ES2227468T3

ES2227468T3 - Aryl-8-azabicyclo 3.2.1]octanos para el tratamiento de la depresion.

Info

Publication number: ES2227468T3
Application number: ES02731881T
Authority: ES
Inventors: Adam Matthew Gilbert
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-20
Publication date: 2005-04-01
Anticipated expiration: 2022-05-20
Also published as: DK1390364T3; ATE277924T1; US6632824B2; BR0209995A; CN100408575C; WO2002096906A1; CA2446532A1; JP2004533459A; EP1390364B1; EP1390364A1; CN1509287A; US20030032645A1; MXPA03010737A; AR035898A1; DE60201440D1; DE60201440T2; TW589312B

Abstract

Compuesto de **fórmula** en la que: A está opcionalmente presente y es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, dioxinilo o pirimidinilo; X es NH, O ó S; n es 0 a 3; Ar1 es fenilo o piridilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por los grupos alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos; Ar2 es indolilo, benzimidazolilo, fenilo, naftilo, antrafenilo, fenantrenilo, benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos; la línea de puntos representa un doble enlace opcional; con la condición de que cuando A es ciclopentilo o pirrolilo, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de entre halo, OH, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3.

Description

Aril-8-azabiciclo[3.2.1.]octanos para el tratamiento de la depresión.

La presente invención se refiere a derivados de aril-8-azabiciclo[3.2.1]octano y de aril-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno que tienen actividad farmacológica, a los procedimientos para su preparación, a los métodos que los utilizan, a las composiciones farmacéuticas que los contienen así como a su utilización para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades afectadas por trastornos de los sistemas neurológicos afectados por serotonina, tales como la depresión y la ansiedad.

Antecedentes de la invención

Los productos farmacéuticos que aumentan la neurotransmisión serotonérgica son útiles para el tratamiento de muchos trastornos psiquiátricos, incluyendo la depresión y la ansiedad. La primera generación de fármacos para la afección a la serotonina no selectivos operó mediante varias funciones fisiológicas que están dotadas de varios riesgos de efecto secundario. Los fármacos recetados más frecuentemente, los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI), actúan principalmente inhibiendo 5-HT, que se libera en la sinapsis, siendo eliminado activamente de la fisura sináptica mediante un vehículo de transporte de serotonina presináptico (5-HT-T).

La presente invención se refiere a una nueva clase de moléculas que tienen capacidad para actuar en el transportador 5-HT. Dichos compuestos son por lo tanto potencialmente útiles destinado al tratamiento de la depresión así como de otros trastornos por serotonina.

Algunas de las presentes moléculas tienen una segunda actividad como agonistas/inhibidores parciales del receptor 1_{A} de serotonina (5-HT_{1A}). Como los SSRI necesitan varias semanas antes de que se observe su efecto terapéutico completo, su mecanismo de acción no se puede explicar únicamente mediante la inhibición de 5-HT-T. Se cree que este efecto retardado es debido a la implicación de autorreceptores de 5-HT_{1A}. Se ha sugerido anteriormente (Artigas et al., TiPs, 1993, 14, 262) que la eficacia de los inhibidores de reabsorción se puede atenuar mediante la activación de los receptores 5-HT_{1A} que produce la reducción de la tasa de inflamación de las neuronas 5-HT. La administración repetida de SSRI, que produce la desensibilización de los receptores 5-HT_{1A}, se supone que se necesita antes de que se observe el efecto antidepresor de estos compuestos. El soporte para la desensibilización de 5-HT_{1A} en el hombre se presenta en un estudio del trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) (Lesch et al., Psychopharm. 1991, 105, 415), en el que los pacientes a los que se administró tratamiento repetido con los SSRI desarrollaron tolerancia a la respuesta hipotérmica provocada por la administración de la ipsapirona antagonista de 5-HT_{1A}. De este modo un antagonista doble SSRI/5-HT_{1A} proporcionaría actividad antidepresora con una entrada rápida en acción. Los estudios que utilizan una combinación de un SSRI (fluoxetina) y antagonistas de 5-HT_{1A} (pindolol) parecen apoyar esta hipótesis (Artigas et al., Arch. Gen. Psychiat. 1994, 51, 248 y Perez et al., Arch. Gen. Psychiat. 1999, 56, 375).

Las ariloxialquil aminas han demostrado previamente que efectúan la reabsorción de 5-HT. La patente U.S. nº 5.614.523 (Audia et al.) expone una serie de indoloxietilpiperazinas que afectan a los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT-T. La patente U.S. nº 5.627.196 (Audia et al.) da a conocer una serie de indoloxietiltetrahidropiridinas y indoloxietilpiperidinoles que afectan a los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT-T. La patente U.S. nº 5.741.789 (Hibschman et al.) da a conocer una serie de quinolinoxietilpiperidinas que afectan a los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT-T. La patente U.S. nº 5.789.402 (Audia et al.) expone una serie de indoloxietilpiperidinas que afectan a los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT-T. La presente invención difiere de estas patentes en que se utilizan estructuras con anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano y 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno en lugar de las correspondientes piperidinas/tetrahidropiridinas.

Se ha demostrado anteriormente que los 8-azabiciclo[3.2.1]octano y 8-azabiciclo-[3.2.1]oct-2-eno efectúan la reabsorción de 5-HT-T. El documento WO 9713770 (Moldt et al.) da a conocer una serie de fenil propenos que afectan al receptor 5-HT-T. El documento WO 9716451 (Scheel-Krügger et al.) expone una serie de derivados de propano fusionados que actúan como inhibidores de reabsorción del neurotransmisor. El documento WO 9965492 (Audia et al.) proporciona una serie de aril tropenos/tropanos que afecta al receptor 5-HT-T. La presente invención se diferencia de estas referencias en que una cadena de ariloxi alquilo se ha unido a las estructuras de aril 8-azabiciclo[3.2.1]octano y aril 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno.

Sumario de la invención

La presente invención comprende compuestos representados por la fórmula I:

1

en la que:

A está opcionalmente presente y es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, dioxinilo o pirimidinilo;

X es NH, O ó S;

n es un entero de 0 a 3;

Ar_{1} es fenilo o piridilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por los grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos;

Ar_{2} es indolilo, benzimidazolilo, fenilo, naftilo, antrafenilo, fenantrenilo, benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos;

la línea de puntos representa un doble enlace opcional;

con la condición de que cuando A es ciclopentilo o pirrolilo, Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de entre halo, OH, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3},

Ar_{2} es uno de entre

2

3

en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo, R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, halo, hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{3}, con la condición de que no más de dos entre R_{1}, R_{2} y R_{3} sean distintos de hidrógeno

4

en las que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo, o

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en las que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo o hidroxilo;

entonces X es distinto de O;

y todas las formas cristalinas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención comprende además una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención en combinación o asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención comprende asimismo procedimientos de preparación y utilización de los compuestos y formulaciones de la invención, unos procedimientos serán descritos con mayor detalle a continuación.

Descripción detallada

En una forma de realización preferida, está presente A. Más preferentemente, A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo o piridinilo. Todavía más preferentemente, A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo pirrolilo o piridinilo.

En otra forma de realización preferida, X es NH u O.

En otra forma de realización preferida adicional, n es 1 ó 2. Más preferentemente, n es 1.

En otra forma de realización preferida adicional, Ar_{1} es un grupo fenilo. Más preferentemente, Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos. Más preferentemente, Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por grupos alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, trifluorometilo, trifluormetoxi y combinaciones de los mismos.

En otra forma de realización preferida adicional, Ar_{2} es indolilo, fenilo, naftilo, benzofurilo o benzotienilo. Más preferentemente, Ar_{2} es indolilo, naftilo, benzofurilo o benzotienilo.

En otra forma de realización preferida adicional, Ar_{2} está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi y combinaciones de los mismos. Más preferentemente, Ar_{2} está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi y combinaciones de los mismos.

En otra forma de realización preferida adicional está presente el doble enlace opcional.

Un aspecto preferido de la invención comprende compuestos de fórmula I en los que:

A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo o piridinilo,

X es un grupo NH, O ó S;

n es 1 a 2;

Ar_{1} es fenilo o piridilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por los grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos;

Ar_{2} es un grupo indolilo, fenilo, naftilo, benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi y combinaciones de los mismos;

Los compuestos más preferidos de esta invención son los compuestos de fórmula I en los que:

A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo pirrolilo o piridinilo,

X es un grupo NH u O;

n es 1;

Ar_{1} es fenilo sustituido con 0 a 2 grupos seleccionados de entre alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, trifluorometilo, trifluormetoxi y combinaciones de los mismos;

Ar_{2} es un grupo indolilo, naftilo, benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos halo, ciano, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi;

En esta memoria, el término alquilo, si se utiliza solo o como parte de otro grupo, incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, en el término alquilo están comprendidos metilo, etilo, propilo e isopropilo. El grupo alquilo puede estar sustituido o insustituido. El número de átomos de carbono mencionados anteriormente en el grupo alquilo se refiere al eje central de carbonos y no incluye los átomos de carbono de los sustituyentes, tales como las sustituciones alcoxi y similares.

