MXPA06007654A

MXPA06007654A - Derivados de piperidina n-sustituidos.

Info

Publication number: MXPA06007654A
Application number: MXPA06007654A
Authority: MX
Inventors: Michael Anthony Walters
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2003-12-31
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2006-09-04
Also published as: WO2005066165A1; BRPI0418255A; JP2007517014A; CA2551346A1; EP1701954A1

Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de formula 1 (ver formula) en la que R1, R2, R7, R8, R9, U, V, Z, A, W, X, M, E, L, T y D se definen como en la especificacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o de otros trastornos.

Description

DERIVADOS DE PiPERIDINA Y PÍPERAZ1NA N-SUST1TU1POS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de piperidina y piperazina N-sustituidos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para el tratamiento de la esquizofrenia y otras condiciones o trastornos del sisíema nervioso central (SNC). Los derivados de piperidina y piperazina N-sustituidos de esta invención muestran actividad como antagonistas de los receptores D2 de dopamina y de los receptores 2A (5HT2A) de serotonina. La patente de Estados Unidos 5,350,747, concedida el 27 de septiembre de 1994, y ia patente de Estados Unidos 6,127,357, concedida el 3 de octubre de 2000, se refieren a otros derivados de piperazina heterocíclicos que son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia. Estas patentes se incorporan en su totalidad en la presente memoria por referencia. La publicación de patente PCT WO 93/04684, publicada el 18 de marzo de 1993, y la solicitud de patente europea EP 402644A, publicada el 19 de diciembre de 1990, se refieren a otros derivados de piperazina y piperidina que se consideran útiles como agentes antipsicóticos. Estas solicitudes de patente se incorporan en su totalidad en la presente por referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 en ia que U es azufre, oxígeno, SO, S02, CH2 o NR3; V es nitrógeno o carbono; Z es nitrógeno o carbono; A es -(CH2)mO-; -(CH2)mNR4-; o -(CH2)mC(R5R6)-, en las que R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de (C-?-C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C-?-C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, hidroxi y aminoalquilo; o R5 y R6 forman juntos un carbonilo, y en las que m es un número entero de uno a cuatro; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de (C?-C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilamino de (C C4)- y dialquilamino de (C RJ y R se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C C4) opcionaimente susíituido con uno a íres áíomos de flúor; o, cuando U es NR3, uno de R1 y R2 puede formar, junto con el carbono al que está unido y junto con R3 y el nitrógeno al que esíá unido, un anillo heíerocíclico que conliene eníre cuaíro y sieíe miembros en el anillo, de los cuales uno a íres miembros del anillo pueden ser heíeroáíomos seleccionados eníre niírógeno, oxígeno y azufre y de los cuales el radical de los miembros del anillo son carbono, con ¡a condición de que cuando R3 forma un anillo con uno de R1 y R2, el oíro de R1 y R2 falía. X es -[C(R11)(R12)]0-, en la que R11 y R12 se seleccionan independieníemeníe eníre hidrógeno y alquilo de (C C4) opcionalmeníe susíiíuido con uno a íres áíomos de flúor y en la que o es un número eníero de cero a fres, con la condición de que cuando W falía, o debe ser mayor o igual a dos; W es -[C(R13)(R14)]P-, en la que R13 y R14 se seleccionan independienlemeníe entre hidrógeno y alquilo de (C1-C4) opcionalmente sustiíuido con uno a íres áíomos de flúor; y en la que p es un número eníero de cero a cuaíro, con la condición de que cuando X falía, p es mayor o igual a dos; R7 y R8 se seleccionan independieníemenfe eníre halógeno, R1 y -OR1; o R7, cuando esíá unido a un carbono adyaceníe a uno de los áíomos de carbono compartidos íanío por el anillo de fenilo al que esíá unido R7 como por el anillo que coníiene W, N y X, forma, junio con un átomo de carbono de X o un átomo de carbono de W, un anillo carbocíclico saíurado que coníiene entre fres y seis áíomos de carbono; R9 se selecciona eníre fenilo, fenoxi, benciloxi y fenilamino, en el que los radicales fenilo de dichos fenilo, fenoxi, benciloxi y fenilamino esíán opcionalmeníe susíiíuidos con uno a Ires susíiíuyeníes seleccionados independieníemeníe eníre halógeno, alquilo de (CrC3) opcionalmeníe susíiíuido con uno a íres átomos de flúor, alcoxi de (CrC3) opcionalmeníe susíiíuido con uno a íres áíomos de flúor, niíro, ciano, amino y alquilamino de (C C3); o R9 es un anulo de pirrolidina, piperidina o morfolina en el que el punto de unión a D, T o E es el niírógeno del anillo, y en el que dicho anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina puede esíar susíiíuido opcionalmeníe con uno o dos susíiíuyeníes seleccionados independieníemeníe eníre meíilo, amino, alquilamino de (C C ) y dialquilamino de (C C ); o R9 es un anillo de furano, íiofeno o pirazol opcionalmeníe susíiíuido con uno o dos grupos alquilo de (C C4); o R9 es alquilo de (C C6) lineal o ramificado o cicloalquilo de (C3-C6), en el que dichos radicales alquilo lineales, ramificados y cíclicos esíán susíiluidos opcionalmeníe con uno a íres áíomos de halógeno o alcoxi de (C-r C4) opcionalmeníe susíiíuido con uno a fres áíomos de flúor; o R9 es halógeno, niíro, ciano, amino, alquilamino de (C-1-C4), dialquilamino de (C C ) u OR1, en el que los radicales alquilo de alquilamino de (C-?-C ) y dialquiiamino de (C C4) esíán susíiíuidos opcionalmeníe con un grupo amino, alquilamino de (CrC4) o dialquilamino de (C1-C4); E es -C(O)-, -S(O)-, o -SO2-; T es -C(O)- o -CO2-; L es -(CH2)n, en la que n es un número enlero de cero a íres; D es -(CHR10)q-, en la que q es un número eníero de uno a íres, o NR10; R10 es hidrógeno o alquilo de (C C3) lineal o ramificado; y sus sales farmacéuíicameníe acepíables. Las modalidades específicas de la invención incluyen compuesíos de fórmula 1 en la que: U es azufre; U es azufre, oxígeno o NR3; V es niírógeno; Z es niírógeno; A es -(CH2)rnC(R5R6)-, en la que R5 y R6 son hidrógeno y m es uno o dos; A es eíileno o propileno; R1 y R2 se seleccionan ¡ndependienfemeníe entre hidrógeno, alquilo de (C?-C ), alcoxi de (C-?-C4) y halógeno; R1 y R2 son hidrógeno; X faifa; W es [C(R13)(R14)]P-, en la que R13 y R14 se seleccionan independieníemenfe enfre hidrógeno y alquilo de (C-?-C ) y en la que p es dos a cuaíro; W es eíileno o propileno; R7 y R8 se seleccionan independieníemeníe eníre hidrógeno, cloro y meíilo; R8 es cloro o mefilo; M es C(O)R9 y R9 es alquilo de (C1-C4); M es ER9, E es -C(O)- y R9 es alquilo de (C C4); M es ER9, E es -C(O)- y R9 es fenilo opcionalmeníe susíiíuido o fenoxi opcionalmeníe susíiíuido; o M es TDR9, T es -C(O)- y R9 es fenilo opcionalmenfe susíiíuido o fenoxi opcionalmeníe susliíuido. Ejemplos de modalidades específicas de esía invención incluyen los siguieníes compuesíos y sus sales farmacéuíicamenle aceplables: 1-{5-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-ii-piperazin-1-il)-eíil]-6-cloro-3,3-dimeíil-2,3-dihidro-indol-1-il}-eíanona; 1-{5-[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-6-cloro-3,3-dimeíil-2,3-dihidro-indol-1-il}-eíanona; 1 -{7-[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1 -il)-eíil]-5,5-dimeíil- 2,3,4,5-íefrahidro-benzo[b]azepin-1-i!}-eíanona; 1-{5-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-3,3-dietil-2,3-dihidro-indol-1-il}-eíanona; 1-{5-[3-(4-Benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-6-cloro-3,3-dimeíil-2,3-dihidro-indol-1-il}-eíanona; 1-{6-[3-(4-Benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-3,3-dimeíil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-eíanona; 1 -{6-[3-(4-Benzo[d]isoíiazo!-3-il-piperazin-1 -il)-propil]-7-fluoro-4,4-dimeíil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-eíanona; 1-{6-[3-(4-Benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-4,4-dimeíiI-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-eíanona; 1-(7-{2-[4-(7-Fluoro-benzo[d]isoliazol-3-il)-p¡perazin-1-¡l]-eíil}-2,3,4,5-íeírahidro-benzo[b]azepin-1-il)-eíanona; 1-{5-?2-(4-Benzo[d]isofiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-6-cloro-2,3-dihidro-indol-1 -il}-2-pirrolidin-1 -il-eíanona; 3-(4-{2-[1-(4,5-Dihidro-oxazol-2-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-eíil}-piperazin-1-il)-benzo[d]isoíiazol; 1 -{5-[2-(4-Benzo[d]isoliazol-3-il-piperazin-1 -il)-etii]-1 ,3-dihidro-isoíndol-2-il}-propan-1 -ona; 1-{5-[3-(4-Benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-2,2-dimeíil-propan-1-ona; 1-{5-[3-(4-Benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-propii]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-(3-dimeíilamino-pirrolidin-1 -il-eíanona; 1-{6-[2-(4-Benzo[d]isoliazol-3-il-piperazin-1-il)-efil]-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il}-efanona; 1-{7-[2-{4-Benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-2,3,4,5- íeírahidro-benzo[b]azepin-1 -il}-propan-1 -ona; 7-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-p¡perazin-1-il)-elil]-1-propil-2,3,4,5-íeírahidro-1 H-benzo[b]azepina; y 1-{7-[2-(4-Benzo[d3isoíiazol-3-¡l-piperazin-1-il)-eíil]-2,3,4,5-íeírahidro-benzo[b]azepin-1 -il}-2-meíil-propan-1 -ona; DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Salvo que se indique oíra cosa, el lérmino "alquilo" incluye radicales hidrocarburos monovaleníes saíurados que presenían radicales lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de ellos. Ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero no se limiían a, meíilo, elilo, propilo, isopropilo, buíilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobuíilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbornilo y similares. Salvo que se indique otra cosa, el término "alcoxi" significa "alquíl-O-", en el que "alquilo" es como se definió anteriormeníe. Ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, buíoxi y peníoxi. Salvo que se indique otra cosa, ei término "alquenilo" incluye radicales hidrocarburos insaíurados que presenían uno o más enlaces dobles que coneclan dos áíomos de carbono, pudiendo preseníar dicho radical hidrocarburo radicales lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de ellos. Ejemplos de grupos "alquenilo" incluyen, pero no se limiían a, eíenilo, propenilo, butenilo, penteniio. La expresión "uno o más susíituyentes" se refiere a un número de sustiíuyeníes comprendido eníre uno y el número máximo de susíiíuyeníes posibles en base al número de siíios de enlace disponibles. Los íérminos "halo" y "halógeno" incluyen, salvo que se indique oíra cosa, fluoro, cloro, bromo y yodo. Los compuesíos de fórmula 1 y sus sales farmacéuíicamenfe aceptables íambién se denominan en la preseníe, colectivamente, como los "compuestos de esta invención" y los "compuestos acíivos de esía ¡nvención". La invención íambién se refiere a una composición farmacéuíica que comprende un compuesío de fórmula 1 y un vehículo farmacéuíicameníe acepíable. Además, esía invención se refiere a una composición farmacéuíica que comprende una caníidad íerapéuíicamenle eficaz de un compuesío de fórmula 1 , o de una sai suya farmacéuíicameníe acepíable y un vehículo farmacéuíicamenle aceplable. Los compueslos de fórmula 1 pueden coníener ceñiros quirales y pueden exisíir, por lo íanto, en diferentes formas enantioméricas y diaesíereoisoméricas. La invención se refiere a lodos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 , tanto en forma de mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diaestereoisómeros individuales de esíos compuesíos, y a mezclas de ellos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o los usan, respectivamente. Los isómeros individuales se pueden obíener mediante métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción de selectividad óptica o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de sus productos intermedios. Los enaníiómeros individuales de los compuesíos de fórmula 1 pueden preseníar veníajas, frente a las mezclas racémicas de estos compuestos en el tratamiento de diversos trastornos o condiciones. En cuanto a que los compuestos de fórmula 1 de esta invención son compuestos básicos, son capaces todos ellos de formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque estas sales deben ser farmacéuíicamente aceptables para la administración a animales, en la práctica a menudo resulta deseable aislar inicialmente el compuesto básico de ia mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuíicameníe no acepíable, convertirlo después simplemente en el compuesto básico libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y convertir después la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente traíando el compuesío básico con una canlidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal como meíanol o eíanol. Una vez evaporado con cuidado el solveníe, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticameníe acepíables de los compuesíos básicos de esía invención antes mencionados son aquéllos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que coníienen aniones farmacéuíicameníe acepíables, íaies como las sales clorhidraío, bromhidraío, yodohidraío, niíraío, sulfaío o bisulfato, fosfaío o fosfato ácido, aceíaío, lacíato, citrafo o ciíraío ácido, íartraío o biíartraío, succinaío, maleaío, fumaraío, gluconaío, sacaraío, benzoato, meíanosulfonaío, eíanosulfonaío, bencenosulfonaío, p-íoluenosulfonaío y pamoaío (es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoaío)). La preseníe invención íambién incluye compuesíos marcados con isótopos que son idéníicos a los de fórmula 1 , salvo por el hecho de que uno o más áíomos esíán susliíuidos por un átomo que presenía una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encueníra habiíualmeníe en la naluraleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nifrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, íales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 4C, 15N, 1sO, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respecíivameníe. Los compuesíos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuíicamenfe acepíables de dichos compuesíos o de dichos profármacos que coníienen los isótopos aníes mencionados y/u oíros isótopos de oíros áíomos se incluyen denlro del alcance de esía invención. Deíerminados compuesíos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos íales como 3H y 14C, son úíiles en ensayos de disíribución de fármacos y/o susíralos en los tejidos. Se prefieren en particular los isótopos íriíiado, es decir, 3H, y el carbono-14, es decir, 14C, por su fácil preparación y deíecfabilidad. Asimismo, la susíiíución con isótopos más pesados, íales como deuíerio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas veníajas íerapéuíicas que resulían de la mayor esíabilidad meíabólica, por ejemplo un aumento de la semivida in vivo o una reducción de las dosis requeridas, y, por lo íanfo, puede ser preferible en algunas circunsíancias. Los compuesíos de fórmula 1 de esía invención marcados con isótopos y sus profármacos se pueden preparar en general medianíe la modalidad de ios procedimieníos descriíos en los esquemas y/o en los ejemplos indicados más adelante, sustiíuyendo un reacíivo no marcado con isótopos por un reacíivo marcado con isótopos fácilmeníe accesible. Los compuestos de fórmula 1 de esía invención poseen buenas propiedades farmacéuficas y médicas. El término "írafar" se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o condición al que se aplica esíe íérmino, o a prevenir uno o más síntomas de esla condición o írastorno. El íérmino "íratamiento" se refiere al acto de traíar como se acaba de definir "tratar". Esta invención también se refiere a un método para traíar un írasíorno o condición seleccionado del grupo formado por írasíornos depresivos mayores de episodio único o recurreníes, írasíornos disíímicos, neurosis depresiva y depresión neuróíica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o reíraso psicomoíriz; depresión aíípica (o depresión reacíiva) que incluye aumenío del apeíiío, hipersomnia, agitación psicomoíriz o irriíabilidad, írasíomo afecíivo esfacional y depresión pediátrica; írasíornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo el írasíorno bipolar 1, el írasíorno bipolar 11 y el írasíorno cicioíímico; írasíorno de conducía; írasfomo de comportamiento perjudicial; írasíornos de comportamiento asociados con retraso meníal, autismo y trastorno de conducía; íraslornos de ansiedad, íales como pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de írasíorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias especificas a animales, ansiedad social, fobia social, írasíorno obsesivo-compulsivo, írasíomos de esírés que incluyen el írastorno de esírés poslraumáíico y el frasfomo de esírés agudo, y frasíomos de ansiedad generalizados; írasíornos de personalidad fronteriza; esquizofrenia y oíros írasíornos psicóíicos, por ejemplo írasíornos esquizofreniformes, írasíornos esquizoafecíivos, íraslornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trasíornos psicóíicos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trasíornos psicóticos del estado de ánimo lales como el írastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con el trastorno bipolar; trasíornos del esíado de ánimo asociados con esquizofrenia; delirio, demencia y írasíornos amnésicos y oíros frasíornos cogniíivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la demencia de tipo Alzheimer, írasíornos de memoria, demencia vascular y oirás demencias debidas, por ejemplo, a la enfermedad de VIH, íraumaíismo craneal, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huníingfon, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creufzfeldí-Jakob, o debidas a etiologías múlíiples; írasíornos de movimiento lales como acinesias, discinesias que incluyen discinesias paroxismales familiares, espaslicidades, el síndrome de Tourelte, el síndrome de Scott, PALSYS y el síndrome rígido-acinético; trasíornos de movimiento exírapiramidales íales como írasfomos de movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépíicos, el síndrome maligno por neuroiépíicos, la disíonía aguda inducida por neurolépíicos, acaíisia aguda inducida por neurolépíicos, discinesia íardía inducida por neurolépíicos y temblor posíural inducido por medicamentos; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicoíina o fenobarbiíol) y adicciones psicológicas íales como la ludopaíía; y írasíomos oculares íales como glaucoma y reíinopaíía isquémica en mamíferos, incluido el ser humano, que comprende adminislrar al mamífero que necesiía este íraíamienío una canlidad de un compuesío de fórmula 1 o de una sal suya farmacéuíicameníe acepíable que sea eficaz para íraíar este írasíorno o condición. Esía invención íambién se refiere a una composición farmacéuíica para el íraíamienío de un írasíomo o condición seleccionado eníre los írasíornos y condiciones definidos en el párrafo precedente en un mamífero, incluido el ser humano, que necesite un íratamiento de esíe tipo, que comprende una caníidad de un compuesto de fórmula 1 o de una sal suya farmacéuíicamenie acepíable que sea eficaz para íraíar esíe írasíorno o condición y un vehículo farmacéuíicameníe acepíable. Una modalidad más específica de esía invención se refiere al méíodo y composición aníeriores en los que el írasíorno o condición que se íraía se selecciona eníre depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en la infancia, depresión posparto, disfimia, cicioíimia y írasíorno bipolar. Oíra modalidad más específica de esfa invención se refiere al méíodo y composición aníeriores en los que el írasíorno o condición que se írafa se selecciona eníre esquizofrenia, írasíorno esquizoafecíivo, írastorno deliraníe, írasforno psicóíico inducido por susíancias, írasíorno psicóíico breve, írasíorno psicóíico compartido, írasiomo psicólico debido a una condición clínica general y írasíorno esquizofreniforme. Oíra modalidad más específica de esía invención se refiere a! méíodo y composición anteriores en los que el írasíorno o condición que se íraía se selecciona eníre auíismo, írasíorno generalizado del desarrollo y írasíorno por déficií de atención con hiperacíividad. Oíra modalidad más específica de esla invención se refiere al méíodo y composición anteriores en los que el írasíorno o condición que se írata se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y fobias que incluyen fobia social, agorafobia y fobias específicas.

Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método y composición aníeriores en los que el írasíorno o condición que se íraía se selecciona eníre írasíornos de movimiento íales como acinesias, discinesias, incluidas las discinesias paroxismales familiares, espasíicidades, el síndrome de Touretíe, el síndrome de Scoíl, PALSYS y el síndrome acinético-rígido; y írasíornos de movimienío exlrapiramidales íales como írasíornos de movimienío inducidos por medicamentos, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neuroléplicos, síndrome maligno por neurolépíicos, disíonía aguda inducida por neuroléplicos, acaíisia aguda inducida por neurolépíicos, discinesia íardía inducida por neurolépíicos y temblor postural inducido por medicamentos. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método y composición anteriores en los que el trastorno o condición que se traía se selecciona entre delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la demencia de tipo Alzheimer, trasíornos de memoria, demencia vascular y oirás demencias debidas, por ejemplo, a la enfermedad de VIH, íraumaíismo craneal, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huníington, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creuízfeldí-Jakob o debidas a etiologías múltiples. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere al método y composición anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 se adminisíra a un ser humano para el íraíamienlo de dos o más írastomos o condiciones comórbidos cualesquiera seleccionados entre ios trastornos y condiciones a los que se hace referencia en cualquiera de los métodos anteriores. Para el íraíamiento de la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia o cualquiera de ios demás trastornos o condiciones mencionados anteriormente en las descripciones de los métodos y de las composiciones farmacéuticas de esta ¡nvención, los compuestos de esta invención se pueden usar junto con uno o más antidepresivos o ansiolíticos diferentes. Ejemplos de las clases de antidepresivos que se pueden usar en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen ¡nhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de seroíonina (SSRIs), aníagonisías del receptor NK-1, inhibidores de la monoaminaoxidasa (MAOls), inhibidores reversibles de la monoaminaoxidasa (RIMAs), inhibidores de la recaplación de seroíonina y noradrenalina (SNRls), aníagonisías del facíor de liberación de corticoíropina (CRF), aníagonisías del a-adrenorrecepíor y aníidepresivos aíípicos. Los inhibidores de la recapíación de norepinefrina adecuados incluyen aminas terciarias íricíclicas y aminas secundarias íricíclicas. Las aminas terciarias íricíclicas y aminas secundarias íricícücas adecuadas incluyen amiíriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, doíiepina, buíripilina, iprindol, iofepramina, nortripíilina, protripíilina, amoxapina, desipramina y maproíilina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Ejemplos de inhibidores de la monoaminaoxidasa incluyen isocarboxazida, fenelzina y tranilciclopramina. Los inhibidores reversibles de la monoaminaoxidasa adecuados incluyen moclobemida. Los inhibidores de la recapfación de serofonina y noradrenalina adecuados para uso en la preseníe invención incluyen venlafaxina. Los aniagonisfas del CRF adecuados incluyen los compuesíos descriíos en las soliciíudes de paíeníe internacionales Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677. Los aníidepresivos aiípicos adecuados incluyen bupropión, liíio, nefazodona, írazodona y viloxazina. Los aníagonislas del recepíor NK-1 adecuados incluyen los que se mencionan en la publicación de patente mundial WO 01/77100. Las clases de ansioiíticos adecuadas que pueden usarse en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de serotonina IA (5-HTIA), especialmente agonistas parciales de 5-HTIA, y antagonisías del factor de liberación de corticoíropina (CRF). Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepalo, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor 5-HTIA adecuados incluyen buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona. Esía invención también se refiere a un método para el traíamienfo de un íraslomo o condición seleccionado eníre írasíomos depresivos mayores de episodio único o recurreníes, írasíornos disíímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o reíraso psicomoíriz; depresión aíípica (o depresión reacíiva) que incluye aumento del apeíiío, hipersomnia, agilación psicomoíriz o irritabilidad, trastorno afectivo esíacional y depresión pediátrica; trasíornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo el frasíorno bipolar I, el írasíorno bipolar ll y el írasíorno cicloíímico; írasforno de conducta; trastorno de comportamiento perjudicial; trasíornos de comportamiento asociados con retraso meníal, auíismo y írasíorno de conducía; írasíornos de ansiedad, íales como pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de írasíorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, írasíorno obsesivo-compulsivo, íraslornos de esírés que incluyen el írastorno de estrés postraumático y el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastornos de personalidad fronteriza; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trasíornos psicólicos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo lales como el trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trasíornos cognilivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huníington (HD), la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la demencia de tipo Alzheimer, trasíornos de memoria, demencia vascular y oirás demencias debidas, por ejemplo, a la enfermedad de VIH, traumatismo craneal, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huníington, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeldí-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos de movimiento tales como acinesias, discinesias que incluyen discinesias paroxismales familiares, espasticidades, el síndrome de Touretíe, el síndrome de Scotí, PALSYS y el síndrome rígido-acinéíico; írasíornos de movimienío exírapiramidales fales como írasíornos de movimienío inducidos por medicamentos, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, el síndrome maligno por neurolépticos, la distonía aguda inducida por neurolépíicos, acaíisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia íardía inducida por neurolépíicos y temblor posíural inducido por medicamentos; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de o adicciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones psicológicas íales como ia ludopaíía; y írasíornos oculares íales como glaucoma y reíinopaíía isquémica en un mamífero, incluido el ser humano, que necesite un írafamienío de esíe íipo, que comprende adminisírar a dicho mamífero: (a) un compuesío de fórmula 1 o una sal suya farmacéuticameníe acepíable; y (b) ofro compuesto farmacéuíicameníe acíivo que es un aníidepresivo o un ansiolííico o una sal suya farmacéuíicameníe acepíable; en el que los compuesíos acíivos "a" y "b" esíán preseníes en caníidades suficieníes para que la combinación sea eficaz en el íraíamienío de un írasíorno o condición de esíe íipo. Esía invención íambién se refiere a una composición farmacéuíica para el íralamiento de un trastorno o condición seleccionado eníre los írasíornos y condiciones definidos en el párrafo precedente, en un mamífero, incluido el ser humano, que necesite un íraíamienío de esíe íipo, que comprende: (a) un compuesío de fórmula 1 o una sal suya farmacéuticamente acepfable; (b) oíro compueslo farmacéuíicamente activo que es un antidepresivo o un ansiolítico o una sal suya farmacéuíicamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades suficientes para que la combinación sea eficaz en el traíamienío de un írasíorno o condición de esíe íipo. Una modalidad más específica de esía invención se refiere al méíodo y composición aníeriores en los que el írasíorno o condición que se íraía se selecciona eníre depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en la infancia, depresión posparto, disíimia, cicloíimia y írasíorno bipolar. Oíra modalidad más específica de esía invención se refiere ai método y composición aníeriores en los que el írasforno o condición que se íraía se selecciona eníre esquizofrenia, íraslomo esquizoafecíivo, írasíorno delirante, írasíorno psicóíico inducido por susíancias, írasíorno psicóíico breve, írasíorno psicóíico compartido, írasíorno psicóííco debido a una condición clínica general y írasíorno esquizofreniforme. Ofra modalidad más específica de esía invención se refiere al méíodo y composición aníeriores en los que el írasíorno o condición que se íraía se selecciona eníre auíismo, frasíomo generalizado del desarrollo y írasíorno por déficit de atención con hiperactividad. Otra modalidad más específica de esta ¡nvención se refiere al método y composición anteriores en los que el trastorno o condición que se traía se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, írasíorno obsesivo-compulsivo, íraslorno de esírés posíraumáíico y fobias que incluyen fobia social, agorafobia y fobias específicas. Oíra modalidad más específica de esía ¡nvención se refiere ai méíodo y composición aníeriores en los que el trastorno o condición que se fraía se selecciona eníre írasíornos de movimiento tales como acinesias, discinesias, incluidas las discinesias paroxismales familiares, espasticidades, el síndrome de Toureííe, el síndrome de Scoíl, PALSYS y el síndrome acinéíico-rígico; y írasíornos de movimienío exírapiramidales íales como írasíornos de movimienío inducidos por medicamentos, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neuroléplicos, síndrome maligno por neurolépíicos, disíonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor posíurai inducido por medicamentos. Olra modalidad más específica de esía invención se refiere al méfodo y composición anteriores en los que el trastorno o condición que se íraía se selecciona eníre delirio, demencia y írasíomos amnésicos y oíros írasíornos cogniíivos o neurodegenerativos, lales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la demencia de tipo Alzheimer, trastornos de memoria, demencia vascular y otras demencias debidas, por ejemplo, a la enfermedad de VIH, traumatismo craneal, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a etiologías múltiples. Otra modalidad más específica de esta invención se refiere ai método y composición aníeriores en los que el compuesío de fórmula 1 y el aníidepresivo o ansiolítico adicional se administran a un ser humano para el tratamiento de dos o más trastornos o condiciones comórbidos cualesquiera seleccionados entre los trasíornos y condiciones a los que se hace referencia en cualquiera de los méíodos aníeriores. Los compuesíos de fórmula 1 de la preseníe invención se pueden preparar como se describe en los siguieníes esquemas de reacción. En los esquemas de reacción y en la discusión que sigue, R1 a R14, A, n, m, o, p, q, U, V, L, W, D, E, T, Z y X se definen como anteriormente, salvo que se indique oíra cosa.

ESQUEMA A-1 [En los compuesíos 2 y 3, uno de los grupos -CH2- de X o W esíá susíiíuido por -C(O)-] El esquema anterior ilustra un método para la preparación de compuestos de fórmula 3 por reacción de un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula X1CO(CH2)mQ, en la que X1 es un halógeno u OH y Q es un halógeno, mesilato o tosilaío. Cuando X1 esíá represeníado por un halógeno, la reacción se realiza lípicameníe en presencia de un ácido de Lewis, íal como bromuro de aluminio (AIBr3), cloruro de aluminio (AICI3), íricloruro de galio (GaCI3), cloruro férrico (FeCl3), cloruro de cinc (ZnCI2), peníacloruro de antimonio (SbCl5), íeíracloruro de circonio (ZrCl4), íelracloruro de eslaño (SnCI4), fricloruro de boro (BCI3), írifluoruro de boro (BF3) o íricloruro de antimonio (SbCl3). La reacción se puede realizar en solventes no polares, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano o disulfuro de carbono, o en solventes polares, tales como nitrobenceno, o puede efectuarse de forma pura en presencia de un exceso del ácido de Lewis. La reacción típicamente se realiza a una temperatura de 25°C a aproximadamente 120°C durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 6 horas. Cuando X1 esíá represeníado por OH, la reacción se realiza íípicameníe en presencia de un ácido protónico, íal como ácido polifosfórico o ácido sulfúrico.

ESQUEMA A-2 [En los compueslos 3 y 4, uno de los grupos -CH2- de X o W esíá sustituido por -C(O)-] El esquema anterior ilustra un método para la preparación de compuestos de fórmula 4. En los compuestos de las fórmulas 3 y 4, Q se define como se definió anteriormente en la descripción del esquema A-1. La reacción ¡lustrada en el esquema A-2 se puede realizar usando trietilsilano en ácido trifluoroacético, a una temperatura de aproximadamente TA a la temperatura de reflujo del solvente durante un periodo de tiempo de hasta aproximadamente 24 horas. De forma alternativa, la reacción se puede realizar usando borano-terc-butilamina en presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, o usando borano-dimetilamina en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetracloruro de tiíanio, en un solvente inerte, tal como diclorometano, cloroformo o nitrobenceno, y a las temperaíuras descriías.

ESQUEMA A-3 [En los compuesíos 4, 5 y 6, uno de los grupos -CH2- de X o W esíá susíituido por -C(O)-] El esquema anterior ilustra un método para la preparación de compuestos de fórmula 6 por reacción de un compuesto de fórmula 4, descrito en el esquema A-2, con un compuesto de fórmula 5. La reacción se efectúa típicamente en presencia de una base, íal como carbonaío poíásico, carbonaío sódico, írielilamina o diisopropilelilamina. El solveníe usado puede ser agua, aceíoniírilo, dioxano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, metilisobuíilceíona o una combinación de dos de los solveníes aníes mencionados. Se pueden usar sales inorgánicas, íales como haluros de sodio o de poíasio (por ejemplo, yoduro sódico o yoduro poíásico), como caíalizadores de la reacción. La femperaíura de la reacción puede oscilar eníre temperaíura ambieníe y la lemperaíura de reflujo del solveníe usado, preferentemente de eníre aproximadameníe 80°C a 120°C, duraníe un periodo de íiempo de 1 hora a aproximadameníe 96 horas, prefereníemeníe de aproximadamenie 12 horas a 48 horas.

