ES2234026T3 - Proceso para preparar productos intermedios del florfenicol. - Google Patents
Proceso para preparar productos intermedios del florfenicol.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I), DONDE R Y R'''' SON TAL Y COMO SE LOS DESCRIBE MAS ADELANTE. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) SON UTILES COMO INTERMEDIARIOS EN LA PREPARACION DE FLORFENICOL.
Description
Proceso para preparar productos intermedios del
florfenicol.
La presente invención se refiere a intermedios
para florfenicol y con un procedimiento nuevo para prepararlos.
El florfenicol, también conocido como
[R(R*,S*)]-2,2-dicloro-N-[1-(fluorometil)-2-hidroxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etil]-acetamida,
es un agente antibacteriano útil de amplio espectro en el
tratamiento de gram positivas, gram negativas e infecciones de
rickettsia como se describe en la patente de EE.UU. Nº. 4.361.557
que se incorpora a este documento como referencia. La presente
invención se refiere a intermedios para florfenicol y a un
procedimiento nuevo para prepararlos. Los intermedios descritos en
la presente memoria descriptiva pueden ser usados para preparar
florfenicol como puede ser visto, por ejemplo, en la patente de
EE.UU. Nº. 4.876.352, que se incorpora en este documento como
referencia.
En una realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es H, NO_{2},
CH_{3}S, CH_{3}SO_{2} o alquilo de C_{4} a C_{6}; y R''
es arilo, haloarilo, bencilo, bencilo sustituido, alquilo de C_{1}
a C_{6}, cicloalquilo de C_{3} a C_{7}, y haloalquilo, y la
configuración del anillo de oxazolina es 4R
trans:
que comprende
a) poner en contacto un compuesto de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es como se describe
anteriormente, y R' es H, alquilo de C_{1} a C_{6},
cicloalquilo de C_{3} a C_{7}, bencilo, bencilo sustituido o
arilo;
con un agente reductor como
borohidruro de potasio, en un disolvente prótico en un recipiente
de reacción adecuado para obtener un compuesto de fórmula
III:
en el que R es como se describe
anteriormente, y b) luego en el mismo recipiente de reacción hacer
reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de la
fórmula
IV:
IVR''-C\equiv
N
en el que R'' es como se describe
anteriormente para obtener el compuesto de fórmula
I.
La presente invención tiene la ventaja de ser un
procedimiento eficiente y económico para preparar florfenicol, sus
análogos y sus intermedios de oxazolina.
Cuando se utiliza en la presente memoria
descriptiva y en las reivindicaciones añadidas los términos citados
a continuación en este documento, a no ser que se indique de otra
manera, son definidos como sigue:
El término "disolvente prótico" pretende
significar un disolvente que está unido a hidrógeno, como se define
en James B. Hendrickson, Cram, Donald J., y Hammond, George S.,
Organic Chemistry, Mcgraw Hill Book Company, Nueva York,
Nueva York, (1970), 1279 págs. El disolvente debería
preferiblemente, pero no necesariamente, ser capaz de precipitar
oxazolina (I) fuera de la solución. Tales disolventes incluyen,
pero no se limitan, con agua, ácidos alcanoicos de C_{1} a
C_{10} tal como ácido fórmico, ácido acético y similares,
alcoholes de C_{1} a C_{10} tal como metanol y etanol y sus
mezclas, dialcoholes de C_{2} a C_{10} tal como etilenglicol y
trialcoholes de C_{1} a C_{10} tal como glicerina. De forma
alternativa, el disolvente prótico puede ser mezclado con cualquier
codisolvente adecuado para efectuar la precipitación del compuesto
de oxazolina (I). Tales codisolventes pueden incluir otros
disolventes próticos que son miscibles con el disolvente prótico
tales como alcanos de C_{4} a C_{10}, disolventes aromáticos
tales como benceno, tolueno, xilenos, halobencenos tales como
clorobenceno, y éteres tales como dietiléter, terc- butilmetileter,
isopropileter y tetrahidrofurano, o mezclas de cualquiera de los
disolventes o codisolventes anteriores.
El término "alquilo" significa alquilo
lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo o
sec-butilo. De forma alternativa, el número de
carbonos en alquilo puede ser específico. Por ejemplo, alquilo de
C_{1} a C_{6} significa un alquilo tal como el descrito
anteriormente que contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
"Haloalquilo" significa "alquilo" como se describe
anteriormente en el que uno o varios hidrógenos es sustituido por
halo.
El término "arilo" significa fenilo, o
fenilo sustituido por alquilo de C_{1} a C_{6} o halo.
Bencilo sustituido significa bencilo sustituido
por alquilo de C_{1} a C_{6}, o halo.
El término "halo" significa fluoro, cloro,
bromo, o iodo.
El término "haloarilo" significa fenilo
sustituido por halo.
