el paciente. Esto puede hacerse por medios conocidos utilizando tales materiales conocidos.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico del transporte de aciclovir a través de una monocapa de células Caco-2 utilizando varias de las formulaciones descritas en el ejemplo 1.

La figura 2 es un gráfico del porcentaje de disolución de una perla que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 1. Ilustra la liberación inmediata del aciclovir disuelto (%) con respecto al tiempo de las perlas que contienen altos porcentajes de behenato de glicerilo y Labrasol®.

La figura 3 es un gráfico del porcentaje de disolución de una perla que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 1. Ilustra el efecto de métodos diferentes de preparar las perlas de aciclovir, es decir, fundido con pulverización (spray melt) y solidificación por pulverización (spray congealing) tras la liberación del aciclovir.

La figura 4 es un gráfico del transporte de aciclovir a través de una monocapa de células Caco-2 utilizando formulaciones del ejemplo 2. Perlas solidificadas por pulverización que contienen aciclovir se comparan con un control y un placebo.

La figura 5 es un gráfico del transporte de aciclovir a través de una monocapa de células Caco-2 utilizando formulaciones del ejemplo 2. Se muestran resultados de Peptiscreen® del aciclovir proveniente de perlas obtenidas por una variedad de procedimientos. A las perlas de la formulación PD0030-40 se les aplicó un recubrimiento opcional.

La figura 6 es un gráfico del porcentaje de disolución de una perla que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 2. Ilustra los resultados de la disolución de perlas de aciclovir recubiertas (formulación PD0030-40) obtenidas por un procedimiento de granulación por termofundido (hot melt granulation) y perlas de aciclovir no recubiertas (formulación PD0030-49) obtenidas por un método de solidificación por pulverización.

La figura 7 es un gráfico del porcentaje de disolución de una perla que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 2. Ilustra los resultados de la disolución de perlas de aciclovir obtenidas por un procedimiento de fundido con pulverización (formulación PD0030-52) y un procedimiento de termofundido (PD0030-54). Ambos procedimientos dan perlas de liberación inmediata que contienen un 48% de behenato de glicerilo.

La figura 8 es un gráfico del porcentaje de disolución de una perla que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 3.

La figura 9 es un gráfico del transporte de aciclovir a través de una monocapa de células Caco-2 utilizando varias de las formulaciones descritas en el ejemplo 3. Se presentan resultados de Peptiscreen® del transporte de aciclovir proveniente de perlas obtenidas tanto por solidificación por pulverización como por granulación por termofundido que contienen un agente anti-ataque. Se comparan perlas recubiertas y no recubiertas con el control.

La figura 10 es un gráfico del porcentaje de disolución de una perla que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 3. Ilustra la disolución de perlas por termofundido que contienen aciclovir, comparando perlas recubiertas con Opadry con perlas no recubiertas.

La figura 11 es un gráfico del porcentaje de disolución de un comprimido que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 4. Ilustra los resultados de la disolución de comprimidos de aciclovir que contienen perlas recubiertas obtenidas por el método de granulación por termofundido.

La figura 12 es un gráfico del porcentaje de disolución de un comprimido que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 4. Ilustra la diferencia entre comprimidos que contienen Ac-Di-Sol® (formulación PD0029-41B) y aquellos que no contienen Ac-Di-Sol® (formulación PD0029-41C), un disgregante rápido.

La figura 13 es un gráfico del transporte de aciclovir a través de una monocapa de células Caco-2 utilizando varias formulaciones del ejemplo 4. Se presentan resultados de Peptiscreen® del transporte de aciclovir proveniente de perlas obtenidas por granulación por termofundido que contienen varios porcentajes de Compritol 888 ATO y aciclovir.

La figura 14 es un gráfico del porcentaje de disolución de un comprimido que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 5. Estos son comprimidos de 100 mg que contienen perlas de Labrasol® con un recubrimiento de Opadry®.

La figura 15 es un gráfico del porcentaje de disolución de un comprimido que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 5 que contienen diferentes excipientes para la formación de comprimidos.

La figura 16 es un gráfico del porcentaje de disolución de un comprimido que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 5. Ilustra el efecto de diferentes excipientes para la preparación de comprimidos sobre la disolución de comprimidos de aciclovir que contienen perlas recubiertas.

La figura 17 es un gráfico del porcentaje de disolución de un comprimido que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 5. Ilustra los resultados de la disolución de comprimidos de 100 mg que contienen perlas recubiertas mezcladas con varios lubricantes para la preparación comprimidos.

La figura 18 es un gráfico del porcentaje de disolución de un comprimido que contiene aciclovir con respecto al tiempo para la formulación PD0033-55 del ejemplo 6.

La figura 19 es un gráfico del porcentaje de disolución de un comprimido que contiene aciclovir con respecto al tiempo para dos de las formulaciones del ejemplo 7.