ESQUEMA A-4 6 7 [En el compuesío 6, uno de los grupos -CH2- de X o W esíá susíituido por -C(O)-] El esquema anterior ilustra un método para la preparación de compuestos de fórmula 7 por reducción del amidocarbonilo del compuesío de fórmula 6 con un agente reductor, tal como borano-THF o borano-sulfuro de dimetilo. La reacción anterior se puede realizar en un solvente lal como cloruro de meíileno, íeírahidrofurano, dicloroeíano, benceno o tolueno. Esta reacción se realiza típicamente a una temperaíura de aproximadameníe -78°C a aproximadameníe la íemperaíura de reflujo del solveníe, prefereníemeníe de aproximadameníe -20°C a aproximadamente 50°C, durante un periodo de íiempo de aproximadameníe 5 minuíos a aproximadameníe 48 horas, preferentemente de aproximadameníe 0.5 a aproximadameníe 16 horas. La reacción se íempla íípicameníe con mefanol, agua o con una base diluida, íal como carbonato sódico o bicarbonato sódico. Prefereníemeníe, la reacción se íempla con meíanol o carbonaío sódico al 10%, y los complejos se descomponen caleníando la mezcla de reacción a una íemperaiura de aproximadameníe 30°C a aproximadameníe la femperaíura de reflujo del solvente, preferentemente a aproximadameníe 90°C, duraníe aproximadamente 0.5 a aproximadameníe 20 horas, prefereníemeníe duraníe aproximadamente 2 horas.

ESQUEMA A-5 7 El esquema aníerior ilusíra un mélodo para la preparación de compueslos de fórmula 1 por reacción de los compuestos de fórmula 7 con un compuesto de fórmula R9-G, en la que G es -COCÍ, un ácido o un derivado de ácido adecuadamente activado, tal como el anhídrido mixto, -OCOCI, -N=C=0 o -S02CI, o en la que R9-G es CIS02N(Me)2. Esta reacción se puede realizar en un solvente inerte íal como cloruro de melileno, diclorometano, dicloroetano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o piridina, preferentemente en cloruro de metileno. Típicamente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos a 72 horas, preferentemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 16 horas. Esta reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina, piridina o trietilamina, preferentemente trietilamina, o en presencia de una base soportada por polímero, tal como tris-(2-aminoetil)-aminopoliestireno.

ESQUEMA B-1 4 8 [En el compuesto 4, uno de los grupos -CH - de W o X está sustituido por -C(O)-] El esquema anterior ilustra un método para la preparación de compuestos de fórmula 8 por reducción del amidocarbonilo de un compuesto de fórmula 4 con un agente reductor tal como borano-THF o borano-sulfuro de dimetilo. La reacción anterior se puede realizar en un solvente, tal como cloruro de metileno, teírahidrofurano, dicloroelano, benceno o tolueno. Esta reacción se realiza típicamente a una temperaíura de aproximadamenie -78°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferentemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 16 horas. La reacción se templa típicamente con metanol, agua o con una base diluida, íal como carbonaío sódico o bicarbonaío sódico. Prefereníemeníe, la reacción se íempla con meíanol o carbonaío sódico al 10%, y los complejos se descomponen caleníando la mezcla de reacción a una íemperaíura de aproximadameníe 30°C a aproximadameníe la íemperaíura de reflujo del solveníe, prefereníemeníe a aproximadamenfe 90°C, duranle aproximadameníe 0.5 a aproximadamenie 20 horas, preferentemente durante aproximadamente 2 horas.

ESQUEMA B-2 8 9 El esquema anterior ilusíra un méíodo para la preparación de compuesíos de fórmula 9 por reacción de los compuestos de fórmula 8 con un compuesío de fórmula R9-G, en la que G es -COCÍ, un ácido o un derivado de ácido adecuadamente activado, tal como el anhídrido mixto, -OCOCI, -?=C=0 o -S02Cl, o en la que R -G es CIS02?( e)2. Esta reacción se puede realizar en un solvente inerte tal como cloruro de metileno, dicloroetano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o piridina, preferentemente en cloruro de metileno. Típicamente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente ia temperaíura de reflujo del solvente, prefereníemeníe de aproximadamenie 0°C a aproximadameníe 25°C, duraníe un periodo de íiempo de aproximadamenie 5 minutos a 48 horas, preferentemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 16 horas. Esta reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base orgánica, tal como diisopropiletilamina, piridina o trieíilamina, prefereníemeníe írieíilamina, o en presencia de una base soportada por polímero, tal como tris-(2-aminoet¡l)aminopoliestireno.

ESQUEMA B-3 Formula 1 El esquema anterior ilustra un método para la preparación de compuestos de fórmula 1 en la que A es -(CH2)mCH2- por reacción de un compuesto de fórmula 9, descrito en el esquema B-2, con un compuesto de fórmula 5. La reacción se efectúa típicamente en presencia de una base, tal como carbonato potásico, carbonato sódico, trietilamina o diisopropiletilamina. El solvente usado puede ser agua, acetoniírilo, dioxano, benceno, íolueno, íeírahidrofurano, meíilisobutilcefona o una combinación de dos de los solventes aníes mencionados. Se pueden usar sales inorgánicas, íales como haluros de sodio o de poíasio (por ejemplo, yoduro sódico o yoduro poíásico), como caíalizadores de la reacción. La íemperaíura de la reacción puede oscilar eníre íemperaíura ambiente y la íemperaíura de reflujo del solveníe usado, preferentemente eníre aproximadameníe 80°C y 120°C, duraníe un periodo de fiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 96 horas, preferentemente de aproximadameníe 12 horas a 48 horas.

ESQUEMA C-1 10 " . El esquema aníerior ilusíra un méíodo para la preparación de compuesfos de fórmula 11 por reacción de compuesíos de fórmula 10 con un compuesío de fórmula R9-G, en ia que G es -COCÍ, un ácido o un derivado de ácido adecuadamente activado, lal como el anhídrido mixto, -OCOCI, -N=C=0 o -SO2CI, o en la que R9-G es ClS02N(Me)2. Esía reacción se puede realizar en un solveníe inerte, íal como cloruro de meíileno, dicloroeíano, benceno, tolueno, íeírahidrofurano o piridina, preferentemente en cloruro de meíileno. Típicamente se realiza a una iemperaíura de aproximadameníe -78°C a aproximadameníe la íemperaíura de reflujo del solvente, prefereníemeníe de aproximadameníe 0°C a aproximadamente 25°C, duraníe un periodo de íiempo de aproximadamente 5 minuíos a 48 horas, preferentemente de aproximadameníe 0.5 a aproximadamenfe 16 horas. Esfa reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base orgánica, íal como diisopropiletilamina, piridina o írieíilamina, prefereníemeníe írieíilamina, o en presencia de una base soportada por polímero, íal como íris-(2-aminoeíil)aminopoliesíireno.

ESQUEMA C-2 Ei esquema aníerior ilusíra un méíodo para la preparación de compueslos de fórmula 12 por reacción de un compuesío de fórmula 11 con un compuesío de fórmula X1CO(CH2)mQ, en la que X1 es un halógeno u OH y Q es un halógeno, mesilaío o tosilato. Cuando X1 está representado por un halógeno, la reacción se realiza típicamente en presencia de un ácido de Lewis, tal como bromuro de aluminio (AIBr3), cloruro de aluminio (AlCI3), tricloruro de galio (GaCI3), cloruro férrico (FeCI3), cloruro de cinc (ZnCI2), pentacloruro de antimonio (SbC¡5), íeíraclorüro de circonio (ZrCI ), íelracloruro de esíaño (SnCI4), íricloruro de boro (BCI3), írifluoruro de boro (BF3) o íricloruro de antimonio (SbCI3). La reacción se puede realizar en solveníes no polares, lales como cloroformo, dicloromeíano, dicloroelano o disulfuro de carbono, o en solventes polares, tales como nitrobenceno, o puede efectuarse de forma pura en presencia de un exceso del ácido de Lewis. La reacción típicamente se realiza a una temperatura de 25°C a aproximadamente 120°C duraníe un periodo de íiempo de aproximadamenie 1 hora a 6 horas. Cuando X esfá representado OH, la reacción se realiza típicamente en presencia de un ácido protónico, tal como ácido polifosfórico o ácido sulfúrico.

ESQUEMA C-3 El esquema anterior ilustra un método para la preparación de compuestos de fórmula 13, por reacción de un compuesto de fórmula 12 con un compuesto de fórmula 5- HCL. La reacción se efectúa típicamente en presencia de una base, íal como carbonato potásico, carbonato sódico, trietilamina o diisopropiletilamina. El solvente usado puede ser agua, acetonitrilo, dioxano, benceno, tolueno, teírahidrofurano, meíilisobuíilceíona o una combinación de dos de los solveníes antes mencionados. Se pueden usar sales inorgánicas, íales como haluros de sodio o de potasio (por ejemplo, yoduro sódico o yoduro poíásico), como caíalizadores de la reacción. La íemperaíura de la reacción puede oscilar eníre íemperatura ambieníe y ia íemperaíura de reflujo del solvente usado, prefereníemenle de eníre aproximadameníe 80°C a 120°C, duranle un periodo de íiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 96 horas, preferentemente de aproximadamente 12 horas a 48 horas.

ESQUEMA C-4 14 15 El esquema anterior ilustra un método para la preparación de compuestos de fórmula 15 por reacción de los compuestos de fórmula 14. Esta reacción se efectúa típicamente en presencia de un agente de cloración, tal como cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, tetracloruro de carbono o cloruro de hidrógeno. El solvente usado puede ser cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, teírahidrofurano, cloroformo o una combinación de dos de los solveníes antes mencionados. La temperatura de la reacción puede oscilar entre -20°C a la temperatura de reflujo del solvente usado, preferentemente de entre aproximadamente 0°C a la temperaíura ambieníe, duraníe un periodo de íiempo de aproximadameníe 1 hora a aproximadameníe 96 horas, prefereníemeníe de aproximadameníe 2 horas a 12 horas.

ESQUEMA C-5 15 16 El esquema anterior ilusíra un méíodo para la preparación de compuesíos de fórmula 16 por reacción de compuestos de fórmula 15. La reacción se efecíúa íípicamenle en presencia de un ageníe reductor, íal como hidruro de írialquilesíaño o hidruro de friarilesíaño. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un iniciador radical, íal como 2,2-azobisisobuíironiírilo o luz. El solveníe usado puede ser benceno, íolueno, íelrahidrofurano o una combinación de dos de los solveníes aníes mencionados. La íemperaíura de la reacción- puede oscilar eníre 0°C y la íemperaíura de reflujo del solveníe usado, prefereníemeníe de enlre aproximadamente 40°C a la temperalura de reflujo, durante un periodo de íiempo de aproximadameníe 1 hora a aproximadamente 96 horas, preferentemente de aproximadamente 1 hora a 4 horas. La preparación de otros compuestos de fórmula 1 no descritos específicamente en la sección experimental precedente se puede realizar usando combinaciones de las reacciones antes descritas, que resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Salvo que se indique otra cosa, la presión no es crítica en ninguna de las reacciones antes discutidas o ¡lustradas. Generalmente son aceptables unas presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y por comodidad se prefiere la presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera. Los compuestos de fórmula 1 y los productos intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores se pueden aislar y purificar mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica. Los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticameníe acepíables se pueden administrar a los mamíferos por vía oral, parenteral (íal como subcuíánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y mediante técnicas de infusión), rectal, bucal o intranasal. En general, lo más deseable es administrar estos compuestos en dosis que oscilan entre aproximadamente 3 mg a aproximadamente 600 mg al día, en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), aunque necesariamente se producirán variaciones en función de la especie, el peso y la condición del pacieníe que se esíá íratando, de la respuesía individual del pacieníe a dicho medicamento, ia naturaleza y gravedad del trastorno concreto que se está tratando, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo toíal y los intervalos duraníe los cuales se realiza esía adminisíración. Sin embargo, lo más deseable es usar un nivel de dosificación que se encueníre en el intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg al día. En algunos casos pueden ser más que suficientes unos niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo aníes indicado, mientras que en otros casos pueden usarse dosis aún más alias sin que se produzcan efectos adversos perjudiciales, siempre que estos niveles de dosificación más alíos se dividan previamente en varias dosis pequeñas para administrarlas a lo largo del día. Los compueslos de la preseníe invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticameníe acepíables medianíe cualquiera de las vías previameníe indicadas, y esía adminisíración se puede realizar en dosis únicas o múlíiples. Más concreíameníe, los agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, que se pueden combinar con diversos vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas masticables, pastillas, caramelos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones para inyección, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes o rellenos sólidos, medios acuosos esíériles y diversos solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden endulzar y/o aromatizar adecuadamente. En general, la relación de peso entre los compuestos de esta invención y el vehículo farmacéuticamente acepíable se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1 :6 a aproximadamente 2:1 , preferentemente de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1 :1. Para la administración oral, se pueden usar comprimidos que contienen varios excipientes, tales como celulosa microcristalina, ciírato sódico, carbonaío calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos agentes disgregantes, tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, con frecuencia resultan muy útiles para ia preparación de comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauriisulfato sódico y talco. También se pueden usar composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina; los maíeriales preferidos en esíe contexto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polieíilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingredieníe activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones semejantes de ellos.

Para la adminisíración parenieral, se pueden usar soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete, o bien en polipropilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben regular del pH adecuadamente (preferentemente a un pH mayor que 8) si es necesario, y el diluyente líquido debe volverse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intra-articular, iníramuscular y subcuíánea. La preparación de íodas esías soluciones en condiciones estériles se efectúa fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales conocidas para los expertos en la íécnica. Esía invención se refiere a méíodos para el íratamienío de la ansiedad, la depresión, la esquizofrenia y los demás írastornos mencionados en la descripción de los métodos de la preseníe invención, en los que un compuesío de esía invención y uno o más de los oíros ageníes acíivos aníes mencionados (por ejemplo, un anfagonisfa del recepíor NK1 , un antidepresivo tricíclico, un antagonisía del receptor 5HT1D o un inhibidor de la recapfación de serotonina) se adminisíran conjuníameníe como parte de la misma composición farmacéutica, así como a métodos en los que esíos ageníes acíivos se adminislran por separado como parte de un régimen de dosificación apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia combinada. El régimen de dosificación apropiado, la caníidad adminislrada de un ageníe acíivo en cada dosis y los intervalos específicos eníre las dosis de cada ageníe activo dependerá del sujeto que se esíé íraíando, del ageníe acíivo específico que se esfé adminisírando y de la naíuraleza y gravedad del írasíorno o condición específica que se esté traíando. En general, los compuesíos de esía invención, cuando se usan como ageníe acíivo único o en combinación con ofro agente acíivo, se adminisírarán a un ser humano adulío en una caníidad de aproximadamenfe 3 mg a aproximadameníe 600 mg al día en dosis únicas o divididas, prefereníemeníe de aproximadameníe 25 a aproximadameníe 100 mg al día. Tales compuestos se pueden adminisírar en un régimen de hasía 6 veces ai día, prefereníemeníe de 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y lo más especialmente una vez al día. No obsíante, se pueden producir variaciones en función de la especie, el peso y la condición del paciente que se esté traíando, la respuesía individual del pacieníe a dicho medicamenío, la naíuraleza y gravedad del írastorno concreto que se esté íraíando, así como del íipo de formulación farmacéuíica elegida y el periodo de íiempo íoíal y los intervalos duraníe los cuales se llevó a cabo esla adminisíración. En algunos casos pueden ser más que suficieníes unos niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo antes indicado, mientras que en otros casos pueden usarse dosis aún más altas sin que se produzcan efectos adversos perjudiciales, siempre que estos niveles de dosificación más altos se dividan previamente" en varias dosis pequeñas para administrarlas a lo largo del día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5HT, preferentemente de sertralina, en los métodos y composiciones combinados de esta invención que se puede adminislrar por vía oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las condiciones antes mencionadas es de aproximadameníe 0.1 mg a aproximadameníe 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recapíación de 5HT por dosis uniíaria, que se puede adminisírar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Una dosis diaria propuesia de un anlagonisla del receptor 5HT1 D en los métodos y composiciones combinados de esta invención, que se puede administrar por vía oral, parenteral, recial o bucal a un ser humano adulío medio para el íratamienío de los condiciones aníes mencionadas es de aproximadamenie 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor 5HT1 D por dosis unitaria, que se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente atomizador de bomba que es aprelado o bombeado por el pacieníe o en forma de rociador en aerosol desde un recipiente a presión o un nebulizador, con el uso de un propeleníe adecuado, por ejemplo diclorodifluoromeíano, íriclorofluoromeíano, dicloroíeírafluoroeíano, dióxido de carbono u oíro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una caníidad dosificada. El recipiente a presión o el nebulizador pueden contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas o cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular de manera que contengan una mezcla en polvo de un compuesío de la invención y una base en polvo adecuada, íal como lacíosa o almidón. Las formulaciones de los compuesíos activos de esía invención para el íraíamienío de los condiciones antes mencionados en un ser humano adulío medio se preparan prefereníemeníe de manera que cada dosis dosificada o "bocanada" de aerosol contenga de 20 µg a 1000 µg de compuesío acíivo. La dosis íoíal diaria con un aerosol se encueníra en el iníervalo de 100 µg a 10 mg. La adminisíración puede realizarse varias veces a! día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, adminisírando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. La capacidad de los compuesíos de esía invención para unirse a los recepíores de dopamina D2 y de seroíonina 2A (5HT2A) se puede deíerminar usando ensayos convencionales de unión de radioligando a recepíor. Todos los receptores se pueden expresar heíerólogamenfe en líneas celulares, y los experimentos se pueden llevar a cabo en preparaciones de membrana procedentes de las líneas celulares usando los procedimieníos descriíos a coníinuación. Las conceníraciones Cl50 se pueden deíerminar por regresión no lineal de la reducción de la unión específica dependiente de la conceníración. Se puede usar la ecuación de Cheng-Prussoff para convertir las Cl50 en conceníraciones Ki.

Unión al recepíor de dopamina D2 La unión de [3H]espiperona a una preparación de membrana procedente de células CHO-hD2L se lleva a cabo en 250 µl de regulador de pH Tris-HCl 50 mM que contiene NaCI 100 mM, MgCI2 1 mM y 1 % de DMSO a pH 7.4. Se incuban duraníe 120 minutos a TA muesíras duplicadas que coníienen (por orden de adición) los compuesíos de ensayo, [3H]espiperona 0.4 nM y aproximadameníe 12 µg de proíeína. El radioligando unido se separa por filíración rápida a presión reducida a fravés de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B íraíados previameníe con 0.3% de polieíiienimina. La radiacíividad reíenida en el filtro se determina mediante especírofoíomeíría de centelleo líquido. Se ensayaron algunos de los compuesíos del íííulo de los ejemplos 1 a 164 usando el ensayo anterior, en el que la unión específica determinada en presencia de haloperidol 1 mM era del 95%. Los resullados del ensayo se muesíran en el cuadro A más adelante.

Unión a seroíonina 2A La unión de [3H]quelanserina a membranas procedentes de células Swiss-h5HT2A se puede llevar a cabo en 250 µl de regulador de pH Tris-HCl 50 mM, pH 7.4. Se incuban durante 120 minuíos a TA muesíras duplicadas que coníienen (por orden de adición) los compueslos de ensayo, [3H]queíanserina 1.0 nM y aproximadameníe 75 µg de proíeína. El radioligando unido se separa por filtración rápida a presión reducida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados previamente con 0.3% de polietilenimina. La radiactividad retenida en ei filtro se determina mediante espectrofotometría de centelleo líquido. Se ensayaron algunos de los compuestos de los ejemplos 1 a 164 usando el ensayo anterior, en el que la unión específica determinada en presencia de quetanserina 1 mM era del 90%. Los resultados del ensayo se muestran en el siguiente cuadro A.

CUADRO A Los siguientes ejemplos ilustran ia preparación de los compuestos de la presente invención. Los punios de fusión esíán sin corregir. Los daíos de RMN se expresan en partes por millón, y como referencia se usa la señal de retención de deuterio de la muestra de solvente.

EJEMPLOS PREPARACIÓN 1 5-(2-Cloroacet¡D-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona Un maíraz de 4 cuellos de 12.5 I, equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo, dos tapones y una camisa calenfadora se cargó con AlC!3 (633.29 g, 4.75 mol), 2 I de disulfuro de carbono y cloruro de cloroacetilo (87 ml, 1.09 mol) y se agiíó a íemperaíura ambieníe (ía) mieníras se añadía 3,3-dimeíil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (123.5 g, 0.766 mol) en porciones. La mezcla se calentó después a reflujo duraníe 3 horas y después se enfrió durante la noche. El solvente se decantó y la reacción se templó mediante la adición de hielo y agua (8 I). La suspensión se agiíó vigorosamente duraníe 1.5 horas y seguidamente se filtró. Los sólidos se lavaron con agua (4.2 I) y después se secaron durante la noche en un horno de vacío a 50 grados centígrados (°C) (192.19 g de 5-(2-cloroacetil)-3,3-dimeíil-1 ,3-dihidroindol-2-ona). Se suspendieron 29.54 g de esíe maíerial en aceíona caliente y se purificaron medianíe cromaíografía insíaníánea (250 g de gel de sílice) eluyendo con aceíona, lo que proporcionó 5-(2-cioroaceíii)-3,3-dimeíii-1 ,3-dihidroindol-2-ona con una pureza >96% según HPLC. Rendimiento = 15.54 g (52%); EM (APCl), (M + 1 )+ = 238. Análisis calculado para C12H12CIN02: C, 60.64; H, 5.09; N, 5.89. Encontrado: C, 61.04; H, 5.15; N, 5.38%.

PREPARACIÓN 2 5-(2-Cloroetil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona Un maíraz de 4 cuellos de 5 l, equipado con un agiíador mecánico, un embudo de adición de 1 I y dos íapones se cargó con 5-(2-cloroaceíil)-3,3-dimeíil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (162.65 g, 0.684 mol) y se suspendió en ácido írifluoroacéíico (700 mi). La solución se enfrió en un baño de hielo/agua, y se añadió íriefilsilano (260 ml) en un plazo de 1 hora. La reacción se agitó a ía duraníe la noche. La mezcla se vertió en un maíraz de 12.5 I que coníenía 8 I de agua bajo fuerte agiíación. El maíraz de reacción se lavó con 1.5 I de agua y 2 I de hepíanos y ambos se añadieron al maíraz de 12.5 l. La mezcla se volvió a agiíar duraníe la noche. La suspensión se filíró al vacío y los sólidos se lavaron con agua (2 I) y heptanos (2 I) y se secaron durante la noche en un horno de vacío (73.2 g). El sólido se purificó mediante cromatografía instaníánea (550 g de gel de sílice) eluyendo con aceíona (2 I). Rendimienío = 68.38 g (45%); EM (APCl), (M + 1 )+ = 224. Análisis calculado para C12H12C1N02: C, 64.43; H, 6.31 ; N, 6.29. Enconírado: C, 64.35; H, 6.36; N, 5.84.

PREPARACIÓN 3 5-r2-(4-Benzofdlisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etip-3,3-dimetil-1,3-dihidro- indol-2-ona Un maíraz de fondo redondo (FR) de 500 ml se cargó con 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoíiazol (12.5 g, 5.0 mol), 5-(2-cloroetil)-3,3-dimetil-1 ,3-dihidroindol-2-ona (11.5 g, 5.0 mol) y carbonaío sódico (10.5 g, 10.0 mol) y se diluyó con agua (200 ml). La reacción en agiíación se caleníó a reflujo duraníe 24 horas. La reacción se enfrió leníameníe bajo agiíación vigorosa y se formó un sólido. El sólido color canela se filíró, se lavó con éíer y se secó en un horno de vacío. Rendimiento = 19.49 g (96%); RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 (s, 6H), 2.61 (m, 8H), 3.42 (m, 5H), 6.73 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.82 Hz, 1H), 7.14 (d, 1 H), 7.41 (i, J = 7.69 Hz, 1 H), 7.53 (í, J = 7.45 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 10.21 (s, 2H).

PREPARACIÓN 4 3-(4-r2-(3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-et¡n-piperazin-1-il>- benzofdlisotiazol Una solución de 5-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíiI]-3,3-dimeíil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (810 mg, 2.0 mmol) en íolueno (15 ml) se íraíó bajo agiíación a la con borano-sulfuro de dimetilo en tolueno (2 ml, 4 mmol). La reacción se calentó a reflujo duranfe 1 hora. La reacción se enfrió y se frafó con una solución acuosa de carbonaío sódico al 10% (10 ml) y se caleníó a reflujo duraníe 20 horas. La reacción se enfrió y las capas se separaron. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró. El producto bruto se eluyó a través de una columna de cromatografía instantánea (gei de sílice 40, malla 230-400, cloruro de metileno (CH2CI2) a 8% de etanol (EtOH) y 1 % de hidróxido de amonio (NH4OH en CH2CI2)) para proporcionar ei compuesto del título en forma de un sólido oleoso café, rendimiento = 620 mg (79%). RMN-1H (CDCI3, d): 7.91 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.56 Hz, 1 H), 7.35 (í, J = 7.56 Hz, 1 H), 6.89 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.69 (m, 8H), 1.30 (s, 6H).

EJEMPL0 1 (5-r2-(4-Benzord1isotíazol-3-il-piperazin-1-il)-etip-3,3-dimetil-2,3-dihidro- indol-1-il}-(4-fluoro-feniD-metanona Se diluyó 3-{4-[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-etil]-piperazin-1-iI}-1,2-benzo[d]isoíiazol con dicloromeíano anhidro hasía 0.20 M y después se suminisíra mediante una pipeía en un vial de 8 ml (0.20 mmol). A la solución de amina se añadió resina de poliesíireno-N-meíilmorfolina (resina de PS-N-meíilmorfolina) (0.40 mmol). Se diluyó cloruro de isoxazol-4-fluoro- benzoílo (0.40 mmol) con dicloromeíano hasía 0.20 M y se añadió a ía. La solución se agitó duraníe la noche a fa. Se añadió resina de poliamina barredora (0.5 mmol). La solución se agiíó duraníe la noche a ía y después se filtró en un vial de 8 ml. El filtrado se evaluó por EM y después se concentró mediante HT-12 GeneVac. El producío bruío se purificó por HPLC (columna ODS-A C(18) 5 µm de 30x100 mm). Se aisló la 4-[2-{5-[2-(4-1 ,2-benzisoíiazol-3-ii-piperazin-1-il)-elii]-3,3-dimeíil-2,3-dihidro-indol-1-ilH4-fluoro-fenil)-melanona con una pureza del 98% @ 254 nm, EM-CL (APCl) 515 [M+Hf. Las amidas de los ejemplos 2 a 22 se sintetizaron en formato de genoteca combinatoria siguiendo las etapas expuestas en el ejemplo 1 a una escala de 0.2 mmol y usando 3-{4-[2-(3,3-dimeíil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-eíil]-piperazin-1-il}-1 ,2-benz[o]isoíiazol con un cloruro de ácido apropiado como maferiales de partida y PS-N-meíilmorfolina. Los producios brutos se purificaron por HPLC (columna ODS-A C(18) 5 µm de 30x100 mm).

EJEMPLO 23 1-f5-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-in-et¡n-3,3-dimetil-2,3-dihidro- indol-1-il}-etanona Se diluyó 3-{4-[2-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indoi-5-il)-eíil]-piperazin-1-il}-1 ,2-benz[o]isoiiazol (0.81 mmol, 313 mg) con THF anhidro (5 ml) y írieíilamina (0.225 ml), después se írató con cloruro de acetilo (0.711 ml) y se dejó agitando durante 72 horas (h). La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El sólido bruto se lavó con una solución saturada de carbonato sódico (10 ml), se extrajo con cloruro de metileno (25 ml), se secó y se concentró para dar un sólido oleoso. El sólido se crisíalizó en éíer para proporcionar 1 -{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-3,3-dimeíil-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona pura: Rendimienío: 182 mg (52%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.34 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.76 (m, 8H), 3.60 (s, 4H), 3.75 (s, 2H), 6.98 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.34 (í, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.46 (í, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), EM (APCl) = 435.2 [M+H]+.

EJEMPLO 24 Isopropilamida del ácido 5-f2-(4-benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin- 3,3-d?metil-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico Una solución de 3-{4-[2-(3,3-dimeíil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡l)-eíil]-piperazin-1-iI}-1 ,2-benz[o]isotiazol (0.4 mmol, 160 mg) en THF (5 mi) se íraíó con isocianaío de isopropilo añadiéndolo goía a goía a ía (TA o ía) y se dejó agilando duraníe 4 días. La reacción se conceníró hasía la sequedad, se diluyó con H 0 y se exlrajo con CH2CI . Los componentes orgánicos se dispusieron en un separador de fases y se secaron en un íubo de 100x16 mm, obteniéndose un sólido. Ei sólido se recrisfalizó después en aceíoniírilo para proporcionar isopropilamida del ácido 5-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-¡l)-eíil]-3,3-dimeíil-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico. Rendimienío: 112 mg (58%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07 (d, J = 6.59 Hz, 6H), 1.22 (s, 6H), 2.60 (m, 8H), 3.40 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.80 (m, 1 H), 6.14 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.38 (í, J = 7.69 Hz, 1 H), 7.51 (í, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.78 Hz, 2H).

PREPARACIÓN 5 6-(2-Cloroacetil)-2a,3,4,5-tetrahidro-1H-benzofcdlindol-2-ona Un maíraz de FR se cargó con 60 ml de dicloroeíano y AICI3 (11.5 g, 86 mmol, 3 equiv.) y se enfrió en un baño de hielo. A esía solución se añadieron en porciones 5.0 g (29 mmol, 1 equiv.) de la 2a,3,4,5-íeírahidro-1 H-benzo[cd]indol-2-ona conocida (Proíiva, M.; Sedivy, Z.; Holubek, J.; Svaíek, E.; Nemec, J. Collection of Czechoslovak Chemical Communications 1985, 50, 1888-98, Clark, R.D.; Muchowski, J.M.; Fisher, L.E.; Flippin, L.A.; Repke, D.B.; Souchel, M. Synthesis 1991, 871-8). Al cabo de 20 min se añadieron 2.8 ml (34 mmol, 1.2 equiv.) de cloruro de cloroacelilo y la solución se dejó caleníar leníameníe a ía. Después de 30 horas a ía, la solución se vertió con cuidado en 500 ml de agua helada, y el precipitado resultaníe se filíró y se lavó con cloroformo. El sólido blanco se secó en un horno durante la noche a 60°C y al vacío para proporcionar 6.0 g (rendimiento 83%) del producto deseado en forma de un sólido color crema.

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.1 (m, J = 12.3, 12.3, 12.1 , 3.3 Hz, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 2.0 (m, J = 10.4, 7.2, 3.7, 1.7 Hz, 1 H), 2.1 (ddd, J = 12.0, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 2.7 (m, 1 H), 3.1 (dd, J = 19.0, 7.1 Hz, 1 H), 3.3 (s, 1 H), 3.4 (dd, J = 12.1 , 5.2 Hz, 1H), 5.0 (m, 2H), 6.7 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.8 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 10.6 (s, 1 H). EM (APCl), (M+1)+ = 250.