Alcoxi, si se utiliza solo o como parte de otro grupo, incluye grupos alcoxi de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, en el término alquilo están comprendidos metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. El grupo alcoxi puede estar sustituido o insustituido. El número de átomos de carbono mencionados anteriormente en el grupo alcoxi no incluye los átomos de carbono de los sustituyentes, tales como las sustituciones alquilo y similares.

Halógeno o halo tal como se utiliza en esta memoria significa cloro, bromo, yodo y flúor.

Ejemplos de A son pirrolilo, piridilo, dioxinilo y ciclopentilo.

Ejemplos de X son O, NH y S.

Ejemplos de n son 1 y 2.

Ejemplos de Ar_{1} son metoxifenilo, fenilo, clorofenilo y trifluorometilfenilo.

Ejemplos de Ar_{2} son naftilo, indolilo, metoxinaftilo y diclorofenilo.

En algunos ejemplos está presente el doble enlace. En otros ejemplos está ausente el doble enlace.

Los compuestos muy preferidos de la presente invención incluyen:

4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

3-{8-[2-(1H-indol-4-iloxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

éter 5-quinolínico de 2-[3-(1H-indol-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

8-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

6-metoxi-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

6-cloro-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;

N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

6-metoxi-8-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-quinolina o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;

8-[2-(indan-4-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

4-{2-[3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi}-1H-indol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;

3-naftalen-2-il-8-[2-(3-trifluorometil-fenoxi)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi}-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

3-{8-[3-(1H-indol-4-iloxi)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]etoxi}-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

4-[3-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-propoxi]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

4-{3-[3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]propoxi-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

8-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi}quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y,

8-({2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi}sulfanil)quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se entiende que la definición de los compuestos de fórmula I, cuando Ar contiene carbonos asimétricos, abarca todos los estereoisómeros posibles y las mezclas de los mismos que posee la actividad expuesta más adelante. En particular, abarca modificaciones racémicas y cualquiera de los isómeros ópticos que posea la actividad indicada. Se pueden obtener isómeros ópticos en forma pura por técnicas de separación habituales conocidas en la materia.

Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas procedentes de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: láctico, cítrico, acético, tartárico, succínico, maleico, malónico, oxálico, fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y similares. Cuando Ar contenga un grupo carboxilo, se pueden formar las sales de los compuestos de esta invención con bases, tales como de metales alcalinos (Na, K, Li) o de metales alcalinotérreos (Ca o Mg) y similares.

Se ha observado que los compuestos de fórmula I tienen afinidad para el transportador con reabsorción de 5-HT. Ellos son por consiguiente útiles en el tratamiento de enfermedades afectadas por trastornos de los sistemas neurológicos afectados por serotonina, tales como la depresión y la ansiedad.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones están adaptadas preferentemente a la administración oral o subcutánea. Sin embargo, se pueden adaptar a otros modos de administración.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral, puros o en combinación con los vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden también actuar como agentes potenciadores del sabor, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, suavizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregadores del comprimido o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las necesarias propiedades de compresión en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente hasta el 99% de principio activo. Se puede utilizar cualquiera de los vehículos sólidos conocidos por los expertos en la técnica con los compuestos de esta invención. Los vehículos sólidos particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.

Se pueden utilizar vehículos líquidos para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires de los compuestos de esta invención. Los compuestos de esta invención se pueden disolver o poner en suspensión en vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, disolvente orgánico, una mezcla, tanto de aceites como de grasas farmacéuticamente aceptables. Ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua, alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, p. ej., glicoles) y sus derivados y aceites (p. ej. aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para administración parenteral el vehículo puede ser también un éster aceitoso tal como el oleato de etilo y el miristato de isopropilo. En las composiciones para administración parenteral se utilizan vehículos líquidos esterilizados.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones esterilizadas se pueden utilizar por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Se pueden también administrar por vía intravenosa soluciones esterilizadas. Las composiciones para administración oral pueden estar bien en forma de composición líquida o sólida.

Para obtener constancia de administración, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas comprenden comprimidos, cápsulas y polvos en saquitos o viales. Dichas formas de dosis unitaria pueden contener desde 0,1 hasta 100 mg de un compuesto de la invención y preferentemente de 2 a 50 mg. Las formas de dosificación unitaria todavía más preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral en un intervalo de dosis desde aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg o preferentemente en un intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Dichas composiciones se pueden administrar normalmente de 1 a 6 veces al día, más frecuentemente de 1 a 4 veces al día.

Las composiciones de la invención se pueden formular con excipientes convencionales, tales como una carga, un agente disgregador, un aglutinante, un lubricante, un agente potenciador del sabor, y similares. Éstas se formulan de manera convencional, por ejemplo, de manera similar a las utilizadas para los agentes antihipertensores, diuréticos y \beta-bloqueantes conocidos.

Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar tal como se describe a continuación. En particular esta invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I tal como el definido en esta memoria que comprende uno de los siguientes:

a): hacer reaccionar un compuesto de fórmula

6

en la que A, Ar_{1}, X y n son tal como se definen en esta memoria, y Z es un grupo saliente, p. ej. halógeno, con un compuesto de fórmula:

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en la que Ar_{2} y la línea de puntos son tal como se definen en esta memoria; o

b): hacer reaccionar un compuesto de fórmula

8

en la que A, Ar_{1} y X son tal como se definen en esta memoria con un compuesto de fórmula:

9

en la que Ar_{2} y la línea de puntos son tal como se definen en esta memoria y Z es un grupo saliente, p. ej. halógeno, en presencia de una base; o

c): transformar un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; o

d): redisolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un isómero específico de fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cualquiera de las reacciones descritas anteriormente los sitios/grupos reactivos pueden estar protegidos durante la reacción y eliminarse después de ésta.

En un aspecto de la presente invención, se pueden preparar compuestos de fórmula I en los que X = NH, O u S y A = pirrol, haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1.]octano u -octeno con el correspondiente pirrolil-Ar_{1}-X-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-haluro en presencia de un disolvente apropiado y una base, tal como se ejemplifica en el Esquema I. De este modo se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV en presencia de un disolvente apropiado tal como DMSO, DMF, EtOH o MeOH y en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, Et_{3}N o i-Pr_{2}NEt a 80ºC para dar un compuesto de fórmula II, en el que Y es H o 1 a 2 sustituyentes definidos para Ar_{1}.

Esquema I

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Los naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octenos/naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octanos de fórmula III se pueden preparar según el Esquema II. De este modo el bromonaftaleno (fórmula V) y otros bromoarenos se pueden litiar por reacción con n-BuLi, s-BuLi o t-BuLi en un disolvente etéreo tal como THF, DME o Et_{2}O, seguido de adición de N-Boc-tropinona para dar tropinol (fórmula VI). El tratamiento de tropinol con TFA u otros ácidos en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} o Cl(CH_{2})_{2}Cl produce la desprotección del grupo Boc así como la eliminación de H_{2}O para dar naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octeno (fórmula VII). Además de Boc, otros grupos protectores con nitrógeno útiles para estas reacciones son bien conocidos por los especialistas expertos (por ejemplo, véase Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley Interscience, Nueva York, 1999) y se pueden utilizar en la puesta en práctica de esta invención. La reducción del naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octeno (fórmula VII) al correspondiente naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octano saturado (fórmula VIIa) se puede realizar en condiciones de hidrogenación utilizando un catalizador de metal precioso tal como paladio sobre carbón en un disolvente apropiado tal como EtOH, EtOAc o MeOH.

Esquema II

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Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar según el Esquema III. De este modo, se hacen reaccionar tio, amino y oxiindoles con 2-clorometanol, 2-cloroetanol, 2-cloro-n-propanol o 2-cloro-n-butanol en presencia de azodicarboxilato de dietilo o de diisopropilo y trifenilfosfina, en un disolvente adecuado tal como THF, CH_{2}Cl_{2} o MeCN para producir IV según el procedimiento de Mitsunobu en Synthesis 1981, 1; estudio reciente: Hughs, Org. React. 1992, 42, 337. Se pueden preparar asimismo compuestos tio, amino y oxiheterocíclicos similares.