La figura 20 muestra el transporte del fármaco a través de células Caco-2 de la formulación de perlas de aciclovir mostrada en el ejemplo 8. Las perlas se prepararon por un método de solidificación por pulverización.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

El sistema de administración de la invención puede utilizarse para proporcionar una liberación rápida y controlada de cualquiera de una amplia variedad de agentes terapéuticamente activos. Ejemplos de éstos incluyen: supresores de la tos, tales como el bromhidrato de dextrometorfano y la codeína; antibióticos tales como la cefalosporina; antihistamínicos tales como el maleato de clorfeniramina, el maleato de bromfeniramina, la loratidina, el astemizol, el diclofenaco de sodio y la terfenadina; descongestionantes tales como pseudoefedrina y fenilefrina; antihipertensores tales como inhibidores de la ACE (enzima conversora de angiotensina), verapamilo, nifedipina, propanolol, metoprolol, succinato de metoprolol, fumarato de metoprolol, metilfenadato, tartarato; agentes para el tratamiento del trastorno de hiperactividad y falta de atención tales como metilfenidato, isómeros d y/o l de metilfenidato, anfetaminas, isómeros d y/o l de las anfetaminas, y combinaciones de anfetaminas; bloqueantes de los canales del calcio tales como el verapamilo, el diltiazem, la nifedipina, el nimodipino, la felodipina, el nicardipino, el isradipino y el amlodipino; agentes antidiabéticos tales como la glipizida y el ibromectin; inhibidores de bombas de protones tales como el omeprazol; anti-convulsivantes y anti-epilépticos tales como el valproato de sodio, el clonazepam, la gabapetina, y el topiramato; antidepresivos tales como la buspirona, la fluoxetina, agonistas y antagonistas del receptor de la 5-hidroxitriptamina; antijaquecosos tales como el sumatriptan y la dihidroergotamina; antipsicóticos tales como la risperidona; antieméticos tales como el ondansetrón; anti-ardores de estómago tales como la cisaprida; antagonistas de los receptores H2 tales como la cimetidina, la ranitidina, la famotidina, la nizatidina; carbamazepina; bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos; agentes antiparkinsonianos tales como la selegilina, la carbidopa/levodopa, la pergolida, la bromocriptina, la amantadina, el clorhidrato de trihexifenidilo; agentes antivirales incluyendo agentes anti-herpesvirus tales como el aciclovir, famciclovir, valaciclovir, foscarnet, ganciclovir; agentes antirretrovirales tales como la didanosina, la estavudina, la zalcitabina, la zidovudina; y otros tales como la amantadina, el interferón alfa, la ribavirina, la rimantadina; agentes anti-Alzheimer tales como la galantamina; y otros agentes terapéuticos tales como la cimetidina, la propiomazina, la fenitoína, la tacrina, el propiazam, el proplazam; alcaloide de la vinca.

También se contemplan otros polipéptidos y proteínas terapéuticas, incluyendo fragmentos, análogos y miméticos de los mismos, y profármacos que poseen la misma actividad terapéutica, al menos de modo terapéuticamente útil, tales como la vasopresina, la desmopresina, la LHRH, la leuprolida, la buserelina, la calcitonina, la insulina, la hormona paratiroidea, la(s) hormona(s) del crecimiento y la eritropoyetina. Además, los ejemplos incluyen la ciclosporina, la angiotensina I, II y III, las encefalinas, las encefalinas y sus análogos, ACTH, péptidos antiinflamatorios I, II, III, bradicinina, fragmentos 26-33 y 30-33 de colecistocinina (CKK), pre/pro CCK (V-9-M), la \beta-endorfina, la dinorfina, la leucocinina, la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), las neurocininas (por ejemplo la neurocinina A), la somatostatina, la sustancia P, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la vasopresina, los antagonistas del receptor del fibrinógeno (péptidos que contienen arginina-glicina-ácido aspártico) que son antagonistas o inhibidores de la agregación plaquetaria, los péptidos liberadores de la hormona del crecimiento (GHRP), la insulina, los inhibidores y liberadores de la LHRH, las endotelinas, los inhibidores de la neuroexcitación o neurotoxicidad del glutamato o del ácido caínico, los bloqueantes de los receptores de GPIIb/IIIa tales como el profármaco orbofiban, el factor natreurético atrial, la gastrina, los citoprotectores, los moduladores de MSH, o elastasa o factores del crecimiento y citocinas, los inhibidores de la renina, y los inhibidores de la proteasa del VIH.

Los agentes terapéuticos pueden también incluir agentes inmunoactivos seleccionados de péptidos, proteínas, glucopolisacáridos, y glucoproteínas y fragmentos y análogos de los mismos, que tienen la capacidad de suprimir o de eliminar las respuestas inmunitarias a los mismos. Los análogos activos incluyen compuestos que tiene al menos un 90% de homología estructural con las proteínas o los fragmentos activos. Como tales, el término incluye, sin limitaciones, cualquier combinación de sus dominios polipeptídicos o fragmentos que poseen la capacidad de eliminar o suprimir las respuestas inmunitarias a la proteína por administración oral tal como se utiliza para el tratamiento de sustitución. Los ejemplos de polipéptidos incluyen hormonas, tal como la insulina; polipéptidos para complementar una deficiencia en la producción de un polipéptido fisiológicamente importante, tal como el factor regulador hematológico; o preparaciones celulares o tisulares tales como células o tejido alogénicos o xenogénicos.

Los agentes terapéuticos pueden también incluir agentes inmunoactivos que pueden suprimir o eliminar una respuesta inmunitaria contra alérgenos, en particular en casos de hipersensibilidad provocada por alérgenos, por ejemplo, hipersensibilidad de tipo IV mediada por células (de tipo tardío). También incluyen vacunas, especialmente en aquellas que proporcionan inmunidad de la mucosa.