PREPARACIÓN 6 6-(2-Cloroetil)-2a,3?5-tetrahidro-1H-benzofcdlindol-2-ona Un maíraz de FR se cargó con 5.85 g (23 mmol, 1 equiv.) de 6-(2-cloroacetil)-2a,3,4,5-íelrahidro-1H-benzo[cd]indol-2-ona, 18 ml (10 equiv.) de ácido trifluoroacéfico y 11 ml (3 equiv.) de írieíilsilano y se calentó a 60°C durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se templó con cuidado en 300 ml de agua helada y se extrajo con 400 ml de CH2CI2. La capa acuosa se extrajo con otros 200 ml de CH2CI2, se secó mediante MgS04 y se conceníró al vacío para proporcionar 11 g de un semisóiido. Este maíerial se íriíuró con 200 ml de dieíiléíephexanos 1 :1 y el sólido resulíaníe se secó al vacío para proporcionar 4.68 g (rendimienío 86%) del maíerial deseado en forma de un sólido amarillo pálido. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.1 (m, 1H), 1.8 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.7 (dd, J = 17.6, 7.3 Hz, 1 H), 2.9 (id, J = 14.8, 6.6 Hz, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 6.5 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 10.1 (s, 1 H). EM (APCl), (M+1)+ = 236.

PREPARACIÓN 7 6-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-2a,3,4,5-tetrahidro-1H- benzofcd?ndol-2-ona Un vial de reacción de 20 ml se cargó con 0.47 g (2 mmol, 1 equiv.) de 6-(2-cloroeíil)-2a¡3,4,5-lelrahidro-1 H-benzo[cd]indol-2-ona, 0.51 g de clorhidraío de 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoíiazol, y 5 ml de carbonaío sódico acuoso (Na2C03) 1 M y se caleníó a 100°C duraníe 60 h. El sólido se filíró, se lavó con agua y se secó al vacío duraníe la noche. El sólido resulíanfe se purificó medianíe cromatografía líquida de presión media (MPLC) (eluyeníe: acéfalo de elilo (EíOAc)) para proporcionar 0.36 g (rendimienío 43%) del material deseado en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.3 (qd, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.9 (m, 1 H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (di, J = 12.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.6 (m, 3H), 2.8 (m, 6H), 3.3 (dd, J = 11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.6 (s, 4H), 6.6 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.8 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.9 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.2 (s, 1 H). EM (APCl), (M+1 )+ = 292. 419.

PREPARACIÓN 8 6-f2-(4-Benzofd"|isotiazol-3-il-piperazin-1-ip-etin-1,2,2a,3,4,5-hexahidro- benzofcdlindol Un matraz de FR se cargó con 5.0 g (12 mmol, 1 equiv.) de 6-[2- . (4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-2a)3,4,5-teírahidro-1 H-benzo[cd]indol-2-ona y 50 ml de letrahidrofurano (THF) y se enfrió en un baño de hielo. La reacción se írató con 48 ml (48 mmol, 4 equiv.) de borano-THF (BH3-THF) 1 M en THF añadiéndolo goía a gota en un plazo de 0.5 h y después se dejó calentar lentamente a ta. Al cabo de 24 h, la reacción se templó con 20 ml de metanol (MeOH) (desprendimiento de gas) y se calentó a 50°C durante 15 h. La reacción se enfrió y se repartió eníre CH2CI2 y salmuera. Los exíractos orgánicos se secaron mediante sulfato de magnesio (MgS04), se filtraron y se concentraron para proporcionar 4.7 g de una espuma amarilla que, según RMN-1H, constaba de una mezcla de los productos indol e indolina. Esta mezcla se aprovechó sin purificación. Un matraz de FR se cargó con 4.38 g de la mezcla anterior y 43 ml de ácido acéíico (HOAc). Esía mezcla se írató con 1.8 g (27 mmol, 2.5 equiv.) de cianoborohidruro sódico (NaCNBH3) y se agiíó a ía duraníe 15 h. El solvente de la reacción se eliminó al vacío, y el sólido resultaníe se disolvió en 200 ml de CH2CI2 y se lavó con bicarbonato sódico (NaHC03) 1 M. La capa acuosa se reextrajo con 100 ml de CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se separaron y se secaron mediante MgS02. La concentración al vacío proporcionó 4.0 g de una espuma amarilla que se purificó mediante MPLC para proporcionar 1.65 g (rendimiento 33%) del material deseado en forma de una espuma amarillenía. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.3 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.7 (s, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.6 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 4H), 2.8 (m, 7H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (m, 5H), 6.5 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.8 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.3 (dd, J = 8.1 , 7.1 Hz, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.9 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). EM (APCl), (M+1 )+ = 403.

EJEMPLO 25 1- 6-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-»n-etin-2a,3A5-tetrahidro-2H- benzofcdlindol-1 -il}-etanona Una solución de 1.0 g (2.0 mmol, 1 equiv.) de 6-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-1 ,2,2a,3,4,5-hexahidro-benzo[cd]indol se íraíó con 0.689 ml (4.9 mmol, 2 equiv.) de írietilamina (Et3N) y después con 0.263 ml (3.7 mmol, 1.5 equiv.) de cloruro de acetilo y se agiíó a ta durante 20 h. La reacción se templó con NaHC03 1 M, se filtró a través de PTFE de 5 µm (filtro de separación de fases) y se concentró al vacío para proporcionar 1.19 g (rendimienío cuantitativo) de una espuma de color amarillo pálido. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) (En la integración no se tiene en cuenta una mezcla 3:1 de rotámeros, cuya presencia es más acusada en los picos marcados con mayor/menor.) d ppm 1.1 (m, 3H), 1.2 (m, 1 H), 1.3 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 2.1 (m, 5H), 2.4 (s, 1 H), 2.6 (m, 5H), 2.8 (m, 7H), 2.9 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.3 (m, 1H), 3.5 (dd, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.6 (m, 4H), 4.2 (mayor, t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.6 (menor, 1 H), 6.8 (menor, d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.0 (mayor, m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 8.1 Hz, 1H). EM (APCl), (M+1 )+ = 447. Los compuesíos del título de los ejemplos 26 a 33 se prepararon a partir de 6-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-1 ,2,2a,3,4,5-hexahidro-benzo[cd]indol de manera similar a la descriía aníeriormeníe. El Rt (min) indicado es para las siguientes condiciones de cromaíografía líquida de alta presión (HPLC): [H20:MeCN] 60:40 + 0.1% TFA, 1.5 ml/min, LUNA C?8 250x4.6 mm. La pureza de cada uno de los compuestos indicados es > 90% según UV (254 nm).

PREPARACIÓN 9 3-(4-r2-(6-Cloro-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-etin-piperazin-1-ilV benzofdlisotiazol Una solución de borano-sulfuro de dimetilo en THF (9.6 ml, 19.2 mmol) se añadió gota a gota y bajo agitación a 0°C a una suspensión de 3.17 g (7.7 mmol) de la 5-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-eí¡l]-6-cloro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona conocida (Howard, Harry R.; Lowe, John A. lll; Seeger, Thomas F.; Seymour, Paíricia A.; Zom, Síevin H.; Maloney, Paírick R.; Ewing, Frank E.; Newman, Michael E.; Schmidí, Anne W.; eí al., "3-Benzisoíhiazolylpiperazine Derivaíives as Poleníial Aíypical Aníipsychoíic Agenís", Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39(1), 143-8) en THF (15 ml). La reacción se caleníó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se trató con una solución acuosa de carbonato sódico al 30% (10 ml). Se separaron las capas. La capa acuosa se exírajo con aceíaío de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron medianíe sulfaío de magnesio, se filíraron y el filírado se conceníró. Ei producto bruío se eluyó a íravés de una columna de cromatografía insíanlánea (gel de sílice 40, malla 230-400, CH2CI2 a 8% de EíOH y 1% de NH4OH en CH2Cl2) para proporcionar el compuesío del íííulo en forma de un sólido, rendimiento = 348 mg (11 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.01 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.67 (d, J = 11.72 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 13.68 Hz, 2H), 7.04 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (t, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.56 (í, J = 8.06 Hz, 1 H), 8.10 (m, 2H), 11.32 (s, 1 H): EM (APCl), (M+1 )+ = 399.0.

EJEMPLO 34 1-(5-r2-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-ip-et¡n-6-cloro-2,3-dihidro- indol-1-il}-etanona Una solución de 3-{4-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-eíil]- i piperazin-1-il}-benzo[d]isoíiazol (500 mg, 1.25 mmol) en THF (10 ml) con írieíilamina (0.262 ml, 1.88 mmol) se íraíó con cloruro de aceíiio (0.088 ml, 1.25 mmol) y se agiíó duraníe 16 horas a ía. La reacción se íempló con agua, se exfrajo con cloruro de melileno, se filtró a través de PTFE de 5 µm (filíro de separación de fases) y se conceníró al vacío, después de lo cual se realizó una crislalización en alcohol isopropíllco para proporcionar: 510 mg (93%) de 1-{5-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-6-cloro-2,3-d¡hidro-indol-1-il}-eíanona. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.91 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.23 (m, 1 H), 3.49 (í, J = 8.43 Hz, 1 H), 3.84 (m, 2H), 4.49 (t, J = 8.55 Hz, 1H), 7.64 (s, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.43 (m, 1 H); pf = 160.2-162.3°C: EM (APCl), (M+1)+ = 441.1.

EJEMPLO 35 1-{5-|"2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-6-cloro-2,3-dihidro- indol-1-il}-propan-1-ona Una solución de 3-{4-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-etil]-piperazin-1-ii}-benzo[d]isofiazol (375 mg, 0.94 mmol) en THF (2.0 ml) con írietilamina (0.196 ml, 1.41 mmol) se trató con cloruro de propioniio (0.083 ml, 0.95 mmol) y se agitó durante 16 horas a ta. La reacción se templó con hidróxido de sodio (1 N, 5 ml), se extrajo con cloruro de metileno, se filtró a través de PTFE de 5 µm (filtro de separación de fases) y se conceníró al vacío, después de lo cual se realizó una crisíalización en alcohol isopropílico para proporcionar: 207 mg (48%), aislados con una pureza del 100% @ 254 nm; EM-CL (APCl) 455.2 [M+Hf . Los compueslos del íítulo de los ejemplos 36 a 42 se prepararon de manera similar a la descriía anteriormente partiendo de 3-{4-[2-(6-cioro-2,3- dihidro-1H-¡ndol-5-ii)-etil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazol y usando el cloruro de ácido apropiado disponible en el mercado. EJEMPLO 43 Metilamida del ácido 5-f2-(4-benzordlisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etip-6- cloro-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico Una solución del producto de la preparación 9, 3-{4-[2-(6-cloro- 2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazol (160 mg, 0.4 mmol), en THF (5 ml) se trató con el isocianato de meíilo aníerior añadiéndolo goía a goía a ía y se dejó agiíando duraníe 72 horas. La reacción se conceníró hasía la sequedad, se diluyó con H20, se exírajo con cloruro de meíileno, se filíró a íravés de PTFE 5 µm (filtro de separación de fases) y se concentró al vacío, después de lo cual se realizó una cristalización en acetoniírilo para proporcionar: 164 mg (90%). El Rt (min) indicado es para las siguieníes condiciones de HPLC: [H20:MeCN] 65:35 + 0.1 % TFA, 1.5 ml/min, LUNA C18 250x4.6 mm. Aislado con una pureza del 100% @ 254 nm HPLC: Rt = 4.856; EM (APCl), (M+1 )+ = 456.1. Los compueslos del íííulo de los ejemplos 44 a 49 se prepararon de manera similar a la descriía aníeriormente partiendo de 3-{4-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-eíil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isoíiazol y usando el isocianaío apropiado disponible en el mercado.

PREPARACIÓN 10 6-Cloro-5-(3-cloro-propionil)-1,3-dihidro-indol-2-ona Un matraz de FR de 500 ml, equipado con un agitador, un condensador de reflujo y una camisa calentadora se cargó con cloruro de aluminio (AICI3) (14.76 g, 0.11 mol), 75 ml de disulfuro de carbono y cloruro de 3-cloropropionilo (2.21 ml, 0.023 mol) y se agitó a ía mieníras se añadía 6-cloro-oxindol (3.0 g, 0.0179 mol) en porciones. Esla mezcla se calentó después a reflujo durante 3 horas y a continuación se enfrió. El solvente se decantó y la reacción se templó mediante la adición de hielo y agua. La suspensión se agitó vigorosamente durante 0.5 horas y seguidamente se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y después se secaron durante la noche en un homo de vacío. Rendimiento = 4.23 g (92%); EM (APCI), (M + 1 )+ = 259.1.

PREPARACIÓN 11 6-Cloro-5-(3-cloro-propiQ-1,3-dihidro-indol-2-ona La 6-cloro-5-(3-cloro-propil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona se preparó de manera similar a la de la preparación 2 del esquema A-2. Rendimiento = 1.15 g (82%); EM (APCI), (M + 1)+ = 244.1.

PREPARACIÓN 12 5-f3-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-prop¡n-6-cloro-1 ,3-dihidro- indol-2-ona La 5-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona se preparó de manera similar a la de la preparación 3 del esquema A-3. Rendimiento = 155 mg (16%); EM (APCI), (M + 1 )+ = 427.1.

PREPARACIÓN 13 3-{4-r3-(6-Cloro-2.3-dihidro-1H-indol-5-¡n-propin-piperazin-1-il - benzofdlisotiazol Una solución de 5-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1.0 g, 2.34 mmol) en THF (40 ml) se trató bajo agitación a 0°C con el complejo BH3- THF (9.4 ml, 9.4 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y se trató con una solución acuosa de carbonato sódico al 10% (10 ml) y se calentó a reflujo durante 5.0 horas. La reacción se enfrió y las capas se separaron. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas'se secaron mediante sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró. El producto bruto se eluyó a través de una columna de cromatografía instantánea (acetato de etilo:cloruro de metileno 1 :1) para proporcionar el compueslo del título. Rendimiento = 70 mg (7%). EM (APCI), (M + 1)+ = 413.1.

EJEMPLO 50 1-f5-r3-(4-Benzo[dT?sotiazol-3-il-piperazin-1-ip-propin-6-cloro-2,3-dihidro- indol-1-il}-etanona Una solución de 3-{4-[3-(6-cloro.-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isoíiazol (69 mg) en THF (1.0 ml) con trietilamina (0.03 ml) se trató con anhídrido acético (0.03 ml) y se agitó duranle 4 horas a reflujo. La reacción se íempló con agua, se exírajo con aceíato de etilo, se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento: 34 mg (45%) EM (APCI), (M + 1)+ = 455.1.

PREPARACIÓN 14 o-Tolilamida del ácido 3-metilbut-2-enoico A una solución fría de o-toluidina 0.25 M (5.0 ml, 46.85 mmol, 1 equiv.) en THF seco y piridina (2 equiv.) se añadió gota a gota cloruro de 3,3-dimetil-acriioílo puro y se agitó vigorosamente. La reacción se filtró y el filtrado se diluyó con EtOAc (mismo volumen), se lavó con H20 (3x), HCl 1 N (2x), Na C03 sat. (1x) y salmuera (1x), se secó (MgS02) y se concentró hasta obtener un sólido. Se aisló una mezcla del producto del título y su isómero olefínico íerminal en forma de una mezcla 1 :1. EM (APCl) = 190.1 [M+HJ0 PREPARACIÓN 15 4A8-Trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona A una solución de o-íolilamida del ácido 3-meíilbuí-2-enoico (7.27 g, 38.41 mmol, 1 equiv.) en 1 ,2-diclorobenceno (50 ml) se añadió AICI3 (30.73 g, 230.49 mmol, 6 equiv.) y la mezcla cOompleía se caleníó a eníre 50 y 70°C. Cuando la reacción alcanzó los 50°C aproximadamenie, se liberó intensamente cloruro de hidrógeno gaseoso (HCI(g)). Cuando el desprendimiento de HCl pareció cesar, se dejó que la reacción continuara durante otros 10 min más antes de enfriarla. La reacción se enfrió y se vertió en H20 fría. La mezcla heterogénea se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml), se secó (MgS0 ) y se concentró hasta obtener un aceiíe naranja que se purificó medianíe MPLC (30% ElOAc/hexanos) para proporcionar el compuesío del íííulo aníerior (5.357 g, 28.31 mmol, rendimienío 74%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 8.43 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.96 (f, J = 7.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).

PREPARACIÓN 16 6-(2-Cloroacetil)-4A8-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona A una solución de 4,4,8-trimeíil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (3.545 g, 18.71 mmol, 1 equiv.) en CS2 (200 ml) se añadió cloruro de cloroacetilo (2.23 ml, 28.06 mmol, 1.5 equiv.) y seguidamente cloruro de aluminio (9.98 g, 74.84 mmol, 4 equiv.) en una sola porción. La reacción se caleníó a reflujo durante 1 h, después de lo cual la cromaíografía en capa fina (TLC) y la especíroscopía de masas (EM) indicaron el íérmino de la reacción. Tras el enfriamiento, el solvente se decantó y el residuo que quedaba se hidrolizó con cuidado con H20 fría. El precipitado resultante se filtró y se secó a 50°C al alto vacío para proporcionar el compuesto del tífulo en forma de un sólido color canela (4.79 g, 18.03 mmol, rendimienío 96%). Pureza del 100% a 254 nm; EM-CL (APCl) 266.3 [M+H]+; 0 RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 7.89 (bs, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.65 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).

PREPARACIÓN 17 6-(2-Cloro-etil)-4,4,8-trímetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona A una solución de 6-(2-cloroaceíil)-4,4,8-írimefil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (4.79 g, 18.03 mmol, 1.0 equiv.) en ácido fluoroacéíico (100 ml) se añadió írieíiisilano (7.20 ml, 45.08 mmol, 2.5 equiv.) y ia mezcla compleía se caleníó a 60°C. Al cabo de 2 h, la TLC (30% EíOAc/hexanos) y la EM indicaron el término de la reacción. La reacción se enfrió y se vertió sobre hielo. Tras la extracción con CH2C12 (3 x 100 ml), el secado (MgS04) y la conceníración hasía obtener un aceiíe, el producío bruío se purificó medianíe MPLC (30% EíOAc/hexanos) para proporcionar el compuesío del íítulo en forma de un sólido blanco (3.23 g, 12.84 mmol, rendimiento 71 %). Pureza del 100% a 254 nm; EM-CL (APCl) 252.2 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.41 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.98 (í, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).

PREPARACIÓN 18 6-r2-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-4,4,8-trímetil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona Una mezcla heíerogénea de 6-(2-cloroeíil)-4,4,8-írimeíil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (2.200 g, 8.739 mmol, 1.0 equiv.), carbonaío sódico (1.158 g, 10.924 mmol, 1.25 equiv.) y clorhidraío de 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoíiazol añadido (3.353 g, 13.110 mmol, 1.5 equiv.) en agua (20 ml) se caleníó duraníe 10 min a 175°C con la ayuda de microondas. La reacción se diluyó con H20 (100 ml) y CH2Cl (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se exírajo con CH2CI2 (2 x 50 ml), la capa orgánica se secó (MgS04) y se conceníró, y el residuo se purificó medianíe MPLC (gradiente de 25% EíOAc/CH2CI2 — 50% EíOAc en un plazo de 20 min, mantenido durante 20 min, gradiente — 100% EtOAc en un plazo de 20 min). El producío del íííulo se obluvo en forma de un sólido crisfaiino blanco, con un rendimienío del 63%. Pureza del 100% a 254 nm; EM-CL (APCl) 435.2 [M+Hf; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, 1H, J = 7.94 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 7.94 Hz), 7.46 (t, 1 H, J = 7.94 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.94 Hz), 7.02 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 3.69-3.55 (m, 4H), 2.86-2.59 (m, 8H), 2.45 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).

PREPARACIÓN 19 6-r2-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-4,4,8-trimetil-1,2,3,4- tetrahidro-quinolina A una solución agiíada de 6-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-4,4,8-frimefil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0.500 g, 1.150 mmol) en THF seco (50 ml) se añadió complejo de borano-THF (1 M en THF, 2 equiv.) y la reacción se caleníó a reflujo duraníe 3 h. Tras enfriarla, la reacción se templó con MeOH y 1 ml de ácido acéíico. La reacción se conceníró hasía obíener un residuo y se limpió de MeOH (3 x 50 ml). El residuo se suspendió en CH2CI2, se lavó con agua, y las capas orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron hasta obtener un residuo. El residuo se suspendió en dioxano y la sal HCl se precipitó medianíe el íralamienío con HCi-dioxano. La sal se recogió por filtración y después se convirtió en su base libre mediante el traíamienío con NaOH y la extracción con EtOAc para proporcionar el producío del íítulo (0.421 g, 1.000 mmol, rendimiento 87%). Pureza del 100% a 254 nm; EM-CL (APCl) 421.2 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.29 (s, 6H), 1.73 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 3.05 (m, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.43 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.74 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.48 (í, J = 7.57 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 11.72, 8.30 Hz, 2H).

EJEMPLO 51 Clorhidrato de 1-{6-F2-(4-benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-4,4,8- trimetil-3.4-dihidro-2H-quinolin-1-il -etanona Se añadió hidruro sódico (NaH) (al 60% disperso en aceiíe, 1.1 equiv.) a una solución de 6-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-¡l)-eíil]-4,4,8-írimeíil-1 ,2,3,4-íefrahidro-quinolina (0.499 g, 1.00 mmol) en THF seco (5 ml). Tras agiíar duraníe 10 min a ía se añadió goía a goía cloruro de aceíiio. La reacción se agifó duraníe 30 min, después se diluyó con H20/EíOAc y se separaron las capas. Las capas orgánicas se secaron y se concenfraron, y ei residuo se somefió a MPLC (EíOAc). La sal HCl se precipitó medianíe el íraíamienío de una solución eíérica de la base libre con HCl 1 N en eíiléíer (Eí20) para proporcionar el producto del tííulo (0.125 g, 0.270 mmol). Pureza del 100% a 254 nm; EM-CL (APCl) 463.2 [M+H]+; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.14 (s, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.32 (d, J = 8.30 Hz, 3H), 1.55 (ddd, J = 13.31 , 7.57, 7.45 H, 1 H), 1.90 (s, 3H), 2.11 (s, 1 H), 2.21 (s, 2H), 2.27 (s, 1 H), 2.68 (m, 2H), 2.80 (m, 7H), 3.02 (ddd, J = 13.00, 7.75, 5.37 Hz, 1 H), 3.59 (m, 4H), 4.66 (m, 1 H), 6.95 (d, J = .15.14 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.82, 1.71 Hz, 1H), 7.34 (id, J = 7.57, 0.98 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 8.06 Hz, 1 H).

PREPARACIÓN 20 (3-Cloro-2-metil-fenil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico Se añadió lenlameníe a 0°C cloruro de 3,3-dieíilacriloílo (21.0 ml, 0.189 mol) a una solución de 3-cloro-2-metilanilina (20.0 ml, 0.167 mol) y piridina (17.0 ml, 0.210 mol) en diclorometano (210 ml). Al cabo de 1.5 h, la reacción se templó añadiendo lentamente una solución saíurada de bicarbonaío sódico (60 ml). La solución se transfirió a un embudo de separación en el que se separaron ias capas. La capa acuosa se reextrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron mediante sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido de color púrpura resultaníe se usó direcíamente sin purificación.

EM (APCl): (M+1 )+ = 224.1.

PREPARACIÓN 21 7-Cloro-6-(2-cloroacetil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona A una solución de (3-cloro-2-meíil-fenil)-amida del ácido 3-meíil-buí-2-enoico en CH2CI2 (167 ml) se añadió leníameníe cloruro de aluminio (91.5 g, 0.686 mol) a una velocidad suficiente para mantener un ligero reflujo. Una vez completada la adición del cloruro de aluminio, se conectó un condensador de reflujo y la reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 1.5 h, la TLC no mosíró radicales de maferial de partida. Se añadió ieníamenfe cloruro de cloroaceíilo (20.0 mi, 0.250 mol) y la mezcla se maníuvo a reflujo duraníe oirás 4 h más. La mezcla de reacción se enfrió a temperaíura ambieníe, se vertió en agua helada (1000 ml) y se exírajo con CH2CI2 (4 x 300 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico (200 ml), se secaron mediante sulfato sódico anhidro, se filtraron y el solveníe se eliminó a presión reducida. El sólido resulíaníe se usó direcíameníe sin purificación. EM (APCl): (M+1 )+ = 300.1 , (M+3)+ = 302.1.

PREPARACIÓN 22 7-Cloro-6-(2-cloroetil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Se añadió írieíilsilano (59.0 ml, 0.369 mol) a una solución de 7-cloro-6-(2-cloroaceíil)-4,4,8-írimeíil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona en ácido írifluoroacéíico (168.0 ml). La mezcla de reacción se caleníó a 60°C bajo niírógeno. Al cabo de 5.5 h, la reacción se enfrió a íemperaíura ambieníe y la reacción se agitó duraníe la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (350 ml). El malraz de reacción se lavó con melanol (50 ml). La mezcla se agiíó vigorosamente, obteniéndose como resulíado la formación de un precipiíado. El sólido se filfró y después se trituró con hexanos. El sólido se recristalizó en nnetil-terc-butiléfer (MTBE) caliente (600 ml) para proporcionar el producío en forma de un sólido color canela claro. Rendimienío: 36.0345 g (0.126 mol, rendimiento del 75% en cuaíro eíapas). EM (APCl): (M+1)+ = 288.1. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 3.71 (í, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (í, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).

PREPARACIÓN 23 6-f2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etill-7-cloro-4,4,8-trimetil-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona En un reactor de microondas se hizo reaccionar en aceíoniírilo (29.0 ml) una mezcla de 7-cloro-6-(2-cloro-eíil)-4,4,8-írimeiil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (5.0016 g, 17.476 mmol), clorhidraío de 3-piperazin-1-il-benzo[djisoiiazol (4.4811 g, 17.520 mmol), carbonaío poíásico (4.8299 g, 34.946 mmol) y yoduro poiásico (0.2903 g, 1.749 mmol) duraníe 1 h a 200°C. La reacción se enfrió a ía, se diluyó con H20 y se filíró. Ei sólido se lavó con H20 y hexanos. El sólido resulíaníe se eluyó a íravés de una columna de cromaíografía insíaníánea (gel de sílice 60, malla 230-400, gradieníe de 0-3% de MeOH en CH2CI en un plazo de 1 h) para proporcionar un sólido blanquecino. Rendimienío: 5.6591 g (12.065 mmol, 69%). Análisis calculado para C25H29CIN4OS- 0.02CH2CI2: C, 63.84; H, 6.22; N, 11.90. Enconirado: C, 63.49; H, 6.13; N, 11.72. EM-CL (APCl): (M+1 )+ = 471.0. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 7.1 , 1.0 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 7.1 , 1.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).

PREPARACIÓN 24 6-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-7-cloro-4,4,8-trimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoiina A una solución de 6-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-7-cloro-4,4,8-írimeí¡l-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (2.5024 g, 5.335 mmol) en THF anhidro (18 ml) se añadió complejo de borano-THF (1.0 M, 6.4 ml, 6.4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se mantuvo a reflujo duraníe ia noche. Se añadió complejo de borano-THF adicional (1.0 M, 6.4 ml, 6.4 mmol), y la reacción se manfuvo a refiujo duraníe oirás 4 h más y después se enfrió a íemperatura ambiente. El exceso de reactivo se templó añadiendo leníamente meíanol (MeOH, 20.0 ml). La mezcla de reacción se caleníó a reflujo duranfe la noche y después se enfrió a íemperaíura ambieníe. Los solveníes orgánicos se eliminaron al vacío para proporcionar un residuo blanco. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (CH2CI2) y se lavó con una solución saíurada de bicarbonaío sódico (NaHC03, 2 x 30 ml), y la capa orgánica se secó medianíe sulfato sódico anhidro (Na2S04), se filtró y se concentró hasía obíener un aceiíe. El aceiíe se eluyó a través de una columna de cromatografía instantánea (gel de sílice 60, malla 230-400, gradiente de 0-5% de MeOH en CH2CI2 en un plazo de 1 h) para proporcionar un sólido blanquecino. Rendimienío = 1.6876 g (3.709 mmol, 70%). Análisis calculado para C25H31CIN4S-0.05CH2CI2: C, 65.50; H, 6.82; N, 12.20. Enconírado: C, 65.14; H, 6.91 ; N, 11.91. EM (APCl), (M+1 )+ = 456. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (í, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (í, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1H), 3.76 (br s, 1 H), 3.60 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).

EJEMPLO 52 Metanosulfonato de 1-{6-f2-(4-benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-i0-etil1-7- cloro-4A8-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinorm-1-il}-etanona A una solución agilada de 6-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-¡l)-eí¡l]-7-cloro-4,4,8-írimeiil-1 ,2,3,4-íeírah¡dro-quinolina (0.4497 g, 0.988 mmol) en THF (10 ml) se añadió leníameníe cloruro de acelilo (77.4 µl, 1.089 mmol) bajo una aímósfera de niírógeno. La reacción se agiíó durante la noche. Se añadió más cloruro de acelilo (0.0250 ml, 0.352 mmol) para intentar llevar a término la reacción. No se produjo ningún cambio en la TLC después de 0.5 h. La reacción se íempló añadiendo leníameníe una solución sai. de NaHC03 (10 ml) y aceiato de eíilo (EíOAc, 10 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó mediante Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se eluyó a través de una columna de cromatografía instaníánea (gel de sílice 60, malla 230-400, gradiente de 25-75% de EtOAc en hexanos en un plazo de 1 h) para obtener un aceite claro. Los intentos de cristalización usando CH2CI y CH2CI2/hexanos no tuvieron éxito. El aceite se suspendió en THF (9.5 ml) y se calentó a 40°C. Se añadió ácido metanosulfónico (61.5 µi, 0.948 mmol) y, al cabo de 5 min, ia reacción se dejó enfriar a temperaíura ambieníe. El producío se dejó crisíalizar duraníe la noche. Se añadieron hexanos a la mezcla de reacción, y el sólido se filtró y se lavó con hexanos. El sólido húmedo se secó en un horno de vacío a 60°C para proporcionar un sólido cristalino blanco/blanquecino en forma de la sal mesilato. Rendimiento: 0.4576 g (0.771 mmol, 78%). Análisis calculado para C27H33CIN4OS-CH4O3S-0.34H2O: C, 56.11 ; H, 6.34; N, 9.35. Encontrado: C, 55.72; H, 6.01 ; N, 8.97. EM (APCl), (M+1)+ = 498. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 11.60 (br s, 0.6H), 11.47 (br s, 0.4H), 7.84 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (s, 0.6H), 7.32 (s, 0.4H), 4.65 (m, 0.6H), 4.16 (m, 1.4H), 3.97 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.01 (m, 1 H), 2.90 (s, 3H), 2.28 (s, 1.2H), 2.25 (s, 1.8H), 2.11 (s, 1 H), 1.90 (m, 1.2H), 1.85 (s, 2.4H), 1.81 (s, 3.6H), 1.75 (m, 1.2H), 1.55 (m, 0.6H), 1.35 (s, 1.8H), 1.33 (s, 1.2H), 1.25 (s, 1.2H), 1.14 (s, 1.8H).