Esquema III

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Los compuestos de fórmula I en los que X = NH, O ó S, Ar_{1} es fenilo y A = piridinilo (sustituyentes NH, O y S están en la posición 8 de la quinolina) requieren una vía de preparación diferente debido a la posición del nitrógeno de la quinolina. Los compuestos de fórmula I, en los que X = NH, Ar_{1} es fenilo y A = piridinilo se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 8-haloquinolina con el correspondiente compuesto Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1]oct(a/e)no-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-NH_{2} en presencia de NaOt-Bu y un catalizador adecuado como se ejemplifica en el Esquema IV. De este modo, los compuestos de fórmula IX se hacen reaccionar con compuestos de fórmula X, Pd_{2}dba_{3} catalítico o Pd(OAc)_{2}, BINAP catalítico u otros ligandos de fosfina adecuados conocidos por los especialistas expertos, en presencia de NaOt-Bu, en PhMe o THF a 80ºC para dar compuestos de tipo VII según el procedimiento descrito por Buchwald en Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1348.

Esquema IV

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Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar según el Esquema V. La alquilación de la amina secundaria en un compuesto de fórmula VII o de fórmula VIIa con cloruro de 2-(N-Boc amino)etilo (preparado según el procedimiento de Tanaka (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125) en presencia de Et_{3}N en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} o DMF da el derivado de etilamina N-Boc de fórmula XI. La eliminación del grupo Boc se realiza por tratamiento con TFA en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} para dar naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octeno/naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octano de fórmula IX.

Esquema V

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14

En el caso en que el bromoareno sea un 3-bromoindol, se puede sintetizar 3-indolilpropeno (fórmula IX) según el Esquema VI. De este modo, el 3-Br-N-TBS-indol (fórmula XII), preparado según el procedimiento de Bosch en J. Org. Chem. 1994, 59, 10, se litia utilizando un alquil-litio tal como t-BuLi a continuación se hace reaccionar con N-Boc-tropinona para dar tropinol (fórmula XIII). La desprotección tanto de los grupos TBS como la eliminación de H_{2}O tiene lugar con TFA u otros ácidos para dar 3-indol-8-azabiciclo[3.2.1]octeno, XIV. La reducción utilizando gas hidrógeno, un catalizador de metal precioso tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado tal como EtOH, MeOH o EtOAc da indol-8-azabiciclo[3.2.1]octano, XIVa.

Esquema VI

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15

Las 8-bromoquinolinas, tal como un compuesto según la fórmula X, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema VII. Las 2-nitroanilinas de fórmula XV se pueden transformar en sus correspondientes nitroquinolinas (fórmula XVI) por una reacción de Skraup utilizando glicerol, 3-NO_{2}-PhSO_{3}Na en H_{2}SO_{4} concentrado caliente, según Palmer en J. Chem. Soc. 1962, 3645, la reducción de la nitroquinolina a la correspondiente quinolinamina (fórmula XVII) se puede realizar utilizando H_{2}, un catalizador de metal precioso tal como Pd sobre carbono en un disolvente tal como EtOAc o EtOH o hierro, NH_{4}Cl y H_{2}O en un disolvente alcohólico. La diazotación del compuesto de fórmula XVII utilizando NaNO_{2} en HBr, seguido de calentamiento en presencia de CuBr y más HBr a temperatura elevada produce la 8-bromoquinolina de fórmula X.

\newpage

Esquema VII

16

Los compuestos de fórmula I en los que X = O y A-Ar_{1} forman un 8-quinolinilo se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 8-hidroxiquinolina con el correspondiente compuesto de Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1]oct(a/e)no-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-haluro en presencia de NaH, como se ejemplifica en el Esquema VIII siguiente. De este modo se hace reaccionar un compuesto de fórmula XIX con el compuesto de fórmula XX, una dispersión de NaH en aceite mineral, en un disolvente apropiado tal como DMSO o DMF a 80ºC para producir el compuesto de fórmula XVIII.

Esquema VIII

17

Se puede preparar naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octeno/naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (fórmula XIX) según el Esquema IX. De este modo se hacen reaccionar los naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octenos/naftil-8-azabiciclo[3.2.1]octanos de fórmulas VII y VIIa con 2-bromoetanol en presencia de K_{2}CO_{3} a 80ºC en un disolvente apropiado tal como DMF, DMSO o EtOH para producir el compuesto de fórmula XXII. La transformación del correspondiente cloruro (fórmula XIX) se puede realizar utilizando MsCl, una base de amina terciaria tal como Et_{3}N o i-Pr_{2}NEt en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, Cl(CH_{2})_{2}Cl o DMF.

Esquema IX

18

La secuencia del Esquema VI se puede aplicar también a los indoles de fórmulas XIV y XIVa para sintetizar los correspondientes indoles de fórmula XIX o fórmula XVII.

Los compuestos de fórmula I en los que X = S se pueden preparar haciendo reaccionar la correspondiente 8-tioquinolina con el correspondiente Ar_{2}-8-azabiciclo-[3.2.1]oct(a/e)no-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-haluro en presencia de NaH, como se ejemplifica en el siguiente Esquema X. De este modo un compuesto de fórmula XIX se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula XXIII en un disolvente adecuado tal como DMSO, DMF, MeCN o EtOH a una temperatura elevada tal como 50ºC para producir un compuesto de fórmula XXII. La síntesis de los compuestos de fórmula XIX se ilustra en el Esquema IX, anterior.

Esquema X

19

La síntesis de los compuesto de fórmula XXIII se presenta en el Esquema XI, en el que un compuesto de fórmula X se hace reaccionar con un alquil-litio tal como n-BuLi, s-BuLi o t-BuLi en un disolvente etéreo tal como THF o Et_{2}O, se deja en agitación durante 0 a 60 minutos y a continuación se enfría con una suspensión de S_{8} en benceno o tolueno según el procedimiento de Bergman et al., Isr. J. Chem. 1969, 7, 477.

Esquema XI

20

La presente invención proporciona además un compuesto de la invención para su utilización como sustancia activa terapéutica. Los compuestos de fórmula I son de utilización particular en el tratamiento de enfermedades afectadas por trastornos de la serotonina.

Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar determinadas formas de realización de la presente invención, pero no se deberían considerar como limitativas del alcance de esta invención.

Ejemplo 1 4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-1H-indol

21

Etapa 1

4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol

22

A 2,0 g (1,5 mmoles) de 4-hidroxi-indol en 50 ml de THF a 0ºC se añade 6,3 g (24 mmoles) de Ph_{3}P, 1,51 ml (1,81 g, 22,53 mmoles) de 2-cloroetanol y 3,78 ml (4,19 g, 24,03 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. Después de agitar a 23ºC durante 20 h, se evapora la mezcla de reacción oscura hasta un aceite negro. Se añade dietil éter (30 ml), se agita la solución oscura en una placa con agitador magnético, y se añade 200 ml de hexanos (para precipitar Ph_{3}PO). Después de agitar a 23ºC durante 30 min, se filtra la mezcla y se evapora el filtrado hasta un aceite amarillo claro. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con hexanos/EtOAc (8/1 a 4/1), da 1,13 g (5,78 mmoles, rendimiento del 39%) del compuesto del título como un sólido blanco desvaído. MS (ES) m/z 196 (MH)^{+}.

Etapa 2

Éster tert-butílico del ácido 3-hidroxi-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

23

Se añaden 12 ml de n-BuLi/hexanos 2,5 M a una solución a -78ºC de 6,20 g (29,9 mmoles) de 2-bromonaftaleno y 125 ml de THF. Después de agitar a -78ºC durante 30 min se añade gota a gota una solución de 6,40 g (28,4 mmoles) del éster tert-butílico del ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico y 14 ml de THF. Se deja la reacción que continúe a -78ºC durante 30 min y a continuación se calienta a 23ºC durante 6 h. Después del enfriamiento con 100 ml de NaOH 1 N y extracción con 3 \times 100 ml de EtOAc, se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se eliminan los volátiles. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con hexanos/EtOAc (4/1 a 1/1), da 7,00 g (19,8 mmoles, rendimiento del 66%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES) m/z 354 (M^{+}+H, 100).

Etapa 3

3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno

24

Se agitan a 23ºC éster tert-butílico del ácido 3-hidroxi-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (6,80 g, 19,3 mmoles) y 10 ml de TFA en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 2,5 h. Se eliminan los volátiles y se divide el residuo entre 100 ml de NaHCO_{3} y 100 ml de EtOAc. Se extrae la capa acuosa con 2 \times 50 ml de EtOAc, y se lavan los extractos orgánicos combinados con 3 \times 50 ml de H_{2}O, 1 \times 50 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se arrastran para dar 4,50 g (19,1 mmoles, rendimiento del 100%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES) m/z (intensidad relativa): 236 (M^{+}+H, 100).

Etapa 4

4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-1H-indol

25

Se calientan a 100ºC durante 24 h 4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol (170 mg, 0,87 mmoles), 469 mg (1,74 mmoles) de 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y 10 ml de DMSO. Después de enfriar a 23ºC, se vierte la mezcla de reacción naranja en 100 ml de H_{2}O. La extracción con CH_{2}Cl_{2}(2 \times 50 ml), combinando las capas orgánicas y lavando con H_{2}O (4 \times 50 ml), salmuera (1 \times 50 ml), secando sobre MgSO_{4} y la evaporación da un aceite naranja. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2} eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (40/1 a 10/1), da 216 mg (0,59 mmoles, rendimiento del 63%) del compuesto del título como un sólido blanco desvaído. Se prepara la correspondiente sal de oxalato combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH. Precipita un sólido blanco. La recristalización en EtOH/Et_{2}O da la sal del oxalato del compuesto del título como un sólido blanco desvaído. Punto de fusión: 212-215ºC; MS (ES) m/z 395 (MH)^{+}.