En la memoria descriptiva presente,
que es una
aminodiol-sulfona, se nombra como
ADS.
El procedimiento para preparar los compuestos de
la invención puede ser representado como sigue:
Esquema de la
fórmula
en el que R, R' y R'' son como se
describen en este
documento.
Con referencia al esquema de la fórmula anterior,
un compuesto de fórmula I puede prepararse como sigue. Un compuesto
de fórmula II
en el que R y R' son como se
describen anteriormente se trata con un agente reductor tal como
NaBH_{4}, Ca(BH_{4})_{2},
LiBH_{4} o más preferiblemente KBH_{4} en un disolvente prótico tal como etanol, etilenglicol, o más preferiblemente metanol, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, más preferiblemente a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas, más preferiblemente de aproximadamente 4 horas para obtener un compuesto de fórmula III:
LiBH_{4} o más preferiblemente KBH_{4} en un disolvente prótico tal como etanol, etilenglicol, o más preferiblemente metanol, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, más preferiblemente a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas, más preferiblemente de aproximadamente 4 horas para obtener un compuesto de fórmula III:
en el que R es como se describe
anteriormente.
Si, por ejemplo, en la reacción descrita justo
anteriormente, el metanol se emplea como disolvente en la
reducción, puede ser recuperado por destilación para la
reutilización en reacciones subsecuentes. Eliminar el metanol
también puede mejorar el rendimiento del compuesto de fórmula
I.
En el mismo recipiente de reacción, se ponen en
contacto el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula
IV,
(IV)R''-C\equiv
N
en el que R'' es como se describe
anteriormente, en la cantidad de aproximadamente 1,1 a
aproximadamente 2,5 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente
1,7 equivalentes comparando con el compuesto de fórmula
III.
Los compuestos de fórmula IV pueden ser, por
ejemplo, benzonitrilo o dicloroacetonitrilo. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura entre 25ºC y 115ºC dependiendo del nitrilo y
del disolvente empleado. La reacción se lleva a cabo de
aproximadamente 6 horas a aproximadamente 30 horas, preferiblemente
18 horas. La mezcla de reacción entonces se enfria, por ejemplo,
por la adición de agua fría y se trabaja con medios convencionales
tales como filtración y lavado para dar como resultado un compuesto
de fórmula I. Preferiblemente, esta etapa de la reacción se lleva a
cabo en un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente
7.
Una ventaja del presente procedimiento consiste
en que elimina la necesidad de aislar ADS, ya que ambas etapas de
reacción son llevadas a cabo en el mismo recipiente.
La formación de la
diclorometil-oxazolina es preferida y la formación
de la fenil-oxazolina es la más preferida.
El éster de etil-serina, como se
muestra debajo, es el material de partida preferido de fórmula
II.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención en una manera por la que puede ser llevado a cabo, pero,
como tal, no deberían ser interpretados como limitaciones sobre el
alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se coloca KBH4 (1 g) en aproximadamente 40 mL de
metanol. Se añade con agitación éster de etilo de
D-treo
p-metilsulfonil-fenil-serina (5 g). La reducción a ADS se completa en varias horas y puede ser controlada por HPLC. Cuando la reacción se completa, se añaden 20 mL de glicerina para destruir cualquier agente reductor en exceso y el metanol se elimina por destilación. Después de que el metanol haya sido eliminado, la mezcla resultante se calienta a 105ºC y se añade benzonitrilo (3,1 mL) siguiendo el calentamiento durante aproximadamente 18 horas. La formación de la oxazolina deseada puede ser controlada por HPLC. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se trabaja por la adición de agua fría, la filtración de los sólidos resultantes, el lavado de los sólidos con metanol secando después al vacío. El rendimiento es de aproximadamente 4,7 g (81%) de material que es idéntico a una muestra auténtica de la fenil-oxazolina.
p-metilsulfonil-fenil-serina (5 g). La reducción a ADS se completa en varias horas y puede ser controlada por HPLC. Cuando la reacción se completa, se añaden 20 mL de glicerina para destruir cualquier agente reductor en exceso y el metanol se elimina por destilación. Después de que el metanol haya sido eliminado, la mezcla resultante se calienta a 105ºC y se añade benzonitrilo (3,1 mL) siguiendo el calentamiento durante aproximadamente 18 horas. La formación de la oxazolina deseada puede ser controlada por HPLC. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se trabaja por la adición de agua fría, la filtración de los sólidos resultantes, el lavado de los sólidos con metanol secando después al vacío. El rendimiento es de aproximadamente 4,7 g (81%) de material que es idéntico a una muestra auténtica de la fenil-oxazolina.
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p-metilsulfonilfenil-serina (5 g). La reducción a ADS se completa en varias horas y puede ser controlada por HPLC. Cuando la reacción se completa, se añaden 20 mL de glicerina para destruir cualquier agente reductor en exceso y el metanol se elimina por destilación. Después de que el metanol ha sido eliminado, la mezcla resultante se acidifica a un pH de aproximadamente 6 a 7 con H_{2}SO_{4} y se añade dicloroacetonitrilo (2,4 g). La reacción se agita a 50ºC durante aproximadamente 18 horas. La formación de la oxazolina deseada puede ser controlada por HPLC. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se trabaja por la filtración de los sólidos, el lavado de los sólidos con isopropanol y 2% de NaHCO_{3} secando después al vacío. El rendimiento es de aproximadamente 3,8 g (65%) de material que es idéntico a una muestra auténtica de la dicloro-oxazolina.
p-metilsulfonilfenil-serina (5 g). La reducción a ADS se completa en varias horas y puede ser controlada por HPLC. Cuando la reacción se completa, se añaden 20 mL de glicerina para destruir cualquier agente reductor en exceso y el metanol se elimina por destilación. Después de que el metanol ha sido eliminado, la mezcla resultante se acidifica a un pH de aproximadamente 6 a 7 con H_{2}SO_{4} y se añade dicloroacetonitrilo (2,4 g). La reacción se agita a 50ºC durante aproximadamente 18 horas. La formación de la oxazolina deseada puede ser controlada por HPLC. La reacción se enfria a temperatura ambiente y se trabaja por la filtración de los sólidos, el lavado de los sólidos con isopropanol y 2% de NaHCO_{3} secando después al vacío. El rendimiento es de aproximadamente 3,8 g (65%) de material que es idéntico a una muestra auténtica de la dicloro-oxazolina.
Los materiales de partida de las fórmula (II) y
(IV) se conocen por los expertos en la técnica.
Claims (8)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I):
en el que R es H, NO_{2},
CH_{3}S, CH_{3}SO_{2} o alquilo de C_{4} a C_{6}; y R''
es arilo, haloarilo, bencilo, bencilo sustituido, alquilo de C_{1}
a C_{6}, cicloalquilo de C_{3} a C_{7}, y haloalquilo, y la
configuración del anillo de oxazolina es 4R
trans:
que comprende
a) poner en contacto un compuesto de fórmula
II:
en el que R es como se describe
anteriormente, y R' es H, alquilo de C_{1} a C_{6},
cicloalquilo de C_{3} a C_{7}, bencilo, bencilo sustituido, o
arilo;
con un agente reductor en un
disolvente prótico en un recipiente de reacción adecuado para
obtener un compuesto de fórmula
III:
en el que R es como se describe
anteriormente,
y
b) luego en el mismo recipiente de reacción hacer
reaccionar un compuesto de fórmula III, con un compuesto de fórmula
IV:
(IV)R''-C\equiv
N
para obtener un compuesto de
fórmula
I.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el agente reductor es borohidruro de
potasio.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I que es
formado
es:
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I que es
formado
es:
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un procedimiento para producir florfenicol
([R-(R*,S*)]-2,2,-dicloro-N-[1-(fluorometil)-2-hidroxi-2-[4-(metil-
sulfonil)fenil]etil)acetamida), que comprende:
sulfonil)fenil]etil)acetamida), que comprende:
(a) preparar un compuesto de fórmula (I):
en el que R es H, NO_{3}.
CH_{3}S, CH_{3}SO_{2}, o alquilo de C_{4} a C_{6}; y R''
es arilo, halo arilo, bencilo, bencilo sustituido, alquilo de
C_{1} a C_{6}, cicloalquilo de C_{3} a C_{7}, y haloalquilo
y la configuración del anillo de oxazolina es 4R trans poniendo en
contacto un compuesto de fórmula
II:
en el que R es como se describe
anteriormente, y R' es H, alquilo de C_{1} a C_{6},
cicloalquilo de C_{3} a C_{7}, bencilo, bencilo sustituido o
arilo; con un agente reductor en un disolvente prótico en un
recipiente de reacción adecuado para obtener un compuesto de
fórmula
III:
en el que R es como se describe
anteriormente,
(b) haciendo reaccionar después en el mismo
recipiente de reacción dicho compuesto de fórmula III con un
compuesto de fórmula IV:
(IV)R''-C\equiv
N
para obtener un compuesto de
fórmula I,
y
(c) convertir dicho compuesto de fórmula (I) en
florfenicol.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula I que se
forma
es:
es:
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula 1 que se
forma
es:
es:
8. Un procedimiento para producir florfenicol
([R-(R*,S*)]-2,2,-dicloro-N-[1-(fluorometil)-2-hidroxi-2-[4-metilsulfonil)fenil]etil]acetamida),
que comprende preparar un compuesto de fórmula (1), que se define
en la reivindicación 1, por un procedimiento de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y convertir dicho
compuesto de fórmula (1) en florfenicol.
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