EJEMPLO 53 Metanosulfonato de 1-{6-f2-(4-benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-et¡n-7- cloro-4A8-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il}-propan-1-ona A una solución aguada de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-iI-piperazin- 1-il)-etil]-7-cloro-4,4,8-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (0.4500 g, 0.989 mmol) en THF (10 ml) se añadió cloruro de propionilo (94.6 µl, 1.089 mmoi) bajo una atmósfera de niírógeno. La reacción se agiíó duranle la noche. Se añadió más cloruro de propionilo (31.0 µl, 0.357 mmol) para intentar llevar a término la reacción. No se produjo ningún cambio en la TLC después de 0.5 h. La reacción se templó añadiendo lentamente una solución sat. de NaHC03 (10 ml) y ElOAc (10 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó medianíe Na S0 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se eluyó a través de una columna de cromatografía instantánea (gel de sílice 60, malla 230-400, gradiente de 25-75% de EíOAc en hexanos en un plazo de 1 h) para obíener un aceite claro. Los intentos de cristalización usando CH2CI2 y CH2CI2/hexanos no tuvieron éxito. El aceite se suspendió en THF (9.0 ml) y se calentó a 40°C. Se añadió ácido metanosulfónico (59.0 µl, 0.909 mmol) y, al cabo de 5 min, la reacción se dejó enfriar a temperaíura ambiente. El producío se dejó crisíalizar duraníe la noche. Se añadieron hexanos a la mezcla de reacción, y el sólido se filíró y se lavó con hexanos. El sólido húmedo se secó en un horno de vacío a 60°C para proporcionar un sólido cristalino blanco/blanquecino en forma de la sal mesilaío. Rendimienío: 0.4484 g (0.738 mmol, 75%). Análisis calculado para C28H35CIN4OS-CH4?3S: C, 57.36; H, 6.47; N, 9.23. Encontrado: C, 57.01 ; H, 6.23; N, 8.90. EM (APCl), (M+1 )+ = 512. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11.58 (br s, 0.6H), 11.45 (br s, 0.4H), 7.84 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (s, 0.6H), 7.31 (s, 0.4H), 4.66 (m, 0.6H), 4.16 (m, 1.4H), 3.98 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.36 (m, 2H), 3.26 (m, 1 H), 3.00 (m, 0.6H), 2.90 (s, 3H), 2.60 (m, 0.4H), 2.48 (m, 0.4H), 2.23 (s, 1.8H), 2.16 (m, 0.6H), 2.08 (s, 1.2H), 1.89 (m, 1.4H), 1.75 (s, 6H), 1.54 (m, 0.6H), 1.34 (s, 1.8H), 1.32 (s, 1.2H), 1.24 (s, 1.2H), 1.23 (í, J = 7.5 Hz, 1.2H), 1.13 (s, 1.8H), 1.04 (l, J = 7.5 Hz, 1.8H).

EJEMPLO 54 {6-r2-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-7'Cloro-4,4,8-trimetil-3,4- dihidro-2H-quinolin-1-i -ciclopropilmetanona A una solución agiíada de 6-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-7-cloro-4,4,8-írimetil-1 ,2,3,4-feírah¡dro-quinol¡na (0.4496 g, 0.988 mmol) en THF (10 ml) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (98.8 µi, 1.089 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agiíó duraníe ia noche. Se añadió más cloruro de propionilo (31.0 µl, 0.342 mmol) para iníeníar llevar a íérmino la reacción. No se produjo ningún cambio en la TLC después de 0.5 h. La reacción se íempló añadiendo leníamenfe una solución sai. de NaHC03 (10 ml) y EíOAc (10 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó mediante sulfato sódico (Na2S0 ) anhidro, se filtró y se conceníró al vacío. El residuo se eluyó a través de una columna de cromatografía instaníánea (gel de sílice 60, malla 230-400, gradieníe de 25-75% de EíOAc en hexanos en un plazo de 1 h) para proporcionar una espuma blanca. La espuma se secó durante la noche al alto vacío. Rendimienío: 0.4477 g (0.856 mmol, 87%). Análisis calculado para C29H35CIN4OS-0.07CH2CI2: C, 65.99; H, 6.69; N, 10.49. Enconlrado: C, 65.87; H, 6.50; N, 10.19. EM (APCl), (M+1)+ = 524. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J = 8.1 , 7.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.1 , 7.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.14 (s, 0.9H), 7.08 (s, 0.1 H), 4.65 (m, 1 H), 3.60 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.34 (s, 2.7H), 2.10 (s, 0.3H), 1.91 (m, 1 H), 1.58 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 1.21 (s, 0.3H), 1.17 (s, 2.7H), 1.05 (m, 2H), 0.83 (m, 1 H), 0.55 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 25 7-r2-(4-Benzofd1isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil1-1,3,4,5-tetrahidro- benzorfrlazepin-2-ona A. 1 ,3 A5-Teírahidro-benzofblazepin-2-ona Número de regisíro Beilsíein 137258; número de regisíro CAS 4424-80-0 Horning, E.C.; Síromberg, V.L.; Lloyd, H.A. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74. 5153-5155.

B. 7-(2-Cloro-aceíil)-1 ,3 5-íetrahidro-benzofb1azepin-2-ona A un maíraz de fondo redondo de 1 I se añadieron AICI3 (83.4 g, 626 mmol), CS2 (500 ml), cloruro de cloroacefilo (12.0 ml, 156.4 mmol) y azepinona (de la eíapa A) [16.79 g, 104.3 mmol]. La reacción se agiíó en un recipiente de goma gruesa, se mantuvo a reflujo duraníe 3 h y se enfrió a 0°C. El solveníe se decantó y se añadió muy lenlameníe agua helada (300 ml) (ATENCIÓN: Exotérmico y se produce gas HCl) hasía que se formó una suspensión de sólido. El sólido se recogió por filíración y se lavó con H2O (50 ml) para producir un sólido pardo. Esté maíerial se recrisíalizó en meíanol/H20 para proporcionar el compueslo del íítulo (19.2 g, 78%) en forma de un sólido color canela oscuro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 8.50 (s, 1 H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (í, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H).

C. 7-(2-Cloro-etil)-1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[b1azepin-2-ona En un matraz de fondo redondo de 250 ml se introdujeron la cetona de la etapa B (5.00 g, 21.1 mmol) y TFA (25 ml). La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota trietiisilano (10.2 mi, 63.2 mmol) en un plazo de 5 min. La reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con H20 (100 ml) y se extrajo con acetaío de eíilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S04 y se concentraron al alto vacío para producir ei compuesto de! título (5.1 g, >99%): RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 9.19 (s, 1 H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.06 (í, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41-2.28 (m, 4H). [? 7-[2-(4-Berizord1¡soxazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-1 ,3.4.5-tetrahidro-benzofblazepin-2-ona "" Una suspensión del compuesto de la etapa C (1.00 g, 4.48 mmol) en CH3CN (40 ml) se trató con 3-piperazin-1-ii-benzo[d]isoxazol-HCI (1.20 g, 4.98 mmol), Nal (744 mg; 4.96 mmol) y carbonato potásico (K2C03) (1.87 g, 13.5 mmol). La mezcla se calentó durante 44 h a reflujo bajo nitrógeno (N2) y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con H20 (100 ml) y se extrajo con CH2CI2 (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combnadas se secaron mediante Na2S0 , se decantaron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instaníánea en columna (gel de sílice, EtOAc) para proporcionaf-el compuesto del tííulo (0.95 g, 54%) en forma de un polvo blanco: P.f. 199-200°C; RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.08-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61-3.64 (m, 4H), 2.65-2.86" (m, 10H), 2.35 (í, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H); ESI EM m/z 391 [C23H26N402 + Hf; Rf 0.41 (gel de sílice, EíOAc/MeOH 95:5); HPLC 97.0% (ABC), íR = 1 .36 min. Análisis calculado para C23H26N402: C, 70.75; H, 6.71 ; N, 14.35. Enconlrado: C, 70.71 ; H, 6.72; N, 14.28.

EJEMPLO 55 Metanosulfonato de 1-{7-f2-(4-benzord1isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etill- 2,3A5-tetrahidro-benzofb]azepin-1-H}-etanona A. 7-[2-(4-Benzo[dlisoxazol-3-il-piperazin-1-il)-eíill-2,3,4,5-ieírahidro-1 H-benzofblazepina Una suspensión del compuesío del ííluio de la preparación 25 (0.36 g, 0.92 mmol) en THF (8 ml) se íraíó con una solución de BH3 en THF (4.0 ml, 1.5 M, 6.0 mmol). La solución franspareníe resulíanfe se calentó a reflujo durante 3 h y después se dejó enfriar. La reacción se templó con HCl 6 N hasta que disminuyó el desprendimiento de gas. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se dejó enfriar y después se alcalinizó (pH 8) con hidróxido sódico (NaOH) sólido y una solución de NaOH 1 N. La mezcla bifásica se diluyó con H20 (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S0 , se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía-insíaníánea en columna (gel de sílice, hexanos/EfOAc 2:1 ) para proporcionar el compuesío del íííulo (0.22 g, 63%) en forma de un aceiíe incoloro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.71 (bs, 1 H), 3.61-3.64 (m, 4H), 3.02 (í, J = 5.3 Hz, 2H), 2.62-2.78 (m, 10H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H); ESI EM m/z 377 [C23H28N40 + H]+; Rf 0.52 (gel de sílice, hexanos/EíOAc 1 :1 ).

B. Meíanosulfonato de 1-{7-[2-(4-benzo[d1isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-eíin-2,3,4,5-íeírahidro-benzo[b1azepin-1-il)-eianona Se íraíó con anhídrido acéíico (Ac20) (55 µl, 0.58 mmol) una solución del compuesío del íííulo de la eíapa A (0.22 g, 0.58 mmol) en CH2Cl2 (12 ml). Tras agiíar duraníe 15 h a ía y bajo niírógeno, la reacción se íempló con NaHC03 saíurado (30 ml) y se exlrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S0 , se decaníaron y el solveníe se eliminó al vacío. El residuo se purificó medianíe cromatografía insíaníánea en columna (gel de sílice, ElOAc/hexanos 2:1 ) para proporcionar un residuo sólido blanco (0.21 g, 0.50 mmol, 86%). El residuo se disolvió en ElOAc (15 ml) y se írató con ácido metanosulfónico (CH3S03H) (2 M en Et20, 0.25 ml, 1 mmol). Tras agiíar durante 5 min, el precipitado resultaníe se aisló por filtración, se lavó con Et20 (3 x 6 ml) y se secó duraníe 4 días a 50°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del íííulo (228 mg, 88%) en forma de un polvo blanco: p.f. 234-235°C (desc); RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 11.99 (s, 1 H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 1 H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.08-3.33 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 1 H), 1.74-1.99 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 1 H); ESI EM m/z 419 [C25H30N4O2 + H]+; Rf 0.47 (gel de sílice, EíOAc/MeOH 95:5); HPLC >99% (ABC), íR = 12.12 min. Análisis calculado para C25H30N4O2-CH3SO3H: C, 60.68; H, 6.66; N, 10.89. Enconírado: C, 60.62; H, 6.57; N, 10.82.

PREPARACIONES 26A Y 26B 7-{2-f4-(5-Fluoro-benzofd]isotiazol-3-il)-piperazin-1-ill-etil}-1, 3,4,5- tetrahidro-benzofblazepin-2-ona (prep. 26A) Una suspensión de 7-cIoroelilalzepin-2-ona (1.71 g, 7.64 mmoi) y 5-fiuoro-3-piperazin-1-il-benzo[d3isoíiazol (1.99 g, 8.39 mmol) en CH3CN (80 ml) se trató con Nal (1.27 g, 8.47 mmol) y K2C03 (2.12 g, 15.3 mmol). La mezcla se calentó durante 3 días a reflujo bajo N2 y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con H20 (200 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadass se secaron mediante Na2S0 , se filíraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó medianíe cromaíografía instanlánea en columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 2:1) para proporcionar un sólido blanquecino (2.58 g, 79%). El sólido se recristalizó en EíOAc/hexanos para proporcionar el compuesío del título en forma de un sólido esponjoso blanco: p.f. 168-169°C; RMN-1H (300 MHz, CDCi3) d 7.75 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.54-3.57 (m, 4H), 2.67-2.85 (m, 10H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H); ESI EM m/z 425 [C23H25FN4OS + Hf; Rf 0.31 (gel de sílice, EtOAc); HPLC > 99% (ABC), tR = 12.28 min. Análisis calculado para C23H25FN4OS: C, 65.07; H, 5.94; N, 13.20. Enconírado: C, 64.94; H, 5.97; N, 13.13. 7-{2-[4-(7-Fluoro-benzo[d1isoliazol-3-il)-piperazin-1-il]-etil)- 1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[b1azepin-2-ona (prep. 26B) Una suspensión de 7-cioroetilalzepin-2-ona (1.49 g, 6.66 mmol) y 7-fluoro-3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol-HCI (2.00 g, 7.31 mmol) en CH3CN (70 ml) se íraíó con Nal (1.10 g, 7.34 mmol) y K2C03 (2.77 g, 20.0 mmol). La mezcla se caleníó duraníe 3 días a reflujo bajo N2 y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con H20 (200 ml) y se exírajo con CH2CI2 (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron medianíe Na2S04, se filíraron y el solveníe se eliminó al vacío. El residuo se purificó medianíe cromaíografía insíaníánea en columna (gel de sílice, EíOAc/hexanos 4:1 ) para proporcionar el compuesío del íííulo (2.54 g, 90%) en forma de un sólido blanquecino: p.f. 180-181 °C; RMN- H (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.09-7.17 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.59-3.62 (m, 4H), 2.66- 2.87 (m, 10H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H); ESI EM m/z 425 [C23H25FN4OS + H]+; Rf 0.22 (gel de sílice, EtOAc); HPLC > 99% (ABC), tR = 12.79 min. Análisis calculado para C23H25FN4OS: C, 65.07; H, 5.94; N, 13.20. Enconfrado: C, 64.86; H, 5.86; N, 13.01.

EJEMPLO 56 1-(7-f2-r4-(5-Fluoro-benzord1isotiazol-3-il)-piperazin-1-in-etil>-2,3,4.5- tetrahidro-benzorb1azepin-1-il)-etanona: compuesto con ácido metanosulfónico A. 7-{2-[4-(5-Fluoro-benzo[d]isoíiazol-3-il)-piperazin-1-in-eíilV 2,3,4,5-íeírahidro-1H-benzo[b1azepina Una suspensión del compuesto del íííulo de la preparación 26A (1.46 g, 3.44 mmoi) en THF (10 ml) se írató goía a goía con una solución de BH3 en THF (22 ml, 1.0 M, 22 mmol). La mezcla se caleníó a reflujo duraníe 3 h y después se dejó enfriar. La reacción se templó con HCl 6 N hasta que disminuyó ei desprendimienío de gas. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min, se dejó enfriar y después se aicalinizó (pH -8-9) con NaOH sólido y NaOH 1 N. La mezcla bifásica se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S04, se filíraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromaíografía insíaníánea en columna (gel de sílice, gradiente de hexanos/EíOAc 2:1 a 1 :1) para proporcionar el compuesto del íííulo (0.53 g, 38%) en forma de un aceite incoloro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 11.56 (bs, 1 H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 6.88 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.03-4.11 (m, 4H), 3.46-3.70 (m, 2H), 3.04-3.36 (m, 8H), 2.91-2.97 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.69-2.73 (m, 2H), 1.86 (bm, 2H), 1.70 (bm, 2H); ESI EM m/z 419 [C25H30N4S + H]+; Rf 0.34 (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 :1 ).

B. 1-(7-l2-f4-(5-Fluoro-benzordlisotiazol-3-il)-piperazin-1-ill-eíilV 2,3,4,5-íeírahidro-benzo[b1azepin-1-il)-eíanona: compuesto con ácido metanosulfónico Una solución del compuesto del título de la etapa A (0.53 g, 1.29 mmol) en CH2CI2 (15 ml) se trató con anhídrido acéíico (0.13 ml, 1.4 mmol) bajo N2. Tras agiíar a ía duraníe la noche se añadió NaHC03 saíurado (30 ml) y la mezcla se exírajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron medianíe Na2S0 , se filíraron y el solveníe se eliminó al vacío. El residuo se purificó medianíe cromaíografía insíanfánea en columna (gel de sílice, gradieníe de ElOAc/hexanos de 2:1 a 3:1) para proporcionar un semisólido blanco (0.53 g, 91%). El semisólido (0.53 g, 1.2 mmol) se disolvió en ElOAc (30 mi) y se írató con CH3S03H (2 M en Eí20, 0.59 ml, 1.2 mmol). Tras agitar durante 30 minutos (min), el precipitado resultaníe se aisló por filíración, se lavó con Eí20 (3 x 10 ml) y se secó durante la noche a 55°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (0.49 g, 76%) en forma de un polvo blanco: p.f. 188-191 °C (desc); RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 11.86 (s, 1 H), 7.50-7.64 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73-4.77 (m, 1H), 4.21 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.10-3.35 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 1 H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 1.45-1.74 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI EM m/z 461 [C28H36N402 + Hf; Rf 0.66 (gel de sílice, EtOAc/hexanos 2:1); HPLC 98.4% (ABC), tR = 13.67 min. Análisis calculado para C28H36N402-CH3S03H-1.2H20: C, 60.23; H, 7.39; N, 9.69. Encontrado: C, 60.24; H, 7.40; N, 9.49.

EJEMPLO 57 1-(7-(2-r4-(7-Fluoro-benzord1isotiazol-3-il)-piperazin-1-in-etil -2,3,4,5- tetrahidro-benzord1azepin-1-il)-etanona; compuesto con ácido metanosulfónico A. 7-{2-[4-(5-Fluoro-benzo[d1isotiazol-3-il)-piperazin-1-ill-etil)-2,3 5-tetrahidro-1H-benzofb1azepina Una suspensión del compuesto del título de la preparación 26B (1.02 g, 2.40 mmol) en THF (10 ml) se trató gota a gota con una solución de BH3 en THF (15 ml, 1.0 M, 15 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 h y después se dejó enfriar. La reacción se templó con HCl 1 N hasta que disminuyó el desprendimiento de gas. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min, se dejó enfriar y después se alcallnizó (pH -8-9) con NaOH 1 N. La mezcla bifásica se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc 1 :1) para proporcionar el compuesto del título (0.79 g, 80%) en forma de un aceite incoloro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 11.56 (bs, 1 H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1 H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.75 (s, 1H), 4.03-4.11 (m, 4H), 3.46-3.70 (m, 2H), 3.04-3.36 (m, 8H), 2.91-2.97 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.69-2.73 (m, 2H), 1.86 (bm, 2H), 1.70 (bm, 2H); ESI EM m/z 419 [C25H3oN4S + H]+; Rf 0.34 (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1 :1).

B. 1-(7-f2-[4-(7-Fluoro-benzo[d1¡sotiazol-3-il)-piperazin-1-il1-etil)-213 5-tetrahidro-benzo[blazepin-1-il)-etanona: compuesto con ácido metanosulfónico Una solución del compuesto del título de la etapa A (0.72 g, 1.75 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se trató con anhídrido acético (0.17 ml, 1.8 mmol) bajo N2. Tras agitar a ta durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se lavó con NaHC03 saíurado (50 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. Ei residuo se purificó mediante cromaíografía instaníánea en columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 4:1) para proporcionar un semisólido blanco (0.60 g, 76%). El semisólido (0.60 g, 1.3 mmol) se disolvió en EtOAc (20 ml) y se trató con CH3S03H (2 M en Et20, 0.66 ml, 1.3 mmol). Tras agiíar duranfe 10 min, la solución transparente se diluyó con Et20 (20 ml) para proporcionar un precipitado gomoso. Tras agitar durante 10 min, el solvente se eliminó al vacío para proporcionar un residuo gomoso. El residuo se suspendió en Et20 (40 ml) y la mezcla se agitó hasta que el residuo se deshizo en partículas. El sólido se aisló por filíración, se lavó con El20 (4 x 20 ml) y se secó durante la noche a 45°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (0.62 g, 85%) en forma de un polvo blanco: p.f. 188-191 °C (desc); RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 11.86 (s, 1 H), 7.50-7.64 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.10-3.35 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 1.45-1.74 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI EM m/z 461 [C28H36N402 + H]+; Rf 0.66 (gel de sílice, EtOAc/hexanos 2:1); HPLC 98.4% (ABC), tR = 13.67 min. Análisis calculado para C28H36N402 CH3S03H-1.2H20: C, 60.23; H, 7.39; N, 9.69. Encontrado: C, 60.24; H, 7.40; N, 9.49.

PREPARACIÓN 27 7.f2-(4-Benzofd1isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-5,5-dimetil-1 ,3,4,5- tetrahidro-benzofblazepin-2-ona A. 4,4-Dimef il-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona Número de regisíro Beilsíein 1818110; número de regisíro CAS 2979-69-3 Endo, Y; Takehana, S.; Ohno, M.; Driedger, P.E.; Sfabel, S.; Mizuíani, M.Y.; Tomioka, N.; Ilai, A.; Shudo, K. J. Med. Chem. 1998, 41, 1476-1496.

B. oxima de 4,4-Dimeíil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona Número de registro Beilstein 1818110; número de regisíro CAS 2979-69-3 Woods, G.F.; Heying, T.L.; Schwartzman, L.H.; Grenell, S.M.; Gasser, W.F.; Rowe, E.W.; Bolgiano, N.C. J. Org. Chem. 1954, 19, 1290-1295. En un matraz de fondo redondo de 1 I se introdujo la teíralona de la elapa A (8.94 g, 51.4 mmol) clorhidraío de hidroxilamina (4.29 g, 61.7 mmol), acetato sódico (8.43 g, 103 mmol) y etanol acuoso al 50% (350 mi). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 16 h, se enfrió a ta y se alcalinizó añadiendo NaHC03 acuoso al 10%. La reacción se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S04 y se concentraron al vacío para producir la oxima del tííulo (8.37 g, 84%) en forma de un sólido naranja.

C. 5,5-Dimetil-1 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[b1azepin-2-ona En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador mecánico se introdujo ácido polifosfórico (90 g). La reacción se calentó a 125°C, se añadió en una porción el compuesto del tííulo de la elapa B (8.37 g, 44.3 mmol) y la reacción se agitó durante 5 min. La mezcla se vertió en agua helada (300 ml), se agitó hasta que se disolvió el ácido fosfórico y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S0 y se concentraron al vacío para producir la benzazepinona del título (7.76 g, 93%) en forma de un sólido color canela: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.45 (bs, 1 H), 7.42 (dd, J =7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.13-7.25 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H); ESl EM m/z 190 [C12H15NO + H]+.

O 7-(2-Cloro-acetil)-5,5-dimelil-1 ,3,4,5-íeírahidro-benzofbjazepin-2-ona En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un agitador mecánico se introdujeron cloruro de aluminio (33.6 g, 252 mmol), diclorometano anhidro (230 mi), cloruro de cloroaceíilo (4.87 ml, 61.05 mmol) y el compuesto del fítulo de la eíapa C (7.69 g, 40.7 mmol). La reacción se caleníó lenlamenle a reflujo y se agitó durante 15 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió leníameníe agua helada (200 ml) (ATENCIÓN: Exotérmico). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se exírajo con dicloromeíano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (150 ml), se secaron mediante Na2S04, se conceníraron al vacío y se cromaíografiaron (sílice, hexanos/acetafo de etilo 4:1) para producir el compuesto del título (3.82 g, 35%) en forma de un sólido amarillo: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 9.07 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.3, 1 H), 4.68 (s, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H).

E. 7-(2-Cloro-eí¡l)-5.5-dimeíil-1.3.4,5-íeírahidro-benzofb1azepin-2-ona En un maíraz de fondo redondo de 100 ml se inírodujeron ia cefona de la eíapa D (2.23 g, 8.4 mmol) y TFA (16 ml). La solución se enfrió a 0°C y se añadió gola a goía trieíilsilano (4.07 ml, 25.2 mmol) en un- plazo de 5 min. La reacción se caleníó a 50°C y se agitó durante 15 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con H20 (100 ml) y se extrajo con aceíaío de eíilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron medianíe Na2S04, se concenfraron al alio vacío y se les realizó la cromatografía (sílice, hexanos/acetaío de eíilo 4:1) para producir el compuesío del íííulo (1.58 g, 75%) en forma de un sólido blanco: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.83 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.8, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (f, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (í, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (í, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H).

F. 7-[2-(4-Benzo[d1isoxazol-3-il-piperazin-1-¡l)-eíil1-5,5-dimeíil-1 ,3,4,5-íetrahidro-benzorb"lazepin-2-ona Una suspensión del compuesto del fífulo de la eíapa E (2.55 g, 10.1 mmol) en CH3CN (100 ml) se írató con 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol-HCI (2.68 g, 11.2 mmol), Nal (1.68 g, 11.2 mmol) y K2C03 (4.22 g, 30.5 mmol). La mezcla se calentó duraníe 87 h a reflujo bajo N2 y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con H20 (250 ml) y se exírajo con CH CI2 (4 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron medianíe Na2S04, se decanlaron y el solveníe se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromaíografía insíantánea en columna (gel de sílice, EíOAc) para proporcionar el compuesío del íífulo (3.09 g, 73%) en forma de un polvo blanco: P.f. 193-194°C (desc); RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.61-3.65 (m, 4H), 2.82-2.87 (m, 2H), 2.73-2.76 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.39 (í, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (í, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H); ESI EM m/z 419 [C25H3oN4?2 + H]+; Rf 0.55 (gel de sílice, EíOAc); HPLC 96.4% (ABC), íR = 12.12 min. Análisis calculado para C25H30N4?20.2H2O: C, 71.13; H, 7.26; N, 13.27. Enconírado: C, 71.11 ; H, 7.30; N, 13.06.

EJEMPLO 58 {7-[2-(4-Benzord]isoxazol-3-il-piperazin-1-¡l)-et¡p-5.5-dimetil-2,3,4.5-tetrahidro-benzofd1azepin-1-il>-(4-fluoro-fenil)-metanona; compuesto con ácido metanosulfónico A. 7-[2-(4-Benzo[d1isoxazol-3-il-piperazin-1 -il)-eíill-5,5-d¡meíil-2,3,4,5-íeírahidro-1 H-benzorb1azepina Una suspensión de 7-[2-(4-benzo[d]isoxazoi-3-il-piperazin-1-il)-etil]-5,5-d¡meíil-1 ,3,4,5-íetrahidro-benzo[b]azepin-2-ona (3.09 g, 7.38 mmol) en THF (50 ml) se fraíó duraníe 10 min con borano (1.5 M en THF, 35.0 ml, 52.5 mmol). La solución íranspareníe resulíanle se caleníó duranfe 3.5 h a reflujo bajo N2 y después se dejó enfriar. La reacción se íempló con HCl 6 N hasía que disminuyó el desprendimienío de gas. La mezcla se caleníó a reflujo duraníe 45 min, se dejó enfriar y después se alcalinizó con NaOH sólido y una solución de NaOH 1 N (50 ml). La mezcla bifásica se exírajo con CH2CI2 (4 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron medianíe Na2S0 , se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó medianíe cromaíografía insíaníánea en columna (gel de sílice, hexanos/EfOAc 2:1) para proporcionar el compuesío del íííulo (2.42 g, 81 %) en forma de un aceiíe incoloro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.18-7.24 ( , 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.61-3.64 (m, 4H), 3.00 (í, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62- 2.81 (m, 8H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 6H); ESI EM m/z 405 [C25H32N40 + Hf; Rf 0.39 (gel de sílice, hexanos/EíOAc 2:1 ).

B. Metanosulfonaio de 1-{7-[2-(4-benzo[d1isoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-eíil"|-5,5-dimetil-2,3,4,5-íeírahidro-benzo fb 1azepin-1 -il}-eíanona Se íraíó con Ac20 (0.21 ml, 2.2 mmol) una solución del compuesío del íííulo de la eíapa A (0.90 g, 2.2 mmol) en CH2CI2 (20 ml). Tras agiíar duraníe 18 h a ía y bajo N2, la reacción se íempló con NaHC03 saíurado (30 ml) y se exfrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromaíografía insíaníánea en columna (gel de sílice, de EíOAc/hexanos 2:1 a EíOAc/hexanos 3:1 a EíOAc) para proporcionar un residuo sólido blanco (0.58 g, 1.30 mmol, 58%). El residuo se disolvió en EíOAc (6.5 ml) y se iraíó con CH3S03H (2 M en Ef20, 0.65 ml, 1.3 mmol). Tras agitar durante 45 min, la mezcla oleosa precipitada se diluyó con ElOAc (6.5 mi). Tras agiíar duraníe oirás 19 h más, el precipitado se aisló por filtración, se lavó con Et20 (3 x 20 ml) y se secó durante la noche a 60°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del tífulo (595 mg, 84%) en forma de un polvo blanco: p.f. 227-229°C (desa); RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 11.94 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.71-4.75 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.12-3.35 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1 H), 1.86 (s, 3H), 1.47-1.74 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); ESI EM m/z 447 [C27H34N402 + Hf; Rf 0.64 (gel de sílice, EíOAc); HPLC >99% (ABC), tR = 12.97 min. Análisis calculado para C27H34N4O2-CH3SO3H-0.3H2O: C, 61.36; H, 7.10; N, 10.22. Enconírado: C, 61.42; H, 7.13; N, 10.17.

C. Meíanosulfonato de {7-[2-(4-benzo[dlisoxazol-3-il-piperazin-1 -il)-eíin-5,5-dimetil-2,3,4,5-teirahidro-benzorb1azepin-1-il)-(4-fluoro-fenil)-meíanona Una solución del compuesto del tííulo de la etapa B (0.90 g, 2.2 mmol) en CH2Ci2 (20 ml) se enfrió bajo N2 en un baño de hielo, se trató con Et3N (0.34 m!, 2.42 mmol) y cloruro de p-fluorobenzoílo (0.26 ml, 2.2 mmol) y se calentó a ta. Tras agitar durante 17 h a ta, la reacción se templó con NaHC03 saturado (30 ml) y se exírajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron medianíe Na2S04, se filíraron y el solveníe se eliminó al vacío. El residuo se purificó medianie cromatografía instaníánea en columna (gel de sílice, hexanos/EíOAc 7:3) para proporcionar un residuo incoloro (0.74 g, 1.40 mmol, 63%). El residuo (0.71 g, 1.35 mmol) se disolvió en EiOAc (13 ml) y se trató con CH3S03H (2 M en Et20, 0.67 ml, 1.34 mmol). Tras agitar durante 21 h, la solución transparente se trató con Et02 (20 ml). Tras agitar durante 45 min, la mezcla oleosa precipitada se trató con Et20 (10 ml) y se agitó durante otras 27 h más. La mezcla se concentró al vacío y el sólido oleoso resulíante se suspendió en El20. El sólido se aisló por filtración, se lavó con Et20 y se secó durante 4 d a 60°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (629 mg, 75%) en forma de un polvo blanco: p.f. 135-140°C; RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 11.91 (s, 1 H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.21-7.36 (m, 3H), 6.78-6.85 (m, 3H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.02-5.06 (m, 1 H), 4.19 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.05-3.26 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.72 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.23-2.28 (m, 1 H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 1 H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H); ESI EM m/z 527 [C32H35FN402 + Hf; Rf 0.77 (gel de sílice, EíOAc/hexanos 2:1); HPLC >99% (ABC), íR = 12.23 min. Análisis calculado para C32H35FN402-CH3SO3H H20: C, 61.86; H, 6.45; N, 8.74. Encontrado: C, 61.89; H, 6.40; N, 8.67.