Ejemplo 2 3-{8-[2-(1H-indol-4-iloxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-1H-indol

26

Etapa 1

3-{1-[tert-butil(dimetil)silil]-1H-indol-3-il}-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo

27

A 4,8 g (15,5 mmoles) de 3-bromo-1-(tert-butil-dimetil-silanil)-1H-indol en 60 ml de THF a -78ºC se añaden 19,1 ml (32,5 mmoles) de una solución 1,7 M de t-BuLi/pentano en gotas durante 10 min. Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, se añaden 3,48 g (15,5 mmoles) del éster tert-butílico del ácido 3-oxo-azabiciclo [3.2.1]octano-8-carboxílico en 20 ml de THF por medio de una cánula durante 5 minutos. Después de agitar a 23ºC durante 3 h, se vierte la mezcla de reacción en NaHCO_{3} acuoso sat. y se extrae con 2 \times 50 ml de EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan hasta un aceite naranja. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (80/1 a 20/1), da 3,74 g (8,2 mmoles, rendimiento del 53%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES) m/z 457 (MH)^{+}.

Etapa 2

3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-1H-indol

28

A 1,25 g (2,74 mmoles) de 3-{1-[tert-butil(dimetil)silil]-1H-indol-3-il}-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añaden 6 ml de TFA. Después de agitar a 23ºC durante 45 min, se vierte la mezcla de reacción en NaHCO_{3} (300 ml) acuoso sat. y se extrae con 3 \times 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan para dar 603 mg (2,24 mmoles, rendimiento del 82%) del compuesto del título como un aceite amarillo/naranja. MS (ES) m/z 269 (MH)^{+}.

Etapa 3

3-{8-[2-(1H-indol-4-iloxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-1H-indol

29

Se añaden 246 mg (1,78 mmoles) de K_{2}CO_{3} a 200 mg (0,89 mmoles) de 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-1H-indol, 174 mg (0,89 mmoles) de 4-(2-cloroetoxi)-1H-indol y 10 ml de MeCN. Después de calentar a 80ºC durante 12 h, se enfría la mezcla de reacción a 23ºC, se filtra a través de Celite y se evapora hasta un aceite amarillo claro. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2} eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (20/1 a 10/1), da 208 mg (0,54 mmoles, rendimiento del 61%) del compuesto del título como un sólido blanco desvaído. Se prepara la correspondiente sal de oxalato combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH/Et_{2}O. La sal oxalato del compuesto del título precipita como un sólido blanco desvaído. La recristalización en EtOH/Et_{2}O da la sal del oxalato del compuesto del título como un sólido blanco desvaído. Punto de fusión: 135-138ºC; MS (ES) m/z 384 (MH)^{+}.

Ejemplo 3 Éter 2-[3-(1H-indol-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil 5-quinolinílico

30

Etapa 1

5-(2-cloro-etoxi)-quinolina

31

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1 excepto que se utiliza 5-hidroxiquinolina en lugar de 4-hidroxiindol. Rendimiento: 41%; MS (ES) m/z 208 (MH)^{+}.

Etapa 2

Éter 2-[3-(1H-indol-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil 5-quinolinílico

32

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3 excepto que se utiliza 5-(2-cloro-etoxi)-quinolina en lugar de 4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol. Rendimiento: 59%. Se prepara la correspondiente sal de oxalato combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH/Et_{2}O. La sal oxalato del compuesto del título precipita como un sólido blanco desvaído. La recristalización en EtOH/Et_{2}O da la sal del oxalato del compuesto del título como un sólido blanco desvaído. Punto de fusión: 91-93ºC (dec.); MS (ES) m/z 396 (MH)^{+}.

Ejemplo 4 8-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno

33

Etapa 1

5-(2-cloro-etoxi)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina

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34

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1 excepto que se utiliza 8-hidroxibenzodioxano en lugar de 4-hidroxiindol. Rendimiento: 41%; MS (Cl) m/z 215 (MH)^{+}.

Etapa 2

8-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno

35

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3 excepto que se utiliza 5-(2-cloro-etoxi)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina en lugar de 4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol. Rendimiento: 70%. Se prepara la correspondiente sal de oxalato combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH/Et_{2}O. La sal oxalato del compuesto del título precipita como un sólido blanco desvaído. Punto de fusión: 151-153ºC (dec.); MS (ES) m/z 414 (MH)^{+}.

Ejemplo 5 6-metoxi-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina

36

Etapa 1

2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilcarbamato de tert-butilo

37

Se agitan a 80ºC en 8 ml de DMF durante 10 h 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (1,0 g, 4,25 mmoles), 0,84 g (4,68 mmoles) de 2-cloroetilcarbamato de tert-butilo y 1,80 g (12,8 mmoles) de K_{2}CO_{3}. Se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de H_{2}O y se extrae con 3 \times 50 ml de EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 3 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La cromatografía de flash del producto en bruto en gel de SiO_{2} (gradiente de EtOAc a EtOAc: NH_{3} 2 M en MeOH 10:1) da 0,96 g (2,54 mmoles, rendimiento del 60%) del compuesto del título como un sólido blanco. Punto de fusión: 105ºC; MS (ES) m/z 379 (MH)^{+}.

Etapa 2

2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilamina

38

Se agita a 23ºC en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 2 h 2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilcarbamato de tert-butilo (0,50 g, 1,30 mmoles) y 1 ml de ácido trifluoracético. Se evaporan los volátiles y se divide el residuo entre 50 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y 50 ml de EtOAc. Se extrae la capa acuosa con 2 \times 25 ml de EtOAc, y se lavan los extractos orgánicos combinados con 3 \times 50 ml de H_{2}O, 1 \times 50 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan para dar 0,22 g (0,79 mmoles, rendimiento del 60%) del compuesto del título como un sólido naranja. Punto de fusión: 62-65ºC; MS (ES) m/z 279 (M+H)^{+}.

Etapa 3

6-metoxi-8-nitroquinolina

39

Se reflujan durante 12 h 4-metoxi-2-nitroanilina (20,0 g, 119 mmoles), 34,0 g (369 mmoles) glicerol, 24,0 g (107 mmoles) sal sódica del ácido 3-nitrobencensulfónico, 25 ml de H_{2}O y 34 ml de H_{2}SO_{4}. Se enfría la mezcla de reacción a 45ºC, se vierte en 1 l de H_{2}O fría y se agita intensamente con 500 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 30 min. Se filtra la solución bifásica a través de Celite y se extrae la capa acuosa con 3 \times 300 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 400 ml de H_{2}O, 1 \times 400 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La cromatografía de flash del producto en bruto en gel de SiO_{2}, eluyendo con hexanos/EtOAc (4/1), da 10,0 g (49,0 mmoles, rendimiento del 42%) del compuesto del título como un sólido de color tostado. MS (ES) m/z 205 (MH)^{+}.

Etapa 4

6-metoxi-quinolin-8-ilamina

40

Una mezcla de 9,20 g (45,1 mmoles) de 6-metoxi-8-nitroquinolina, 1,8 g de Pd al 10%/C y 150 ml de THF se coloca a 40 psi de H_{2} y se agita en un reactor Parr a 23ºC durante 4 h. Se elimina el Pd/C por filtración a través de Celite y se evapora el disolvente. La cromatografía de flash del producto en bruto en gel de SiO_{2}, eluyendo con hexanos/EtOAc (1/1 a 1/3), da 7,40 g (42,5 mmoles, rendimiento del 95%) del compuesto del título como un sólido blanco desvaído. MS (ES) m/z 175 (MH)^{+}.

Etapa 5

8-bromo-6-metoxiquinolina

41

A 5,05 g (29,0 mmoles) de 6-metoxi-quinolin-8-ilamina en 25 ml de HBr al 48% a 0ºC se añade una solución de 2,60 g (37,7 mmoles) y 20 ml de H_{2}O. Después de agitar a 0ºC durante 15 min, se añade gota a gota la mezcla resultante a una solución de 5,0 g (34,8 mmoles) de CuBr a 75ºC y 60 ml de HBr al 48%. Después de 5,5 h, se neutraliza la mezcla de reacción con 150 ml de NaOH 5N enfriado en hielo, se agita la mezcla resultante con 300 ml de EtOAc y se filtra a través de una almohadilla de Celite. Se extrae esta mezcla con 2 \times 100 ml de EtOAc y se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 200 ml de H_{2}O, 1 \times 200 ml de salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con hexanos/EtOAc (4/1 a 1/1), da 4,23 g (17,8 mmoles, rendimiento del 61%) del compuesto del título como un aceite marrón. MS (ES) m/z 239 (MH)^{+}.