Los agentes terapéuticos pueden también incluir aquellos que se pretende que sean localmente activos en el tracto gastrointestinal, tales como los agentes terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria o enfermedad de Crohn, incluyendo corticoesteroides tales como el dipropionato de beclometasona, la budesonida, la flunisolida, la cromolina y el nedocromilo sódico.

Se conocen en la técnica varios métodos para la formación de perlas/partículas granulares, en formas tanto recubiertas como no recubiertas. Los experimentos que se describen en los ejemplos descritos a continuación se realizaron utilizando tres de estos métodos: (i) un método de solidificación por pulverización; (ii) un método de termofundido; y (iii) un método de fundido con pulverización. Cada uno puede ser ampliado según la etapa de desarrollo.

El método de solidificación por pulverización empieza por el fundido de una cera normal farmacéuticamente aceptable basada en una cadena larga de alquilo que tiene un punto de fusión mayor o igual a aproximadamente 55ºC. Los ejemplos incluyen cera de ácido esteárico, ésteres de ácidos grasos de glicerilo (por ejemplo, la marca Compritol®), monoestearato de glicerilo o cera de ácido láurico. La cera fundida se mezcla entonces en un recipiente de mezclas apropiado con el agente farmacéutico activo (normalmente 50-100 micras) y todos los demás componentes de la composición de la perla, excepto las adyuvantes de flujo tal como se describe a continuación. La mezcla se pulveriza al interior de una torre de solidificación por pulverización o en un procesador de lecho fluido. Se pasa un flujo de aire frío a través de la torre para solidificar las perlas. Tras la formación de las perlas solidificadas, se añaden adyuvantes de flujo para impedir que se peguen las perlas, es decir, para hacer las superficies de las perlas más resbaladizas, lo que da como resultado las perlas sin recubrimiento preparadas por este método.

El método del termofundido se realiza en un lecho fluido, el cual toma la forma de un cilindro vertical que descansa sobre una base con forma de cuenco (un dispositivo de este tipo que se utiliza en los ejemplos es el Wurster que se inserta en un lecho fluido Glatt GPCG5). Las paredes laterales de los cilindros tienen varios orificios de entrada para boquillas de pulverizadores por toda su longitud. Una mezcla de partículas de polvo seco de los componentes de la perla, excepto la cera y el(los) lubricante(s), se dispone en el cuenco y se introduce un flujo de aire controlado en el cilindro. Esto levanta las partículas hacia el interior del cilindro forzando un patrón de flujo controlado de las partículas del polvo dentro de al menos una porción de la altura del cilindro. Entonces se introduce a través de algunas de esas mismas boquillas cera fundida y lubricante, en particular a través de las boquillas superiores en una realización denominada el método de "pulverización superior" (top spray). Las boquillas inferiores continúan introduciendo aire frío desde abajo para producir la solidificación de las perlas que contienen los componentes del polvo, la cera y los lubricantes. El método de "pulverización superior" se utiliza en varios de los ejemplos presentados en el presente documento.

El método de fundido con pulverización se realiza también en un lecho fluido. Se disponen componentes sólidos (incluyendo una cera sólida a temperatura ambiente), es decir, no incluyendo tensioactivos líquidos ni agentes solubilizantes, en un lecho fluido apropiadamente configurado. Se pulverizan entonces sobre los componentes sólidos ya presentes en el lecho fluido tensioactivos líquidos, mezclas de los mismos y/o agentes solubilizantes. Esto da como resultado partículas que son componentes de fármaco, cera y tensioactivos realmente separados pero adheridos. Estas partículas de componentes separados se calientan entonces lo suficiente como para ablandar la cera, dando como resultado partículas homogéneas que se enfrían entonces para dar como resultado perlas solidificadas. Varias de las formulaciones en los ejemplos están preparadas de este modo.

La composición o preparación de la invención puede además incluir una tensioactivo, o una mezcla de dos o más tensioactivos. Un tensioactivo es una molécula anfifílica que consiste en una cola hidrófoba y una cabeza hidrófila. Estas moléculas tienen regiones diferenciadas de carácter tanto hidrófilo como hidrófobo. La cola hidrófoba puede ser una cadena hidrocarbonada o fluorocarbonada de 8 a 18 átomos de carbono. Son moléculas de cadena larga tales como, por ejemplo, jabones o detergentes. Los tensioactivos se acumulan en la interfaz hidrófila/hidrófoba (agua/aceite) y reducen la tensión superficial en la interfaz. Un efecto de una tensión superficial reducida es la estabilización de las emulsiones. Esto es porque las moléculas con grupos tanto polares como no polares se orientan de manera que las colas de hidrocarbonadas se incrusten dentro de la fase hidrófoba y la cabeza hidrófila sobresale por la fase hidrófila. Cuando la composición hidrófoba u otro componente de la preparación incluye un agente de superficie activa, tal como un tensioactivo, está presente normalmente en cantidades de aproximadamente 3% hasta 50% peso/peso de la composición de la perla o gránulo con un ámbito preferido de 3% hasta 10% (p/p). Los tensioactivos preferidos incluyen, por ejemplo, la familia Tween de tensioactivos (sorbato de polioxietileno) (ICI, Wilmington, DE), la familia Span de tensioactivos (ésteres de ácidos carboxílicos de cadena larga de sorbitano) (ICI), la familia plurónica de tensioactivos (copolímeros de bloque de óxidos de etileno o propileno) (BASF, Parsippany, NJ), las familias de tensioactivos Labrasol, Labrafil y Labrafac (todos glicéridos poliglicolizados) (GattFossé, St. Priest, Francia), ésteres de sorbitano de oleato, estearato, laurato u otros ácidos carboxílicos de cadena larga, poloxámeros (copolímeros de bloque de polietileno-polipropilenglicol), otros ésteres de ácidos carboxílicos de cadena larga de sorbitano o de sacarosa, mono y diglicéridos, derivados de PEG de triglicéridos de ácido caprílico/cáprico y mezclas de los mismos.