EJEMPLO 59 1-{7-f2-(4-Benzofdlisoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-5,5-dimetil-2,3,415- tetrahidro-benzofblazepin-1-il -propan-1-ona; compuesto con ácido metanosulfónico Una solución del producto del ejemplo 60, etapa A, 7-[2-(4-benzo[d]¡soxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-5,5-dimeí¡l-2,3,4,5-íeírahidro-1 H-benzo[b]azepina (0.45 g, 1.1 mmol), en CH2CI2 (10 mi) se enfrió bajo N2 en un baño de hielo, se írató con Eí3N (0.17 ml, 1.2 mmol) y cloruro de propionilo (0.10 ml, 1.1 mmol) y se caleníó a ía. Tras agiíar duraníe 23 h a ta se añadió más cloruro de propionilo (0.10 ml, 1.1 mmol). Tras agitar durante otras 8 h, la reacción se templó con NaHC03 saturado (20 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron medianíe Na2S04, se filíraron y el solveníe se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instanlánea en columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 2:1) para proporcionar un residuo incoloro (0.40 g, 0.87 mmoi, 79%). El residuo (0.40 g, 0.87 mmol) se disolvió en EtOAc (10 ml) y se trató con CH3S03H (2 M en Et20, 0.43 mi, 0.86 mmol). Tras agitar durante 15 min, la solución transparente se trató con Et20 (30 ml). Tras agitar durante 20 min, la mezcla oleosa precipitada se concentró al vacío y el sólido oleoso resultante se suspendió en Et20 (15 ml). Tras agitar durante 16 h, el sólido se aisló por filtración, se lavó con Et20 (3 x 10 ml) y se secó durante 24 h a 60°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del tíiulo (416 mg, 86%) en forma de un polvo blanco: p.f. 188-191 °C (desc); RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 11.86 (s, 1 H), 7.50-7.64 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.73-4.77 (m, 1 H), 4.21 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.10-3.35 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 1 H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.45-1.74 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI EM m/z 461 [C28H36N402 + Hf; Rf 0.66 (gel de sílice, EíOAc/hexanos 2:1); HPLC 98.4% (ABC), tR = 13.67 min. Análisis calculado para C28H36N402-CH3S03H-1.2H20: C, 60.23; H, 7.39; N, 9.69. Encontrado: C, 60.24; H, 7.40; N, 9.49.

PREPARACIÓN 28 6-(2-Cloroacetil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona La 3,3-dimetil-3,4-díhidro-1H-quinoiin-2-ona se preparó de acuerdo con el procedimienío descrito en J. Med. Chem., 1986, 29, 1832, y se sometió a una acilación de Friedel-Crafts con cloruro de cloroacetilo de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 1 , para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. EM (APCl): (M + 1 )+ = 252.

PREPARACIÓN 29 6-(2-CloroetiD-3.3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona Se añadió trielilsiiano (9.57 ml, 0.059 mol) en porciones a una mezcla del compuesto del título de la preparación 28 (6.52 g, 0.026 mol) y ácido trifiuoroacéíico (20 ml, 0.26 mol) enfriada a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a entre 40 y 45°C durante 20 minufos y después se agitó duraníe 16 horas a la. La solución se vertió en agua helada, se cubrió con hexano y se agitó vigorosamente duraníe varias horas. El precipiíado formado se recogió y se lavó con agua y hexanos para proporcionar el compuesto del tííulo en forma de un sólido. EM (APCl): (M + 1)+ = 238.

PREPARACIÓN 30 6-(2-Cloroetil)-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina A una solución de 6-(2-cloroeíil)-3,3-dimeíil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (1.0 g, 4.21 mmol) en THF anhidro (75 ml) se añadió bajo niírógeno complejo de borano-THF 1.0 M (14.3 ml, 14.3 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 1.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de reactivo se templó con agua, y el solvente orgánico se eliminó al vacío. El residuo acuoso se exírajo con cloruro de meíileno, y el exíracío orgánico se secó medianíe sulfaío de magnesio, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite. Rendimienío = 942 mg (100%); EM (APCI), (M + 1)+ = 224. RMN-1H (CDCI3) d 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (br s, 1 H), 3.62 (í, J = 7.6, 8.1 Hz, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.45 (s, 2H), 0.99 (s, 6H).

PREPARACIÓN 31 1-r6-(2-Cloroetip-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-in-etanona Se manfuvo a refiujo duranle 2 horas una mezcla de 6-(2-cioroeíil)-3,3-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (942 mg, 4.21 mmol) y cloruro de acelilo (0.317 ml, 4.44 mmol) en acetona seca (15 ml). La mezcla de reacción se vertió en HCl acuoso diluido (100 ml) y se extrajo todo junto con cloroformo. El extracto orgánico se secó mediante sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto se lavó con hexano para proporcionar un sólido cristalino blanquecino. Rendimiento = 791 mg (71%); EM (APCI), (M + 1)+ = 266. RMN-1H (CDCI3) d 7.25 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1H), 3.68 (í, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.00 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.99 (s, 6H).

EJEMPLO 60 1-í6-í2-r4-{1H-lndazol-3-in-piperazin-1-in-etil -3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H- quinolin-1 -il)-etanona Se manluvo a reflujo durante 72 horas una mezcla de clorhidrato de 3-piperazin-1-il-1 H-indazol (520 mg, 2.60 mmol), 1-[6-(2-cloroetil)-3,3-d¡metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-¡l]-etanona (791 mg, 2.98 mmol), carbonato potásico anhidro (791 mg, 5.70 mmol) y yoduro potásico (75 mg) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se secó mediante sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se eluyó a través de una columna de cromatografía instantánea (gel de sílice 60, malla 230-400, MeOH al 5% en EtOAc) y se suspendió en cloruro de metileno. El tratamienío con una solución de HCl 4.0 N en dioxano precipitó la sal diclorhidrato. Rendimiento = 496 mg (38%); análisis calculado para C26H33N50-2HCI: C, 61.90; H, 6.99; N, 13.88. Encontrado: C, 61.50; H, 7.27; N, 13.45. EM (APCI), (M + 1 )+ = 432; (M - 1)+ = 430. RMN-1H (DMSO-de) d 12.18 (s, 1 H), 10.75 (br s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 3.92 (br d, H = 10.5 Hz, 2H), 3.61-3.22 (m, 10H), 3.00 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 0.89 (s, 6H).

EJEMPLO 61 1-{6-r2-(4-Benzord1isoxazol-3-il-piperazin-1-¡l)-etin-7-cloro-4,4-dimetil-3,4- dihidro-2H-quinolin-1-il}-etanona; compuesto con ácido metanosulfónico A. 7-Cloro-6-(2-cloroetii)-4,4-dimeíil-3,4-dihidro-1 H-quinoiin-2-ona A una solución agiíada de 7-cloro-6-(2-cloroaceíil)-4,4-dimetil- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (5.03 g, 17.6 mmol) en ácido trifluoroacético (25 ml) se añadió a 0°C y bajo nitrógeno (N2) trietilsilano (10.0 ml, 62.6 mmol).

Tras agitar durante 5 min, el baño de refrigeración se reemplazó por un baño calentador, y el termostato se ajustó a 50°C. Tras agitar durante 15 horas (h), la mezcla se dejó enfriar, se vertió en H20 (150 ml) y después se extrajo dos veces con EtOAc (150 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con H20 (150 ml), NaHC03 saturado y cloruro sódico (NaCI) saturado, se secaron mediante Na2S0 , se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (100 g), eluyendo con 800 ml de EtOAc/hexanos al 10% para eliminar el trieíilsilano (Et3SiH) (recogido en una sola fracción), después eluyendo con 1.5 l de EtOAc/hexanos al 40% para eluir el producto) para proporcionar el compuesto del título (1.93 g, 40%) en forma de un sólido amorfo blanquecino. Debido a la reducida recuperación de masa, se examinó el lavado inicial de la columna y se determinó que coníenía más producío. El lavado inicial de la columna se conceníró al vacío para proporcionar una mezcla de sólido y líquido. El líquido se decantó, y el sólido se lavó y se decantó dos veces con hexanos. El sólido se secó al vacío para proporcionar más compuesío del íííulo (1.82 g, 38%) en forma de un sólido amorfo blanquecino: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 8.46 (br s, 1H), 7.17 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 (í, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.32 (s, 6H); ESI EM m/z 272 [C13H15CI2NO + H]0 B. 7-Cloro-6-(2-cloroeíil)-4,4-dimeíil-1 l2,3,4-íeírahidro-quinolina A una solución agiíada de la eíapa A (1.93 g, 7.09 mmol) en THF anhidro (40 ml) bajo N2 se añadió borano (25 ml, 38 mmol, 1.5 M en THF) en porciones en un plazo de 5 min. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y después se dejó enfriar. La mezcla se templó añadiendo (al principio, lentamente) HCl 6 M (25 ml) bajo agiíación. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con H20 (100 ml) y después se añadieron pellas de NaOH hasta que la mezcla se volvió fuertemente alcalina. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo (CHCI3) (75 ml). Las " fases orgánicas se combinaron, se secaron mediante Na2S04l se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (100 g), EtOAc/hexanos al 10%) para proporcionar el compuesto del tííulo (1.92 g, íeórico 1.83 g) en forma de un aceite transparente amarillento: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.02 (s, 1 H), 6.46 (s, 1H), 3.92 (br s, 1 H), 3.65 (í, J = 7.7 Hz, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.04 (í, J = 7.7 Hz, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.27 (s, 6H); ESI EM m/z 258 [C13H17CI2N + Hf.

C. 1 -f7-Cloro-6-(2-cloroeíil)-4,4-dimeíil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -illeíanona Se añadió anhídrido acéíico (1.0 ml, 11 mmol) bajo N a una solución agiíada de la eíapa B (918 mg, 3.56 mmol) y Eí3N (1.5 ml, 11 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 ml). Tras agiíar duraníe 23 h se añadió MeOH (1 ml) para templar el exceso de reacíivo. Tras agifar duranfe 1.25 h se eliminaron los solventes al vacío. El residuo se purificó mediante cromaíografía en columna (gel de sílice (50 g), EtOAc/hexanos del 10 al 30%) para proporcionar el compuesto dei íííulo (934 mg, 87% del producto de la eíapa A) en forma de un aceiíe amarillo pálido: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (br s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.16 (l, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (í, J = 6.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H); ESI EM m/z 300 [C?5H19CI2NO + H]+.

D. Meíanosulfonaío de 1-{6-[2-(4-benzofd1isoxazol-3-il-pipérazin-1-il)-eíil'|-7-cloro-4,4-dimeíil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il -eíanona Se añadió aceíoniírilo anhidro (15 ml) a un matraz que contenía el compuesío del íítulo de la etapa C (929 mg, 3.09 mmol), clorhidraío de 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol (821 mg, 3.43 mmol), carbonato potásico (K2C03) (883 mg, 6.39 mmol) y yoduro sódico (Nal) (486 mg, 3.24 mmol) bajo N2. La mezcla se agitó, generándose una suspensión. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche (16 h). El análisis por TLC indicó una conversión baja, de modo que se añadió yoduro de íeírabuíilamonio (Bu NI) (3.34 g, 9.04 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 d y después se dejó enfriar. El análisis por TLC indicó una conversión moderada. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y después se lavó dos veces con H20 (200 ml) y NaCI saíurado (75 ml). Las fases aquosas combinadas se reexírajeron con EíOAc (100 ml) y el exíracto se lavó con H20 (100 mi) y NaCl saíurado (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron medianíe Na2S04, se filíraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó medianíe cromatografía en columna (gel de sílice (50 g), EíOAc/hexanos del 30 al 50% que contenía 1 % de Eí3N) para proporcionar el compuesío del íííulo como base libre (945 mg, 65%) en forma de un aceiíe pegajoso incoloro. El producío se disolvió en EíOAc (20 ml) y después se añadió goía a goía CH3S03H (120 µl, 1.85 mmol) bajo agiíación para obíener una solución íranspareníe. Tras agiíar unos cuaníos minuíos más, se comenzó a formar un precipitado blanco. Tras agitar durante 2 h, el precipiíado se recogió por filtración con succión, se lavó con EtOAc y después se secó durante 20 h a 50°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (772 mg, 68%) en forma de un sólido amorfo blanco: p.f. 174-177°C; RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.95 (br s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H), 7.31-7.41 (m, 1H), 4.21 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.68-3.79 (m, 4H), 3.27-3.50 (m + H20), 3.09-3.19 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.26 (s, 6H); ESI EM m/z 467 [C26H31CIN402 + H]+; HPLC >99% (ABC), tR = 13.71 min. Análisis calculado para C26H31CIN402-CH3S03H: C, 57.59; H, 6.26; N, 9.95. Encontrado: C, 57.68; H, 6.20; N, 9.74.

EJEMPLO 62 1-{6-r2-(4-Benzofd]isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etill-7-cloro-4,4-dimetil-3,4- dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-metil-propan-1-ona; compuesto con ácido metanosulfónico A. 1 -[7-Cloro-6-(2-cloroetil)-4.4-d¡metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ip-2-metiipropan-1 -ona Se añadió anhídrido isobutírico (1.7 ml, 10 mmol) bajo N2 a una solución agitada del compuesto del título de la etapa B del ejemplo 63 (1.00 g, 3.87 mmol) y trietilamina (Et3N) (2.0 ml, 14 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 ml). Tras agiíar duraníe 13 h, el análisis por TLC indicó sólo maíerial de partida, de manera que se añadió el caíalizador de aciiación 4-dimetilaminopiridina (353 mg, 2.89 mmol). Tras agitar durante 17 h, los análisis por TLC y HPLC indicaron una conversión baja (15%). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche (21 h), después de lo cual el análisis por HPLC indicó una conversión del 50%. La mezcla se calentó a reflujo durante oíros 3 días más, periodo duraníe el cual se evaporó la mayor parte del solvente, y después se dejó enfriar. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y H20 (200 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 0.5 M (100 ml), H20 (100 ml), NaHC03 saturado (50 ml) y NaCI saturado (50 ml). La fase acuosa se reextrajo con EtOAc (100 ml) y el extracto se lavó como antes. (Nota: Todas las extracciones y lavados se ralentizan en el caso de emulsiones). Las fases orgánicas se combinan, se secaron mediante Na2S04, se filíraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice (50 g), ElOAc/hexanos del 5 al 15%) para proporcionar el compuesío del título (298 mg, 23%) en forma de un aceite viscoso amarillo oscuro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.31 (br s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 3.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.73 (f, J = 7.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 1.76 (í, J = 6.3 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI EM m/z 328 [C17H23CI2NO + H]+.

B. Meíanosulfonaío de 1-{6-l2-(4-benzo[dlisoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-eíill-7-cloro-4,4-dimeíil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-2-meíilpropan-1 -ona Se añadió acefonitrilo anhidro (10 ml) a un maíraz que coníenía el produelo de la eíapa A (293 mg, 0.893 mmol), clorhidraío de 3-piperazin-1 -il-benzo[d]isoxazol (243 mg, 1.01 mmol), K2C03 (271 mg, 1.96 mmol) y yoduro sódico (Nal) (459 mg, 3.06 mmol) bajo N2. La mezcla se agiíó, generándose una suspensión, y después se calentó a reflujo. Tras 2 d a reflujo, los análisis por HPLC indicaron una conversión de aproximadamente 50%. Se añadió más acetonitriio anhidro (10 ml) para reemplazar el solvente que se había liberado, y después la mezcla se calentó a reflujo durante la noche (23 h). El análisis por HPLC indicó una relación MP/Pdío. de aproximadamente 1 :2. Tras calentarla a reflujo durante la noche (tiempo de reacción total = 4 d), la mezcla se dejó enfriar. El análisis por HPLC indicó una relación MP/Pdto. de aproximadamente 1 :3. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con H20 y una vez con NaCI saturado, se secó mediante Na2S04, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (18 g), EtOAc/hexanos del 30 al 50% que contenía 1 % de El3N) para proporcionar la base libre del compuesío del íííulo (234 mg, 53%) en forma de un aceiíe amarillo oscuro. El producto se disolvió en EíOAc (10 mi) y después se añadió goía a goía bajo agiíación ácido meíanosulfónico (CH3S03H) (30 µl, 1.0 equiv.). Tras agiíar duraníe 5 min, se añadieron hexanos (5 ml) a la solución agiíada. Tras agiíar oíros 5 min más comenzó a formarse un precipifado. Tras agitar durante 2 h, el precipifado se recogió por filíración con succión, se lavó con EíOAc y después se secó duranfe 22 h a 50°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesío del íííulo (134 mg, 48%) en forma de un sólido amorfo marrón claro: p.f. 153-157°C (desc); RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.91 (br s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.56-7.68 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 4.12-4.27 (m, 2H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.24-3.48 (m + H20), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI EM m/z 495 [C28H35CIN402 + H]+; HPLC >99% (ABC), íR = 15.37 min. Análisis calculado para C28H35CIN402-CH3S03H: C, 58.92; H, 6.65; N, 9.48. Enconírado: C, 58.92; H, 6.76; N, 9.33.

EJEMPLO 63 1- 7-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-ip-etin-2,3,4,5-tetrahidro- benzofb1azepin-1-il}-etanona; compuesto con ácido metanosulfónico A. 7-(2-Cloroeíil)-2,3,4,5-teírahidro-1 H-benzo[b1azepina Una solución de 7-(2-cloroeíil)-1 ,3,4,5-íeírahidro-benzo[b]azepin-2-ona (784 mg, 3.50 mmol) (ejemplo 36 de la paíeníe de E.U.A. No. 5,350,747) en THF (15 ml) se añadió goía a goía a una solución de BH3 en THF (15.0 ml, 1.5 M, 22.5 mmol). La mezcla se caleníó a reflujo duranle 3 h y después se dejó enfriar. La reacción se templó con HCl 6 N hasta que disminuyó el desprendimiento de gas. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se dejó enfriar y después se alcalinizó con NaOH sólido. La mezcla bifásica se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S0 , se filtraron y el solvente se eliminó ai vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc 9:1 ) para proporcionar el compuesío del tííulo (0.55 g, 75%) en forma de un aceite incoloro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (bs, 1H), 3.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H); ESI EM m/z 210 [C12H16CIN + H]+; Rf 0.62 (gel de sílice, hexanos/EíOAc 2:1).

EL 1 -f7-(2-Cloroeíil)-2,3,4,5-ieírahidro-benzo[b1azepin-1 -ill-etanona Se íraíó con anhídrido acéíico (Ac20) (0.25 ml, 2.6 mmol) una solución del compuesío del título de la etapa A (0.55 g, 2.6 mmol) en CH2CI2 (20 ml). Tras agiíar durante 7.5 h a ta y bajo N2, la reacción se templó con bicarbonaío sódico (NaHC03) safurado (50 ml) y se exfrajo con CH2CI2 (4 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S0 , se decantaron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó medianíe cromaíografía instaníánea en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc 2:1) para proporcionar el compuesío del íííulo (602 mg, 91%) en forma de un sólido blanco: RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 7.09 (s, 1 H), 7.08 (s, 2H), 4.66-4.71 (m, 1 H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.58-2.76 (m, 3H), 1.79-1.97 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30-1.45 (m, 1 H); ESI EM m/z 252 [C14H18CINO + Hf; Rf 0.30 (gel de sílice, hexanos/EíOAc 2:1 ).

C. Metanosulfonato de 1-{7-[2-(4-benzo[dlisoíiazol-3-il-piperazin-l-iD-etin-S.S .d-tetrahidro-benzoíblazepin-l-ilVeíanona Una solución del compuesto del íííulo de la etapa B (602 mg, 2.39 mmol) en CH3CN (20 ml) se trató con 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol-HCI (683 mg, 2.67 mmol), Nal (406 mg, 2.71 mmol) y K2C03 (1.09 g, 7.86 mmol). La mezcla se calentó duraníe 43 h a reflujo bajo N2 y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con H20 (100 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S04, se decantaron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar un residuo sólido blanco (430 mg, 0.99 mmol, 41 %). El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se trató con una solución de CH3S03H en Et20 (0.5 ml, 2 M, 1 mmol). Tras agitar durante 5 min, el precipitado resultaníe se aisló por filtración, se lavó con Et20 (3 x 10 ml) y se secó durante 3 d a 50°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesío del íííulo (465 mg, 89%) en forma de un polvo blanco: P.f. 189-190°C (desc); RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 11.76 (s, 1 H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.66-4.70 (m, 1 H), 4.11-4.20 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 2H), 3.68 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.13-3.34 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 1 H), 1.74-2.00 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 1 H); ESI EM m/z 435 [C25H30N4OS + H]+; Rf 0.35 (gel de sílice, EíOAc/MeOH 95:5); HPLC >99% (ABC), íR = 12.68 min. Análisis calculado para C25H3oN4OS-CH3S?3H: C, 58.84; H, 6.46; N, 10.56. Encontrado: C, 58.56; H, 6.49; N, 10.31.

PREPARACIÓN 32 5-(3-Cloro-propionil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-8ndol-2-ona El compuesío del íííulo se preparó usando un procedimienío similar al descriío en la preparación 28, usando cloruro de cloropropionilo como ageníe de acilación. Rendimienío = 3.05 g (98%); EM (APCl), (M + 1)+ = 252.

PREPARACIÓN 33 5-(3-Cloro-prop¡D-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona El compuesío del íííulo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 29. Rendimiento = 2.87 g (100%); EM (APCI), (M + 1 )+ = 238.

PREPARACIÓN 34 5-(3-Cloro-propin-3.3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol El compuesío del íííulo se preparó usando un procedimienío similar al descrito en la preparación 30. Rendimiento = 0.172 g (7%); EM (APCI), (M + 1 )+ = 224.

PREPARACIÓN 35 1-[5-(3-Cloro-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-in-etanona Una solución de 5-(3-cloro-propil)-3,3-dimeíil-2,3-dihidro-1 H-indol (172 mg) en THF (2.0 ml) con frieíilamina (0.145 ml) se trató con anhídrido acético (0.145 ml) y se agiíó duraníe 14 horas a reflujo. La reacción se templó con agua, se exírajo con aceíaío de eíilo, se filíró y se conceníró ai vacío. Rendimienío = 159 mg (78%); EM (APCI), (M + 1 )+ = 266.

EJEMPLO 64 1-{5-r3-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propin-3,3-dimetil-2,3- dihidro-indoM-il}-etanona A una solución agilada de 1-[5-(3-cloro-propil)-3,3-dimefil-2,3-d¡hidro-indol-1-il]-etanona (159 mg) en acetonitrilo (20 mi) se añadieron 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoíiazol (263 mg), carbonaío poíásico (332 mg) y agua (20 ml), y la reacción se caleníó a reflujo durante 72 horas. La reacción se enfrió y el precipitado se eliminó por filfración. Rendimienío: 114 mg (45%) EM (APCl), (M+1 )+ = 449.1.

PREPARACIÓN 36 2,3-Dihidro-1 H-isoindol Número de regisíro Beilsíein 111921 ; número de regisíro CAS 496-12-8.

PREPARACIÓN 37 1 -(1 ,3-Dihidroisoindol-2-il)etanona Número de regisíro Beilsíein 131840; número de regislro CAS 18913-38-7.

PREPARACIÓN 38 1-(2-Acetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-2-cloroetanona Se añadieron CS2 anhidro (15 ml) y cloruro de cloroaceíilo (0.75 ml, 9.4 mmol) a una mezcla agiíada (agiíador mecánico) del compuesto del tííulo de la preparación 37 (1.00 g, 6.20 mmol) y AICI3 (3.3 g, 4.0 mmol) bajo N2. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y después se dejó enfriar para proporcionar un aceiíe oscuro con muy poco CS2 residual cubriéndolo debido a su evaporación/escape. Se añadió un poco de hielo al aceiíe agiíado para íemplar el exceso de reacíivo. Tras agiíar duraníe 5 min se añadió HCl 6 M (25 ml). Tras agiíar duraníe 1 h, el precipiíado sólido se recogió por filíración con succión, se lavó con agua y después se secó al vacío a 55°C duraníe 15 h para proporcionar el compuesto del íííulo (1.19 g, 81%) en forma de un sólido amorfo pardo: RMN- H (500 MHz, C6D6; poca solubilidad, pero esíe solvente dio la mejor dispersión especíral de las señales aromáticas; noía: El especíro muesíra dos conjuníos de señales que se deben a los isómeros roíacionales) d 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.37 (s, 0.5H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 7.25 (s, 0.5H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 3.91 (s, 1 H), 3.89 (s, 1H), 3.65 (br s, 2H), 1.654 (s, 1.5H), 1.646 (s, 1.5H); RMN-1H (300 MHz, CDCi3; noía: El especíro muesíra dos conjuníos de señales que se deben a los isómeros roíacionales) d 7.88-7.95 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.88 (br s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 4.71 (s, 1 H), 4.70 (s, 1H), 2.20 (s, 1.5H), 2.19 (s, 1.5H); los especíros de RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) a iemperaíuras variables de 25°C y 90°C moslraron diferencias que concuerdan con la isomerización roíacional; ESI EM m/z 238 [C12H12CIN02 + H]+; HPLC 98.5% (ABC), íR = 13.09 min.

EJEMPLO 65 1-(2-Acetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-in-2-(4-benzord1isotiazol-3-il- piperazin-1 -iQetanona Se agiíó duraníe 20 h a 25°C una mezcla (suspensión) del compuesío del íííulo de la preparación 38 (2.10 g, 8.84 mmol), clorhidrato de 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoíiazol (2.49 g, 9.72 mmol), K2C03 (3.63 g, 26.3 mmol) y Nal (1.40 g, 9.34 mmol) en CH3CN anhidro (90 ml) bajo N2 y-después se eliminó el solveníe al vacío. El residuo se suspendió en H20 y después se exírajo dos veces con EíOAc, a pesar de lo cual permaneció un sólido sin disolver en la fase acuosa. El sólido se recogió por filíración con succión, se lavó y se íriíuró con H20 y después se secó a 50°C duraníe 3 d en un horno de vacío para proporcionar el compuesío del fííulo (2.68 g, 72%) en forma de un sólido amorfo de color marrón claro. Tanto el análisis por TLC como el de RMN-1H indicaron que el producto preseníaba una aiía pureza: RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (í, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 4.87 (br s, 2H), 4.85 (br s, 2H), 3.91 (s, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 3.59-3.67 (m, 4H), 2.81-2.89 (m, 4H), 2.20 (s, 1.5H), 2.19 (s, 1.5H); ESI EM m/z 421 [C23H24N402S + H]+.

EJEMPLO 66 1-(2-Acetil-2.3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-2-(4-benzofd1isoxazol-3-il- piperazin-1 -il )etanona El compuesto del iííulo se preparó a partir del compuesto del íííulo de la preparación 38 (2.18 g, 9.17 mmol) y clorhidraío de 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol (2.40 g, 10.0 mmol) medianíe el procedimiento usado para preparar el compuesto del título del ejemplo 67 (3.03 g, 82%) en forma de un sólido amorfo blanquecino: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35-7.53 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 1 H), 4.87 (br s, 2H), 4.85 (br s, 2H), 3.91 (s, 1 H), 3.90 (s, 1H), 3.62-3.70 (m, 4H), 2.80-2.87 (m, 4H), 2.20 (s, 1.5H), 2.19 (s, 1.5H); ESI EM m/z 405 [C23H24N403 + H]+.

EJEMPLO 67 1-(5-r2-(4-Benzord1¡sotiazol-3-il-piperazin-1-¡p-1-hidroxietin-1.3- dihidroisoindol-2-il}etanona Se añadió a 0°C borohidruro sódico (0.20 g, 5.3 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del ejemplo 67 (2.67 g, 6.35 mmol) en MeOH/CHCI3 1 :1 (130 ml). La mezcla se dejó calentar duraníe la noche a ía bajo agifación. Los solveníes se eliminaron ai vacío y el residuo se repartió eníre CHCI3 (200 ml) y H20 (100 ml). La fase acuosa se reexírajo con CHCI3 (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saíurado (50 ml), se secaron mediante Na2S?4, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesfo del fítulo (2.92 g bruío; 2.68 íeórico) en forma de un sólido amorío (espuma) de color marrón claro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (í, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.22-7.41 (m, 4H), 4.77-4.87 (m, 5H), 4.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.54-3.69 (m, 4H), 2.96-3.06 (m, 2H), 2.49-2.77 (m, 4H), 2.18 (s, 3H); ESI EM m/z 423 [C23H26N402S + Hj+.

EJEMPLO 68 1-{5-f2-(4-Benzofd1isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-1-hidroxietin-1,3- dihidroisoindol-2-il}etanona El compuesío del íííulo se preparó a partir del compuesto del tííulo del ejemplo 68 (2.97 g, 7.34 mmol) usando el procedimienío usado para preparar el compuesío del íííulo del ejemplo 69 (3.18 g bruío; 2.98 g íeórico) en forma de un sólido amorfo (espuma) de color marrón claro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 4H), 4.77-4.87 (m, 5H), 3.96 (br s, 1 H), 3.58-3.72 (m, 4H), 2.92-3.02 (m, 2H), 2.48-2.74 (m, 4H), 2.18 (s, 3H); ESI EM m/z 407 [C23H26N403 + H]+.

EJEMPLO 69 1 -{5-f 2-(4-Benzof dlisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-1 -cloroetill-1 ,3- dihidroisoindol-2-il>etanona Se añadió a 0°C y bajo N2 cloruro de meíanosulfonilo (0.80 ml, 10 mmol) a una solución agiíada del compuesío del íííulo del ejemplo 69 (2.92 g bruío, 6.35 mmol teórico) y írielilamina (2.0 ml, 14 mmol) en CH2CI2 anhidro (200 ml). Tras agitar durante 10 min se retiró el baño de agua helada. Tras agiíar duraníe 2 h, el análisis por TLC indicó que no quedaba material de partida. La solución se lavó dos veces con H2O y una vez con NaCI salurado, se secó medianíe Na2S04, se filtró y ei solvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesío del íííulo (2.75 g, 98% del producío de ceíona del ejemplo 102) en forma de un sólido amorfo (espuma) de color marrón claro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.47 (í, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.39 (m, 4H), 5.02 (i, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77-4.85 (m, 4H), 3.47-3.53 (m, 4H), 3.13 (ddd, J = 13.5, 7.4, 1.5 Hz, 1 H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1 H), 2.66-2.82 (m, 4H), 2.180 (s, 1.5H), 2.178 (s, 1.5H); ESI EM m/z 441 [C23H25CIN4OS + H]+.

EJEMPLO 70 1-{5-r2-(4-Benzord1isoxazol-3-il-piperazin-1-¡p-1-cloroetin-113- dihidroisoindol-2-il}etanona El compuesío del título se preparó a partir del compuesto del tííulo del ejemplo 70 (3.18 g bruío, 7.34 mmol íeórico) usando el procedimienío usado para preparar el compuesío del íííulo del ejemplo 71 (2.96 g, 95% del producío de cetona del ejemplo 103) en forma de un sólido amorfo (espuma) de color marrón claro: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.17-7.38 (m, 4H), 5.01 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.78-4.86 (m, 4H), 3.49-3.58 (m, 4H), 3.10 (ddd, J = 13.5, 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1 H), 2.63-2.80 (m, 4H), 2.18 (s, 3H); ESI EM m/z 425 [C23H25CIN402 + H]+.