Etapa 6

6-metoxi-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina

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42

Se agita a 23ºC durante 16 h una mezcla de 0,17 g, (0,61 mmoles) de 2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilamina, 0,13 g (0,55 mmoles) de 8-bromo-6-metoxiquinolina, 30 mg (0,03 mmoles) de Pd_{2}(dba)_{3}, 20 mg (0,08 mmoles) de 2-(di-t-butilfosfina)bifenilo y 10 ml de PhMe. Se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de H_{2}O y se extrae con 3 \times 50 ml de EtOAc. Se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de H_{2}O y se extrae con 3 x 50 ml de EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. Se somete el producto en bruto a la cromatografía de flash en gel de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/NH_{3} 2 M en MeOH (40:1), para dar el compuesto del título como un sólido desvaído. Este sólido se disuelve en 4 ml de EtOH absoluto y se trata con 0,01 g (0,14 mmoles) (CO_{2}H)_{2} para dar 0,07 g (0,13 mmoles, 23ºC de rendimiento) de la sal oxalato del compuesto del título como un sólido verde oscuro: punto de fusión: 179-182ºC; MS (ES) m/z 436 (MH)^{+}.

Ejemplo 6 6-Cloro-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina

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43

Etapa 1

6-cloro-8-nitroquinolina

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44

Se prepara 6-cloro-8-nitroquinolina por el procedimiento descrito para el Ejemplo 5, Etapa 3, en el que se utiliza 4-cloro-2-nitroanilina en lugar de 4-metoxi-2-nitroanilina. Rendimiento 42% de agujas de color tostado; punto de fusión: 149-155ºC; MS (ES) m/z 209 (MH)^{+}.

Etapa 2

6-cloro-quinolin-8-ilamina

45

Se añaden 5,0 g (90,6 mmoles) de hierro en polvo a una solución de 6,30 g (30,3 mmoles) de 6-cloro-8-nitroquinolina, 14,7 g (272 mmoles) de NH_{4}Cl, 120 ml de H_{2}O y 250 ml de EtOH y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2,5 h. Se evaporan los volátiles y el residuo se agita en una mezcla de 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y 300 ml de agua durante 30 min. Se filtra la solución bifásica resultante a través de Celite, se separan las capas y se extrae la capa acuosa con 2 \times 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2} eluyendo con hexanos/EtOAc (10:1 a 4:1) da 2,80 (15,7 mmoles, rendimiento del 52%) del compuesto del título como un sólido de color tostado. Punto de fusión: 70-73ºC; MS (ES) m/z 179 (MH)^{+}.

Etapa 3

8-bromo-6-nitroquinolina

46

Se sintetiza 8-bromo-6-cloroquinolina por el procedimiento descrito para el Ejemplo 5, Etapa 5, en el que se utiliza 6-cloro-quinolin-8-ilamina en lugar de 6-metoxi-quinolin-8-il-amina. Rendimiento: 77% de un sólido color tostado. MS (ES) m/z 243 (MH)^{+}.

Etapa 4

6-cloro-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina

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47

Se sintetiza la 6-cloro-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, Etapa 6, en el que se utiliza 8-bromo-6-cloroquinolina en lugar de 8-bromo-6-metoxiquinolina y se utiliza BINAP en lugar de 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo. Se prepara la sal oxalato del compuesto del título, un sólido de color tostado preparado con 60% de rendimiento, como en el Ejemplo 5, Etapa 6. Punto de fusión: 205-206ºC; MS (ES) m/z 441 (MH)^{+}.

Ejemplo 7 N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina

\vskip1.000000\baselineskip

48

Se prepara la N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, Etapa 6, en el que se utiliza 8-bromo-6-cloroquinolina en lugar de 8-bromo-6-metoxiquinolina y se utiliza BINAP en lugar de 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo. Se sintetiza la sal oxalato del compuesto del título, un sólido de color tostado preparado con 49% de rendimiento, como en el Ejemplo 5, Etapa 6. Punto de fusión: 199-200ºC; MS (ES) m/z 406 (MH)^{+}.

Ejemplo 8 6-metoxi-8-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-quinolina

49

Etapa 1

2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etanol

50

Se agitan a 80ºC durante 12 h 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (1,00 g, 4,25 mmoles), 1,05 g (8,40 mmoles) de 2-bromoetanol, 1,70 g (12,6 mmoles) de K_{2}CO_{3} y 57 ml de DMF. Se vierte la mezcla de reacción en 300 ml de H_{2}O fría y se extrae con 3 \times 50 ml de EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 3 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles para dar 1,08 g (3,87 mmoles, rendimiento del 91%) del compuesto del título como un sólido blanco. Punto de fusión: 113-114ºC; MS (ES) m/z 280 (MH)^{+}.

Etapa 2

8-(2-cloroetil)-3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno

51

Se agitan a 23ºC durante 12 h 2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etanol (0,95 g, 3,40 mmoles), 0,42 g (3,70 mmoles) de MsCl, 0,71 ml (515 mg, 5,10 mmoles) de Et_{3}N y 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se vierte la mezcla de reacción en 200 ml de H_{2}O y se extrae con 3 \times 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavan los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (3 \times 100 ml), salmuera (1 \times 100 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con EtOAc/MeOH (20/1 a 10/1), da 0,50 g (1,68 mmoles, rendimiento del 50%) del compuesto del título como un sólido de color tostado. Punto de fusión: 122-123ºC; MS (ES) m/z 298 (MH)^{+}.

Etapa 3

6,8-dimetoxiquinolina

52

Se reflujan durante 30 min 2,4-dimetoxianilina (20,0 g, 131 mmoles), 8,70 ml (7,30 g, 131 mmoles) de acroleína y 500 ml de HCl 1N. Se enfría la mezcla de reacción a 23ºC, se vierte en 200 ml de EtOAc agitando a fondo y se neutraliza con NaOH 10N. Se agita la solución bifásica resultante durante 30 min y se filtra a través de Celite. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con 3 \times 300 ml de EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 400 ml de H_{2}O, 1 \times 400 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La cromatografía de flash en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc/hexanos 4/1 conteniendo MeOH al 10%, da 6,40 g (33,8 mmoles, rendimiento del 26%) del compuesto del título como un sólido blanco desvaído. MS (ES) m/z 190 (MH)^{+}.

Etapa 4

6-metoxiquinolin-8-ol

53

Se añade a -25ºC 16 ml (15,9 mmoles) de BBr_{3} 1M en CH_{2}Cl_{2} a una solución de 3,0 g (15,9 mmoles) de 6,8-dimetoxiquinolina y 160 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante 2 h a -25ºC, se enfría la mezcla de reacción con 300 ml de H_{2}O, se separan las capas en un embudo de decantación y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}(2 \times 100 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. La cromatografía de flash en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc/hexanos 3/1 conteniendo MeOH al 10%, da 0,96 g (5,48 mmoles, rendimiento del 34%) del compuesto del título como un sólido de color tostado. MS (ES) m/z 176 (MH)^{+}.

Etapa 5

6-metoxi-8-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-quinolina

54

Se agitan a 50ºC durante 16 h 8-(2-cloroetil)-3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (0,50 g, 1,70 mmoles), 0,39 g (2,20 mmoles) de 6-metoxiquinolina-8-ol, 0,08 g (2,00 mmoles) de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) y 3 ml de DMSO. Se vierte la mezcla de reacción en 100 ml de H_{2}O y se extrae con 3 \times 50 ml de EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con 3 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan los volátiles. Se somete el producto en bruto a una cromatografía de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con EtOAc y a continuación EtOAc/NH_{3} 2M 40/1 en MeOH, para producir un sólido blanco desvaído. Se trata este sólido con 0,06 g (0,67 mmoles) (CO_{2}H)_{2} en 4 ml de EtOH absoluto para dar 0,33 g (0,13 mmoles, 38% de rendimiento) de la sal oxalato del compuesto del título como un sólido blanco. Punto de fusión: 100-103ºC; MS (ES) m/z 437 (MH)^{+}.

Ejemplo 9 8-[2-(indan-4-illoxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno

55

Etapa 1

4-(2-cloroetoxi)-indano

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56

Se prepara 4-(2-cloroetoxi)-indano por el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, Etapa 1, en el que se utiliza 4-indanol en lugar de 4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol. Rendimiento: 53%, da un aceite amarillo pálido. MS (ES) m/z 197 (MH)^{+}.