El recubrimiento de las perlas formadas por cualquiera de los métodos anteriores se consigue de la manera siguiente. Los tensioactivos representativos preferidos son el poloimero 124, un glicérido poliglicolizado, laurato de sorbitano, monooleato de sorbitano polioxietileno (20). Se forma una disolución acuosa de un recubrimiento de "liberación inmediata" y se pulveriza sobre las perlas de manera sustancialmente inmediata tras su formación, utilizando el mismo aparato y las mismas boquillas por las que se formaron las perlas. Se proporciona a continuación en la tabla 1 una lista (no limitativa) de materiales de recubrimiento de liberación y sus proveedores. En este punto, se puede introducir brevemente más adyuvante de flujo. Las perlas entonces se vierten a una mezcladora (tal como una mezcladora en V de Patterson-Kelly).

Los procesadores de lecho fluido más importantes y sus proveedores incluyen Aeromatic y la serie Multiprocessor (Niro Inc., Columbia, MD 21045); la serie GPCG (Glatt Air Techniques, Inc., Ramsey, NJ 07446); la serie de lecho fluido vector (Vector Corporation, Marion, IA 52302); y la serie Kugel Coater (Huttlin, Coating-Technik GMBH, Steinen, Alemania).

TABLA 1

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Las perlas se pueden incorporar dentro de cápsulas de gelatina dura, tanto con excipientes adicionales como por sí solas. Excipientes normales que han de añadirse a una formulación de cápsula incluyen, pero no se limitan a: cargas tales como celulosa microcristalina, polisacáridos de soja, dihidrato de fosfato de calcio, sulfato de calcio, lactosa, sacarosa, sorbitol, o cualquier otra carga inerte. Además, puede haber adyuvantes de flujo tales como dióxido de silicio pirogénico, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de calcio, o cualquier otro material que proporcione fluidez a los polvos. Dada su naturaleza hidrófoba, las partículas no deberían necesitar un lubricante, pero se podría añadir uno si fuese necesario utilizando polietilenglicol, leucina, behenato de glicerilo, estearato de magnesio o estearato de calcio.

Las perlas pueden también incorporarse dentro de un comprimido, en particular por incorporación en una matriz de comprimido, la cual dispersa las partículas rápidamente tras la ingestión. Para incorporar estas partículas dentro de tal comprimido, se tiene que añadir una carga/aglutinante a un comprimido que acepte las partículas, pero que no permita su destrucción durante el proceso de preparación de los comprimidos. Los materiales adecuados a este propósito incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina (Avicel), polisacárido de soja (Emcosoy), almidones pregelatinizados (STARCH 1500, Nacional 1551), y polietilenglicoles (Carbowax). Los materiales deberían estar presentes en el intervalo de 5-75% (p/p), con un intervalo preferido de 25-50% (p/p).

Además, se añaden disgregantes para dispersar las partículas una vez sea ingerido el comprimido. Los disgregantes apropiados incluyen, pero no se limitan a: carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol), glicolato de almidón sódico (Explotab, Promojel), y polivinilpolipirrolidona reticulada (Plasdone-XL). Estos materiales deberían estar presentes en un intervalo de 3-15% (p/p), con un intervalo preferido de 5-10% (p/p).

Se añaden también lubricantes para garantizar un proceso correcto de preparación de comprimidos, y estos pueden incluir, pero no se limitan a: estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol, leucina, behenato de glicerilo, y aceite vegetal hidrogenado. Estos lubricantes deberían estar presentes en cantidades desde 0,1-10% (p/p), con un intervalo preferido de 0,3-3,0% (p/p).

Los comprimidos se forman, por ejemplo, de la manera siguiente. Se introducen las partículas en un mezclador junto con Avicel, los disgregantes y los lubricantes, se mezcla durante un número preestablecido de minutos para proporcionar una mezcla homogénea la cual se coloca entonces en la tolva de una prensa de comprimidos con la que se comprimen los comprimidos. La fuerza de compresión utilizada es la adecuada para la formación de comprimidos; sin embargo, no es suficiente para fracturar las perlas o los recubrimientos.

Los comprimidos pueden también recubrirse con recubrimientos convencionales conocidos para una variedad de efectos, por ejemplo, entéricos, liberación inmediata o sostenida.

Pruebas de transporte del fármaco en monocapas de células Caco-2

Se ha utilizado un modelo basado en cultivos celulares para probar las formulaciones para mejorar la adsorción intestinal de fármacos de mala adsorción. Esto permite probar el transporte a través del epitelio intestinal sin la influencia de hidrólisis gástrica ni degradación enzimática en el tracto gastrointestinal, la sangre o el hígado. Permite además la prueba simultánea de múltiples formulaciones diferentes.

La línea de células Caco-2 proviene de células humanas de cáncer de colón. Son células de tipo epitelial que se diferencian, en cultivo, en monocapas celulares que son extremadamente similares al epitelio intestinal fetal. El epitelio intestinal es el tipo de células que reviste el intestino. Tiene propiedades muy específicas de adsorción y de barrera para permitir la absorción de nutrientes pero impedir el paso de la mayoría del contenido intestinal. Dos características importantes del epitelio intestinal son el borde en cepillo, que forma la superficie luminal del epitelio, y las juntas estancas, que son fusiones impenetrables entre las células. El borde en cepillo es muy importante porque produce las enzimas y las estructuras especializadas de la membrana que permiten que las células absorban selectivamente nutrientes importantes tales como la glucosa; las juntas estancas son importantes porque forman conexiones continuas entre las células y permiten que el epitelio excluya moléculas indeseadas. Las células Caco-2, tal como se utilizan en nuestros ensayos, muestran ambas características.

Las células de carcinoma Caco-2 se obtuvieron de la American Tissue Culture Collection (Rockville, MD) y se mantuvieron en cultivo en DMEM de elevada glucosa con 10% de suero bovino fetal, más pen/strep, a 37ºC, en 5% de CO_{2}. Las células se subcultivan aproximadamente cada 5-7 días, 1:3 en frascos T75, o cuando las células son confluentes al 80-90%, determinado bajo inspección visual. Las células Caco-2 son adherentes y se separan de la superficie del frasco por incubación a temperatura ambiente con tripsina 0,25% en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) sin calcio ni magnesio. Las células Caco-2 se inhiben por contacto cuando se vuelven confluentes, empiezan a diferenciarse y pierden la capacidad de realizar la mitosis. Para mantener un genotipo constante, es importante evitar la selección de un subconjunto de células no diferenciadas. Esto se consigue por el subcultivo de disoluciones madre de trabajo de células antes de que se diferencien. Experimentos iniciales establecen el transcurso de la diferenciación en el tiempo.

Los estudios de transporte utilizan células diferenciadas, que son células que han adquirido muchas de las características del epitelio intestinal normal, incluyendo un borde en cepillo y propiedades de barrera. Los experimentos de transporte utilizan insertos de cultivos de células Transwell de 2,45 cm con poros de 0,3 \mum (Costar, Boston, MA). Estos son insertos de plástico para pocillos de cultivos tisulares, que permiten un compartimento diferenciado apical y basal conectado tan sólo por poros pequeños en la superficie de crecimiento. Se siembran las células en la superficie superior de un inserto a 3 x 10^{5} células por pocillo y se cambian los medios todos los días. Se cambiaron los medios en los compartimentos inferiores levantando el inserto con unas pinzas esterilizadas. El compartimento superior alberga 1,5 ml, y el inferior 2,6 ml. Los reactivos de los cultivos tisulares pueden adquirirse de GIBCO-Life Technologies (Gaithersburg, MD) o Biofluids (Rockville, MD).

Los estudios de transporte incluyen normalmente polietilenglicol (PEG) 4000 como una molécula de referencia grande y no reactiva, que no permearía el epitelio normal, y los siguientes péptidos de prueba, que tienen un intervalo de pesos moleculares e hidrofilicidades: la hormona liberadora de tirotropina (TRH) (PM:362,15), DAGO-encefalina (PM=513,26) y [ARG8-]vasopresina (PM=1083,41). El transporte de la glucosa se mide también utilizando glucosa -D y -L marcada con ^{3}H y ^{14}C. Los péptidos sin marcar pueden adquirirse de Peninsula Laboratorios, Belmont, CA. Péptidos y glucosa marcados con tritio y PEG-^{14}C pueden adquirirse de NEN-DuPont, Boston, MA, o de Amersham Corp., Arlington Heights, IL.

Para las determinaciones del transporte se añaden al HBSS péptidos sin marcar, a una concentración 10 mM, y marcados, a una concentración 1 \muCl por ml e intensificadores de transporte, además de calcio y magnesio. Se añaden medios de transporte que contienen péptidos o glucosa más PEG marcado y sin marcar al compartimento superior del Transwell, donde la disolución de prueba está en contacto con la superficie apical de las células. Se mide el transporte tomando alícuotas del compartimento inferior, que está en contacto con la superficie basal de las células. Se realizan los estudios en una placa de cultivo de 6 pocillos y se mueven los Transwells a un nuevo pocillo cada veinte minutos, dando determinaciones durante dos horas. Se extrae una alícuota de los medios de los compartimentos superior e inferior, se añade un cóctel de centelleo (NEN DuPont) y se calcula la radiactividad total de los compartimentos superior e inferior. Se calcula el transporte como el porcentaje de transporte por hora desde arriba hasta abajo. Dado que en todos los experimentos la cantidad de péptido en el compartimento superior es grande en comparación a la cantidad transportada, no se hace ninguna corrección por pérdidas de péptidos con relación al tiempo en el compartimento superior. Se mide la radiactividad en un contador de centelleo Wallac o Beckman.

Los siguientes ejemplos ilustran aun más la invención, pero no son limitaciones de su alcance.

Ejemplo 1 Perlas sin recubrimiento de disolución sólida de fase única

Se prepararon, tal como se describió anteriormente y en la tabla 2, perlas sin recubrimiento para producir las formulaciones expuestas en la tabla 2.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

2

La tabla 2 demuestra que las perlas de aciclovir pueden prepararse por una variedad de métodos. Se puede utilizar aciclovir, aciclovir USP o micronizado. El tamaño de las partículas del fármaco original no afecta a la formación de las perlas.

TABLA 3

3

Cuando cantidades crecientes de Labrasol llegan hasta el 25%, el tamaño de las perlas aumenta y el procedimiento debe ser optimizado para conseguir el tamaño de perlas deseado. La adición de 5% de talco no cambia significativamente el tamaño de las partículas.

TABLA 4

4

Se probaron para el transporte del fármaco en la monocapa de células Caco-2 descrita anteriormente las perlas que tienen estas formulaciones. Los resultados se muestran en la tabla 4 y también en la figura 1.

La figura 2 es un gráfico del porcentaje de disolución con respecto al tiempo de perlas que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo (PD0030-01A y PD0030-01D). Ilustra el aciclovir de liberación inmediata de perlas que contienen elevados porcentajes de behenato de glicerilo y de Labrasol® disuelto (%) con respecto al tiempo.

La figura 3 es un gráfico del porcentaje de disolución con respecto al tiempo de perlas que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo (PD0030-11 y PD0030-17). Ilustra el efecto sobre la liberación del aciclovir de los diferentes métodos para preparar las perlas de aciclovir, es decir, por fundido con pulverización y por solidificación por pulverización.

Ejemplo 2 Formulaciones de perlas con recubrimiento y sin recubrimiento

Se proporcionan en este ejemplo formulaciones adicionales para perlas con recubrimiento y sin recubrimiento. La preparación era como se describió anteriormente y en tablas 5 y 6.

TABLA 5

5

TABLA 5 (continuación)

6

: * HPMCAS = acetato succinato de hipromelosa

: ** Eudragit 411 OD, un nuevo polímero entérico

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TABLA 6

7

TABLA 6 (continuación)

8

Las formulaciones PD0030-52 y PD0030-54 ilustran perlas obtenidas en un procesador de lecho fluido con un insertador Wurster, utilizado o bien para un fundido con pulverización o bien para un método de granulación por termofundido. Las formulaciones PD0030-47 y PD0030-55 ilustran que las perlas solidificadas por pulverización pueden ser recubiertas con un polímero entérico (Eudragit L30D) a un nivel de recubrimiento de 10% y a un nivel de recubrimiento de 50%, respectivamente. La formulación PD0030-63 es una formulación placebo.

Las perlas que tienen formulaciones descritas en este ejemplo se probaron para transporte de fármaco en el modelo de monocapa de células Caco-2 descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 7 y también en las figuras 4 y 5.

TABLA 7

9

La figura 4 es un gráfico del transporte de aciclovir a través de una monocapa de células Caco-2 utilizando formulaciones de este ejemplo. Se comparan perlas solidificadas por pulverización que contienen aciclovir con un control y un placebo.

La figura 5 es un gráfico del transporte de aciclovir a través de una monocapa de células Caco-2 utilizando formulaciones de este ejemplo. Se muestran resultados de Peptiscreen® de aciclovir de perlas obtenidas por una variedad de procedimientos. Las perlas de la formulación PD0030-40 tienen aplicado un recubrimiento óptimo.

La figura 6 es un gráfico del porcentaje de disolución con respecto al tiempo de perlas que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo. Ilustra los resultados de la disolución de perlas de aciclovir recubiertas (formulación PD0030-40) obtenidas por un procedimiento de granulación por termofundido y de perlas de aciclovir sin recubrimiento (formulación PD0030-49), obtenidas por un método de solidificación por pulverización.

La figura 7 es un gráfico del porcentaje de disolución con respecto al tiempo de perlas que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo. Ilustra los resultados de la disolución de perlas de aciclovir recubiertas obtenidas por un procedimiento de fundido con pulverización (formulación PD0030-52) y por un procedimiento de termofundido (formulación PD0030-54). Ambos procedimientos dan perlas de liberación inmediata que contienen el 48% de behenato de glicerilo.

Ejemplo 3 Procedimientos de fabricación diferentes dan resultados uniformes de transporte TABLA 8

10

TABLA 8 (continuación)

11

La figura 8 es un gráfico del porcentaje de disolución con respecto al tiempo de perlas que contienen aciclovir para una de las formulaciones de este ejemplo (formulación PD0030-69).

TABLA 9

12

TABLA 9 (continuación)

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TABLA 10

14

TABLA 10 (continuación)

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TABLA 11

16

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La tabla 11 muestra que las perlas de aciclovir pueden revestirse individualmente con Opadry, independientemente del método de preparación, por ejemplo, termofundido o solidificación por pulverización.

Las perlas que tienen formulaciones descritas en este ejemplo se probaron para transporte de fármacos en el modelo de monocapa de células Caco-2 descrito anteriormente. Los resultados se presentan en la tabla 12 así como en la figura 9.

TABLA 12

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La figura 9 es un gráfico del transporte de aciclovir a través de una monocapa de células Caco-2 utilizando varias de las formulaciones descritas en este ejemplo. Se presentan los resultados Peptiscreen® del transporte de aciclovir de perlas obtenidas tanto por solidificación por pulverización como por granulación por termofundido y que contienen un agente anti-ataque. Se comparan las perlas con recubrimiento y sin recubrimiento con el control.

La figura 10 es un gráfico del porcentaje de disolución con respecto al tiempo de perlas que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo. Ilustra los resultados de la disolución de perlas que contienen aciclovir obtenidas por termofundido, comparando perlas recubiertas con Opadry® con perlas sin recubrimiento.

Ejemplo 4 Comprimidos formados utilizando varias formulaciones de perlas TABLA 13

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TABLA 13 (continuación)

20

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TABLA 14

21

TABLA 14 (continuación)

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Se hicieron estos comprimidos para demostrar la posibilidad de hacer comprimidos de perlas con lubricantes solubles en agua (formulaciones PD0029-39 y PD0029-40) y para estudiar el efecto de un agente disgregante en la liberación del fármaco de los comprimidos (formulaciones PD0029-40 y PD0029-41AC). Asimismo, se varió la cantidad de gránulos de aciclovir para estudiar el efecto de la liberación del fármaco de los comprimidos.

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TABLA 15

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TABLA 15 (continuación)

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Las formulaciones PD0029-44A y -44B ilustran la adición de lubricante a las preparaciones de comprimidos. Se estudiaron los comprimidos para el efecto de éste sobre la liberación del fármaco.

Las formulaciones PD0029-45A y -45C ilustran la adición de almidón 1500 a las preparaciones de comprimidos. Se estudiaron los comprimidos para el efecto de éste sobre la liberación del fármaco.

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TABLA 16

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TABLA 16 (continuación)

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TABLA 17

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En las tablas 16 y 17, se prepararon las formulaciones PD0033-07A a -07C, PD0033-09A a -09C, y PD0033-11A a -11C para estudiar el efecto de un intensificador del transporte en el procesamiento y transporte del fármaco en una monocapa de células Caco-2.

El contenido en Labrasol® se modificó también para cubrir el intervalo de 7,6% a 20%.

TABLA 18

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En la tabla 18, las formulaciones PD0033-13A a -13C muestran diferentes cantidades de intensificadores del transporte para estudiar su efecto en el procesamiento y transporte del fármaco.

La formulación PD0033-15 muestra el recubrimiento de una perla formada por granulación por termofundido con Opadry® II.

TABLA 19

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La figura 11 es un gráfico de la disolución de comprimidos que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo. Ilustra los resultados de la disolución de comprimidos de aciclovir que contienen perlas recubiertas obtenidas por el proceso de granulación por termofundido.

La figura 12 es un gráfico de la disolución de comprimidos que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo. Ilustra la diferencia entre los comprimidos que contienen Ac-Di-Sol® (formulación PD0029-41B) y aquellos que no contienen Ac-Di-Sol® (formulación PD0029-41C), un disgregante rápido.

Las perlas que tienen formulaciones descritas en este ejemplo se probaron para transporte de fármacos en el modelo de monocapa de células Caco-2 descrito anteriormente. La figura 13 es un gráfico del transporte de aciclovir a través de una monocapa de células Caco-2 utilizando varias formulaciones de este ejemplo. Se presentan los resultados Peptiscreen® del transporte de aciclovir de perlas obtenidas por granulación por termofundido que contienen varios porcentajes de Compritol 888 ATO y aciclovir. Los datos se muestran en forma de tabla en la tabla 19.

Ejemplo 5 TABLA 20

33

La figura 14 es un gráfico de la disolución de comprimidos que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo. Estos son comprimidos de aciclovir de 100 mg que contienen perlas de Labrasol® con un recubrimiento de Opadry®.

La figura 15 es un gráfico de la disolución de comprimidos que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo que contienen diferentes excipientes para la formación de comprimidos.

TABLA 21

35

La figura 16 es un gráfico de la disolución de comprimidos que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo. Ilustra el efecto de diferentes excipientes para la preparación de comprimidos en la disolución de comprimidos de aciclovir que contienen perlas recubiertas. Véanse las tablas 20 y 21.

La figura 17 es un gráfico de la disolución de comprimidos que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo. Ilustra resultados de la disolución de comprimidos de aciclovir de 100 mg que contienen perlas recubiertas mezcladas con varios lubricantes para la preparación de comprimidos. Se utiliza hasta un 6% de estearoil fumarato de sodio en la formulación PD0029-56A, con una pérdida en las propiedades de liberación inmediata. Véase la tabla 21.

Ejemplo 6 Formulaciones de granulación de perlas recubiertas TABLA 22

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La figura 18 es un gráfico de la disolución de comprimidos que contienen aciclovir para la formulación PD0033-55 de este ejemplo. Muestra resultados de la disolución de comprimidos de aciclovir de 100 mg que contienen perlas recubiertas. Las perlas recubiertas contienen un 60% de aciclovir y son a base de Tween 20.

Ejemplo 7 TABLA 23

39

La figura 19 es un gráfico de la disolución de comprimidos que contienen aciclovir para dos de las formulaciones de este ejemplo. Muestra resultados de la disolución de comprimidos de aciclovir de 150 mg con recubrimiento entérico que contienen perlas recubiertas obtenidas utilizando o bien tensioactivos Tween 20 o Labrasol® en combinación con Compritol 888 ATO 27%.

Ejemplo 8

Las perlas de aciclovir se prepararon por un método de solidificación por pulverización. El ácido esteárico o
Myvaplex 600 se fundió en un recipiente de acero inoxidable. Se añadieron entonces bajo agitación los otros componentes a la disolución fundida de cera, excepto el polvo de aciclovir. Finalmente, el aciclovir se dispersó a la anterior disolución fundida a la temperatura por encima del punto de fusión de la mezcla. La dispersión fundida se bombeó a una unidad de secado por pulverización y se atomizó por una boquilla de dos fluidos. El producto solidificado se recogió o bien en el fondo de la cámara o bien en el ciclón.

TABLA 24

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La figura 20 muestra los niveles de transporte de fármaco en el modelo de células Caco-2 de las perlas preparadas anteriormente. Tanto la formulación PD0022-37 con Myvaplex 600 y la formulación PD0022-38 que contiene ácido esteárico proporcionaron mayores niveles de transporte del fármaco que el control.

Ejemplo 9 Preparación de gránulos que contienen fármaco para una base de anfetaminas y sales, derivados y sus combinaciones

La siguiente formulación se utilizó para preparar gránulos de anfetamina. Los fármacos y otros componentes se cargaron en un procesador de lecho fluido (GPCG-5, Glatt). Los componentes fundidos (Myvaplex 600 y Tween 20) se pulverizaron sobre el lecho fluidizado de polvo bajo condiciones estables. Los gránulos resultantes se revistieron entonces con Opadry II. Los gránulos cargados de fármaco pueden recubrirse adicionalmente con polímeros entéricos o con polímeros de liberación sostenida. La forma de dosificación final para los gránulos puede ser una cápsula o un comprimido.

TABLA 25

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Ejemplo 10 Perlas sin recubrimiento de fase única TABLA 26

43

Método de preparación

Formulaciones A y D: el método de fundido con pulverización se realiza en un lecho fluido. Los componentes sólidos, incluyendo los principios activos, la lactosa, el compritol 888 ATO, el Myvaplex 600, el SLS y el ácido cítrico se colocan en un lecho fluido adecuadamente configurado. Se pulverizan entonces tensioactivos líquidos, es decir, Tween 20 y Labrasol, sobre los componentes sólidos en el lecho fluido para formar gránulos. En el caso de la calcitonina de sodio, el tinturado de lactosa se prepara para garantizar la uniformidad del contenido.

Formulación B: los materiales de cera se pulverizan en un solidificador por pulverización o lecho fluido para solidificar las perlas.

Formulación C: el método de termofundido se realiza en un lecho fluido. Los componentes sólidos incluyendo el principio activo, la lactosa, el SLS, y el ácido cítrico, se colocan en un lecho fluido. Las ceras fundidas con tensioactivo líquido se pulverizan entonces sobre los componentes sólidos en el lecho fluido para formar gránulos.

Claims

1. Composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende una pluralidad de perlas sólidas que comprenden al menos el 20% en peso de al menos un ácido graso hidrófobo de cadena larga o un éster del mismo, que incluye al menos 12 átomos de carbono y no más de 22 átomos de carbono, al menos el 3,0% en peso de al menos un tensioactivo, y al menos un agente terapéutico disperso en dichas perlas, y excipientes adecuados.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que:

el tensioactivo está presente en una cantidad desde aproximadamente el 3,0% hasta aproximadamente el 40% en peso; y;

dicho al menos un agente terapéutico está presente en una cantidad desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 70% en peso que combinados forman una disolución a temperatura ambiente.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que el material hidrófobo tiene un punto de fusión de desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 100ºC.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el material hidrófobo es behenato de glicerilo.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en glicéridos poliglicolizados, sorbatos polioxietilenados, copolímeros de bloque de etileno o propileno o combinaciones de los mismos.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que el tensioactivo es monolaurato de sorbitano polioxietileno (20).

7. Composición según la reivindicación 1 que comprende además alquilsulfato de sodio C_{9}-C_{30}, o ácido cítrico.

8. Composición según la reivindicación 1 que incluye un deslizante de dióxido de silicio coloidal pirogénico.

9. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es aciclovir.

10. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es dihidroergotamina.

11. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es metilfenidato.

12. Composición según la reivindicación 1, en la que las perlas están recubiertas con un recubrimiento de liberación inmediata, de liberación sostenida o de liberación entérica.

13. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico se selecciona de un péptido, una proteína, un análogo o un mimético de los mismos.

14. Composición según la reivindicación 13, en la que el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en LHRH, TRH, vasopresina, leuprolida, desmopresina, calcitonina, hormona paratiroidea, eritropoyetina, encefalina, hormona del crecimiento e interferón.

15. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es un agente inmunoactivo seleccionado del grupo que consiste en péptidos, proteínas, glucopolisacáridos y glucoproteínas, así como fragmentos y análogos con una inmunoactividad similar y al menos un 90% de homología estructural con las proteínas o con los fragmentos activos.

16. Composición según la reivindicación 15, que está en la forma de un comprimido.

17. Composición según la reivindicación 1, que está en forma la de un comprimido que debe colocarse entre las encías y las mejillas.

18. Composición según la reivindicación 12, que está en la forma de perlas encapsuladas de disolución sólida de fase única.

19. Composición según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo es un tensioactivo líquido.