EJEMPLO 71 Metanosulfonato de 1-{5-f2-(4-benzordV?sotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil'|- 1,3-dihidro-isoindol-2-ii}-etanona Una solución agiíada del compuesío del título del ejemplo 71 (2.74 g, 6.21 mmol) e hidruro de tribuíilesíaño (Bu3SnH) (2.5 ml, 9.3 mmol) en íolueno anhidro (170 ml) se desgasificó burbujeando argón a íravés de la solución duraníe 30 min. Se añadió 2,2'-azobisisobutironiírilo (AlBN) (0.15 g, 0.91 mmol) y el maíraz se calentó durante 1 h con un baño de aceite precaleníado a 80°C. Tras enfriarse se añadió H20 (10 ml). Tras agitar durante 20 min se eliminaron los solventes al vacío. El residuo se disolvió en CHCI3 (250 ml), después se lavó con H20 (100 ml) y NaCI saturado (50 ml), se secó mediante Na2S04, se filtró y el solveníe se eliminó al vacío. El residuo se purificó medianíe cromaíografía en columna (gel de sílice (100 g), MeOH/Eí3N/CHCl3 1 :1 :98) para proporcionar la base libre del compuesío del íííulo (1.28 g, 51%; más fracciones ligerameníe impuras: 0.69 g, 27%). La base libre se disolvió en EíOAc-MeOH caliente y después se añadió goía a goía bajo agiíación CH3S03H (0.20 ml, 3.1 mmol, 1.0 equiv.). Tras agiíar duraníe 15 min, la solución se diluyó con hexanos para precipiíar la sal, la cual se recogió por filtración con succión, se lavó con hexanos y después se secó durante la noche (18 h) a 50°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del tííulo (1.36 g, rendimienío del 87% para la formación de la sal, rendimienío del 44% del compuesto del tííulo del ejemplo 71) en forma de un sólido amorfo de color marrón claro: p.f. 219-222°C (desc.); RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.81 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (í, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49 (í, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22-7.38 (m, 3H), 4.81 (br s, 2H), 4.60 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.14 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.072 (s, 1.5H), 2.066 (s, 1.5H); IR (KBr) 3437, 2959, 2920, 1643, 1448, 1423, 1207, 1035, 973, 774, 558 cm"1; ESI EM m/z 407 [C23H26N4OS + H]+; HPLC 95.7% (ABC), íR = 11.78 min. Análisis calculado para C23H26N4OS-CH3SO3H-0.1 CH3OH-0.25H2O: C, 56.81 ; H, 6.07; N, 11.03. Enconfrado: C, 56.65; H, 6.22; N, 10.71.

EJEMPLO 72 Metanosulfonato de 1-{5-f2-(4-benzofdlisoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]- 1,3-dihidro-isoindol-2-Hf-etanona El compuesío del íííulo se preparó a partir del compuesío del íííulo del ejemplo 72 (2.95 g, 6.94 mmol) usando el procedimiento usado para preparar el compuesío del titulo del ejemplo 73 (1.44 g, 43%) en forma de un sólido amorfo blanco: p.f. 2 7-220°C (desc.); RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.87 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 4H), 4.81 (br s, 2H), 4.60 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.19 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.71 (br d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.01-3.11 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H); IR (KBr) 3438, 1631 , 1529, 1449, 1198, 1058 cm"1; ESI EM m/z 391 [C23H26N402 + H]+; HPLC 96.3% (ABC), tR = 11.16 min. Análisis calculado para C23H26N402-CH3S03HO.1CH3?H-H20: C, 57.00; H, 6.43; N, 11.03. Enconírado: C, 57.17; H, 6.49; N, 10.92.

PREPARACIÓN 39 3-f4-f2-(2,3-Dihidro-1H-isoindol-5-il)-etill-piperazin-1-¡l>-benzord1isotiazol Se disolvió la base libre del ejemplo 74, 1-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-1 ,3-dih¡dro-isoindoI-2-¡l}-efanona (6.6 g, 1.60 mmol), en 630 ml de EtOH y 630 ml de HCl conc. y se mantuvo a reflujo durante 77 h. Una vez compleíada la reacción, se eliminó el solveníe para proporcionar el compuesto del fííulo (7.4 g) en forma de un sólido marrón claro, p.f.: 112-121°C. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8.12-7.93 (dd, 2H), 7.60-7.40 (m, 5H), 4.60 (d, 4H), 4.20 (d, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.62-3.40 (m, 6H), 3:30-3.20 (m, 2H). EM m/z 365 [M+1].

EJEMPLO 73 Ester metílico del ácido {5-f2-(4-benzo[dlisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-et¡n- 1,3-dihidroisoindol-2-il}-acético A una solución del compuesto del título de la preparación 39 (4.0 g, 0.91 mmol) en 200 ml de cloroformo se añadieron lentamente bromoacetaío de meíilo (1.67 g, 1.09 mmol) y írieíilamina (7.6 ml, 5.47 mmol). La mezcla de reacción se agiíó duraníe la noche a ía, se lavó con agua, se secó medianíe sulfaío sódico y se conceníró. El residuo bruío se sometió a una cromaíografía (gel de sílice, EíOAc/MeOH/Eí3N 98/1/1) para proporcionar el compuesío del íííulo (2.5 g, 63%) en forma de un aceiíe amarillo que se oscurece al aire. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.94-7.79 (dd, 2H), 7.50-7.32 (di, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 4.08 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 6H), 2.88-2.60 (m, 8H). EM m/z 437 [M+1].

EJEMPLO 74 Acido -f5-r2-(4-benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-et¡n-1,3- dihidroísoindol-2-ilr-acético Se íraíó una solución del compuesío del título del ejemplo 75 (2.5 g, 0.57 mmol) en THF/H20 (100/10 ml) con LiOH- H20 (0.36 g, 0.86 mmoi). La mezcla de reacción se agitó duraníe la noche a ía. El solveníe se eliminó a presión reducida. El producío bruío se diluyó con agua y se neuíralizó a pH = 7 con HCl 0.5 N. La solución se extrajo con DCM, se secó mediante sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto del fííulo (2.49 g) en forma de un sólido verde. El producío bruío aparece puro en el especíro de RMN pero presenía una pureza del 75% en el análisis por HPLC. El compuesío del íííulo se purificó adicionalmeníe por cromaíografía (gel de sílice, MeOH/CH2CI2/ácido acéíico 40/60/0.1). Se obíuvo un aceiíe amarillo que se oscurece rápidamente. En el análisis por HPLC presenía una pureza del 85%.

RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 7.95-7.79 (dd, 2H), 7.50-7.30 (di, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 4.70-4.50 (br s, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.62-3.58 (br s, 4H), 2.90-2.60 (m, 8H). EM m/z 423 [M+1].

EJEMPLO 75 2-{5- 2-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-ip-etin-1,3-dihidroisoindol-2» il}-1-f3-dimetilamino-pirrolidin-1-il1-etanona Se añadió goía a goía cloruro de oxalilo (0.42 g, 3.30 mmol) a una solución agiíada del compuesfo del íítulo del ejemplo 76 (0.70 g, 1.65 mmol) y DMF (2 gotas) en CH2CI2 (20 ml). La mezcla de reacción se agitó duraníe 3 h a ía. El solveníe se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en CH2CI2 (15 ml), que se añadió goía a goía a una solución agiíada de 3-(dimeíilamino)pirrolidina (0.28 g, 2.47 mmol) y írieíilamina (1.8 ml, 13.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta y se añadieron 100 ml de CH2CI2. La solución se lavó con agua, se secó mediante sulfaío sódico y se concenlró. El residuo bruío se sometió a una cromatografía (MeOH/CH2Cl2/Eí2N 2/98/0.5) para proporcionar el compuesío del iííulo (0.27 g, 31%) en forma de un aceiíe marrón claro, que se íraíó con 4 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éíer para proporcionar ei compuesío del título en forma de la sai clorhidrato. P.f. 181-188°C. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.90-11.50 (m, 3H), 8.10 (m, 2H), 7.60-7.23 (m, 5H), 4.90 (m, 2H), 4.60 (m, 4H), 4.10 (d, 2H), 4.00-3.00 (m, 15H), 2.72 (br s, 6H), 2.40-2.20 (m, 2H). EM m/z 519 [M+1]. Análisis calculado para C29H3sN6OS-3HCI-4H20: C, 49.75; H, 7.05; N, 12.00. Enconírado: C, 49.06; H, 6.32; N, 11.01.

EJEMPLO 76 2-{5-r2-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-et¡n-1,3-dihidroisoindol-2- il)-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-acetamida Se añadió gofa a goía cloruro de oxalilo (0.42 g, 3.30 mmol) a una solución agiíada del compuesío del íífulo del ejemplo 76 (0.70 g, 1.65 mmol) y DMF (2 gofas) en CH2CI2 (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta. Ei solvente se eliminó a presión reducida y ei residuo se suspendió en CH2CI2 (15 ml), que se añadió goía a goía a una solución agilada de amina (0.25 g, 2.47 mmol) y írietilamina (1.8 ml, 13.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta y se añadieron 100 ml de CH2CI2. La solución se lavó con agua, se secó medianíe sulfaío sódico y se conceníró. El residuo bruío se someíió a una cromaíografía (MeOH/CH2CI2/Eí2N 2/98/0.5) para proporcionar el compuesto del tííulo (0.28 g, 34%) en forma de un aceite marrón claro, que se írató con 4 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éter para proporcionar el compueslo del íítulo en forma de la sai clorhidrato. P.f. 152-160°C.

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.79 (br s, 1H), 11.35 (br s, 1 H), 10.86 (br s, 1 H), 8.15 (m, 2H), 7.62-7.28 (m, 5H), 5.00-4.30 (m, 10H), 4.10 (d, 2H), 3.80-3.10 (m, 11 H), 2.99 (s, 2H), 2.75 (d, 6H). EM m/z 507 [M+1]. Análisis calculado para C27H36N6OS-3HCI-5H20: C, 47.62; H, 7.28; N, 11.90. Enconírado: C, 47.28; H, 6.86; N, 11.06.

PREPARACIÓN 40 N-Cloroacetil-morfolina A una solución de cloruro de cloroaceíilo (2.0 ml, 2.5 mmol) en 20 ml de CH2CI2 se añadió leníameníe a -78°C una solución de morfoiina (2.2 ml, 5.0 mmol) en 20 ml de CH2CI2. La mezcla de reacción se caleníó a ía y se agitó duraníe 3 h. Se obíuvo una suspensión-solución blanca. El precipiíado blanco se eliminó por filíración. El filírado se lavó con HCl 1 N, se secó medianíe sulfaío sódico y se conceníró para proporcionar el compuesío del título (3.11 g, 78%) en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 4.12 (s, 2H), 3.74 (br s, 4H), 3.61 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H). EM m/z 164 [M+1].

EJEMPLO 77 2-f5-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-¡p-et¡n-1,3-dihidroisoindol-2- il )-1 -morfolin-4-il-etanona Una mezcla del compuesío del lííulo de la preparación 39 (0.40 g, 0.091 mmol), el compuesfo del íítulo de la preparación 40 (0.15 g, 0.092 mmol), carbonato potásico (0.38 g, 0.28 mmol) y yoduro sódico (0.15 g, 0.10 mmol) se suspendió en 40 mí de aceíoniírilo, se agiíó a reflujo duraníe ia noche, se enfrió a la, se eliminó el solveníe y se añadió agua. La mezcla se exírajo con CH2CI2, se secó medianíe sulfato sódico y se concentró. El residuo bruto se sometió a una cromatografía (MeOH/CH2CI2/ácido acético 3/97/0.1 ) para proporcionar el compuesto del título (0.27 g, 60%) en forma de un aceite amarillo claro que se oscurece rápidamente al aire. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.93-7.80 (dd, 2H), 7.50-7.37 (dt, 2H), 7.12-7.06 (m, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.71-3.58 (m, 14H), 2.90-2.65 (m, 8H). EM m/z 292 [M+1]. Análisis calculado para C27H33N502S-1.5H20: C, 62.52; H, 7.00; N, 13.50. Encontrado: C, 62.63; H, 6.48; N, 13.03.

EJEMPLO 78 Clorhidrato de 2-{5-f2-(4-benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etir)-1 ,3- dihidroisoindol-2-il}-N-(2-metoxietil)-acetamida Una mezcla del compuesío del fííulo de la preparación 39 (1.00 g, 2.28 mmol), 2-cloro-1-(meíoxieíilamino)-eíanona (0.34 g, 2.28 mmol), carbonato potásico (0.94 g, 6.84 mmol) y yoduro sódico (0.37 g, 2.50 mmol) se suspendió en 100 ml de acetoniírilo, se agiíó a reflujo duraníe la noche y se enfrió a ía. Se eliminó el solveníe y se añadió agua. La mezcla se exírajo con CH CI2, se secó mediante sulfato sódico y se conceníró. El residuo bruío se sometió a una cromatografía (MeOH/CH2Ci2 3/97) para proporcionar el compuesío del íííulo (0.53 g, 49%) en forma de un aceiíe amarillo claro, que se fraíó con 4 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éíer para proporcionar el compueslo del íííulo en forma de la sal clorhidraío. P.f. 149-154°C. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.70 (br s, 1 H), 11.40 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1 H), 8.13 (m, 2H), 7.62-7.20 ( , 5H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.50 (br s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.65-3.43 (m, 4H), 3.46-3.05 (m, 13H). EM m/z 480 [M+1]. Análisis calculado para C26H33N502S-2HCI-2H20: C, 53.06; H, 6.68; N, 11.90. Encontrado: C, 53.01; H, 5.80; N, 11.34.

PREPARACIÓN 41 Ester metílico del ácido morfolin-4-il-acético Se añadió bromoacetato de metilo (1.86 ml, 19.6 mmol) a una solución de morfolina (5.46 ml, 39.2 mmol) y íriefiiamina (1.71 ml, 19.6 mmol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agiíó duraníe 5 h a ía. El solveníe se eliminó a presión reducida. Se añadió una solución de bicarbonato sódico. La mezcla se exírajo con ElOAc, se secó medianíe sulfato sódico y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2.7 g, 87%) en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 3.75 (t, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.58 (í, 4H). EM m/z 160 [M+1].

PREPARACIÓN 42 Sal de litio del ácido morfolin-4-il-acético Se agitó duraníe la noche a ía una mezcla de ésíer meíílico del ácido morfolin-4-il-acéíico (2.7 g, 16.9 mmol) e hidróxido de litio (1.06 g, 2.54 mmol) en THF (100 ml) y agua (10 ml). Se obtuvo una solución amarilla clara.

El solvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del tííulo (3.6 g, cuaní.) en forma de la sal de liíio. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 3.62 (í, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.62 (t, H). EM m/z 146 [M+1j.

EJEMPLO 79 1-(5-f2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-in-etill-1.3-dihidroisoindol-2- il}-2-morfolin-4-il-etanona Se agiíó duranfe la noche a ía y bajo argón una mezcla del compuesío del título de la preparación 39, dicloruro de 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-¡soindol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazol (0.50 g, 1.14 mmol), el producto de la preparación 42 (0.30 g, 1.37 mmol), HBTU (0.86 g, 2.28 mmol), HOBt (0.31 g, 2.28 mmol) y diisopropiletilamina (1.0 ml, 6.84 mmoi) en 7 ml de DMF y se añadieron 200 ml de EtOAc. La solución se lavó con agua (4 x 100 ml). La capa orgánica se concentró. El residuo bruto se sometió a una cromatografía (MeOH/CH2CI2/EíOAc/Eí3N 1/20/20/0.1) para proporcionar el compuesto del íííulo (0.12 g, 23%) en forma de un aceife amarillo claro, que se írató con 4 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éter para proporcionar el compuesto del tííulo en forma de la sal clorhidraío. P.f. 183-187°C. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.42 (br s, 1 H), 10.42 (br s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 4.83-4.70 (dd, 4H), 4.39 (br s, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.00-3.15 (m, 18H). EM m/z 492 [M+1]. Análisis calculado para C27H33N502S-2HCI-3H20: C, 52.42; H, 6.68; N, 11.32. Encontrado: C, 52.84; H, 6.36; N, 10.96.

EJEMPLO 80 Clorhidrato de 3- 4-r2-(2-metanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-in-etip- piperazin-1-il>-benzord1isotiazol Se disolvieron a 0°C 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazol (0.55 g, 1.25 mmol) y trietilamina (0.35 ml, 2.50 mmol) en 10 ml de CH2CI2. Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0.17 g, 1.50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta, se agitó durante 2 h y se añadieron 50 ml de CH2CI2. La solución se lavó con agua, se secó mediante sulfato sódico y se concentró. El residuo bruto se sometió a una cromatografía (MeOH/CH2CI2 2/98) para proporcionar el compuesto del título (0.32 g, 58%) en forma de un aceite amarillo claro, que se írató con 5 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éter para proporcionar el compuesto del íííulo en forma de la sal clorhidrato. P.f. 179°C (desc.). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.00 (br s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.62 (dt, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.60 (br s, 4H), 4.10 (d, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.59-3.10 (m, 8H), 2.98 (s, 3H). EM m/z 443 [M+1]. Análisis calculado para C22H26N402S2-HCI: C, 55.16; H, 5.68; N, 11.69. Encontrado: C, 54.52; H, 5.43; N, 11.13.

EJEMPLO 81 1 -{5-r3-(4-Benzordlisotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil? 1 ,3-dihidroisoindol- 2-il}-etanona A. 2,3-Dihidro-IH-isoindol Número de regisíro Beilsíein 111921 ; número de regisíro CAS 96-12-8.

B. 1-(1 ,3-Dihidroisoindol-2-il)-eíanona Número de regislro Beilsíein 131840; número de regisíro CAS 18913-38-7.

C. 1 -(2-Acef il-2,3-dihidro-1 H-isoindoi-5-il)-3-cloro-propan-1 -ona Se añadieron CS2 anhidro (15 ml) y cloruro de cloropropionilo (0.81 ml, 9.4 mmol) a una mezcla agilada (agitador mecánico) del producto de la eíapa B (1.00 g, 6.20 mmol) y AICI3 (3.3 g, 4.0 mmol) bajo N2. La mezcla se caleníó a reflujo duraníe 3 h y después se dejó enfriar para proporcionar un aceite oscuro con muy poco CS2 residual cubriéndolo debido a su evaporación/escape. Se añadió un poco de hielo al aceite agilado para íemplar el exceso de reacíivo. Tras agiíar duraníe 5 min se añadió- HCl 6 M (25 ml). Tras agifar duraníe 1 h, el precipiíado sólido se recogió por filíración con succión, se lavó con agua y después se secó al vacío a 55°C duraníe 15 h para proporcionar el compuesto del fítulo (1.29 g, 83%) en forma de un sólido pardo: ESI EM m/z 251 [M+1]; HPLC (méíodo A) 98.5% (ABC), íR = 13.27 min.

D. 1-(2-Acetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-3-(4-benzord1isotiazol- 3-il-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona Se agiíó duraníe 20 h a 25°C una mezcla (suspensión) de 1-(2-acetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ii)-3-cloro-propan-1-ona (2.14 g, 8.84 mmol), clorhidrato de 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol (2.49 g, 9.72 mmol), K2C03 (3.63 g, 26.3 mmol) y Nal (1.40 g, 9.34 mmol) en CH3CN anhidro (90 ml) bajo N2 y después se eliminó el solveníe al vacío. El residuo se suspendió en H20 y después se exírajo dos veces con EíOAc, a pesar de lo cual permaneció un sólido sin disolver en ia fase acuosa. El sólido se recogió por filíración con succión, se lavó y se íriíuró con H 0 y después se secó a 50°C duraníe 3 d en un horno de vacío para proporcionar el producío del íífulo (2.74 g, 71 %) en forma de un sólido amorfo de color marrón claro. ESI EM m/z 435 [M+1].

E. 1 -{5-[3-(4-Benzo[djisof iazol-3-il-piperazin-1 -il)-1 -hidroxipropil]-1 ,3-dihidroisoindol-2-ilVeíanona Se añadió a 0°C borohidruro sódico (0.20 g, 5.3 mmol) a una solución agitada del producto de la etapa D (2.69 g, 6.35 mmol) en MeOH/CHCI3 1 :1 (130 ml). La mezcla se dejó calentar durante la noche a ta bajo agilación. Los solveníes se eliminaron al vacío y ei residuo se repartió entre CHCi3 (200 mi) y H20 (100 ml). La fase acuosa se reextrajo con CHCI3 (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI safurado (50 ml), se secaron medianíe Na S04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar el producto del tííulo (2.7 g) en forma de un sólido de color marrón claro: ESI EM m/z 437 [M+1].

F. 1 -{5-[3-(4-Benzo[d1isoíiazol-3-il-piperazin-1 -il)-1 -cloro-propill-1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-eíanona Se añadió a 0°C y bajo N2 cloruro de metanosulfonilo (0.80 ml, 10 mmol) a una solución agitada del producto de la etapa E (2.7 g, 6.35 mmol) y írieíilamina (2.0 ml, 14 mmoi) en CH2CI2 anhidro (200 ml). Tras agiíar duraníe 10 min se retiró el baño de agua helada. Tras agitar durante 2 h, el análisis por TLC indicó que no quedaba material de partida. La solución se lavó dos veces con H20 y una vez con NaCI saturado, se secó mediante Na2S04, se filtró y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar el producío del íííulo (2.75 g) en forma de un sólido de color marrón claro: ESI EM m/z 455 [M+1].

G. 1-(5-r3-(4-Benzo[dlisotiazol-3-il-piperazin-1-ii)-propip-1 ,3-dihidroisoindol-2-il}-eíanona Una solución agifada del producto de la etapa F (2.74 g, 6.21 mmol) y Bu3SnH (2.5 ml, 9.3 mmol) en tolueno anhidro (170 ml) se desgasificó burbujeando argón a través de la solución durante 30 min. Se añadió AIBN (0.15 g, 0.91 mmol), y el matraz se calentó durante 1 h con un baño de aceite precaleníado a 80°C. Tras enfriarse se añadió H20 (10 ml). Tras agiíar duraníe 20 min se eliminaron los solveníes al vacío. El residuo se disolvió en CHCI3 (250 ml), después se lavó con H20 (100 ml) y NaCI saíurado (50 ml), se secó medianíe Na2S04, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (100 g), MeOH/Et3N/CHCI3 1 :1 :98) para proporcionar la base libre del compuesío del título (2.1 g, 87%) en forma de un sólido de color marrón claro: ESI EM m/z 421 [M+1].

H. 3-{4-r3-(2,3-Dihidro-1 H-isoindol-5-il)-propill-piperazin-1-il)-benzofdVisofiazol El producío de la eíapa G (6.6 g, 1.60 mmol) se disolvió en 630 mi de EíOH y 630 ml de HCl conc. y se maníuvo a reflujo duraníe 77 h. Una vez compleíada la reacción, se eliminó el solvente para proporcionar 3-{4-[3- (2,3-d¡hidro-1 H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isoíiazol (7.4 g) en forma de un sólido de color marrón claro. EM m/z 379 [M+1]. l 1 -(5-[3-(4-Benzo[d1isoíiazol-3-il-piperazin-1 -il)-propill-1.3-dihidroisoindol-2-il)-etanona Se añadió a ía anhídrido acético (0.62 ml, 6.6 mmol) a una solución que contenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1H-isoindoi-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazol (1.0 g, 2.6 mmoi), írieíilamina (1.62 ml, 11.6 mmol), 4-dimeíilaminopiridina (0.08 g, 0.65 mmol) y dicloromeíano anhidro (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. La solución resultaníe se lavó con NaHC03, se secó mediante Na2S0 y se evaporó. El residuo así obtenido se purificó mediante una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 12 cm) usando una mezcla de solventes formada por acetato de etilo:metanol:ácido acético (88:10:2) como eluyeníe para obtener el producío amino aceíilado. El producío se disolvió en 40 ml de acefaío de eíilo anhidro al que se añadió bajo agitación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éter (5.0 ml, 5 mmol). Se obíuvo un precipiíado blanco de ia sal cloruro de hidrógeno, el cual se recogió por filtración, se lavó con éter (2 x 10 ml) y se secó al vacío. Rendimienío: 0.884 g, 73.2%. P.f. 130.0-133.0°C. HPLC: Pureza 98.10% (tiempo de retención: 9.918 min; fase móvil: gradieníe de 0.1 % H3P04/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.9 (br s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.48 (í, 1H), 7.36 (f, 1H), 7.21 (t, 1 H), 7.14 (m, 2H), 4.79 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (l, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (í, 2H). ESI-EM m/z 420.58 (C24H28N4OS + 1 )0 Análisis calculado para C24H28N4OS-HCI: C, 63.07; H, 6.40; N, 12.26. Enconirado: C, 63.03; H, 6.51 ; N, 12.08.

EJEMPLO 82 Acido (5-f3-(4-benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-ip-propi|-|-1,3-dihidro- isoindol-2-ilr-acético Etapa A: Se añadió a ta bromoacetaío de meíilo (0.28 ml, 2.9 mmol) a una suspensión que coníenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isoíiazol (1.0 g, 2.6 mmoi), carbonato potásico (0.44 g, 3.2 mmol) y acetonitrilo anhidro (50 ml) y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se distribuyó eníre cloroformo (50 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó medianíe Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó medianíe una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 18 cm) usando una mezcla de solventes formada por metanokaceíaío de eíilo (1.5:98.5) como eluyeníe para obíener el ésíer meíílico del ácido {5-[3-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-acélico puro. Rendimiento: 0.12 g, 10.08%. Usando trieíilamina como base, el rendimiento aumentó al 67.8%. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (í, 1 H), 7.36 (í, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 4.09 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (s, -3H), 3.56 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.44 (í, 2H), 1.85 (m, 2H). ES-EM m/z 451.08 (C25H30N4O2S + 1)0 Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidraío (0.1 g, 2.4 mmol) a una solución que contenía éster meíílico del ácido {5-[3-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-acético (0.6 g, 1.3 mmol), tefrahidrofurano (30 ml) y agua (4 ml) y se agiíó duraníe la noche. La solución se evaporó hasía la sequedad, el residuo se disolvió en 3 ml de agua y el pH se ajustó a 6 usando HCl 1 M. La solución resultante se evaporó hasta la sequedad y se lavó con éíer (2 x 10 ml) y íetrahidrofurano (2 x 10 ml). Puesto que los resulíados del análisis elemeníal no eran satisfactorios, el producto se purificó adicionalmente usando una columna HP20 Diaion (producto de Supelco). El producío impuro se íraíó con 1 ml de írieíilamina y después se cargó en la columna HP20. Tras lavar la columna con metanol:agua (1:1 ), la elución con acetonitrilo proporcionó fracciones que contenían el producto puro, las cuales se evaporaron y se secaron al vacío. Rendimiento: 0.44 g, 72.7%. P.f. 78.0-80.0°C. HPLC: Pureza 94.45% (tiempo de reíención: 11.601 min; fase móvil: gradieníe de 0.1% H3P04/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.46 (í, 1 H), 7.37 (i, 1 H), 7.13 (m, 2H), 7.07 (s, 1 H), 4.58 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). ES-EM m/z 437.09 (C24H28N402S + 1 )+. Análisis calculado para C24H28N4O2S-0.5Eí3N-H2O: C, 64.19; H, 7.50; N, 12.48. Encontrado: C, 65.26; H, 6.94; N, 12.41.

EJEMPLO 83 1 -{5-f3-(4-Benzof d-)isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-propii]-1 ,3-dihidro-iso?ndol- 2-il}-2-dimetilamino-etanona Se añadió a ía cloruro de cloroaceíilo (0.15 ml, 1.9 mmol) a una solución que contenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isoliazol (0.5 g, 1.1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.014 g, 0.01 mmol), írietilamina (0.7 ml, 5.0 mmol) y diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agiíó duraníe la noche a ía y después se examinó una alícuoía por RMN, que indicó la ausencia de maíerial de partida y la formación de 1-{5-[3-(4-benzo[d]isoíiazoi-3-il-piperazin-1-il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-¡I}-2-cloro-elanona. La solución resulíaníe se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó medianie Na2S04 y se evaporó para obíener 1-{5-[3-(4-benzo[djisoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-propiI]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-eíanona bruta. Ésta se disolvió en aceíonitrilo (50 ml), se le añadieron a ta dimetilamina (1.11 ml de una solución 2 M en MeOH, 2.2 mmol), carbonato potásico (0.18 g, 1.3 mmol) y bromuro sódico (0.028 g, 0.30 mmol) y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se filtró y el precipitado se lavó con cloroformo. El filtrado se evaporó y el residuo obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 12 cm) usando una mezcla de solventes formada por trietilamina:acetato de etilo:metanol (1 :94:5) como eluyente para obtener el compuesto del título. El producto se disolvió en 5 ml de dietiléter anhidro y se le añadió bajo agitación una solución de cloruro de hidrógeno L M en éíer (2.0 ml, 2.0 mmol). Se obtuvo un precipitado blanco de la sai cloruro de hidrógeno, el cual se recogió por filtración, se lavó con éter (3 x 15 ml) y se secó al vacío. Rendimiento: 0.40 g, 66.9%. P.f. 90.0°C, se vuelve marrón. HPLC: Pureza 97.59% (íiempo de reíención: 11.683 min; fase móvil: gradiente de 0.1 % H3P?4/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (br s, 1 H), 10.02 (br s, 1 H), 8.12 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.32 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 4.81 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.11 (m, 2H). ES-EM m/z 464.18 (C26H33N5OS + 1 )0 Análisis calculado para C26H33N5OS-2HCI-H20: C, 56.31 ; H, 6.72; N, 12.63. Encontrado: C, 56.25; H, 6.70; N, 12.32.

EJEMPLO 84 1-{5-[3-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propill-1,3-dihidro-isoindol- 2-il)-2-piperidin-1 -il-etanona Se añadió a ta cloruro de cloroaceíilo (0.15 ml, 1.9 mmol) a una solución que contenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazol (0.6 g, 1.6 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.020 g, 0.02 mmol), trietilamina (0.97 ml, 6.9 mmol) y acetonitrilo (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y después se examinó una alícuota por RMN, que indicó la ausencia de material de partida y la formación de 1-{5-[3- (4-benzo[djisotiazoi-3-il-piperazin-1-il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindoi-2-il}-2-cloro-etanona. Se evaporó el solvente para proporcionar un aceite, el cual se diluyó con 50 ml de cloroformo, se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó mediante Na2S0 y se evaporó para obtener 1-{5-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-ii-piperazin-1-il)-propil]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-etanona bruta. Ésta se disolvió en acetonitrilo (50 ml), se le añadieron a ta piperidina (0.33 ml, 3.3 mmol), carbonato potásico (0.26 g, 1.9 mmol) y bromuro sódico (0.040 g, 0.39 mmol) y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se filtró y el precipitado se lavó con cloroformo. El filtrado se evaporó y el residuo obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 12 cm) usando una mezcla de solventes formada por tr¡eti!amina:acefaío de efilo:metanol (1 :93:6) como eluyente para obtener el compuesío del íííulo. El produelo se disolvió en 5 ml de aceíato de etilo anhidro y se le añadió bajo agitación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éter (2.1 ml, 2.1 mmol). Se obtuvo un precipiíado blanco de la sal de cloruro de hidrógeno, el cual se recogió por filtración, se lavó con éter (3 x 15 ml) y se secó al vacío. Rendimiento: 0.39 g, 43.6%. P.f. 98.0°C, se vuelve marrón. HPLC: Pureza 94.40% (tiempo de retención: 11.987 min; fase móvil: gradiente de 0.1% HsPO^MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO) d 11.58 (br s, 1 H), 9.78 (br s, 1 H), 8.12 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (m, 1 H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (m, 1 H), 4.83 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.70 (br s, 2H), 2.11 (br s, 2H), 1.81 (br s, 2H), 1.68 (br s, 2H). ES-EM m/z 504.17 (C29H37N5OS + 1)0 Análisis calculado para C29H37N5OS-2HCl 0.5H2O: C, 59.47; H, 6.90; N, 11.96. Encontrado: C, 59.64; H, 6.89; N, 11.49.