Etapa 2

8-[2-(indan-4-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno

\vskip1.000000\baselineskip

57

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza 4-(2-cloroetoxi)-indano en lugar de 4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol. Se prepara la sal oxalato del compuesto del título tratando el compuesto del título con 1 equivalente de ácido oxálico en EtOH. Rendimiento 37% da un sólido blanco. Punto de fusión: 172-174ºC; MS (ES) m/z 396 (MH)^{+}.

Ejemplo 10 4-{2-[3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-etoxi}-1H-indol

58

Etapa 1

Éster tert-butílico del ácido 3-hidroxi-3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

59

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 2, excepto que se utiliza 2-bromo-6-metoxi-naftaleno en lugar de 2-bromonaftaleno. Rendimiento: 43%; MS (ES) m/z 384 (MH)^{+}.

Etapa 2

3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno

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60

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 3, excepto que se utiliza éster tert-butílico del ácido 3-hidroxi-3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1.]octano-8-carboxílico en lugar de éster tert-butílico del ácido 3-hidroxi-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]octano-8-carboxílico. Rendimiento: 85%; punto de fusión: 138ºC; MS (ES) m/z 266 (MH)^{+}.

Etapa 3

4-{2-[3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-en-8-il]-etoxi}-1H-indol

\vskip1.000000\baselineskip

61

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza 3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo-[3.2.1.]octano-2-eno en lugar de 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno. Rendimiento: 44%. Se prepara la sal de oxalato tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH/Et_{2}O. Punto de fusión: 130ºC-132ºC (dec.); MS (ES) m/z 425 (MH)^{+}.

Ejemplo 11 3-naftalen-2-il-8-[2-(3-trifluorometil-fenoxi)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno

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62

\newpage

Etapa 1

1-(2-cloro-etoxi)-3-trifluormetl-benceno

63

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1, excepto que se utiliza 3-trifluorometilfenol en lugar de 4-hidroxiindol. Rendimiento: 99%; MS (Cl) m/z 225 (MH)^{+}.

Etapa 2

3-naftalen-2-il-8-[2-(3-trifluorometil-fenoxi)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno

64

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza 1-(2-cloro-etoxi)-3-trifluorometil-benceno en lugar de 4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol. Rendimiento: 33%. Se prepara la sal oxalato del compuesto del título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH. Punto de fusión: 128-130ºC (dec.); MS (ES) m/z 424 (MH)^{+}.

Ejemplo 12 4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-1H-indol

65

Etapa 1

3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano

66

Se añaden 100 mg de Pd/C al 10% a 313 mg (1,33 mmoles) de 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno en 10 ml de EtOAc. Se coloca esta mezcla a 40 psi de H_{2} y se agita en un hidrogenador Parr durante 47 h. Se filtra a continuación la mezcla resultante a través de Celite y se evapora para dar 197 mg (0,83 mmoles, 62% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. Punto de fusión: 189-194ºC; MS (ES) m/z 238 (MH)^{+}.

Etapa 2

4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-etoxi]-1H-indol

67

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza 3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno. Rendimiento: 36%. Se prepara la sal oxalato del compuesto del título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH. Punto de fusión: 119-120ºC (dec.); MS (ES) m/z 397 (MH)^{+}.

Ejemplo 13 4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-etoxi}-1H-indol

68

Etapa 1

3-(3,4-dicloro-fenil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol

\vskip1.000000\baselineskip

69

A 4,0 ml (7,0 g, 31,18 mmoles) de 4-bromo-1,2-dicloro-benceno en 100 ml de THF a -78ºC se añade 12,47 ml de una sólido 2,5 M de n-BuLi en hexanos en gotas durante 5 min. Después de agitar a -78ºC durante 45 min, se añaden 4,34 g (31,18 mmoles) de tropinona en forma sólida. Se calienta la mezcla resultante a 23ºC y se agita durante 18 h. Después de verterla en NaOH 2,5 N, la mezcla de reacción se extrae con 2 \times 100 ml de EtOAc, se combinan las capas orgánicas y se lavan con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se evaporan hasta un sólido blanco desvaído. La cromatografía de flash en SiO_{2}, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (20/1 a 5/1), da 2,58 g (9,02 mmoles, rendimiento del 28%) del compuesto del título como un sólido blanco. Punto de fusión: 153-154ºC; MS (ES) m/z 287 (MH)^{+}.

Etapa 2

3-(3,4-dicloro-fenil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno

\vskip1.000000\baselineskip

70

A 2,35 g (8,76 mmoles) de 3-(3,4-dicloro-fenil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol en 50 ml de Cl(CH_{2})_{2}Cl se añade 1,92 ml (3,13 g, 26,67 mmoles) de SOCl_{2}. Después de agitar a 23ºC durante 17 h, se vierte la mezcla de reacción en NaOH 5 N, se extrae con 1 \times 100 ml de H_{2}O, 1 \times 100 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se extraen para dar un aceite marrón. La cromatografía de flash en SiO_{2}, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (4/1 a 10/1), da 1,24 g (4,62 mmoles, rendimiento del 53%) del compuesto del título como un aceite naranja. MS (ES) m/z 269 (MH)^{+}.

Etapa 3

3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno

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71

Se añaden 1,31 ml (1,73 g, 12,08 mmoles) de cloroformato de 1-cloroetilo a 1,08 g (4,03 mmoles) de 3-(3,4-dicloro-fenil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno en 20 ml de Cl(CH_{2})_{2}Cl y se calienta a reflujo la mezcla resultante durante 24 h. La evaporación de todos los volátiles da un aceite naranja que se disuelve en metanol (20 ml) y se calienta a reflujo durante 1 h. La evaporación de todos los volátiles da un sólido naranja que se disuelve en 100 ml de H_{2}O y se trata con 50 ml de NaOH 2,5 N. La extracción con 3 \times 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, la combinación de las capas orgánicas y el lavado con 1 \times 50 ml de H_{2}O, 1 \times 50 ml de salmuera, el secado sobre MgSO_{4}, el filtrado y la evaporación da un aceite naranja oscuro. La cromatografía de flash en gel de SiO_{2}, eluyendo con EtOAc, a continuación EtOAc/NH_{3} 2,0 M 10/1 en MeOH), da 511 mg (2,01 mmoles, rendimiento del 50%) del compuesto del título como un aceite naranja. La sal oxalato del compuesto del título se puede preparar combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH. Punto de fusión: 185-186ºC. MS (ES) m/z 255 (MH)^{+}.

Etapa 4

4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-etoxi}-1H-indol

72

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4, excepto que se utiliza 3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno en lugar de 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno. Rendimiento: 44%. Se prepara la sal oxalato correspondiente del compuesto del título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH/Et_{2}O. Punto de fusión: 120-123ºC (dec.); MS (ES) m/z 414 (MH)^{+}.

Ejemplo 14 3-{8-[3-(1H-indol-4-iloxi)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-1H-indol

73

Etapa 1

4-(3-cloropropoxi)-1H-indol

74

Se prepara el compuesto del título por el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, Etapa 1, en el que se utiliza 2-cloropropanol en lugar de 2-cloroetanol. Rendimiento: 17% da una cera incolora pálida. MS (ES) m/z 210 (MH)^{+}.

Etapa 2

3-{8-[3-(1H-indol-4-iloxi)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-il}-1H-indol

75

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3, excepto que se utiliza 4-(3-cloropropoxi)-1H-indol en lugar de 4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol. Rendimiento: 67% de una goma amarilla. Se prepara la sal de oxalato correspondiente del compuesto del título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH. Punto de fusión: 182-184ºC, MS (ES) m/z 398 (MH)^{+}.

Ejemplo 15 4-[3-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-propoxi]-1H-indol

76

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3, excepto que se utiliza 4-(3-cloropropoxi)-1H-indol en lugar de 4-(2-cloro-etoxi)-1H-indol y 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-2-eno en lugar de 3-(-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-1H-indol. Se prepara la sal de oxalato correspondiente del compuesto del título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH. Rendimiento: 35%. Punto de fusión: 118-123ºC; MS (ES) m/z 409,3 (MH)^{+}.

Ejemplo 16 4-{3-[3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-propoxi-1H-indol

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77

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 3, excepto que se utiliza 4-(3-cloropropoxi)-1H-indol en lugar de 4-(2-cloro-etoxi)il-1H-indol y se utiliza 3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno en lugar de 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-1H-indol. Se prepara la sal de oxalato correspondiente del compuesto del título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en EtOH. Rendimiento: 22% de un sólido blanco desvaído. Punto de fusión: 150-153ºC; MS (ES) m/z 427,2 (MH)^{+}.

Ejemplo 17 8-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi}quinolina

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78

Etapa 1

2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etanol

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79

Se prepara el compuesto del título por el procedimiento descrito para el Ejemplo 8, Etapa 1, excepto que se utiliza 3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de 3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno. Rendimiento: 70%; punto de fusión: 84-88ºC; MS (ES) m/z 282 (MH)^{+}.