EJEMPLO 85 1-/5-r3-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propin-1,3-dihidro-isoindol- 2-il}-2-morfolin-4-il-etanona Se añadió a ta cloruro de cloroacetilo (0.14 ml, 1.7 mmol) a una solución que contenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazol (0.6 g, 1.6 mmol), carbonato potásico (0.26 g, 1.9 mmol), 4-dimetiiaminopiridina (0.050 g, 0.04 mmol) y acetonitrilo (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y después se examinó una alícuota por RMN, que indicó la ausencia de material de partida y la formación del compuesto 1 -{5-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-etanona. En el mismo recipiente se añadieron a ta morfolina (0.28 ml, 3.2 mmol), carbonato potásico (0.4 g, 2.9 mmol) y bromuro sódico (0.048 g, 0.47 mmol) y se agitó durante la noche. La suspensión resultaníe se diluyó con 100 ml de cloroformo, se lavó con salmuera, se secó medianíe Na2SO y se evaporó. El residuo así obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2,5 x 14 cm) usando una mezcla de solveníes formada por acéfalo de elilo:metanol:ácido acético (88:10:2) como eluyente para obtener el compuesto del título. El producto se disolvió en 20 ml de acetato de etilo anhidro y se le añadió bajo agitación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éter (5.0 ml, 5 mmol). Se obtuvo un precipitado blanco de la sal cloruro de hidrógeno, el cual se recogió por filtración, se lavó con éter (2 x 10 ml) y se secó ai vacío. Rendimiento: 0.66 g, 71.9%. P.f. 179.0-183.0°C. HPLC: Pureza 94.29% (tiempo de retención: 11.665 min; fase móvil: gradiente de 0.1% HsPO^MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.58 (br s, 1 H), 10.58 (br s, 1 H), 8.12 (m, 2H), 7.62 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.30 (m, 3H), 4.83 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.11 (m, 2H). ES-EM m/z 379.08 (C28H35N502S + 1 )+. Análisis calculado para C28H35N502S-2HCI: C, 58.12; H, 6.45; N, 12.10. Encontrado: C, 58.18; H, 6.51 ; N, 11.84.

EJEMPLO 86 1-{5-r3-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil1-1.3-dihidro-isoindol- 2-il)-2-f(2-dimetilaminoetil)-metilamino]-etanona Se añadió a ta cloruro de cloroaceíilo (0.23 ml, 2.9 mmoi) a una solución que contenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazol (1.0 g, 2.2 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.010 g, 0.002 mmol), trieíilamina (1.4 ml, 9.9 mmol) y dicloromefano (50 ml). La mezcla de reacción se agiíó durante la noche a ta y después se examinó una alícuota por RMN, que indicó la ausencia de maierial de partida y la formación de 1-{5-[3-(4-benzo[djisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-etanona. La solución resultante se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó mediante Na2S0 y se evaporó para obtener 1-{5-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propii]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-etanona bruta.

Aproximadamente la mitad de la 1-{5-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-etanona bruta se disolvió en acetonitrilo (50 ml), se le añadieron a ta N,N,N-trimetiletilendiamina (0.29 ml, 2.2 mmol), carbonato potásico (0.18 g, 1.3 mmol) y bromuro sódico (0.028 g, 0.27 mmol) y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se filtró y el precipitado se lavó con cloroformo (2 x 10 ml). El filtrado se evaporó y el residuo obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 11 cm) usando una mezcla de solventes formada por trietilamina:acetato de etilo:metanol (1 :94:5) como eluyente para obtener el compuesto del íííulo bruto. El producío se disolvió en 5 ml de aceíato de etilo anhidro y se le añadió bajo agiíación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éíer (4.4 ml, 4.4 mmol). Se obíuvo un precipiíado blanco de la sal cloruro de hidrógeno, el cual se recogió por filtración, se lavó con éter (2 x 10 ml) y se secó al vacío. Rendimiento: 0.33 g, 42.9%. P.f. 85.1-87.3°C. HPLC: Pureza 95.42% (tiempo de retención: 11.097 min; fase móvil: gradiente de 0.1 % H3P?4/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.64 (br s, 1 H), 11.16 (br s, 1 H), 8.14 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 4.84 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.49 (br s, 2H), 4.21 (br s, 4H), 4.05 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.70 (br s, 2H), 2.11 (br s, 2H). ES-EM m/z 521.26 (C2gH4oN6OS + 1)0 Análisis calculado para C2gH40N5OS-4HCI-H2O: C, 50.88; H, 6.77; N, 12.28. Enconírado: C, 50.50; H, 7.17; N, 11.67.

EJEMPLO 87 1-{5-f3-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propin-1 ,3-dihidro-isoindol- 2-i'V2-dietilamino-etanona Se añadió a ía cloruro de cloroaceíilo (0.23 ml, 2.9 mmol) a una solución que coníenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-propíl]-píperazin-1-ii}-benzo[d]isoíiazol (1.0 g, 2.2 mmol), 4-dimeíilaminopiridina (0.010 g, 0.002 mmol), írietilamina (1.4 ml, 9.9 mmol) y dicloromeíano (50 ml). La mezcla de reacción se agiíó duraníe la noche a ía y después se examinó una alícuota por RMN, que indicó la ausencia de material de partida y la formación de 1-{5-[3-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-eíanona. La solución resulíaníe se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó medianíe Na2S0 y se evaporó para obíener 1-{5-[3-(4-benzo[d]isoliazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-eíanona bruía.

Aproximadamente la miíad de la 1-{5-[3-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1- il)-propil]-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-eíanona bruía se disolvió en acetoniírilo (50 ml), se le añadieron a ía dieíilamina (0.6 ml, 5.7 mmol), carbonaío pofásico (0.18 g, 1.3 mmol) y bromuro sódico (0.025 g, 0.28 mmol) y se agitó duraníe la noche. La suspensión resulíaníe se filíró y el precipiíado se lavó con cloroformo (2 x 10 ml). El filtrado se evaporó y el residuo obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 11 cm) usando una mezcla de solventes formada por trieíilamina:acetaío de eíiio:meíanol (1:93:6) como eluyeníe para obíener el compuesío del fííulo. El producto se disolvió en 5 ml de dietiléter anhidro y se le añadió bajo agitación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éter (3.3 mi, 3.3 mmol). Se obtuvo un precipiíado blanco de la sal cloruro de hidrógeno, el cual se recogió por filtración, se lavó con éter (3 x 10 ml) y se secó al vacío. Rendimiento: 0.40 g, 58.3%. P.f. 90.0°C, se vuelve ceroso. HPLC: Pureza 95.82% (tiempo de retención: 11.936 min; fase móvil: gradieníe de 0.1 % H3P04/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.76 (br s, 1 H), 9.66 (br s, 1 H), 8.18 (m, 2H), 7.66 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.31 (m, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.18 (br s, 2rH), 1.29 (m, 6H). ES-EM m/z 492.22 (C28H37N5OS. +- 1 )+. Análisis calculado para C28H37N5OS-3HCI H20: C, 54.32; H, 6.84; N, 11.31. Enconírado: C, 54.45; H, 7.25; N, 11.11 EJEMPLO 88 {5-f3-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-prop¡n-1,3-dihidro-isoindol-2- ilH3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-metanona Se añadió a ía cloruro de cloroaceíiio (0.14 ml, 1.7 mmol) a una solución que coníenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazoi (0.6 g, 1.6 mmoi), carbonato pofásico (0.26 g, 1.9 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.050 g, 0.04 mmol) y acetonitrilo (40 ml). La mezcla de reacción se agitó duraníe la noche a ía y después se examinó una alícuola por RMN, que indicó la presencia de material de partida. Por consiguiente, se añadió írieíilamina (1.0 ml, 7.2 mmol) y se agiíó duraníe una hora. Eníonces el maíerial de partida desapareció por compleío. La suspensión resulíanle se diluyó con 100 ml de cloroformo, se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó mediante Na2SO4 y se evaporó para obtener 1-{5-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-2-cloro-efanona bruía. Ésía se disolvió en aceíoniírilo (50 ml), se le añadieron a ía (S)-2-dimetilaminopirrolidina (0.36 g, 3.2 mmol), carbonato potásico (0.4 g, 2.9 mmol) y bromuro sódico (0.048 g, 0.47 mmol) y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se diluyó con 100 ml de cloroformo, se lavó con salmuera, se secó mediante Na2S04 y se evaporó. El residuo así obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 12 cm) usando una mezcla de solventes formada por cloroformo:metanol (88:12) como eluyente para obtener el compuesto del título. El producto se disolvió en 20 ml de íeírahidrofurano anhidro y se le añadió bajo agilación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éíer (6.8 ml, 6.8 mmol). Se obíuvo un precipifado blanco de la sal cloruro de hidrógeno, el cual se recogió por filíración, se lavó con éter (3 x 10 ml) y se secó al vacío. Rendimienío: 0.73 g, 68.8%. P.f. 166.0-170.0°C. HPLC: Pureza 94.60% (tiempo de retención: 11.032 min; fase móvil: gradieníe de 0.1 % H3P?4 MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.99 (br d, 1 H), 11.66 (br s, 1 H), 11.09 (br s, 1 H), 8.10 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H), 4.82 (br s, 2rH), 4.71 (br s, 2H), 4.57 (br m, 2H), 4.43 (br m, 4H), 4.04 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.79 (br s, 6H), 2.40 (br m, 1 H), 2.12 (m, 2H). ES-EM m/z 533.22 (C3oH4oN6OS + 1)0 Análisis calculado para C3oH4oN5OS-3HCM .5H20: C, 53.84; H, 6.94; N, 12.56. Encontrado: C, 53.84; H, 7.39; N, 11.85.

EJEMPLO 89 4-(Fluoro-fenil)-amida del ácido 5-f3-(4-benzordlisotiazol-3-il-piperazin-1- il)-propin-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico Se añadió a ta isocianato de 4-fluorofenilo (0.15 ml, 1.3 mmol) a una solución que contenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]-isotiazol (0.5 g, 1.1 mmol), írielilamina (0.46 ml, 3.3 mmol) y íeírahidrofurano (40 ml). La mezcla de reacción se agitó duraníe 2 h a ía y después se evaporó. El residuo se disolvió en 30 ml de dicloromeíano, se lavó con NaHC03l se secó mediante Na2S0 y se evaporó para obtener el producto bruto. La purificación en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 12 cm) usando una mezcla de solventes formada por trietilamina:acetato de etilo (1 :99) como eluyente proporcionó el compuesto del tífulo puro. El producto se disolvió en 5 ml de acetaío de etilo anhidro y se le añadió bajo agiíación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éíer (2.0 ml, 2.0 mmol). Se obíuvo un precipiíado blanco de la sal cloruro de hidrógeno, el cual se recogió por filíración, se lavó con éíer (3 x 15 ml) y se secó al vacío. Rendimienío: 0.46 g, 75.2%. P.f. 145.0-150.0°C. HPLC: Pureza 96.34% (íiempo de retención: 15.080 min; fase móvil: gradiente de 0.1% H3P04/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.71 (br s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.10 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.45 (m, 1 H), 7.30 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.02 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.12 (m, 2H). ES-EM m/z 516.20 (C29H3oFN5OS + 1)0 Análisis calculado para C29H3oFN5OS-HCI-0.5H20: C, 62.07; H, 5.76; N, 12.48. Encontrado: C, 61.83; H, 5.61 ; N, 12.23.

EJEMPLO 90 Ciclohexilamida del ácido 5-|~3-(4-benzoFd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)- propin-1,3-dihidro-isoindol-2-carbotiónico Se añadió a ta isoíiocianaío de ciciohexilo (0.31 ml, 2.2 mmol) a una solución que coníenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]-isoíiazol (0.5 g, 1.1 mmol), írietilamina (0.46 - ml, 3.3 mmol) y teírahidrofurano (40 ml). La mezcla de reacción se agiíó duranfe 2 h a ía y después se evaporó. El residuo se lavó con hexano para eliminar CyNCS. La purificación en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 10 cm) usando aceíafo de etilo como eluyente proporcionó el compuesto del tííulo puro en forma de un aceite, que se lavó con éter seco (2 x 10 ml) para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 0.35 g, 60.8%. P.f. 194.2-195.3°C. HPLC: Pureza 98.95% (íiempo de reíención: 16.571 min; fase móvil: gradiente de 0.1 % H3P?4/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (m, 1 H), 7.82 (m, 1H), 7.47 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.82 (b.s, 2H), 4.37 (m, 1 H), 3.58 (b.s, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.67 (b.s, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.24 (m, 2H). ES-EM m/z 520.20 (C29H37N5S2 + 1)0 Análisis calculado para C29H37N5S2: C, 67.01 ; H, 7.18; N, 13.47. Enconirado: C, 66.54; H, 7.00; N, 13.18.

EJEMPLO 91 Clorhidrato de 3-f4-f 3-(2-metanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)- propin-piperazin-1-il}-benzofd1isotiazol Se añadió a 5°C cloruro de meíanosulfonilo (0.16 ml, 2.2 mmol) a una solución que contenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]-isoíiazol (0.8 g, 1.8 mmol), írietilamina (4.0 ml, 28.7 mmol) y cloroformo anhidro (50 ml). Tras agitar durante 2 h a ta, la mezcla de reacción se lavó con NaHC03, se secó mediante Na2S0 y se evaporó para obtener el producto bruto. La purificación en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 12 cm) usando acetaío de etilo como eluyenle proporcionó el compueslo del íííulo puro. El producío se disolvió en 20 ml de íetrahidrofurano anhidro y se le añadió bajo agitación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éter (4.3 ml, 4.3 mmol). Se obtuvo un precipitado blanco de la sal cloruro de hidrógeno del compuesto del tííulo, el cual se recogió por filtración, se lavó con éter (3 x 6 ml) y se secó al vacío. Rendimiento: 0.79 g, 90.4%. P.f. 201.0-203.0°C. HPLC: Pureza 97.50% (íiempo de reíención: 14.072 min; fase móvil: gradiente de 0.1% H3P04/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.48 (br s, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.20 (m, 1H), 4.61 (s, 4H), 4.03 (d, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).

ES-EM m/z 457.06 (C23H28N402S2 + 1)0 Análisis calculado para C23H28N402S2-HCI-1.5H20: C, 53.12; H, 6.21 ; N, 10.78. Enconírado: C, 53.38; H, 5.61 ; N, 10.33.

EJEMPLO 92 Clorhidrato de 3-{4-f3-(2-bencenosulfonil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il')- propin-piperazin-1-il>-benzofd]isotiazol Se añadió a 5°C cloruro de bencenosulfonilo (0.14 ml, 1.06 mmol) a una solución que coníenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]-isot¡azol (0.4 g, 0.88 mmol), írielilamina (0.43 ml, 3.1 mmol) y diclorometano anhidro (40 ml). Tras agitar duraníe 2 h a ía, la mezcla de reacción se evaporó para obíener un residuo, que se lavó con hexano (3 x 10 ml) y se secó. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 12 cm) usando aceíaío de etilo como eluyente para obtener el compuesto del título puro. El producto se disolvió en 10 ml de acetaío de etilo anhidro y se le añadió bajo agitación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éter (2.0 ml, 2.0 mmol). Se obtuvo un precipitado blanco de la sal cloruro de hidrógeno del compuesto del tííulo, el cual se recogió por filíración, se lavó con éíer (3 x 5 ml) y se secó al vacío. Rendimienío: 0.286 g, 62.2%. P.f. 130.2- 133.9°C. HPLC: Pureza 96.92% (íiempo de reíención: 11.078 min; fase móvil: gradiente de 0.1 % H3P04/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.68 (br s, 1 H), 8.11 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.69 (m, 1 H), 7.65 (m, 3H), 7.59 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.19 (m, 2H), 4.55 (s, 4H), 4.05 (d, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). ES-EM m/z 519.23 (C28H3oN402S2 + 1 )0 Análisis calculado para C28H3oN402S2-HCI-H20: C, 58.67; H, 5.80; N, 9.77. Enconírado: C, 58.84; H, 5.54; N, 9.60.

EJEMPLO 93 Clorhidrato de {5-f3-(4-benzordlisotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propill-1 ,3- dihidro-isoindol-2-il}-fenil-metanona Se añadió a ía anhídrido benzoico (0.50 g, 2.2 mmol) a una solución que coníenía 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]-isoíiazol (0.4 g, 0.88 mmol), Irielilamina (0.43 ml, 3.1 mmol), 4-dimeíilaminopiridina (0.001 g, 0.008 mmol) y dicloromeíano anhidro (40 ml). La mezcla de reacción se agiíó duranle la noche a ía. La solución resultante se lavó con NaHCO3, se secó mediante Na2S04 y se evaporó. El residuo así obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (malla 230-400, 2.5 x 12 cm) usando una mezcla de solventes formada por acetaío de elilo:meíanoi (95:5) como eluyente para obtener el compueslo del íítulo. El producto se disolvió en 10 ml de aceíato de etilo anhidro y se le añadió bajo agiíación una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éíer (2.0 ml, 2.0 mmol). Se obíuvo un precipiíado blanco de la sa! cloruro de hidrógeno, el cual se recogió por filtración, se lavó con éter (2 x 6 ml) y se secó al vacío. Rendimiento: 0.342 g, 74.4%. P.f. 120.1-123.2°C. HPLC: Pureza 97.45% (tiempo de retención: 14.707 min; fase móvil: gradiente de 0.1 % H3P04/MeCN; columna: ACE_C18_5 µm_4.6 x 150 mm). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.27 (br s, 1 H), 8.13 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (m, 1 H), 7.19 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.86 (br s, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.08 (m, 2H). ES-EM m/z 482.65 (C29H30N4OS + 1)0 Análisis calculado para C29H3oN4OS-HCI-H20: C, 64.85; H, 6.19; N, 10.43. Encontrado: C, 64.39; H, 5.96; N, 10.07.

PREPARACIÓN 43 1-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona Se añadió anhídrido trifluoroacético (12.4 ml, 87.791 mmol) a una solución agitada de 1 ,2,3,4-teírahidroisoquinolina (10.0 ml, 79.886 mmol) en CH2CI2 anhidro (200 ml) y piridina (7.2 ml, 89.021 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se templó añadiendo lentamente una solución sat. de NaHCO3 (50 ml) y se transfirió a un embudo separado. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con salmuera (50 ml), se secó mediante Na2S0 anhidro y se concentró al vacío. El aceite amarillo resultante se eluyó a íravés de una columna de cromatografía instantánea (gel de sílice 60, malla 230-400, gradiente de 0-3% de MeOH en CH2CI2 en un plazo de 1 h) para proporcionar un aceiíe amarillo. Rendimienío: 17.1459 g (74.808. 94%). EM (APCl), (M+1 )+ = 230. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.22 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.78 (s, 1.3H), 4.73 (s, 0.7H), 3.88 (í, J = 6.0 Hz, 0.7H), 3.83 (m, 1.3H), 2.95 (c, J = 6.0 Hz, 2H).

PREPARACIÓN 44 1-f7-(2-Cloro-acetin-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-in-2,2.2-trifluoro-etanona Se añadió cloruro de cloroacetilo (7.0 ml, 87.515 mmol) a una solución agitada de 1-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ii)-2,2,2-trifiuoro-eíanona (16.7121 g, 72.915 mmoi) en CH2CI2 anhidro (182 ml). La reacción se caleníó a 40°C (baño de aceite). Se añadió lentamente y en porciones cloruro de aluminio (38.90 g, 291.735 mmol). El procedimiento era ligeramente exotérmico. Se conectó un condensador de reflujo y la reacción se calentó a reflujo. Al cabo de 2.5 h, la reacción se enfrió a temperaíura ambieníe, se vertió lentamente en un baño de hielo y se agitó vigorosamente. La mezcla se íransfirió a un embudo separado y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional. Las porciones orgánicas se combinaron y se extrajeron con una solución sai. de NaHC?3, se hicieron pasar a íravés de un separador de fases y después se concentraron ai vacío hasta obtener un sólido amarillo. El sólido se eluyó a íravés de una columna de cromaíografía instantánea (gel de sílice 60, malla 230-400, 2% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar un sólido amarillo impuro. El sólido se volvió a purificar mediante cromatografía insíaníánea en columna en las mismas condiciones y después se recrisíalizó en EíOAc/hexanos para proporcionar el producío puro en forma de un sólido amarillo. Rendimienío: 10.5912 g (34.648 mmol, 48%). EM (APCl), (M-1)" = 304. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.78 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.85 (s, 1.3H), 4.80 (s, 0.7H), 4.66 (d, J = 2.69 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.02 (m, 2H).

PREPARACIÓN 45 1-f7-(2-Cloroetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-in-2.2.2-trifluoro-etanona Se añadió en un íubo sellado frielilsilano (33.2 ml, 0.208 mol) a una solución agiíada de 1-[7-(2-cloroacef¡l)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2,2,2-írifluoro-efanona (10.5851 g, 34.628 mmol) en írifluoruro de boro eíerato (BF3- Eí20, 26.4 ml, 0.208 mol). El tubo se selló y después se colocó en un baño de aceite precalentado a 80°C. Al cabo de 4 h, la reacción se enfrió a temperaíura ambiente, se vertió en un baño de hielo y se exírajo con CH2Ci2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite pardo. El aceiíe se eluyó a íravés de una columna de cromatografía instaníánea (gel de sílice 60. malla 230-400, gradiente de 10-25% de EfOAc en hexanos en un plazo de 1 h) para proporcionar un aceife pardo. Rendimienío: 3.5199 g (12.067 mmol, 35%). EM (APCl), (M+1)+ = 292. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.09 (m, 2H), 6.99 (m, 1 H), 4.77 (s, 1.3H), 4.72 (s, 0.7H), 3.85 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.93 (m, 2H).

EJEMPLO 94 Metanosulfonato de 1-{7-f2-(4-benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etill- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-2,2,2-trifluoro-etanona En un reactor de microondas se dejó reaccionar a 175°C duranfe 0.5 h una mezcla de clorhidrato de 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol (0.4056 g, 1.417 mmol), 1 -[7-(2-cloroeíil)-3,4-dihidro-1 H-¡soquinolin-2-il]-2,2,2-írifluoro-efanona (0.3755 g, 1.287 mmol), carbonaío sódico anhidro (0.3019 g, 2.848 mmol) y yoduro poíásico (0.0259 g, 0.156 mmol) en aceíoniírilo (10 ml). La reacción se enfrió a temperalura ambiente. Se añadieron CH2Cl2 y H2O, y la solución se mezcló a conciencia y después se vertió en un separador de fases. La capa orgánica se conceníró al vacío para proporcionar un aceife. El aceite se eluyó a íravés de una columna de cromatografía insíanfánea (gel de sílice 60, malla 230-400, gradieníe de 30-100% de EíOAc en CH2CI2 en un plazo de 1 h) para proporcionar un sólido blanco ceroso/gomoso. Rendimienío: 0.4106 g (0.865 mmol, 67%). El sólido (0.405 g, 0.853 mmol) se suspendió en THF (8.5 ml) y se caleníó a 40°C. Se añadió ácido mefanosulfónico (55.5 µl, 0.855 mmol), y después de 5 min se dejó enfriar la reacción a temperaíura ambieníe. El produelo se dejó crislalizar durante la noche. Se añadieron hexanos a la mezcla de reacción, y el sólido se filtró y se lavó con hexanos. El sólido húmedo se secó a 50°C en un horno de vacío para proporcionar un sólido cristalino blanco/blanquecino en forma de la sal mesilato. Análisis calculado para C2 H25F3N4OS-CH403S: C, 52.62; H, 5.12; N, 9.82. Encontrado: C, 52.36; H, 4.98; N, 9.69. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 11.66 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.76 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.27 (m, 3H), 2.91 (m, 6H).

EJEMPLOS 95 Y 96 A. 1 ,2,3,4-Tetrahidroquinolina Número de registro Beilstein 116149; número de regisíro CAS 635-46-1.

B. (3,4-Dihidro-2H-quinolin-1 -il)(4-fluorofenil)-melanona Número de registro CAS 313276-23-2.

C. 2-Cloro-1 -[1 -(4-fluorobenzoil>1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il1-etanona Se añadieron sucesivamente bajo N2 disulfuro de carbono (100 ml) y cloruro de cloroacetilo (6.0 ml, 75 mmol) a una mezcla agitada mecánicamente del compuesto identificado en la etapa B (13 g bruto, 48 mmol teórico) y AICI3 (24 g, 180 mmol). La mezcla se caleníó a reflujo duraníe 3 h y después se dejó enfriar. Tras dejarla reposar durante la noche a ía, la fase superior líquida íranspareníe se decantó (mediante una pipeta) de ia fase inferior oleosa oscura. Se añadió con cuidado agua helada (250 ml) al aceite oscuro agitado. Después se añadió HCl 6 M (150 ml) a la mezcla agitada. Tras agitar duraníe 30 min, el sólido se recogió por filíración con succión y se lavó varias veces con H20. El sólido se secó duraníe 3 d a 50°C en un horno de vacío para proporcionar el compuesfo del íííulo (14.9 g, 93% respecío a la 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoiina) en forma de un sólido amorfo pardo: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.37-7.46 (m, 2H), 6.96-7.06 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (í, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H); ESI EM m/z 332 [C18H?5CIFN02 + H]+.

D. r6-(2-Cloroeíil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilK4-fluorofenil)-meíanona Se añadió bajo N2 írieíilsilano (7.0 ml, 44 mmol) en porciones y en un plazo de 10 min a una solución agiíada del producío de la eíapa C (5.03 g, 15.2 mmol) en ácido írifluoroacéíico (20 ml). La mezcla se calentó- a 50°C durante 17 h y después se dejó enfriar. La mezcla (una solución marrón oscura) se vertió en una mezcla agiíada de NaOH 1 M (300 ml) y hielo (100 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 1 h, periodo durante el cual el aceiíe oscuro se convirtió en un sólido pardo. La mezcla se exírajo con EíOAc (200 ml), que disolvió el sólido pardo. La fase orgánica se lavó con H20 (200 ml) y NaCI saturado (100 ml), se secó mediante Na2S0 , se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo (sólido pardo y aceite íransparente incoloro) se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (120 g), 10-40% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del tííulo (4.35 g, 90%) en forma de un sólido ceroso amarillo: RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.41 (m, 2H), 7.01 (br s, 1 H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.89 (f, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (í, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (í, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (i, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H); ESI EM m/z 318 [C18H17CIFNO + H]+.

E. -í6-r2-(4-Benzord1isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-et¡n-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -ilH4-fluorofenil)-metanona (97) Una mezcla agiíada del producío de la eíapa D (2.00 g, 6.29 mmol), clorhidraío de 3-piperazin-1-il-benzo[djisotiazol (9, 1.82 g, 7.12 mmol), K2C03 (2.34 g, 16.9 mmol) y Nal (1.00 g, 6.67 mmol) en CH3CN anhidro (60 ml) bajo N2 se calentó a reflujo durante 3 d, y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), después se lavó dos veces con H20 (300 ml) y una vez con NaCI saturado (100 ml), se secó medianíe Na2S0 , se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice (150 g), 40-60% EtOAc/hexanos con 1 % de Et3N) para proporcionar el compuesto del tííulo (2.75 g, 87%) en forma de una mezcla de un aceite pegajoso y un sólido. El producto se disolvió en EíOAc caliente (60 ml) y después se dejó enfriar bajo agiíación. AI cabo de 30 min se observó una pequeña caníidad de precipiíado. La mezcla se diluyó con hexanos (120 ml) en porciones y en un plazo de 2 h. Tras agilar oíra hora más, el precipiíado se recogió por filtración con succión, se lavó con hexanos y después se secó durante 3 d a 46°C y al vacío para proporcionar el compuesto del tííulo (1.71 g, 54%) en forma de un sólido amorfo blanco: P.f. 126-129°C; RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.47 (Id, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.02 (br s, 1 H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 6.60 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.89 (í, J = 6.5 Hz, 2H), 3.54-3.63 (m, 4H), 2.60-2.87 (m, 10H), 2.05 (p, J = 6.6 Hz, 2H); IR (ATR) 2947, 2835, 1634, 1600, 1504, 1374, 1271. 1227 cm"1; ESI EM m/z 501 [C29H29FN4OS + H]+; HPLC >99% (ABC), íR = 14.77 min. Análisis calculado para C29H29FN4OS: C, 69.57; H, 5.84; N, 11.19. Enconirado: C, 69.36; H, 5.86; N, 11.03.

F. {6-[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-¡l-piperazin-1-¡l)-etip-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il)-(4-fluorofenil)-metanona (98) Una mezcla agiíada del produelo de la eíapa E (2.30 g, 7.24 mmol), clorhidrato de 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol (2.03 g, 8.47 mmol), K2C03 (2.66 g, 19.2' mmol) y Nal (1.24 g, 8.27 mmol) en CH3CN anhidro (75 ml) bajo N2 se calentó a reflujo durante 3 d y después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml) y después se lavó dos veces con H20 (300 ml). La fase orgánica se diluyó con más EtOAc (200 mi) para disolver algunas partículas sólidas y después se lavó con NaCI saturado (100tnl), se secó mediante Na2S0 , se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en MeOH/EtOAc al 10% caliente (220 ml) y después se dejó enfriar bajo agitación. No se formó ningún precipitado tras agitar durante 4 h. La mezcla se diluyó con hexanos (200 ml) en porciones a lo largo, de las siguientes 2 h para promover la precipitación dei producto. Tras agitar durante la noche, el precipitado se recogió por filtración con succión, se lavó con hexanos/EtOAc al 50% y después con hexanos y a coníinuación se secó duraníe 20 h a 49°C y al vacío para proporcionar el compuesío del íííulo (1.65 g, 47%) en forma de un sólido amorfo blanco: P.f. 170-172°C; RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.01 (br s, 1 H), 6.96 (t, J =8.7 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 6.60 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.89 (í, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58-3.65 (m, 4H), 2.58-2.86 (m, 10H), 2.05 (p, J = 6.5 Hz, 2H); IR (ATR) 1630, 1602, 1527, 1498, 1445, 1385, 1230 cm'1; ESI EM m/z 485 [C29H29FN402 + H]+; HPLC 98.8% (ABC), íR = 14.16 min. Análisis calculado para C29H29FN402: C, 71.88; H, 6.03; N, 11.56. Enconírado: C, 71.75; H, 6.08; N, 11.38.

PREPARACIÓN 46 1-(4-Fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona Un maíraz de 10 ml equipado con una barra de agiíación magnética se cargó con 4-fluoro-1 H-indol (1.0 g, 7.4 mmol). El sólido se disolvió en ácido acético glacial (10 ml). Se añadió cianoborohidruro sódico (932 mg, 14.8 mmol) en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente mientras se moniíoreaba por TLC. Al cabo de 72 horas, la reacción se íempló añadiendo goía a gofa H20, y el pH se ajustó a -8 con NaOH 1 N. La capa acuosa se exírajo con CH2CI2 (3x). Los exíractos orgánicos se combinaron, se secaron mediante MgS0 , se filíraron y se conceníraron al vacío. Se obíuvo un aceiíe amarillo que pesaba 1.14 g. El aceite amarillo se disolvió en THF (50 ml). Se añadió írieíilamina (1.7 ml, 12.5 mmol) bajo agitación y seguidamente cloruro de acetilo (688 µl, 9.9 mmol). La reacción se agitó durante la noche por 15 horas y después se templó añadiendo gota a goía H20. La fase acuosa se exírajo con CH2CI2 (3x), y los exfractos orgánicos reunidos se secaron medianíe MgS0 , se filfraron y se conceníraron al vacío para proporcionar 1.58 g de un sólido amarillo claro. El sólido amarillo se recrisfalizó en 2-propanol para proporcionar 1-(4-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-ii)-etanona en forma de agujas crisíalinas blancas que pesaban 858 mg (65%, 2 eíapas).

PREPARACIÓN 47 1-(1-Acetil-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-cloro-etanona Un maíraz de 50 ml se equipó con una barra de agiíación magnética y se cargó con 1-(4-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (358 mg, 2.0 mmol) y cloruro de aluminio (400 mg, 3 mmol). El maíraz se dotó de un borboteador de nilrógeno, se purgó con gas nitrógeno y se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (242 µl, 3.0 mmol) a la solución agitada y la reacción se dejó calentar gradualmente a temperalura ambiente. La reacción se agitó a ta durante dos horas y después se proveyó de un condensador y se calentó a reflujo. Al cabo de otras dos horas más, se añadieron 1.5 equivalentes adicionales de AICI3 (400 mg) y la reacción se agitó a reflujo durante la noche. Cuando según la TLC hubo desaparecido todo el material de partida, la reacción se templó añadiendo goía a gota H20. El contenido del matraz se extrajo con CH2CI2 (3x) y los exíracíos orgánicos combinados se secaron medianíe MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 368 mg de un sólido pardo que demostró ser el producto deseado (66%).

PREPARACIÓN 48 1-f5-(2-Cloroetip-4-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-in-etanona Un matraz de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1-(1-aceíil-4-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-cloro-eíanona (368 mg, 1.44 mmol) y el contenido se disolvió en ácido írifluoroacéíico (3.2 ml). El maíraz se dotó de un íabique de caucho y se purgó con gas nitrógeno. Tras añadir gota a goía triefilsilano (690 µl, 4.32 mmol), la reacción se caleníó a 50°C en un baño de aceiíe. Se continuó agiíando duraníe 4 horas y, íranscurrido esíe tiempo, ya no era visible material de partida según la TLC. El contenido del maíraz se vertió en un embudo separado que coníenía agua y se exlrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos se secaron mediante MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 334 mg de un sólido pardo que demostró ser el producto deseado (89%).

EJEMPLO 97 1-f5-f2-(4-Benzord1isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-et¡n-4-fluoro-2,3-dihidro- indol-1-il}-etanona Un recipiente para microondas equipado con una barra de agiíación magnética se cargó con 1-[5-(2-cloroetil)-4-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanona (121 mg, 0.5 mmol), 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol (180 mg en forma de la sal HCl, 0.75 mmol) y carbonato sódico (106 mg, 1 mmoi). El contenido del recipiente se diluyó con 2.5 ml de H20 y el recipiente se selló, se colocó en un microondas CEM Discover y se calentó a 175°C durante 10 min. Tras enfriar a ta, el contenido se diluyó con 2 ml de una solución 8:1 de etanol:NH OH y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron medianíe MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 367 mg de un sólido pardo bruto. El sólido se purificó en una columna de gel de sílice (15 g) usando un gradiente de elución lento de CH2CI2 a CH2CI2:etanol:NH4OH 100:8:1 en un plazo de una hora. El sólido pardo aislado pesaba 148 mg (73%).

EJEMPLO 98 1-(5-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-et¡n-4-fluoro-2,3-dihidro- indol-l-iD-etanona La 1 -{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-f!uoro- 2,3-dihidro-indol-1-il}-elanona se preparó de manera similar a la descriía aníeriormente en el ejemplo 99, partiendo de 1-[5-(2-cloroeíil)-4-fluoro-2,3-dihidro-indoi-1-ilj-etanona y 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol. Rendimiento: 35 mg (39%), aislado con una pureza del 100% @ 254 nm;- EM-CL (APCl) 425.1 [M+H]+.

EJEMPLO 99 1-(4-Fluoro-5-(2-f4-(5-fluoro-benzofd1isoxazol-3-il)-piperazin-1-in-etil}-2,3- dihidro-indol-1 -il}-etanona La 1 -(4-fluoro-5-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-1 -il]-etil}-2,3-dihidro-indol-1-il}-eíanona se preparó de manera similar a la descrita anteriormente en el ejemplo 99, partiendo de 1-[5-(2-cloroetil)-4-fluoro-2,3-dihidro-indol-1 -il]-eíanona y 5-fluoro-3-piperazin-1 -il-benzo[d]isoxazol. Rendimiento: 50 mg (40%), aislado con una pureza del 100% @ 254 nm; EM-CL (APCl) 427.1 [M+H]+.

PREPARACIÓN 49 1-(4-Cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona La 1-(4-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-eíanona se preparó de manera similar a la descrifa aníeriormenfe en la preparación 46 para la 1-(4-fluoro-2,3-dih¡dro-indol-1-il)-elanona, partiendo de 4-cloroindol, rendimienío: 923 mg (71 %). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.20 (s, 3H), 3.18 (í, J = 8.55 Hz, 2H), 4.07 (í, J = 8.55 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.06 Hz, 1 H).

PREPARACIÓN 50 1 -(1 -Acetil-4-cloro-2.3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-cloro-etanona La 1-(1-acetil-4-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-cloro-eíanona se preparó de manera similar a la descriía anteriormente en la preparación 47 para la 1-(1-acetil-4-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indoi-5-il)-2-cloro-etanona, partiendo de 1-(4-cioro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona, rendimiento: 180 mg (26%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.24 (s, 3H), 3.25 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.30 Hz, 1 H).

PREPARACIÓN 51 1-r4-Cloro-5-(2-cloroetiD-2,3-dihidro-indol-1-ip-etanona La 1 -[4-cloro-5-(2-cloroeíil)-2,3-dihidro-indol-1 -il]-etanona se preparó de manera similar a la descrita anteriormenfe en la preparación 48 para la 1-[5-(2-cloroetil)-4-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-ll)-etanona, partiendo de 1- (1-acetil-4-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-cloro-eíanona, rendimienío: 168 mg (84%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.20 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.68 (í, J = 7.45 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 8.55 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 8.03 (m, J = 8.06 Hz, 1 H).

EJEMPLO 100 1-{5-f2-(4-Benzofd1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-4-cloro-2,3-dihidro- indol-1-il}-etanona La 1 -{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-4-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona se preparó de manera similar a la descrita anteriormente en el ejemplo 99, partiendo de 1-[5-(2-cioroetil)-4-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanona y 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol. Rendimiento: 117 mg (83%), aislado con una pureza del 100% @ 254 nm; EM-CL (APCl) 441.1 [M+H]+.

EJEMPLO 101 1-f5-í2-(4-Benzordlisoxazol-3-il-piperazin-1-¡p-etin-4-cloro-2.3-dihidro- indol-1-il}-etanona La 1 -{5-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1 -il)-eíil]-4-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona se preparó de manera similar a la descrita anteriormeníe en el ejemplo 99, partiendo de 1-[5-(2-cloroetil)-4-cloro-2,3-dihidro-indoI-1-il]-eíanona y 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol. Rendimienío: 75 mg (59%), aislado con una pureza del 100% @ 254 nm; EM-CL (APCl) 425.0 [M+Hf.

PREPARACIÓN 52 1-(6-Fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona La 1-(6-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-eíanona se preparó de manera similar a la descriía aníeriormeníe en la preparación 46 para la 1-(4-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona, partiendo de 6-fluoroindol. Rendimiento: 1.85 g (70%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.20 (s, 3H), 3.14 (t, J = 8.55 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 6.88 (í, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 10.75 Hz, 1 H).

PREPARACIÓN 53 1-(1-Acet8l-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-cloro-etanona La 1-(1-acetil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-cloro-etanona se preparó de manera similar a la descrita anteriormeníe en la preparación 47 para la 1-(1-aceíil-4-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡l)-2-cloro-etanona, partiendo de 1-(6-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona, rendimienío: 665 mg (52%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.25 (s, 3H), 3.20 (f, J = 8.43 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 8.43 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 2.93 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 6.84 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 13.19 Hz, 1 H).

PREPARACIÓN 54 1-r5-(2-Cloroetil)-6-fluoro-2.3-dihidro-indol-1-in-etanona La 1-[5-(2-cloroeíil)-6-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanona se preparó de manera similar a la descriía anteriormente en la preparación 48, partiendo de 1 -(1 -acetil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-cloro-eíanona, rendimienío: 168 mg (84%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.20 (s, 3H), 3.01 (í, J = 7.08 Hz, 2H), 3.14 (í, J = 8.30 Hz, 2H), 3.67 (í, J = 7.08 Hz, 2H), 4.07 (í, J = 8.55 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 11.72 Hz, 1 H).

EJEMPLO 102 1-{5-f2-(4-Benzofd'|isotiazol-3-il-piperazin-1-¡l)-et¡ll-6-fluoro-2,3-dihidro- indol-1-il}-etanona La 1 -{5-[2-(4-benzo[d]isoliazol-3-il-piperazin-1 -il)-efil]-6-fluoro- 2,3-dihidro-indol-1-il}-eíanona se preparó de manera similar a la descriía aníeriormeníe en el ejemplo 99, partiendo de 1-[5-(2-cloroetil)-6-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il]-eíanona y 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol, rendimienío: 146 mg (57%), aislado con una pureza del 100% @ 254 nm; EM-CL (APCl) 425.1 [M+Hf.

EJEMPLO 103 1-{5-r2-(4-Benzofd1isoxazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-6-fluoro-2,3-dihidro- indol-1-ilVetanona La 1 -{5-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-1 -il)-eíil]-6-fluoro- 2,3-dihidro-indol-1-il}-eíanona se preparó de manera similar a la descriía aníeriormeníe en el ejemplo 97, partiendo de 1-[5-(2-cioroeíil)-6-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il]-eíanona y 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoxazol. Rendimienío: 123 mg (50%), aislado con una pureza del 100% @ 254 nm; EM-CL (APCl) 409.1 [M+Hf.

PREPARACIÓN 55 1-(6-Cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona La 1-(6-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-eíanona se preparó de manera similar a la descrifa aníeriormeníe en la preparación 46 para la 1-(4-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona, partiendo de 6-cloroindol, rendimienío: 2.05 g (80%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.10 (s, 3H), 3.06 (t, J = 8.42 Hz, 2H), 4.06 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 7.93, 2.07 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.05 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.20 Hz, 1 H).

PREPARACIÓN 56 1-(1-Acetil-6-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-cloro-etanona La 1 -(1 -acetil-6-cioro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-cloro-eíanona se preparó de manera similar a la descrita anteriormenfe en la preparación 47 para la 1-(1-acetiI-4-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-cloro-etanona, partiendo de 1-(6-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il)-eíanona, rendimiento: 2.8 g (100%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.25 (s, 3H), 3.21 (í, J = 8.54 Hz, 2H), 4.14 (í, J = 8.54 Hz, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.49 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H).

PREPARACIÓN 57 1-r6-Cloro-5-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-indol-1-in-etanona La 1-[6-cloro-5-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanona se preparó de manera similar a la descrita anteriormeníe en la preparación 48 para la 1-[5-(2-cloro-eíil)-4-fluoro-2,3-dihidro-indol-1-ilj-etanona, partiendo de 1 -(1 -acelil-6-cloro-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-cloro-eíanona. Rendimiento: 1.87 g (96%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.10 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 3.74 (t, J = 7.08 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.54 Hz, 2H), 7.22 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H).

EJEMPLO 104 1-(6-Cloro-5-{2-r4-(6-fluoro-benzord1isotiazol-3-il)-piperazin-1-in-etil -2,3- dihidro-indol-1-il)-etanona La 1 -(6-cloro-5-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-etil}-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona se preparó de manera similar a la descrita anteriormente en el ejemplo 99, partiendo de 1-[6-cIoro-5-(2-cloroeíil)- 2,3-dihidro-indol-1 -il]-eíanona y 6-fluoro-3-piperazin-1 -il-benzo[d]isotiazol. Rendimienío: 47 mg (51%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.12 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 4.07 (í, J = 8.55 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.93 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.07 (m, 1 H).

Aislado con una pureza del 97% @ 254 nm; EM-CL (APCl) 459 [M+Hf. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descriía anteriormente, partiendo de 1-[6-cloro-5-(2-cloroeíil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanona y ia piperazina o piperidina apropiada.

PREPARACIÓN 58 1-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-etanona Una solución de 11.2 ml (0.1 mol) de indolina (disponible comercialmente en Aldrich Chemical Company) en THF (200 ml) se trató con trietilamina (15.33 ml, 0.11 mol) y, seguidamente, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (7.82 ml, 0.11 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se íempló con agua (50 ml) y seguidamente se conceníró al vacío. Se recogió un sólido blanco que se lavó con agua. Rendimiento: 15.7 g (97.5%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.11 (s, 3H), 3.09 (t, J = 8.55 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 6.95 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 6.84 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.82 Hz, 1 H).

PREPARACIÓN 59 1-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-iO-2-cloro-etanona La 1-(1-acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ii)-2-cloro-etanona se preparó de manera similar a la.-descrita anteriormente en la preparación 47, partiendo de 1-(2,3-dihidro-indoi-1-il)-eíanona, rendimiento: 11.85 g (100%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.26 (d, J = 3.90 Hz, 3H), 3.25 (t, J = 8.42 Hz, 2H), 4.13 (í, J = 8.54 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.30 Hz, 1 H).

PREPARACIÓN 60 1 -r5-(2-CloroetiO-2,3-dihidro-indol-1 -ill-etanona La 1-[5-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-eíanona se preparó de manera similar a la descrito anteriormeníe en la preparación 48, partiendo de 1-(1-aceíil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iI)-2-cloro-efanona, rendimiento: 2.85 g (85%). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.11 (s, 3H), 2.92 (t, = 7.08 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8.55 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 4.04 (í, J = 8.55 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.30 Hz, 1 H).

EJEMPLO 119 1-(5-{2-r4-(6-Fluoro-benzord1isotiazol-3-il)-piperazin-1-¡n-etil}-2,3-dihidro- indol-1-il)-etanona La 1-(5-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoíiazol-3-il)-piperazin-1-il]-eíil}- 2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona se preparó de manera similar a la descrito anteriormente en el ejemplo 99, partiendo de 1-[5-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanona y 6-fluoro-3-piperazin-1-¡l-benzo[d]isotiazol. Los productos brutos se purificaron por HPLC (columna ODS-A C(18) 5u 30 x 100 mm). Rendimiento: 20 mg (24%). El Rt (min) indicado es para las siguientes condiciones de HPLC: [H20:MeCN] 70:30 + 0.1 % TFA, 1.5 ml/min, 250x4.6 mm LUNA C?8. Aislado con una pureza del 100% @ 254 nm. HPLC: Rt = 9.693; EM (APCl), (M+1 )+ = 425.1. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente, partiendo de 1-[5-(2-cloro-etil)-2,3-dihidro-indol-1 -i']-etanona y la piperazina o piperidina apropiada. Los productos brutos se purificaron mediante HPLC (columna ODS-A- C( 18) 5u 30x100 mm).

PREPARACIÓN 61 Ester terc-butílico del ácido 5-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico A una suspensión de 30 g (0.286 mol) de la 5-(2-cloroetil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona conocida (Lowe, John A., lll; Seeger, Thomas F.; Nagel, Arthur A.; Howard, Harry R.; Seymour, Paíricia A.; Heym, James H.; Ewing, Frank E.; Newman, Michael E.; Schmidí, Anne W.; et al., 1-Naphthylpiperazine derivaíives as poíeníial aíypical aníipsichotic agenís. J. Med. Chem. 1991, 34(6), 1860-6) en íolueno anhidro (600 ml) se añadió complejo de borano/suífuro de meíilo (2.0 M en íolueno, 230 mi) y la mezcla resulíaníe se maníuvo a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se añadió bicarbonato sódico saturado (300 ml). La mezcla se calentó después a reflujo durante otras 5 horas más. El solvente orgánico se eliminó al vacío. Al residuo acuoso se añadieron 1 ,4-dioxano (300 ml) y dicarbonato de di-íerc-bufilo (42 g, 0.192 mol), y la mezcla resultaníe se agitó duranfe 60 horas a ta. La reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetaío de etilo, se secó, se conceníró y el residuo se purificó mediante cromatografía insíantánea (heptano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar un sólido. Rendimienío: 41.6 g (96%). EM (APCl), (M+1)+ = 225.9.

EJEMPLO 131 Ester terc-butílico del ácido 5-r2-(4-benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)- etip-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico Una mezcla de ésíer íerc-bulílico del ácido 5-(2-cloroeíil)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico (27.7 g, 0.098 mol), clorhidraío de 3-piperazin-1-il-benzo[d]isoíiazol (20.2 g, 0.079 mol) y carbonaío sódico (18.6 g, 0.175 mol) en 1 ,4-dioxano/agua (320 + 560 ml) se agiíó a reflujo durante 48 horas. Se añadió carbonato de cesio adicional (18 g, 0.055 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 6 horas más. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, se extrajo con acetaío de eíilo (2 x 1 I), se secó, se conceníró y se purificó mediante cromatografía insíaníánea (heptano/aceíato de eíilo/írieíilamina 2:1 :0.01 ) para proporcionar un polvo blanco. Rendimiento: 26.2 g (67%). EM (APCl), (M+1)+ = 465.2.

PREPARACIÓN 62 3-(4-r2-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-etin-piperazin-1-il}-benzord1isotiazol Se disolvió éster lerc-buíílico del ácido 5-[2-(4-benzo[d]isotiazol- 3-il-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico en 1 ,4-dioxaño (300 ml) y se enfrió a 10°C antes de añadir 1 ,4-dioxano/HCI (4.0 N, 700 ml), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración. Rendimiento: 29.5 g (95%). RMN-1H (400 MHz, D20) d ppm 3.02 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 10.01 Hz, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.71 (í, J = 7.69 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 10.75 Hz, 2H), 7.19 (m, 1 H), 7.28 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.69 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 16.97, 8.18 Hz, 2H).

EJEMPLO 132 1-{5-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-indol-1-il - etanona Una solución de 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-eíil]-pipérazin-1-il}-benzo[d]isoíiazol (364 mg, 1.0 mmol) en THF (4.0 ml) con írietilamina (0.200 ml, 1.5 mmol) se írató con cloruro de aceíilo (0.078 ml, 1.1 mmol) y se agiíó duraníe 16 horas a ta. La reacción se templó con hidróxido sódico (1 N, 5 ml), se extrajo con cloruro de metileno, se filtró a través de PTFE de 5 µm (filtro de separación de fases) y se concentró al vacío, después de lo cual la cristalización en alcohol isopropílico proporcionó: 253 mg (62%), aislados con una pureza del 100% @ 254 nm; EM-CL (APCl) 406.9 [M+Hf. Los compuestos del tífulo de los ejemplos 135 a 145 se prepararon de manera similar a ia descriía anteriormente, partiendo de 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isotiazol y usando el cloruro de ácido apropiado disponible en el mercado.

EJEMPLO 144 Metilamida del ácido 5-r2-(4-benzordl¡sotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-2,3- dihidro-indol-1 -carboxílico Una solución del producto de la preparación 62, 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-eíil]-piperazin-1-il}-benzo-[d]isoliazol (150 mg, 0.4 mmol en THF (5 ml)), se frató añadiendo goía a goía a ía el isocianaío de meíilo aníerior (0.03 ml) y se dejó agitando durante 72 horas. La reacción se conceníró hasta la sequedad, se diluyó con H20, se extrajo con cloruro de metileno, se filtró a través de PTFE de 5 µm (filtro de separación de fases) y se concentró al vacío, después de lo cual la cristalización en acetoniírilo proporcionó: 124 mg (74%). El Rt (min) indicado es para las siguieníes condiciones de HPLC: [H20:MeCN] 65:35 + 0.1% TFA, 1.5 ml/min, 250x4.6 mm LUNA C?8. Aislado con una pureza del 100% @ 254 nm; HPLC: Rt = 3.70; EM (APCl), (M+1 )+ = 422.2. Los siguientes compuesíos se prepararon de manera similar a la descriía anteriormeníe, partiendo de 3-{4-[2-(2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-benzo[d]-isotiazol y usando el isocianato apropiado disponible en el mercado.

EJEMPLO 151 1-(5-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-in-etin-2,3-dihidro-indol-1-il - 2-cloro-etanona Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo a una solución del producto de la preparación 62, 3-{4-[2-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-benzo[d]-isoliazol, en THF a 0°C y se dejó calenlar a TA bajo agitación. La reacción se dejó agitando duraníe 16 horas. La reacción se íempló con agua y se conceníró hasía la sequedad. El producto bruto se suspendió en CH2CI2 (500 ml) y se lavó con salmuera (2 x 100 ml). Los componentes orgánicos se secaron con MgS04 y se filtraron. La muestra se concentró hasta la sequedad, proporcionando un sólido blanquecino. Rendimiento: 4.2 g (95%) EM (APCI), (M+1 )+ = 441.1.

EJEMPL0 152 1-f5-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etin-2,3-dihidro-indol-1-il>- 2-pirrolidin-1-il-etanona A una solución de 1-{5-[2-(4-benzo[d]isoíiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil3-2,3-d¡h¡dro-indoi-1-il}-2-cloro-eíanona (475 mg, 1.1 mmol) en DMF (8 ml) se añadieron carbonaío sódico (200 mg, 2.0 mmol) y pirrolidina (0.125 ml, 1.5 mmoi), y la reacción se caleníó a 65°C duraníe 4.5 horas. La reacción se vertió en agua y se exírajo con cloruro de meíileno, se secó, se conceníró y se purificó medianie cromaíografía de presión media (cartucho de sílice de 15 g) eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno:etanol:hidróxido de amonio (100:8:1 en un plazo de 1 hora). La recristalización en acetonitrilo proporcionó 181 mg (35%). RMN- H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.67 (s, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 3.07 (t, J = 8.43 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 4.10 (t, J = 8.55 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.09 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 7.69 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.06 Hz, 2H). EM (APCl), (M+1 )+ = 476.2.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente, partiendo de 1-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-2-cloro-etanona y usando la amina apropiada disponible en el mercado.

EJEMPLO 157 1-{5-r2-(4-Benzord1isotiazol-3-il-piperazin-1-¡n-etin-2,3-dihidro-indol-1-il>- 3-cloro-propan-1 -ona La muestra se preparó igual que el ejemplo anterior (1-{5-[2-(4- benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-2-cloro-etanona) tratándolo con cloruro de cioropropionilo. Rendimiento: 4.5 g (99%) EM (APCl), (M+1)+ = 450.0. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente, partiendo de 1-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazoI-3-il-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-indol-1-il}-3-cloro-propan-1-ona y usando la amina apropiada disponible en ei mercado.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula 1 en la que U es azufre, oxígeno, SO, S02, CH2 o NR3; V es nitrógeno o carbono; Z es nitrógeno o carbono; A es -(CH2)mO-; -(CH2)mNR4-; o -(CH2)mC(R5R6)-, en las que R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de (C C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, hidroxi y aminoalquilo; o R5 y R6 forman juntos un carbonilo, y en las que m es un número entero de uno a cuatro; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de (C-?-C4) opcionalmente sustiíuido con uno a íres áíomos de flúor, alcoxi de (C C4) opcionalmeníe susíituido con uno a tres áíomos de flúor, halógeno, niíro, ciano, amino, aiquilamino de (C C4)- y dialquilamino de (C?-C4)-; R3 y R4 se seleccionan independieníemente entre hidrógeno, alquilo de (C1-C4) opcionalmeníe susíituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi de (C?-C ) opcionalmeníe suslituido con uno a tres átomos de flúor; o, cuando U es NR3, R1 o R2 puede formar, junto con el carbono al que está unido y junio con R3 y el nitrógeno al que está unido, un anillo heíerocíclico que coníiene entre cuatro y siete miembros en el anillo, de los cuales uno a íres miembros del anillo pueden ser heíeroátomos seleccionados entre niírógeno, oxígeno y azufre y de los cuales los miembros del anillo resíantes son carbono, con la condición de que cuando R3 forma un anillo con R1 o R2, el oíro R1 o R2 falía. X es -[C(R11)(R12)]0-, en la que R11 y R12 se seleccionan independientemente enfre hidrógeno y alquilo de (C-?-C ) opcionalmenfe sustiluido con uno a tres átomos de flúor y en la que o es un número entero de cero a tres, con la condición de que cuando W falta, o debe ser mayor o igual a dos; W es -[C(R13)(R14)]P-, en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de (C C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; y en la que p es un número entero de cero a cuatro, con la condición de que cuando X falta, p es mayor o igual a dos; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre halógeno, R1 y -OR1; o R7, cuando está unido a un carbono adyacente a uno de los átomos de carbono compartidos tanto por el anillo de fenilo al que está unido R7 como por ei anillo que contiene W, N y X, forma, junto con un átomo de carbono de X o un átomo de carbono de W, un anillo carbocíclico saturado que contiene entre íres y seis áíomos de carbono; R9 se selecciona eníre fenilo, fenoxi, benciloxi y feniiamino, en el que los radicales fenilo de dichos fenilo, fenoxi, benciloxi y fenilamino están opcionalmente sustituidos con uno a íres susíituyeníes seleccionados independieníemeníe eníre halógeno, alquilo de (C C3) opcionalmeníe susíituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de (C C3) opcionalmente sustituido con uno a tres áíomos de flúor, nitro, ciano, amino y alquilamino de (C C3); o R9 es un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina en el que el punto de unión a D, T o E es el nitrógeno del anillo y en el que dicho anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustiíuyeníes seleccionados independieníemente entre metilo, amino, alquilamino de (C?-C ) y dialquilamino de (C C4); o R9 es un anillo de furano, tiofeno o pirazol opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de (C1-C4); o R9 es alquilo de v(C C6) lineal o ramificado o cicloalquilo de (C3-C6), en el que dichos radicales alquilo lineales, ramificados y cíclicos están sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno o alcoxi de (C-1-C4) opcionalmente sustiíuido con uno a íres áíomos de flúor; o R9 es halógeno, niíro, ciano, amino, alquilamino de (C-?-C4), dialquilamino de (C C4) u OR1, en el que los radicales alquilo de alquilamino de -(C-tC ) y dialquilamino de (C C ) esíán susfifuidos opcionaimeníe con un grupo amino, alquilamino de (C-r C4) o dialquiiamino de (C C4); E es -0(0)-, -S(O)-, o -S02-; T es -C(O)- o -C02-; L es -(CH2)n, en la que n es un número entero de cero a tres; D es -(CHR10)q-, en la que q es un número entero de uno a tres, o NR10; R10 es hidrógeno o alquilo de (C1-C3) lineal o ramificado; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque U es azufre.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque V es nitrógeno.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque Z es niírógeno.

5.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -(CH2)mC(R5R6)- en la que R5 y R6 son hidrógeno y m es uno o dos.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X falta.

7.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque W es -[C(R13)(R14)]P- en ia que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de (C-?-C ) y p es un número entero de dos a cuatro.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque E es -C(O)- y R9 es alquilo de (C C4).

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por 1-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-6-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona; 1-{5-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-3,3-dimetii-2,3-dihidro-indol-1 -il}-etanona; 1 ~{7-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-eíil]-2,3,4,5-leírahidro-benzo[b]azepin-1-il}-etanona; 1-{6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-eíil]-4,4,8-trimelil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il}-ef anona; 1 -{5-[3- (4-benzo[d]isoliazol-3-il-piperazin-1-il)-propil]-6-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il}-etanona; 1 -(5-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-etil}-2,3-dihidro-indol-1-il)-eíanona; y 1-{5-[2-(4-benzo[d]¡soíiazol-3-il-piperazin-1-il)-eíil]-4-cloro-2,3-dihidro-indol-1-il}-eíanona.

10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticameníe acepíable.

11.- El uso de un compuesío como se define en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para íralar un írasíorno o condición seleccionado eníre írastomos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trasíornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o reíraso psicomotriz; depresión aíípica o depresión reactiva que incluye aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotriz o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; írasíornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo el írasíorno bipolar I, el írastorno bipolar II y el trastorno cicloíímico; trastorno de conducta; trastorno de comportamiento perjudicial; trasíornos de comportamiento asociados con retraso mental, autismo y írastorno de conducta; írastomos de ansiedad, íales como pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin hisíoria de írasíorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés que incluyen el trastorno de estrés postraumáíico y el trastorno de estrés agudo, y trasíornos de ansiedad generalizados; trasíornos de personalidad fronteriza; esquizofrenia y otros trastornos psicóíicos, por ejemplo írasíornos esquizofreniformes, trasíornos esquizoafectivos, írastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trasíornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del eslado de ánimo íales como el írasfomo depresivo mayor grave; írastornos del estado de ánimo asociados con írasíornos psicóíicos tales como manía aguda y depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la demencia de tipo Alzheimer, trastornos de memoria, demencia vascular y oirás demencias debidas, por ejemplo, a la enfermedad de VIH, traumatismo craneal, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; írastornos de movimiento íales como acinesias, discinesias que incluyen discinesias paroxismales familiares, espasíicidades, el síndrome de Toureíte, el síndrome de Scotí, PALSYS y el síndrome rígido-acinético; írastornos de movimiento extrapiramidales íales como írastornos de movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépíicos, el síndrome maligno por neurolépíicos, la disíonía aguda inducida por neuroléplicos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos; dependencias y adicciones químicas y adicciones psicológicas tales como la ludopatía; y írastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica en un mamífero.

12.- El uso como se reclama la reivindicación 11 , en donde el trastorno o condición se selecciona entre depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en la infancia, depresión postparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el trastorno o condición se selecciona entre esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trasíorno psicóíico inducido por sustancias, trasíorno psicótico breve, írasíorno psicóíico compartido, trasíorno psicótico debido a una condición clínica general y íraslorno esquizofreniforme.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el trasíorno o condición se selecciona eníre írasíorno de ansiedad generalizado, írasíorno de pánico, írasíorno obsesivo-compulsivo, írasíorno de esírés posíraumáíico y fobias, que incluyen fobia social, agorafobia y fobias específicas.

15.- El uso de (a) un compuesío que se define en la reivindicación 1 ; y (b) oíro compuesío farmacéuticameníe activo que es un antidepresivo o un ansiolítico o una sal suya farmacéuticameníe aceptable; para la preparación de un medicamento para traíar un trasíorno o condición seleccionado eníre írastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trasíornos disíímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar temprano o refraso psicomoíriz; depresión aíípica o depresión reactiva que incluye aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotriz o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; írasíornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo el írastorno bipolar I, el trasíorno bipolar il y el írasíorno cicloíímico; írastorno de conducta; írastorno de comportamiento perjudicial; trasíornos de comportamiento asociados con reíraso mental, auíismo y írasíorno de conducía; írasíornos de ansiedad, íales como pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin hisíoria de frastomo de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trasíorno obsesivo-compulsivo, írasíornos de estrés que incluyen el trasforno de estrés postraumálico y el írasíorno de esírés agudo, y írasíornos de ansiedad generalizados; írasíornos de personalidad fronteriza; esquizofrenia y otros trasíornos psicóíicos, por ejemplo írasíornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trasíornos delirantes, írasíornos psicóíicos breves, frasíornos psicóíicos compartidos, írasíornos psicóíicos con delirios o alucinaciones, episodios psicóíicos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, írasíornos psicóticos del estado de ánimo tales como el trastorno depresivo mayor grave; trastornos del esíado de ánimo asociados con trasíornos psicóíicos íales como manía aguda y depresión asociada con el írastomo bipolar; írasíornos del esíado de ánimo asociados con esquizofrenia; delirio, demencia y írasíornos amnésicos y oíros íraslornos cogniíivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la demencia de tipo Alzheimer, trastornos de memoria, demencia vascular y otras demencias debidas, por ejemplo, a la enfermedad de VIH, traumatismo craneal, ia enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos de movimiento tales como acinesias, discinesias que incluyen discinesias paroxismales familiares, espasticidades, el síndrome de Tourette, el síndrome de Scotí, PALSYS y el síndrome rígido-acinéíico; íraslornos de movimienío extrapiramidales tales como trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, el síndrome maligno por neurolépticos, la distonía aguda inducida por neuroiépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos; dependencias y adicciones químicas y adicciones psicológicas tales como la ludopatía; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopalía isquémica en un mamífero.