Etapa 2

8-(2-cloroetil)-3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano

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80

Se prepara el compuesto del título según el procedimiento del Ejemplo 8, Etapa 2, excepto que se utiliza 2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etanol en lugar de 2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etanol. Rendimiento: 91%; punto de fusión: 84-88ºC; MS (ES) m/z 300 (MH)^{+}.

Etapa 3

8-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi}quinolina

81

Se prepara el compuesto del título por el procedimiento descrito para el Ejemplo 8, Etapa 5, excepto que se utiliza 8-hidroxiquinolina en lugar de 6-metoxiquinolina-8-ol. Se prepara la sal de oxalato correspondiente del compuesto del título tratando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en DMF para precipitar un sólido blanco. Rendimiento: 51%; punto de fusión: 110-113ºC; MS (ES) m/z 409 (MH)^{+}.

Ejemplo 18 8-({2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}sulfanil)quinolina

82

Etapa 1

8-quinolinatiol

83

Se añaden 4,4 ml (11 mmoles) de n-BuLi (2,5 M en hexanos) en gotas durante 5 min a -78ºC a una solución de 2,37 g (11,1 mmoles) de 8-bromoquinolina en 20 ml de éter dietílico (anhidro). Después de 15 min, se añade en gotas durante 10 min una suspensión de 710 mg (22,2 mmoles) de azufre elemental en 15 ml de benceno (anhidro) y a continuación se deja calentar a 23ºC. Después de 21 h, se vierte la mezcla en 200 ml de NaOH 2 N y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}(4 \times 50 ml). Se lavan las capas orgánicas combinadas con H_{2}O (1 \times 150 ml), salmuera (2 \times 150 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se evaporan hasta un aceite. El material en bruto purificado por cromatografía en gel de SiO_{2}, utilizando un gradiente de elución de hexanos/EtOAc (10:1 a 4:1 a 1:1) dio 317 mg (2,0 mmoles, rendimiento del 20%) del compuesto del título como un sólido de color tostado. MS (ES) m/z: 162 (MH)^{+}.

Etapa 2

8-({2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-8-il]etil}sulfanil)quinolina

84

Se preparó el compuesto del título por el procedimiento del Ejemplo 8, Etapa 5, excepto que se utilizó 8-(2-cloroetil)-3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de 8-(2-cloroetil)-3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y se utiliza 8-quinolinatiol en lugar de 6-metoxiquinolin-8-ol. Rendimiento: 36% de un sólido tostado. Se prepara la sal de oxalato correspondiente combinando el compuesto del título con 1 equiv. de ácido oxálico en CH_{2}Cl_{2}/MeOH. para precipitar un sólido blanco. Rendimiento: 71% Punto de fusión: 200-203ºC; MS (ES) m/z 425.

Ejemplo 19

La afinidad de los compuestos ilustrados en los Ejemplos 1 a 18 del transportador 5-HT se demuestra según los procedimientos de análisis normalizados farmacéuticamente aceptados con compuestos representativos de la manera siguiente:

Análisis del enlace ^{3}H-paroxetina en el cerebro de rata (transportador RB 5HT)

Este ensayo se utiliza para determinar la afinidad de los compuestos del transportador 5-HT.

El protocolo es similar al que utilizó Cheetham et al., (Neuropharmacol., 1993, 32, 737). En resumen, se incuban membranas corticales frontales preparadas a partir de ratas S.D. macho con ^{3}H-paroxetina (0,1 nM) durante 60 min. a 25ºC. Todos los tubos contienen vehículo, compuesto de ensayo (una a ocho concentraciones) o una concentración de saturación de fluoxetina (10 \muM) para definir el enlace específico. Todas las reacciones se terminan por adición de tampón Tris enfriado en hielo seguido de filtración rápida utilizando un aparato de filtración Tom Tech para separar
la ^{3}H-paroxetina ligada de la libre. Se cuantifica la radioactividad ligada utilizando un contador Wallac 1205 Beta Plate®. Se utiliza análisis de regresión no lineal para determinar los índices IC_{50} que se transforman en índices K_{i} utilizando el procedimiento de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099):

K_{i} = \frac{IC_{50}}{\text{Concentración de radioligando/(1+KD)}}

Inhibición de la absorción de ^{3}H-5-HT por células que poseen el transportador humano 5-HT (transportador HC 5HT)

Se siembra una línea celular de carcinoma humano (células Jar) que posee bajas concentraciones endógenas del transportador 5-HT en placas de 96 pocillos y se trata con estaurosporina por lo menos 18 h antes del ensayo. [Estaurosporina aumenta en gran medida la expresión del transportador 5-HT]. El día del ensayo, se añade vehículo, fluoxetina en exceso o el compuesto del ensayo en varios pocillos de la placa. Todos los pocillos reciben a continuación ^{3}H-5-HT y se incuban a 37ºC durante 5 min. Los pocillos se lavan a continuación con tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,4) enfriado en hielo y se aspira para eliminar el ^{3}H-5-HT libre. Se añade a continuación 25 \mul de NaOH 0,25 M a cada pocillo para lisar las células y se añade 75 \mul de mezcla de centelleo (Microscint^{TM} 20) antes de la cuantificación en una máquina TopCount de Packard. Los tubos con vehículo representan la absorción total posible; la radioactividad contada en los tubos con fluoxetina representa el enlace/absorción no específico y se sustrae de la absorción total posible para dar la absorción total específica posible. Este enlace no específico (normalmente en número bajo) se sustrae a continuación de los recuentos obtenidas en los pocillos con varios compuestos del ensayo (o diferentes concentraciones de fármaco del ensayo) para dar la absorción específica en presencia de fármaco. La absorción específica se expresa a continuación en % de los valores de referencia y se analiza utilizando análisis de regresión no lineal (Prizm) para determinar los índices IC_{50}. Si el compuesto es activo para inhibir la absorción de 5-HT, sus cuentas estarán próximas a las obtenidas con fluoxetina.

Los resultados de estos dos ensayos se presentan a continuación en la Tabla I.

TABLA I Análisis del enlace ^{3}H-paroxetina en el cerebro de rata (transportador 5-HT en RB) e inhibición de la absorción de ^{3}H-5-HT por las células que poseen el transportador 5-HT humano (transportador 5-HT en HC) Datos para los Ejemplos 1 a 18

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La afinidad de los compuestos de la invención de 5-HT se demuestra según los procedimientos de análisis normalizados farmacéuticamente aceptados con compuestos representativos de la manera siguiente:

Clonación del receptor 5-HT_{1A} humano

La clonación por PCR del subtipo de receptor 5-HT_{1A} humano procedente de un banco genómico humano se ha descrito anteriormente (Chanda et al., 1993). En todo este estudio se emplea una línea celular de ovario de hámster chino estable que expresa el subtipo del receptor 5-HT_{1A} humano (células h5-HT_{1A}\cdotCHO). Las células se mantienen en DMEM enriquecido con suero de ternero fetal al 10%, aminoácidos no esenciales y penicilina/estrepto-
micina.

Enlace del radioligando

Las células se cultivan con una confluencia del 95 al 100% como monocapa antes de recoger las membranas para los estudios de enlace. Se rascan suavemente las células en las placas de cultivo, se transfieren a tubos de centrifugadora y se lavan dos veces por centrifugación (2000 rpm durante 10 min., 4ºC) en tampón (Tris 50 mM; pH 7,5). Se toman alícuotas de los sedimentos resultantes y se colocan a -80ºC. El día del ensayo, se descongelan las células en hielo y se vuelven a poner en suspensión en tampón. Los estudios se realizan utilizando [^{3}H]8-OH-DPAT como radioligando. El análisis del enlace se realiza en placas de microvaloración de 96 pocillos con un volumen total final de 250 \muL de tampón. Se realizan experimentos de competencia utilizando 7 concentraciones de fármaco no marcado y una concentración de ligando final de 1,5 nM. Se determina el enlace no específico en presencia de 5HT 10 \muM. Se realiza el análisis de saturación utilizando [^{3}H]8-OH-DPAT a concentraciones que oscilan entre 0,3 y 30 nM. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, se termina la reacción por adición de tampón enfriado en hielo y filtración rápida utilizando un recogedor de células M-96 Brandel (Gaithersburg, MD) a través de un filtro GF/B remojado previamente durante 30 minutos en polietilenimina al 0,5%.

Enlace ^{3}H-paroxetina para evaluar la afinidad de los fármacos para el transportador de serotonina (análisis del enlace 5-HT_{1A} en HC)

Se utiliza un protocolo es similar al utilizado por Cheetham et al., (Neuropharmacol., 1993, 32, 737)para determinar la afinidad de los compuestos por el transportador de serotonina. En resumen, se incuban membranas corticales frontales preparadas a partir de ratas S.D. macho con ^{3}H-paroxetina (0,1 nM) durante 60 min. a 25ºC. Todos los tubos contienen vehículo, compuesto de ensayo (una a ocho concentraciones) o una concentración de saturación de fluoxetina (10 \muM) para definir el enlace específico. Todas las reacciones se terminan por adición de tampón Tris enfriado en hielo seguido de filtración rápida utilizando un aparato de filtración Tom Tech para separar la ^{3}H-paroxetina ligada de la libre. Se cuantifica la radioactividad ligada utilizando un contador Wallac 1205 Beta Plate®. Se utiliza análisis de regresión no lineal para determinar los índices IC_{50} que se transforman en índices K_{i} utilizando el procedimiento de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099):

K_{i} = \frac{IC_{50}}{\text{Concentración de radioligando/(1+KD)}}

Evaluación del agonismo/antagonismo en el receptor 5-HT_{1A} utilizando el enlace [^{35}S]-GTP\gammaS a receptores clonados 5-HT_{1A} humanos

El análisis del enlace [^{35}S]-GTP\gammaS es similar al utilizado por Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol. 1993, 109, 1120). En resumen, se almacenan fragmentos de membrana del receptor clonados 5-HT_{1A} (utilizados para los análisis del enlace del receptor 5-HT_{1A}) a -70ºC hasta que se necesiten. Cuando se necesitan, se descongelan rápidamente las membranas, se centrifugan a 40.000 \times g durante 10 minutos y se vuelven a poner en suspensión a 4ºC durante 10 minutos en un tampón de ensayo (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 3 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, GDP 10 \muM, DTT 500 mM, pH 8,0). Estas membranas se incuban a continuación durante 30 min a 30ºC con [^{35}S]GTPgS (1 nM) en presencia de vehículo, compuesto de ensayo (concentraciones uno a ocho), o 8-OH-DPAT en exceso para definir la respuesta máxima al agonista. Todas las reacciones se determinan mediante la adición de tampón Tris enfriado en hielo seguido de rápida filtración utilizando un aparato de filtración Tom Tech® para separar el [^{35}S]GTPgS ligado del libre. Los agonistas producen un aumento en la cantidad de [^{35}S]GTPgS ligado mientras que los antagonistas no producen aumento de enlace. Se hace el recuento de la radioactividad ligada y analiza como anterior-
mente.

Los resultados de estos dos análisis se presentan a continuación en la Tabla II.

TABLA II Enlace ^{3}H-paroxetina para evaluar la afinidad de los fármacos al transportador de serotonina (afinidad de 5-HT_{1A} a HC) y evaluación del agonismo/antagonismo en el receptor 5-HT_{1A} utilizando el enlace [^{35}S]GTP\gammaS a los receptores 5-HT_{1A} clonados humanos ([^{35}S]GTPgS) datos para los Ejemplos 1-X

86

Los datos siguientes demuestran que los compuestos de esta invención tienen afinidad sustancial para el transportador 5-HT y son útiles en el tratamiento de las enfermedades afectadas por trastornos de los sistemas neurológicos afectados por serotonina, tales como la depresión y la ansiedad, mediante administración por vía oral, parenteral o mediante aspiración en un paciente que los necesita.

Claims

1. Compuesto de fórmula I:

\vskip1.000000\baselineskip

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en la que:

X es NH, O ó S;

n es 0 a 3;

la línea de puntos representa un doble enlace opcional;

con la condición de que cuando A es ciclopentilo o pirrolilo,

Ar_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de entre halo, OH, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3},

Ar_{2} es uno de entre

88

89

en los que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo, R_{3} se selecciona de entre hidrógeno, halo, hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{3}, con la condición de que no más de dos entre R_{1}, R_{2} y R_{3} sean distintos de hidrógeno

90

en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo e hidroxilo, ó

91

entonces X es distinto de O;

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que está presente A.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo o piridinilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo pirrolilo o piridinilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es NH u O.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 1 ó 2.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 1.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Ar_{1} es fenilo.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Ar_{1} está sustituido con 0 a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxilo o trifluormetoxi o combinaciones de los mismos.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Ar_{1} está sustituido con 0 a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, trifluorometilo, y trifluormetoxi o combinaciones de los mismos.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que Ar_{2} es indolilo, fenilo, naftilo, benzofurilo o benzotienilo.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Ar_{2} es indolilo, naftilo, benzofurilo o benzotienilo.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que Ar_{2} es indolilo o naftilo.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Ar_{2} está sustituido con 0 a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi o combinaciones de los mismos.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Ar_{2} está sustituido con 0 a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo constituido por los grupos ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi o combinaciones de los mismos.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que Ar_{2} está sustituido con 0 a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi C_{1}-C_{3} y halo o combinaciones de los mismos.

17. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que:

A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo o pirinidilo;

X es NH, O ó S;

n es de 1 a 2;

Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido con 0 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo o trifluormetoxi; y

Ar_{2} es indolilo, fenilo, naftilo, benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi,

y todas las formas cristalinas o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

18. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que:

A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo pirrolilo o pirinidilo;

X es NH, O ó S;

n es 1;

Ar_{1} es un grupo fenilo sustituido con 0 a 2 grupos se selecciona de entre el grupo que consta de los grupos alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, trifluorometilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos; y

Ar_{2} es indolilo, naftilo, benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos halo, ciano, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi,

19. Compuesto de fórmula I:

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en la que:

A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo;

X es NH, O ó S;

n es de 0 a 3;

Ar_{1} es fenilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por los grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo y trifluormetoxi y combinaciones de los mismos; y

Ar_{2} es indolilo, benzimidazolilo, fenilo, naftilo, antrafenilo, fenantrenilo, bencilo, benzofurilo o benzotionilo, sustituido con 0 a 2 grupos alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetilo, hidroxilo o trifluormetoxi,

la línea de puntos representa un doble enlace opcional;

con la condición de que cuando A es ciclopentilo o pirrolilo,

Ar_{1} está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado de entre halo, OH, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3}, y

Ar_{2} es uno de entre

93

94

95

96

entonces X es distinto de O;

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que n es 1 ó 2.

21. Compuesto según la reivindicación 19, en el que: A es un resto que se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo o piridinilo; n es 1; y, X es NH u O.

22. Composición seleccionada de entre el grupo constituido por:

4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi]-1H-indol;

3-{8-[2-(1H-indol-4-iloxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-1H-indol;

5-quilonilil éter de 2-[3-(1H-indol-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etilo;

8-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno;

6-metoxi-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina;

6-cloro-N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina;

N-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etil}-8-quinolinamina;

6-metoxi-8-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-etoxi]-quinolina;

8-[2-(indan-4-iloxi)-etil]-3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno;

4-{2-[3-(6-metoxi-naftalen-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi}-1H-indol;

3-naftalen-2-il-8-[2-(3-trifluorometil-fenoxi)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno;

4-[2-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi]-1H-indol;

4-{2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]etoxi}-1H-indol;

3-{8-[3-(1H-indol-4-iloxi)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-1H-indol;

4-[3-(3-naftalen-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-propoxi]-1H-indol;

4-{3-[3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]propoxi-1H-indol;

8-{2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etoxi}quinolina;

8-({2-[3-(2-naftil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}sulfanil)quinolina;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

23. Formulación que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. Formulación que comprende un compuesto según la reivindicación 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

25. Formulación según la reivindicación 23, en el que dicho compuesto es uno de los compuestos de la reivindicación 22.

26. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I tal como el definido en la reivindicación 1, que comprende uno de los siguientes:

a): hacer reaccionar un compuesto de fórmula

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en la que A, Ar_{1}, X y n son tal como se definen en la reivindicación 1, y Z es un grupo saliente, p. ej. halógeno, con un compuesto de fórmula:

98

en la que Ar_{2} y la línea de puntos son tal como se definen en la reivindicación 1; o

b): hacer reaccionar un compuesto de fórmula

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en la que A, Ar_{1} y X son tal como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula:

100

en la que Ar_{2} y la línea de puntos son tal como se definen en la reivindicación 1 y Z es un grupo saliente, p. ej. halógeno; o

27. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 19, en el que X representa NH, O o S y A se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo 2-pirrolilo, procedimiento que comprende hacer reaccionar el correspondiente compuesto de Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1.]octano u -octeno con el correspondiente pirrolil-Ar_{1}-X-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-haluro en presencia de una base.

28. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 19, en el que X = NH, Ar_{1} es fenilo y A se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo 2-piridinilo, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar la correspondiente 8-haloquinolina con el correspondiente compuesto Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1]-octano/octeno-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-NH_{2} en presencia de NaOt-Bu y un catalizador adecuado.

29. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 19, en el que X = O ó S, Ar_{1} es fenilo y A se combina con los átomos de carbono a los que está unido para completar un grupo 2-piridinilo, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar la correspondiente 8-XH-haloquinolina con el correspondiente compuesto Ar_{2}-8-azabiciclo[3.2.1.]octano/octeno-CH_{2}-(CH_{2})_{n} haluro en presencia de NaH.

30. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión.