JPH04368367A - 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、選択的でかつ長期間の
中心セロトニンＳ２（５−ヒドロキシトリプトアミン−
２；５−ＨＴ２　）拮抗活性を有している新規の３−ア
リールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導
体、かゝる化合物の製造方法、活性化合物としてかゝる
化合物を含んでなる薬物およびこれらの誘導体を低い程
度の望ましくない副作用を有するＣＮＳ疾患、例えば不
安、攻撃、精神分裂の負の症状、抑鬱症、偏頭痛、睡眠
妨害、薬物誘発パーキンソン症候群またはパーキンソン
氏病の治療処置用の薬物として使用する方法に関するも
のである。

【０００２】

【発明の構成】本発明の新規のインドールおよびインダ
ゾール誘導体は、式

【０００３】

【化１９】

【０００４】〔式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ト
リフルオロメチル基およびシアノ基から選ばれる１個ま
たはそれ以上の置換基により置換されたフェニル基であ
るかあるいはＡｒは２−チエニル基、３−チエニル基、
２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピ
リジル基または４−ピリジル基であり、Ｒ１　〜Ｒ４　
は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基
、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低
級アルキル−またはジアルキル−アミノ基、シアノ基、
トリフルオロメチル基またはトリフルオロメチルチオ基
であり；環系におけるＸから生じる点線は任意の結合を
表し；上記点線が結合を示す場合には、Ｘは窒素原子ま
たは基ＣＲ６　（式中Ｒ６　は水素原子、ハロゲン原子
、トリフルオロメチル基または低級アルキル基である）
であり； 上記点線が結合を示さない場合には、ＸはＣＨ２　であ
り；Ｙから生じる点線は任意の結合を表し；上記点線が
結合を示さない場合には、ＹはＮまたはＣＨであり；上
記点線が結合を示す場合には、ＹはＣであり； Ｒ５　は水素原子またはシクロアルキル基、シクロアル
キルアルキル基、低級アルキル基または低級アルケニル
基であって場合により１個または２個のヒドロキシ基で
置換され、あるいはＲ５　は、構造１ａおよび１ｂ：

【
０００５】

【化２０】

【０００６】または

【０００７】

【化２１】

【０００８】｛式中、ｎは２〜６の整数であり；Ｗは酸
素原子または硫黄原子であり； Ｕは窒素原子またはＣＨ基であり； Ｚは−（ＣＨ２　）ｍ　（ｍは２または３である）であ
るか、あるいはＺは場合によりハロゲン原子またはトリ
フルオロメチル基で置換された１，２−フェニレン基で
あるか、あるいはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ２　
−または−ＣＳＣＨ２　−であり； Ｖは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２　または基ＮＲ７　（
式中Ｒ７　は水素原子または低級アルキル基またはアル
ケニル基あるいは場合により１個または２個のヒドロキ
シ基で置換されてもよいシクロアルキル基またはシクロ
アルキルアルキル基である）であり、Ｕ１　は酸素原子
、硫黄原子、ＣＨ２　またはＮＲ８　（式中Ｒ８　は水
素原子または低級アルキル基またはアルケニル基あるい
は場合により１個または２個のヒドロキシ基で置換され
てもよいシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキ
ル基である）であり、Ｖ１　はＮＲ９　Ｒ１０、ＯＲ１
１、ＳＲ１２またはＣＲ１３Ｒ１４Ｒ１５−式中、Ｒ９
　〜Ｒ１５は互いに独立して上記Ｒ８　置換基から選択
され得る）である｝から選ばれる基であり、但し、Ｒ１
　〜Ｒ４　が各々水素原子であり、ＸおよびＹがＣＨで
あり、そしてＡｒで表される。

【０００９】式Ｉの化合物の立体異性体、プロドラッグ
および薬学的に許容できる塩類も、本発明に包含される
。

【００１０】用語「低級アルキル基」とは、１〜４個の
炭素原子を有している直鎖状または枝別れ鎖状のアルキ
ル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等
を意味するものである。低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルア
ミノ基および低級ジアルキルアミノ基は、同様にしてア
ルキル部分が上記に定義したとおりの低級アルキル基で
ある相当する基である。

【００１１】低級アルケニル基とは、２〜４個の炭素原
子を有しているアルケニル基を意味するものである。

【００１２】シクロアルキル基とは、３〜８個の炭素原
子を有しているシクロアルキル基を意味するものである
。

【００１３】用語「任意の結合を表し」とは、点線が結
合を表しても表さなくともよいということを意味するも
のであり、すなわち環が式Ｉにおける点線の部分におい
て二重結合を持っても持たなくともよいということを意
味するものである。

【００１４】Ｚ基であるＣＯＣＨ２　−および−ＣＳＣ
Ｈ２　−は、両方向に式１ａの構造の環に取り込まれて
もよい。

【００１５】本発明の酸付加塩類は、非毒性の酸により
形成された式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩類であ
る。かゝる有機酸塩類の例として、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボニン酸、琥珀酸
、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石
酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、酪酸、リンゴ
酸、マンデリン酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリ
コール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼ
ンスルホン酸およびテオフィリン酢酸並びに８−ハロテ
オフィリン類、例えば８−ブロモテオフィリンとの塩類
が挙げられる。かゝる無機酸塩類の例として、塩酸、臭
酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸および硝酸との塩類が
挙げられる。

【００１６】本発明のプロドラッグは、有効なヒドロキ
シ基を有する通常のエステル類であることができ、そし
て特に化合物がＲ５　が構造１ａ（但し、ＶはＮＨであ
る）または構造１ｂ（但し、Ｕ１　はＮＨであるかおよ
び／またはＶ１　はＮＨＲ１０であるかあるいはＵ１　
はＮＨである）である式Ｉを有する化合物である場合に
は、本発明のプロドラッグは、上記窒素原子が基

【００
１７】

【化２２】

【００１８】〔式中、ＡはＯ、ＳまたはＮＲａ　（式中
、ａは水素原子、低級アルキル基またはフェニル基であ
って場合によりハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基およびシアノ基からなる群から選ばれた置換基で置換
されている）であり、Ｂは基Ｒｂ　（この基はシクロア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を含む１〜２
４個の炭素原子を有するアルキル基またはアルケニル基
であって、場合により１個または２個のヒドロキシ基で
置換されており、１個またはそれ以上のハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基およびシアノ基からなる群か
ら選ばれた置換基で置換されるフェニル基であり；ある
いはＢは基ＱＲｂ’（式中、ＱはＯまたはＳであり、そ
してＲｂ’は上記のＲｂ　で定義した置換基のうちの一
つであり；あるいはＢは基ＮＲｃ　Ｒｄ　（式中、Ｒｃ
　およびＲｄ　は互いに独立して水素原子または上記の
Ｒｂ　で定義した置換基のうちの一つである〕でアシル
化されたプロドラッグとして存在してもよい。

【００１９】後者のプロドラッグは、エステルではない
が、かゝるプロドラッグは、適当な油、例えば落花生油
、胡麻油、綿実油、コーン油、大豆油、オリーブ油、コ
コナッツ油〔例えば、ｖｉｓｃｏｅｏ（商標名）〕等ま
たは脂肪酸とグリセロールまたはプロピレングリコール
との合成エステル類中での蓄積配合物（ｄｅｐｏｔｅｆ
ｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として非経口的に投与された場
合、所望とされる長期間に渡って本発明の化合物を放出
するために適当に分解するということが見出されている
。

【００２０】

【従来の技術】ただ１種類の１−位においてピペリジニ
ル基、ピレラジニル基またはテトラヒドロピペリジニル
基で置換された３−アリールインドールまたは３−アリ
ールインダゾール誘導体が従来の技術から公知である。

【００２１】１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
３−フェニルインドールは、アダチ等（Ａｄａｃｈｉ　
　ｅｔ　　ａｌ），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，
３３（５），第１８６２〜１８３５頁（１９８５年）に
おいて２−アシル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）アニリンの合成における中間体として開示されてい
る。 上記化合物の薬学的性質については、何ら開示も示唆も
されていない。

【００２２】一方、１−においてアリール置換基を有し
ており、そして３−位においてピペラジニル基を有して
いるインドールまたはインダゾール誘導体は、数多くの
特許明細書に開示されている。

【００２３】ドイツ特許出願公開第２８１１０３１明細
書（ラボラトリーズ・サウバ　　Ｓ．Ａ（Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ　　Ｓａｕｂａ　　Ｓ．Ａ）は、抗炎症作
用を有していると述べられている１−（場合により置換
されたフェニル）−３−（４−アルキルまたはアリール
）−ピペラジン−１−イル）−インドール誘導体に関す
るものである。

【００２４】ヨーロッパ特許出願公告第　　２２４９１
９号明細書〔フジサワ，　　ファーマシューティカル・
コーポレイション（Ｆｕｊｉｓａｗａ，　　Ｐａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｃｏ．）は、１−フェニル−３−
（４−チアゾイルアルキル）ピレラジン誘導体を抗アレ
ルギー剤として開示している。

【００２５】ドイツ特許出願公開第１６９５６０４号明
細書（ピツァー　　コーポレイション（Ｐｉｚｅｒ　　
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、１−１６９５６０４号明
細書は、抗抑鬱低下作用を有している１−フェニル−３
−（場合により１−ベンジルまたは１−メチル置換され
た４−ピペリジニル）−２−インドロン類を記載してい
る。

【００２６】ヨーロッパ特許第Ａ　　０　　１３５７８
１号明細書および米国特許第４，６７０，４７７号明細
書、同第４，６７０，４４７号明細書および同第４，８
５３，４７０号明細書は、全て総括的に無痛作用および
抗精神病作用を有しているといわれており、そしてその
うちのいくつかの特許明細書においては抗神経衰弱作用
を有しているといわれる１−アリール−３−ピペロジニ
ルインダゾール類に関するものである。抗神経衰弱作用
は、古典的な精神医学的活性についての試験であるアポ
モリフィン上昇検定によって示されており、すなわち、
ドーパミン拮抗作用および抗神経衰弱は、少しの化合物
についてテトラベンザジン下垂症試験で示されている。

【００２７】ヨーロッパ特許第Ａ０２８１３０９号明細
書および米国特許第４，８３１，０３１号明細書は、１
位においてトリフルオロメチルフェニルで置換された３
−〔４−（ヘテロサイクルエチル（または−ブチル）ピ
ペラジン−１−イル〕インダゾール類を開示しており、
アポモリフィン上昇試験で示されるとおりに抗精神病剤
として有効であるということを特許請求している。

【００２８】ヨーロッパ特許出願公告第０，３０２　　
４２３号明細書は、１−フェニル−３−（１−ピペラジ
ニル）−１Ｈ−インダゾール類に関するものであり、そ
して無痛作用、抗発作作用および抗抑鬱作用として有効
であることが特許請求されており、そして再びテトラベ
ンザジン下垂症試験で示されている。弱い作用しか示さ
ない化合物についてのほんの少しの結果しか得られてい
ない。

【００２９】本発明者等による米国特許出願第４，７１
０，５００号明細書（ヨーロッパ特許第０２００３２３
号明細書に相当する）からは、１−アリール−３−（１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−、
１−アリール−３−（４−ピペリジニル）−および１−
アリール−３−（１−ピペラジニル）−インドール誘導
体が公知である。かゝる化合物は、潜在的および長期間
のドーパミン拮抗作用であり、従って精神異常の処置に
有効であり、そして付加的に抑鬱、精神分裂症の負の症
状および精神異常誘発性巨大ピラミッド状副作用および
心臓欠陥症の処置に有効である効果を示す強い５−ＨＴ
２　拮抗性であることが特許請求されている。これらの
化合物のうちの数種類は、生体内で選択的５−ＨＴ２　
拮抗性である。

【００３０】先に、５−ＨＴ２　拮抗性の臨床学的効果
の証拠が与えられている。例えば、以下の参照がなされ
ている。

【００３１】選択的な５−ＨＴ２　拮抗性リタンセリン
が、抗抑制剤であり、そして精神異常の抑制症状を改善
するということが示されており（Ｅ．クリーザー，Ｗ．
Ｈ．ストラウス（Ｅ．Ｋｌｉｅｓｅｒ，　　Ｗ．Ｈ．Ｓ
ｔｒａｕｓｓ）：Ｐｈａｒｍａｃｏｐｙｓｙｃｈｉａｔ
．２１）（１９８８年），第３９１〜３９３頁）、そし
て不安用薬剤活性の動物試験回想の作用を及ぼすという
ことが示されている（Ｆ．Ｃ．コルパート等（Ｆ．Ｃ．
Ｃｏｌｐａｒｔ　　ｅｔ　　ａｌ）；Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８５年）８６；第３０３〜
３９３頁）。更にまた、リタンセリンは、睡眠の質を改
善するということが示されている（Ｐ．Ａ．Ｊ．ジャン
セン（Ｐ．Ａ．Ｊ．Ｊａｎｓｅｎ）；Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｐｓｙｃｈｉａｔ．２１（１９８８年）第３３〜３７頁
）。

【００３２】更にまた、５−ＨＴが偏頭痛攻撃に含まれ
るということが一般に信じられている。５−ＨＴと偏頭
痛攻撃との繋がりは、度々であり、そしてかゝる繋がり
は、５−ＨＴが含まれ得る数多くのメカニズムを提案し
ている（スクリップ　　レポート（Ｓｃｒｉｐ　　Ｒｅ
ｐｏｒｔ）；“Ｍｉｇｒａｉｎｅ−Ｃｕｒｒｅｎｔ　　
ｔｒｅｎｄｓ　　ｉｎ　　ｒｅｓｅａｒｃｈ　　ａｎｄ
　　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”ＰＣＢ　　Ｐｕｂｌｉｃａｔ
ｉｏｎｓ　　Ｌｔｄ；１９９１年５月）。種々の５−Ｈ
Ｔ２　拮抗性、例えばセルゴレキソール（ｓｅｒｇｏｌ
ｅｘｏｌｅ）が抗偏頭痛剤としての臨床的実験がある（
Ｐｈａｒｍａ　　Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，１９９１年，５月
，第１３５９〜１３６５頁を参照されたい）。

【００３３】混合セロトニンおよびドーパミンレセプタ
ー拮抗セトペロンの研究は、５−ＨＴ２　の閉塞が精神
異常の負の症状の改善に関連するということを示してい
る（シューレメンス等（Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ　　ｅｔ　
　ａｌ）；Ｐｓｙｃｈｉｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１
９８５年）８５，第３２９〜３３２頁）。

【００３４】最後に、リタンセリンは、精神異常誘発性
パーキンソン症候群を救助するということが見出されて
いる（バーサニー等（Ｂｅｒｓａｎｉ　　ｅｔ　　ａｌ
）；Ｃｌｉｎｉｃａｌ　　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，１３，Ｎｏ．６（１９９０年），第５００〜
５０６頁）。

【００３５】

【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、本発
明の新規のインドールまたはインダゾール誘導体が長期
間の活性を有している選択的５−ＨＴ２　拮抗剤であり
、従って不安、攻撃（ａｇｒｅｓｓｉｏｎ）、精神分裂
の負の症状、抑鬱症、偏頭痛、睡眠妨害、薬物誘発パー
キンソン症候群またはパーキンソン氏病の治療処置に有
効であるということを見出した。

【００３６】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、ドー
パミンＤ−２レセプターと５−ＨＴ２　レセプター拮抗
活性との比率として測定すると、選択的であり、そして
本発明の化合物のほとんどは、非常に選択的である。か
ゝる選択性を有しているほんの少しの化合物しか、従来
技術から公知でない。かゝる化合物として、リタンセリ
ン、セガンセリン、ＩＣＩ　　１９６３６９、ＩＣＩ　
　１７０８０９、セルゴレキソールおよびＭＤＬ　　１
１９３９が挙げられるが、かゝる化合物は、本発明の化
合物と化学的構造について非常に異なっている。

【００３７】化合物の好ましいサブグループは、ＸがＣ
Ｒ６　基であるものであり、最も好ましくは、Ｒ２　お
よび／またはＲ６　が水素原子以外のものである。

【００３８】好ましくは、Ａｒは、ハロゲン原子で場合
により置換されたフェニル基であり、最も好ましくは４
−フルオロフェニル基である。

【００３９】Ｒ５　は、基：

【００４０】

【化２３】

【００４１】または

【００４２】

【化２４】

【００４３】（式中Ｒ７　、Ｒ８　、Ｒ９　およびＲ１
０は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基または
アルケニル基から選ばれる）である。

【００４４】Ｒ２　は、ハロゲン原子、−ＣＦ３　およ
び−ＣＨ３　から選ばれ；Ｒ３　は、Ｈ、ハロゲン原子
、ＣＦ３　および−ＣＨ３　から選ばれ；そしてＲ１　
およびＲ４　は、Ｈである。

【００４５】特に好ましい化合物は、５−クロロ−３−
（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（３−メ
チルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕−
４−ピペリジル〕−１Ｈ−インドール、３−（４−フル
オロフェニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−
２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５
−メチル−１Ｈ−インドール、３−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチル−１−〔１−〔２−〔３−（２−プ
ロピル）イミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル
〕−４−ピペリジル〕−１Ｈ−インドール、２，５−ジ
メチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔
２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル−
１Ｈ−インドール、２，５−ジメチル−３−（４−フル
オロフェニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−
２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−１
Ｈ−インドール、２，５−ジメチル−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−
１Ｈ−インドールまたは１−〔１−〔２−（１，３−ジ
メチル−１−ウレイド）エチル〕−４−ピペリジル〕−
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イ
ンドールである。

【００４６】別の態様において、本発明は、薬学的に許
容できるキャリヤーまたは希釈剤と一緒に活性成分とし
ての少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容できる塩類およびプロドラッグからなる薬学的調
合物を提供する。

【００４７】式Ｉの化合物およびその薬学的に許容でき
る酸付加塩は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形
態での経口投与または接種用の溶液の形態での非経口投
与等で投与できる。

【００４８】好適な薬学的調合物は、当該技術分野に周
知の方法によって調製できる。便利には、本発明の化合
物は、約０．１０〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０
ｍｇの量で本発明の化合物を含有する単位投与量で投与
される。

【００４９】総合的な１日の投薬量は、通常約０．１〜
５００ｍｇの本発明の活性化合物である。更に別の態様
において、本発明は、式Ｉの化合物をＣＮＳ障害の処置
用の薬学的調合物に使用する方法を提供する。

【００５０】本発明はまた、一般式Ｉ有している化合物
またはその薬学的に許容できる酸付加塩をＣＮＳ障害に
悩む患者に投与することからなるＣＮＳ障害の治療法を
提供する。

【００５１】最後に、本発明は、ａ）　　以下の式

【０
０５２】

【化２５】

【００５３】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよび点線は上記に定義したとおりであ
る）の化合物を、低級アルキルハライド、アルキルメシ
レートまたはトシレートと、式

【００５４】

【化２６】

【００５５】（式中、Ｒ’は水素原子、メチル基または
エチル基である）のエポキシドとあるいは一般式

【００
５６】

【化２７】

【００５７】または

【００５８】

【化２８】

【００５９】（式中、ｎ、Ｗ、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｖ１　およ
びＵ１は上記に定義したとおりである）のハライドと反
応させ； ｂ）　　以下の式

【００６０】

【化２９】

【００６１】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　
、Ｒ６　、Ａｒおよび点線は上記に定義したとおりであ
る）の化合物を、一般式

【００６２】

【化３０】

【００６３】（式中、Ｒ５　は上記に定義したとおりで
あり、ｈａｌはハロゲンである）の化合物と反応させ；
ｃ）　　一般式

【００６４】

【化３１】

【００６５】（式中、Ｒ１　〜Ｒ５　、Ａｒ、Ｙおよび
点線は上記に定義したとおりである）の化合物を、ジヒ
ドロインドールに還元し； ｄ）　　式

【００６６】

【化３２】

【００６７】（式中、Ｒ１　〜Ｒ５　、Ｘ、Ａｒおよび
点線は上記に定義したとおりである）の化合物中のテト
ラヒドロピリジル環中における二重結合を還元し；ｅ）
　　以下の式

【００６８】

【化３３】

【００６９】（式中、Ｒ５　が水素原子であってはなら
ない以外は、Ｒ１　〜Ｒ５　、Ｘ、Ａｒおよび点線は上
記に定義したとおりであり、そしてｈａｌはハロゲンで
ある）の化合物におけるピリジニウム環を、テトラヒド
ロピリジン環に還元し； ｆ）　　上記式ＶＩＩＩの化合物におけるピリジニウム
環または式ＸＩＶの化合物のピリジル環を、ピペリジン
環に還元し； ｇ）　　以下の式：

【００７０】

【化３４】

【００７１】（式中、Ｒ１　〜Ｒ４　、Ｘ、Ｙ、Ａｒお
よび点線は上記に定義したとおりであり、そしてＲ１６
はハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ
基である）の化合物のカルボニル基を還元し；ｈ）　　
以下の式

【００７２】

【化３５】

【００７３】（式中、Ｒ１　〜Ｒ４　、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、
Ｒ８　、ｎおよび点線は上記に定義したとおりである）
のアミノアルキル誘導体を、アシル化剤、例えばカルボ
ン酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物、またはカルバ
ミルまたはチオカルバミルクロライド、イソシアネート
、イソチオシアネートまたは置換クロロホルマートでア
シル化し； ｉ）　　以下の式：

【００７４】

【化３６】

【００７５】（式中、Ｒ１　〜Ｒ４　、Ｒ８　、ｎ、Ｘ
、Ｙ、Ａｒおよび点線は上記に定義したとおりであり、
そしてｍは２または３である）の中間体エチレンまたは
プロピレンジアミン誘導体をホスホゲン、チオホスホゲ
ンまたはカルボンジサルファイドで閉環反応して構造１
ａを形成し；または ｊ）　　以下の式：

【００７６】

【化３７】

【００７７】（式中、Ｒ１　〜Ｒ４　、Ｘ、Ｙ、Ａｒお
よび点線は上記に定義したとおりであり、Ｒ１７は水素
原子または低級アルキル基であり、そしてｐは１、２ま
たは３である）のカルボン酸またはカルボン酸誘導体を
還元し；次いで場合によりプロドラッグを得るためにＲ
５が構造１ａまたは１ｂ（但し、ＶはＮＨであるかある
いはＶ１　はＮＨＲ１０であるかあるいはＵ１　はＮＨ
である）である式Ｉを有する方法（ａ）〜（ｊ）のいず
れか一つの方法で製造された化合物を、アシル化剤でア
シル化するかあるいは式Ｉの化合物における有効なヒド
ロキシ基をエステル化し；方法（ａ）〜（ｊ）のいずれ
か一つの方法で製造された化合物を、その薬学的に許容
できる酸付加塩に転換し；あるいは方法（ａ）〜（ｊ）
のいずれか一つの方法で製造された光学的活性化合物を
、その光学的に活性な異性体に変化させることからなる
一般式Ｉを有している化合物の製造方法を提供する。

【００７８】方法（ａ）において、反応を、２０〜１２
０Ｃで、非極性溶剤、例えばアセトンまたはメチルイソ
ブチルケトン中で塩基（例えば、Ｋ２　ＣＯ３　または
トリエチルアミン）の存在下に行うのが便利であり、そ
して式ＩＩの出発原料は、下記のとおりにして製造され
る。

【００７９】３−アリール−１−（４−ピペリジニル）
インドール類および３−アリール−１−（４−ピペリジ
ニル）インダゾール類は、以下の反応機構に示されると
おりにして製造される。

【００８０】

【化３８】

【００８１】（式中、Ｒ１　〜Ｒ４　、Ｒ６　、Ａｒは
上記にに定義されたとおりである）。

【００８２】式ＸＩＩＩの３−アリールインドールまた
は３−アリールインダゾールは、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＨＭ
ＰＡまたはＤＭＳＯ中の４−クロロ−または４−ブロモ
ピリジンとともに塩基として炭酸カルシウムを用いてア
リール化され、そして１５０〜２１０℃で銅、銅（Ｉ）
ヨーダイドまたは銅（Ｉ）ブロマイドにより触媒される
。このようにして得られた式ＸＩＶの３−アリール−１
−（４−ピリジニル）インドールまたは３−アリール−
１−（４−ピリジニル）インダゾールは、式ＸＶの３−
アリール−１−（４−ピリジニル）インドールまたは３
−アリール−１−（４−ピリジニル）インダゾールにま
で、水素で低圧（３気圧）で白金の存在下に還元される
。

【００８３】２−位において置換されていない３−アリ
ールインドール類は、相当する２−シアノ−３−アリー
ルインドール類または３−アリールインドール−２−カ
ルボン酸エステルから、アルカリまたは酸加水分解し、
次いでＮＭＰまたはキノリン中で銅触媒を用いて脱カル
ボン化することによって製造される。使用される２−シ
アノ−３−アリールインドール類または３−アリールイ
ンドール−２−カルボン酸エステルは、相当するアニリ
ンから、ジャップ−クリングマン反応（Ｊａｐｐ−Ｋｉ
ｎｇｅｍａｎｎ　　ｒｅａｃｔｉｏｎ）および引き続い
てのフィッシャーインドール合成（Ｆｉｓｃｈｅｒ　　
ｉｎｄｏｌｅ　　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）によって、ある
いは相当する２−ベンゾイルアニリン類から、変更され
た文献方法（モロオカ等（Ｍｏｒｏｏｋａ），Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，１９７８年，第４４５頁；フーグス等（Ｈ
ｕｇｈｅｓ　　ｅｔ　　ａｌ）；Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｒｏｙ
．Ｓｏｃ．Ｎ．Ｓ．Ｗａｌｅｓ，１９３９年，７２，第
２０９頁およびＣ．Ｄ．ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ），Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２年，３７，第３６２４頁
）に従って製造される。

【００８４】２−置換された３−アリールインドール類
は、相当する２−ベンゾイルアニリン類から、あるいは
フィッシャーインドール合成によって相当する置換され
たフェニルヒロラゾン類（例えば、（４−フルオロフェ
ニル）アセトン（４−メチルフェニル）ヒドラゾン）か
ら、変更された文献方法（グリューター等（Ｇｒｅｕｔ
ｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ
，１９７４年，５７，第２８１頁およびヤマモト等（Ｙ
ａｍａｍｏｔｏ　　ｅｔ　　ａｌ），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９６８年，１６，第２３１３頁）
に従って製造される。

【００８５】３−アリールインドール類は、相当する２
−ベンゾイルアニリンから、あるいは相当する２−クロ
ロ−またはブロモベンゾフェノンヒドラゾンから、塩基
を用いて加熱することによって、変更された文献方法（
デゼバンスキー等（Ｄｚｅｉｅｗｏｎｓｋｉ　　ｅｔ　
　ａｌ），ＢｕｌｌｍＩｎｔｅｒｎ．Ａｃａｄ．Ｐｏｌ
ｏｎａｉｓｅ，Ｃａｓｓｅ　　Ｓｃｉ．Ｍａｔｈ．Ｎａ
ｔ．１９３５Ａ，３３３（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，１
９３６，３０，１９７２）およびグラッドストーン等（
Ｇｌａｄｓｔｏｎｅ　　ｅｔ　　ａｌ），Ｊ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．，１９６５年，第３０４８頁）に従って製造
される。

【００８６】２−ハロ−３−アリール−１−（４−ピペ
リジニル）インドール類は、ピペリジン窒素が好適なア
ミノ保護基（例えば、メチルまたは２，２，２−トリク
ロロエチルカルバメート）によって保護された相当する
３−アリール−１−（４−ピペリジニル）インドール類
から、ハロゲン化試薬、例えばＮ−ブロモサクシンアミ
ド、Ｎ−クロロサクシンアミドまたは臭素による不活性
溶剤（例えば、ＣＣｌ４　または酢酸）中で改良された
文献方法（ヒノ等（Ｈｉｎｏ　　ｅｔ　　ａｌ），Ｔｅ
ｔｒａｈｅｕｄｒｏｎ，１９７４年，３０，第２１２３
頁）に従ってハロゲン化され、次いで当該技術分野の化
学者に明らかな方法によってピペリジン窒素の脱保護基
することによって製造される。

【００８７】方法（ｂ）において、反応は、式ＩＶの化
合物を式Ｖの化合物および強塩基（例えば、ナトリウム
アミド）と一緒に不活性溶剤、例えばトルエン中で還流
することによって行われる。式ＩＶの出発化合物は、上
記のごとくして製造された相当する３−アリールインド
ール類を、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸および強
塩基（例えば、カリウムｔｅｔ−ブトキシド）と非極性
溶剤（例えば、ＤＭＦ）中で反応させることによって製
造される。

【００８８】方法（ｃ）において、還元は、複合ハライ
ド（例えば、ナトリウムボロハライド）を用いて酸性溶
剤（例えば、トリフルオロ酢酸）中で行われるのが便利
である。

【００８９】方法（ｄ）において、還元は、低い水素圧
（３気圧）で白金またはパラジウムの存在下にまたは式
ＶＩＩの化合物をアンモニウムホルメートおよびパラジ
ウムと一緒に水混和性溶剤（例えば、エタノール）中で
還流することによって行うのが好適である。

【００９０】方法（ｅ）において、還元は、複合ハライ
ド（例えば、メタノール中のナトリウムボロハライド）
を用いて行われるのが好都合であり、一方、方法（ｆ）
における還元は、触媒として白金を用いてハロゲン化す
るのが好ましい。式ＶＩＩＩの化合物は、上記のごとく
して製造された１−（４−ピリジニル）−３−アリール
インドールまたは１−（４−ピリジニル）−３−アリー
ルインダゾールを、低級アルキルハライドまたは一般式
ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのハライドを用いてＭＩＢＫま
たはアセトン中で４級化することによって製造される。

【００９１】方法（ｇ）における還元は、リチウムアル
ミニウムヒドリドを用いてテトラヒドロフランまたはジ
エチルエーテル中であるいはテトラヒドロフラン中でジ
ボランを用いて行われるのが便利である。

【００９２】式Ｘのアミノアルキル誘導体（方法ｈ）は
、式ＩＩの化合物を下記式：ｈａｌ（ＣＨ）２　ＣＮの
ハロ−ニトリルを用いて、塩基（例えば、Ｋ２　ＣＯ３
　またはトリエチルアミン）の存在下に不活性溶剤、例
えばアセトン、ＭＩＢＫまたはトルエン中で高温（３０
〜１００℃）でアルキル化することによって製造される
。シアノ基は、例えばＡｌＨ３　、ＬｉＡｌＨ４　また
はＢ２　Ｈ６　を用いて標準方法に従って還元される。 Ｒ９　置換基は、当業者に明らかな直接アルキル化によ
りあるいはアシル化／還元方法によって導入される。こ
のようにして得られたアミノ誘導体のアシル化は、低温
（−２０〜３０℃）で、好ましくは塩素化溶剤（ジクロ
ロエタン、クロロホルム、１，１，１−トリ酢酸）中で
、必要により生成した酸性反応生成物を中和するための
塩基の存在下にアシル化剤を添加することによって達成
される。

【００９３】方法（ｉ）における閉環方法のための中間
体としてのエチレンまたはプロピレンジアミン類は、好
適な試薬を用いて方法（ｈ）における出発原料として使
用されるアミノアルキル誘導体の製造方法を繰り返すこ
とによって製造される。一般に、加熱（８０〜１５０℃
）が、好適なカルボニル−またはチオカルボニル先駆体
化合物（ホスホゲン、チオホスホゲン、カルボンジサル
ファイド、尿素またはチオ尿素）を用いて開環を行うの
に必要である。

【００９４】方法（ｊ）において、反応は、複合ハライ
ド（例えば、リチウムアルミニウムハライド）を用いて
、不活性溶剤（例えば、ジエチルエーテル）中で行われ
るのが便利である。式ＸＩＩの出発化合物は、式ＩＩの
化合物を、式ｈａｌ−（ＣＨ２　）ｐ　ＣＯ２　Ｒ１７
のハロカルボン酸エステルと、塩基（例えば、Ｋ２　Ｃ
Ｏ３　またはトリエチルアミン）の存在下に、不活性溶
剤、例えばアセトン、ＭＩＢＫまたはトルエン中で、高
温（３０〜１００℃）にて反応させることによって製造
される。

【００９５】方法（ｋ）におけるアシル化は、式ＸＩＩ
Ｉの化合物を、アシル化剤、例えばカルボン酸ハロゲニ
ド、無水物または混合無水物と、標準方法によって反応
させることによって行われる。

【００９６】ω−ハロアルキル−２−イミダゾリジオン
アルキル化試薬（構造ＩＩＩａの構造は、変更された文
献方法（例えば、ジョンストン，Ｔ．Ｐ（Ｊｏｈｎｓｔ
ｏｎ，Ｔ．Ｐ．）；マキャレブ，Ｇ．Ｓ（ＭｃＣａｌｅ
ｂ，Ｇ．Ｓ）；モンゴメリー，Ｊ．Ａ（Ｍｏｎｔｇｏｍ
ｅｒｙ，Ｊ．Ａ．），Ｔｈｅ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏ
ｆ　　Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　　Ａｇｅｎｔｓ
．　　ＸＸＸＩＩ．Ｎ−Ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６３年，６，第６６９〜６８１
頁；エベチノ，Ｆ．Ｆ．（Ｅｂｅｔｉｎｏ，Ｆ．Ｆ）ベ
ルギー特許第６５３４２１号明細書，１９６５年；Ｃｈ
ｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６６年，６４，第１２６８４頁
；コステリ，Ｊ（Ｃｏｓｔｅｋｉ，Ｊ）；ツエスト，Ａ
（Ｚｕｅｓｔ，Ａ）；ドイツ特許公開第２０３５３７０
号明細書，１９７１年；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９７
１年，７４，第８７９８５ｚ頁を参照されたい）に従っ
て製造される。その他の構造ＩＩＩａの側鎖は、上記の
文献に記載のとおりに製造された。

【００９７】本発明の化合物の酸付加塩は、当該技術分
野に周知の方法によって簡単に製造される。塩基を、計
算量の有機または無機酸と、水混和性溶剤、例えばアセ
トンまたはエタノール中で反応させ、濃縮および冷却に
より塩を単離するか、塩基を水−非混和性溶剤、例えば
ジエチルエーテルまたはクロロホルム中の過剰量の酸と
、反応させ、所望とされる塩を直接分離させるかのいず
れかである。もちろん、これらの塩類は、好適な塩類の
二重分解の古典的方法によっても製造することができる
。

【００９８】

【実施例】以下の、本発明を実施例によって更に説明す
る。しかしながら、これらの実施例は、本発明を制限す
るものではない。

【００９９】実施例１ ３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール　　
（１ａ）： メチル　　３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸（２２ｄ）（５９．６ｇ）を、
メタノール（１．５リットル）および２規定ＮａＯＨ水
溶液（５００ｍｌ）の混合物中で、３．５時間還流した
。 この反応生成物を室温にまで冷却し、溶剤を、減圧下に
蒸発させて、そして水（５０ｍｌ）を添加した。このア
ルカリ性溶液を酸性化し、そしてこのようにして生成さ
れた沈降物を、濾別し、そして酢酸エチル（７５０ｍｌ
）中に溶解させた。この酢酸エチル溶液を、鹸水（５０
０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）さ
せた。この溶剤を蒸発させると、粗製の４−フルオロフ
ェニル−１Ｈ−２−カルボン酸が得られ、そしてこれを
更に精製することなしに使用した。

【０１００】上記の粗製のインドール２−カルボン酸（
５５．０ｇ）と、Ｃｕ（２．０ｇ）とキノリン（１リッ
トル）との混合物を、２．５時間還流させ、冷却し、そ
して濾過した。濾液を、水（８００ｍｌ）中に注ぎ、そ
してジエチルエーテル（２×８００ｍｌ）で抽出した。 併せた有機相を、連続して、１規定塩酸（４×１．０リ
ットル）および鹸水（１．０リットル）で洗浄し、そし
て乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）させた。この溶剤を減圧下
に蒸発させると、タイトル化合物が得られ、そしてこれ
をジエチルエーテルから沈降させた。収量：４３．６ｇ
，融点９８〜１００℃。

【０１０１】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を製造した。５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル
）−１Ｈ−インドール　　（１ｂ），融点８１〜８３℃
。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イ
ンドール　　（１ｃ），融点１２３〜１２６℃。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イ
ンドール　　（１ｄ），（オイル分）。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−
インドール　　（１ｅ），（オイル分）。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−インドール（１ｆ），（オイル分）。 ５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール　　（１
ｇ），融点８４〜８６℃。

【０１０２】実施例２ ３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジニル
）−１Ｈ−インドール（２ａ） ３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール（１
ａ）（３９．３ｇ）、４−クロロピリジンヒドロクロラ
イド（５５．８ｇ）、Ｋ２　ＣＯ３（１０２．８ｇ）、
ＣｕＢｒ（１５ｇ）およびＮ−メチルピローリジノン（
１．２リットル）を、攪拌下に、１８時間還流した。 この反応混合物を、冷却し、水（１．０リットル）中に
注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×１リットル）で抽
出した。併せた有機相を、鹸水（３×１．５リットル）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）させ、そして活性
炭で処理した。この溶剤を蒸発させると、タイトル化合
物が得られ、そしてこれを、ジエチルエーテルから再結
晶させた。収量：４２．０ｇ，融点１１５〜１１８℃。

【０１０３】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を製造した。５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル
）−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（２ｂ
），融点１６２〜１６４℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール　　（２ｃ），融点
１２５〜１２７℃。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（
４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール　　（２ｄ），融
点１２９〜１３４℃。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール　　（２ｅ），融点
１９４〜１９８℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジニル
）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール　　（
２ｆ），融点１６３〜１６５℃。 ５−クロロ−３−フェニル−１−（４−ピリジニル）−
１Ｈ−インドール　　（２ｇ），融点１３０〜１３２℃
。

【０１０４】実施例３ （方法ａのための中間体）６−クロロ−３−（４−フル
オロフェニル）−１−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イン
ドール（３ａ） ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（２ｅ）（１．８ｇ
）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解させ、そしてＰｔＯ２　
（０．２ｇ）を添加した。３０分間３気圧で水素化した
後、上記触媒を、濾別し、酢酸を、減圧下に蒸発させ、
そして水（５０ｍｌ）を添加した。この酸性溶液を、濃
縮された水酸化ナトリウムでアルカリ性とし（ｐＨ＞９
）、そして酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。 併せた有機相を、希水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）およ
び鹸水で連続的に洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４
　）させた。溶剤を蒸発させると、タイトル化合物がオ
イルとして得られた。

【０１０５】相当する方法で、以下のインドールおよび
インダゾール誘導体を製造した。３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドー
ル（３ｂ），（オイル分）。 ５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール　　（３ｃ），（
オイル分）。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール　　（３ｄ）（オ
イル分）。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（
４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール　　（３ｅ），
（オイル分）。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニ
ル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール　　
（３ｆ），（オイル分）。 ５−クロロ−３−フェニル−１−（４−ピペリジニル）
−１Ｈ−インドール　　（３ｇ），（オイル）。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール　　（３ｈ），
（オイル分）。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニ
ル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール　　
（３ｉ），（オイル分）。

【０１０６】実施例４ （方法ａ） ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−（３−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−
イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドー
ル，マレエート（４ａ） ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（３ａ）（１．５ｇ
）、１−（２−クロロエチル）−３−メチル−２−イミ
ダゾリジノン（１．１ｇ）、Ｋ２　ＣＯ３　（１．０ｇ
）、ＫＩ（０．５ｇ）およびメチルイソブチルケトン（
１００ｍｌ）の混合物を、１８時間還流した。この反応
混合物を、冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸
エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機相を、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４　）し、そしてこの溶剤を、減圧下
に蒸発させた。残ったオイル分を、シリカゲル上でのカ
ラムクロマトグラフィー（４％トリエチルアミンを含有
する酢酸エチル／イソプロパノール９：１で溶離）によ
り、精製した。タイトル化合物が、酢酸エチルからその
マレエートとして沈降した。収量：１．４ｇ，融点１１
０〜１１２℃。

【０１０７】相当する方法で、以下のインドールおよび
インダゾール誘導体を製造した。６−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリ
ジン−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピリジニル
〕−１Ｈ−インドール，（４ｂ）融点１９２〜１９４℃
。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−
オン−１−イル〕エチル〕−４−ピリジニル〕−１Ｈ−
インドール，ヒドロクロライド　　（４ｃ）融点２５５
〜２５８℃。 ５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピリジニル〕−１Ｈ−インドール，（４ｄ）
融点１７１〜１７４℃。 ５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−
オン−１−イル〕エチル〕−４−ピリジニル〕−１Ｈ−
インドール，　　（４ｅ）融点１６１〜１６４℃。 ５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１
−〔２−（３−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−
イル〕エチル〕−４−ピリジニル〕−１Ｈ−インドール
，　　（４ｆ）融点１２８〜１３３℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−５−メチル−１Ｈ−インドール，（４ｇ
）融点１８５〜１８７℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−
オン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ
−インドール，オキサレート　　（４ｈ）融点１７５〜
１７７℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−〔２−（３−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−
イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドー
ル，フマレート　　（４ｉ）融点１０３〜１０５℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−〔２−〔２−ピローリジノン−１−イル〕エチル〕−
４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール，オキサレート
　　（４ｊ）融点１２０〜１２２℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−１Ｈ−インドール，　　（４ｋ）融点１
７２〜１７３℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−〔３
−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール
，ヒドロクロライド，ヒドレート　　（４ｌ）融点２４
２〜２４４℃。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔
１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エ
チル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール，　　
（４ｍ）融点１５３〜１５６℃。 ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−〔
１−〔２−〔３−（２−プロピル）（イミダゾリジン−
２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−
１Ｈ−インドール，　　（４ｎ）融点１４３〜１４５℃
。 ５−フルオロ−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−
〔２−オキサゾリジン−２−オン−３−イル〕エチル〕
−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール，　　（４ｏ
）融点１２３〜１２５℃。 ５−クオロ−３−フェニル−１−〔１−（２−イミダゾ
リジン−２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ニル〕−１Ｈ−インドール，　　（４ｐ）融点１５５〜
１５７℃。 ５−クロロ−３−フェニル−１−〔１−〔３−（２−プ
ロピル）イミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル
〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール，（４ｑ）
融点１４６〜１４８℃。 ２，３−ジヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−１
−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル
）エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インドール，
（４ｒ）融点１８２〜１８６℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−（２−プロピル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イン
ドール，マレエート　　（４ｓ）融点１６２〜１６３℃
。 ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）１−〔１−
〔２−イミダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル〕
−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インダゾール，（４ｔ）
融点１９５〜１９７℃。 ３−（４−フルオロフェニル）１−〔１−〔２−（イミ
ダゾリジン−２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピペ
リジニル〕−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾ
ール，　　（４ｕ）融点２１７〜２１９℃。 ３−（４−フルオロフェニル）１−〔１−〔２−〔３−
（２−プロピル）３−イミダゾリジン−２−オン−１−
イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−５−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−インダゾール，　　（４ｖ）融点１５
６〜１５８℃。２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニ
ル）１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１
−イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−インド
ール，（４ｘ）融点１９４〜１９６℃。

【０１０８】実施例５ 〔方法ｅおよびｆのための中間体）４−〔２，５−ジメ
チル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドー
ル−１−イル〕−１−〔２−（イミダゾリジン−２−オ
ン−１−イル）エチル〕ピリジニウムヨーダイド　　（
５ａ）２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル
）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール（１７ａ
）（５ｇ）と１−（２−ヨードエチル）−２−イミダゾ
リジノン（７．６ｇ）とメチルイソブチルケトン（５０
ｍｌ）との混合物を、６時間還流した。室温にまで冷却
した後、沈降した生成物を濾別し、減圧下に７０℃で一
晩乾燥した。これにより、６．３ｇのタイトル化合物が
得られた。融点２１５〜２１７℃。 相当する方法で、以下のインドール誘導体を、製造した
。４−〔３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
１Ｈ−インドール−１−イル〕−１−〔２−（イミダゾ
リジン−２−オン−１−イル）エチル〕ピリジニウムヨ
ーダイド　　（５ｂ），融点．＞２５０℃。 ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−５−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１−〔２−
（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕ピリ
ジニウムヨーダイド　　（５ｃ），融点．＞２５０℃。

【０１０９】実施例６ （方法ｅ）２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン
−１−イル）エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−インドール（６ａ）４−
〔２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−
１Ｈ−インドール−１−イル〕−１−〔２−（イミダゾ
リジン−２−オン−１−イル）エチル〕ピリジニウムヨ
ーダイド（５ａ）（６．３ｇ）を、エタノール（１００
ｍｌ）に懸濁し、そしてナトリウムボロヒドリド（２．
１ｇ）を、３回にわけて３．５時間にわたって添加した
。次いで、この溶剤を、減圧下に蒸発させ、そして水（
１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、ジクロロ
メタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機相を、
鹸水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４
　）した。溶剤を蒸発させると、タイトル化合物がオイ
ル分として得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー（４％トリエチルアミンを含有する酢酸エ
チル／エタノール８：１で溶離）によって精製した。収
量２．５ｇ，融点１５１〜１５３℃。

【０１１０】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。２，５−ジメチル−３−（４−フルオロ
フェニル）−１−（１−メチル−１，２，３−６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル〕−１Ｈ−インドール（６
ｂ）　　融点９８〜１００℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕−５−メ
チル１Ｈ−インドール（６ｃ）　　融点１２９〜１３１
℃。３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−
（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−４−イル〕−１Ｈ−インドール，マレエート（６ｄ）
　　融点１６８〜１７１℃。 ５−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕−３−フェ
ニル−１Ｈ−インドール，オキサレート（６ｅ）融点１
６５〜１６８℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕−−５−
トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（６ｆ）　　融
点１１３〜１１５℃。

【０１１１】実施例７ （方法ｄ）２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン
−１−イル）エチル〕−４−ピぺリジニル〕−１Ｈ−イ
ンドール（７ａ） アンモニウムホルメート（１２ｇ）を、少量ずつ、１８
時間かけて２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン
−１−イル）エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−４−イル〕−１Ｈ−インドール（６ａ）（１
．９ｇ）、活性炭（１ｇ）上の５％のパラジウムおよび
エタノール（５０ｍｌ）の還流混合物に添加した。 この反応混合物を、室温にまで冷却し、そして溶剤を、
減圧下に蒸発させた。水を添加した後、この混合物を、
濃ＮａＯＨでアルカリとし、そして酢酸エチル（２×５
０ｍｌ）で抽出した。これにより、タイトル化合物が得
られ、そしてこれを、ジエチルエーテルから再結晶させ
た。収量０．２ｇ、融点１８２〜１８６℃。

【０１１２】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。３−（４−フルオロフェニル）−１−〔
１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）エ
チル〕−４−ピぺリジニル〕−５−トリフルオロメチル
−１Ｈ−インドール　　（７ｂ），融点１８２〜１８６
℃。 ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イ
ミダゾリジン−２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピ
ぺリジニル〕−２−メチル−３−フェニル−１Ｈ−イン
ドール　　（７ｃ），融点１７９〜１８３℃。

【０１１３】実施例８ （方法ｅおよびｆのための中間体）４−〔２，５−ジメ
チル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドー
ル−１−イル〕−１−メチルピリジニウム，ヨーダイド
　　（８ａ） ４−〔２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル
）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール（１７ａ
）（５．０ｇ）、沃化メチル（５ｍｌ）およびアセトン
（１００ｍｌ）を、４０℃で１８時間加熱した。室温に
まで冷却した後、沈降した生成物を、濾別し、そして減
圧下に７０℃で一晩乾燥した。収量６．２ｇ：融点２１
７〜２１９℃。

【０１１４】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。４−（５−クロロ−２−メチル−３−フ
ェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピ
リジニウム，ヨーダイド　　（８ｂ）　　融点２２５〜
２２７℃。 ４−〔３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１
Ｈ−インドール−１−イル〕−１−メチルピリジニウム
，ヨーダイド　　（８ｃ）融点＞２５０℃。

【０１１５】実施例９ （方法ｆ）２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ
−インドール　　（９ａ） ４−〔２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル
）−１Ｈ−インドール−１−イル〕−１−メチルピリジ
ニウム，ヨーダイド（８ａ）（３．０ｇ）を、酢酸（７
５ｍｌ）に溶解し、そしてＰｔＯ２　（０．４ｇ）を添
加した。２週間３気圧で水素化した後、触媒を、濾別し
、酢酸を、減圧下に蒸発させ、そして水（５０ｍｌ）を
、添加した。このようにして得られた酸性溶液を、濃水
酸化ナトリウムでアルカリ性（ｐＨ＞９．０）にし、そ
して酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を
、希水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）および鹸水で連続し
て洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶剤
を蒸発させると、オイル分としてタイトル化合物が得ら
れ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（
４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／エタノー
ル８：１で溶離）によって精製した。収量０．４ｇ，融
点１１０〜１１２℃。

【０１１６】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。

【０１１７】５−クロロ−２−メチル−３−フェニル−
１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インド
ール　　（９ｂ），融点１３１〜１３６℃（分解）。

【０１１８】実施例１０ （方法ｇのための中間体）メチル−４−〔３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−１
−イル〕ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ａ）
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（３ｄ）（６．０
ｇ）、Ｋ２　ＣＯ３　（３．０ｇ）およびジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）を、０〜５℃に冷却し、そしてメチルク
ロロホルメート（２．２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）中の溶液を、０．５時間かけて添加した。更に２時
間室温で反応させた後、この混合物を、水（２×１００
ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４　）した。溶
剤を減圧下に蒸発させると、タイトル化合物が得られ、
これを更に精製することなしに使用した。収量：６．７
ｇ（オイル分）。

【０１１９】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。２，２，２−トリクロロエチル４−〔３
−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−
イル〕ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｂ），
（オイル分）。

【０１２０】実施例１１ （方法ｇ）３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール，フマレート（１１ａ） ドライテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の粗製のメチ
ル−４−〔３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１Ｈ−インドール−１−イル〕ピペリジン−１−カル
ボキシレート（１０ａ）（６．７ｇ）を、ドライテトラ
ヒドロフラン（７５ｍｌ）中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド（４ｇ）の懸濁液に５時間かけて添加し、そして
この反応混合物を、１時間還流させた。氷浴上で冷却し
た後、水（５ｍｌ）、６規定ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）
および水（１０ｍｌ）を連続して添加した。沈降物を、
濾別し、濾液を、乾燥（ＭｇＳＯ４　）し、そして溶剤
を、減圧下に蒸発させた。これにより、オイル分として
タイトル化合物が得られ、そしてこれを、エタノールか
らそのフマレートの形態として沈降させた。収量：１．
４ｇ，融点：１７０〜１７２℃。

【０１２１】実施例１２ （方法ｈのための中間体）１−〔１−（２−アミノエチ
ル）−４−ピペリジニル〕−３−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−１−インドール（１２ａ）３−（４
−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（４−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−インドール（３ｄ）（２０ｇ）および
トリメチルアミン（７．５ｍｌ）のＮ−メチルピロリド
ン（２００ｇ）中の溶液を、６０℃で２時間加熱した。 この反応混合物を、氷（２００ｇ）中に注ぎ、そしてジ
エチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。併せた
有機相を、鹸水（３×２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ２　ＳＯ４　）し、そして溶剤を、減圧下に蒸発させ
た。これにより、１−〔１−（２−シアノメチル）−４
−ピペリジニル〕−３−（４−フルオロフェニル）−５
−メチル−１Ｈ−インドールがオイル分として得られ、
そしてこれを、更に精製することなしに使用した。収量
２２．２ｇ。

【０１２２】塩化アルミニウム（５．０ｇ）のドライジ
エチルエーテル（２００ｍｌ）中の溶液に、リチウムア
ルミニウムヒドリド（５．０ｇ）を、１０〜１５℃で添
加した。次いで、上記の粗製シアノメチル化合物のドラ
イテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の溶液を、０．
５時間かけて１０〜１５℃で滴下した。この反応混合物
を、２時間還流し、氷浴上で冷却し、そして濃縮された
ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）を添加した。無機塩を、濾
別し、そして溶剤を、減圧下に蒸発させた。残ったオイ
ル分を、ジクロロメタンに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４　
）し、そして溶剤を、蒸発させた。これにより、オイル
分としてタイトル化合物が得られた。収量：１８．９ｇ
。

【０１２３】実施例１３ （方法ｈ）１−〔１−〔２−（３，３−ジメチル−１−
チオウレイド）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（
４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドー
ル（１３ａ） １−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕
−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−イ
ンドール（１２ａ）（５．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルチ
オカルバモイルクロライド（２．１ｇ）およびトリエチ
ルアミン（５ｍｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中
の溶液を、１８時間還流した。室温にまで冷却した後、
この反応混合物を、水洗し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４　
）した。溶剤を蒸発させると、タイトル化合物がオイル
分として得られ、これを、酢酸エチルからシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー（４％トリエチルアミンを
含有する酢酸エチル／エタノール８：１で溶離）によっ
て精製した。タイトル化合物を、酢酸エチルから沈降し
、そしてジエチルエーテルから再結晶させた。収量：０
．８ｇ，融点１０６〜１０８℃。

【０１２４】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。

【０１２５】１−〔１−〔２−（３，３−ジメチル−１
−ウレイド）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４
−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール
（１３ｂ）　　融点１２６〜１２８℃。

【０１２６】実施例１４ （方法ｈのための中間体）１−〔１−（Ｎ−メチル−２
−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール（１
４ａ） １−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕
−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−イ
ンドール（１２ａ）（８．９ｇ）、Ｋ２　ＣＯ３　（４
．２ｇ）およびジクロロメタン（８０ｍｌ）の混合物を
、０〜５℃に冷却し、そしてメチルクロロホルメート（
２．９ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液１５
分間かけて添加した。更に室温で２時間反応させた後、
この反応混合物を、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、そして溶剤を、減圧下に蒸発させた
。これにより、１−〔１−（Ｎ−メトキシカルボニル−
２−アミノエチル）−２−ピペリジニル〕−３−（４−
フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドールが
オイル分として得られ、そしてこれを更に精製すること
なしに使用した。収量：８．８ｇ。

【０１２７】ドライテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中
の上記粗製の１−〔１−（Ｎ−メトキシカルボニル−２
−アミノエチル）−２−ピペリジニル〕−３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール（８
．８ｇ）を、ドライテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中
のリチウムアルミニウムヒドリド（２ｇ）の懸濁液に添
加し、そしてこの反応混合物を、１．５時間還流した。 氷浴上で冷却した後、水（４ｍｌ）、４規定ＮａＯＨ水
溶液（２．５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を、連続して
添加した。沈降物を、濾別し、溶液を乾燥（Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４　）し、そして溶剤を蒸発させた。これにより、タ
イトル化合物がオイル分として得られた。収量：６．９
ｇ。

【０１２８】実施例１５ （方法ｈ）１−〔１−〔２−（１，３−ジメチル−１−
ウレイド）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４−
フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール，
ヒドロクロライド（１５ａ） １−〔１−（Ｎ−メチル−２−アミノエチル）−４−ピ
ペリジニル〕−３−（４−フルオロフェニル）−５−メ
チル−１Ｈ−インドール（１４ａ）（６．９）、メチル
イソシアネート（２．１ｇ）およびＫ２　ＣＯ３　（４
ｇ）のメチルイソブチルケトン（１５０ｍｌ）中の混合
物を、６時間還流した。室温にまで冷却した後、水（１
００ｍｌ）を、添加し、そしてこの混合物を、酢酸エチ
ル（２×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機相を、鹸
水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４　）した。溶剤の
蒸発により、タイトル化合物がオイル分として得られ、
そしてこれを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／エタ
ノール４：１で溶離）によって精製した。タイトル化合
物を、ヒドロクロライド形態でジエチルエーテルから沈
降した。収量：０．９ｇ，融点８８〜９０℃。

【０１２９】実施例１６ （方法ｊ）３−（４−フルオロフェニル）−１−〔１−
（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル〕−５−
メチル−１Ｈ−インドール，オキサレート（１６ａ）エ
チルブロモアセテートのアセトン中の容器を、１５分間
かけて３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（３ｄ）（
５．０ｇ）、Ｋ２　ＣＯ３　（２．５ｇ）およびアセト
ン（１００ｍｌ）の混合物に室温で添加した。更に２時
間後に、溶剤を、蒸発させ、水を、添加し、そしてこの
混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。 併せた有機相を、鹸水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２　
ＳＯ４　）した。溶剤を蒸発させると、４−〔３−（４
−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル〕−１−ピペリジンアセテートが得られ、こ
れを更に精製することなしに使用した。

【０１３０】テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の粗製
のメチルエステル（６．０ｇ）の溶液を、リチウムアル
ミニウムヒドリド（１．２ｇ）のドライテトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そしてこの混合
物を、１時間還流させた。氷浴上で冷却した後、水（１
．５ｍｌ）および４規定ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍｌ）
を添加した。沈降物を、濾別し、そして濾液を、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４　）した。溶剤を蒸発させると、タイトル
化合物が得られ、これを、シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー（４％トリエチルアミンを含有する酢酸エ
チルで溶離）によって精製した。タイトル化合物は、そ
のシュウ酸塩としてアセトンから沈降した。収量：０．
０９ｇ，融点８１〜８３℃。

【０１３１】実施例１７ ２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１
−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドール（１７ａ）２，
５−ジメチル−（４−フルオロフェニル）−１−（４−
ピリジル）−１Ｈ−インドール（２４ａ）（５０ｇ）、
４−ブロモピリジン、塩酸（８０ｇ）、Ｋ２　ＣＯ３　
（９０ｇ）、ＣｕＢｒ（１０ｇ）およびＮ−メチルピロ
リドン（７５０ｍｌ）を、攪拌下に１８時間還流した。 この反応混合物を、冷却し、水（１．０リットル）に注
ぎ、そしてジエチルエーテル（２×７５０ｍｌ）で抽出
した。併せた有機相を、鹸水（３×１リットル）で洗浄
し、乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）し、そして活性炭で処理
した。ジエチルエーテルを蒸発させると、タイトル化合
物（２９．８ｇ）が得られ、これを、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘプタン３：１で
溶離）によって精製した。タイトル化合物は、ジエチル
エーテルから再結晶させた。収量：２０．５ｇ，融点１
７２〜１７４℃。

【０１３２】相当する方法で、以下のインドールおよび
インダゾールを、製造した。５−クロロ−２−メチル−
３−フェニル−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−インドー
ル（１７ｂ），融点１５８〜１６０℃。６−クロロ−３
−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）−
１Ｈ−インダゾール（１７ｃ），（オイル分）。３−（
４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）−５−
トリフルオロ−１Ｈ−インダゾール（１７ｄ），（オイ
ル分）。

【０１３３】実施例１８ （方法ｃ）２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−３−（４
−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−
インダゾール（１８ａ） ５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（
４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（３ｅ）（２ｇ）
のトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中の溶液に、ナトリウ
ムシアノボロヒドリド（１ｇ）を添加した。２時間室温
で反応させた後、溶剤を減圧下に下に蒸発させ、そして
酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を、２
規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、そ
して乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶剤を減圧下に下
に蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、更に精
製することなしに使用した。収量：１．５ｇ（オイル分
）。

【０１３４】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。２，３−ジヒドロ−３−（４−フルオロ
フェニル）−１−〔１−〔２−イミダゾリン−２−オン
−１−イル〕−４−ピリジル）−５−メチル−１Ｈ−イ
ンダゾール（１８ｂ），融点１８０〜１８５℃。

【０１３５】実施例１９ （方法ｄのための中間体）１−アミノ−３−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１
９ａ） カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５ｇ）を、３−（
４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドー
ル（１ｃ）（１５ｇ）のＤＭＦ中の溶液に、０〜５℃で
１５分間かけて、添加した。次いで、ＤＭＦ中のカリウ
ムヒドロキシアミン−Ｏ−スルホネートの懸濁液（カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５ｇ）を、ヒドロキシ
アミン−Ｏ−スルホン酸（７．６ｇ）のＤＭＦ（１００
ｍｌ）の懸濁液に、０〜５℃で０．５時間かけて添加す
ることによって製造）を、ゆっくりと、０〜５℃で添加
した。０℃で１時間反応させた後、この混合物を、氷中
に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で
抽出した。併せた有機相を、鹸水（３×２５０ｍｌ）で
洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶剤を
蒸発させると、タイトル化合物が得られ、そしてこれを
、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（アセトン
／ヘプタン３：１で溶離）によって精製し、そしてじエ
チルエーテルから再結晶させた。収量：４．３ｇ，融点
１１６〜１２０℃。

【０１３６】実施例２０ （方法ｂ）３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１−（１−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イ
ンドール（２０ａ） １−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−１Ｈ−インダゾール（１ｇ）とトルエン（２０ｍｌ
）の混合物に、キシレン（１．０ｍｌ）中のナトリウム
アミドの５０％懸濁液を添加した。１５分間室温で反応
させた後、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）メチルア
ミン（０．８ｇ）のトルエン中の溶液を、ゆっくりと添
加し、そしてこの混合物を、３時間還流した。室温にま
で冷却した後、溶剤を、減圧下に蒸発させ、そして水（
１００ｍｌ）を添加した。この混合物を、酢酸エチル（
２×５００ｍｌ）で抽出し、そして併せた有機相を、乾
燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶剤を減圧下に蒸発させ
ると、タイトル化合物が得られ、そしてこれを、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（４％トリエチルア
ミンを含有する酢酸エチル／エタノール４：１で溶離）
によって精製し、そしてヘプタンから再結晶させた。収
率：０．５ｇ，融点１０５〜１０７℃。

【０１３７】実施例２１ １−〔１−（２−アセチルイミダゾリン−２−オン−１
−イル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール，オ
キサレート（２１ａ）（プロドラッグ）３−（４−フル
オロフェニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジン−
２−オン−１−イル〕エチル〕−４−ピリジニル〕−５
−メチル−１Ｈ−インドール（４ｇ）（３ｇ）、Ｋ２　
ＣＯ３　（１．３ｇ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混
合物に、塩化アセチル（０．６ｍｌ）のトルエンの溶液
を、１５分間かけて０〜５℃で添加した。 更に１８時間室温で反応させた後、この反応混合物を、
濾過し、溶剤を、減圧下に蒸発させ、そして酢酸エチル
（５０ｍｌ）を、添加した。このようにして形成された
溶液を、鹸水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４　）し、そして溶剤を、減圧下に蒸発させた。これ
により、オイル分としてタイトル化合物が得られ、そし
てこれを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（
４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチルで溶離）に
よって精製した。タイトル化合物を、そのシュウ酸塩の
形態でアセトンから沈降させた。収量：２．０ｇ，融点
１７５〜１７６℃。

【０１３８】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。１−〔１−〔２−（３−デカノイルイミ
ダゾリン−２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１Ｈ−インドール，オキサレート（２１ｂ），融点１
７５〜１７６℃。

【０１３９】実施例２２ メチル　　３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２２ａ）
ｐ−トルイジン（１１９．４ｇ）の濃塩酸（５７５ｍｌ
）中の溶液に、ＮａＮＯ２　（８４．６ｇ）の水（５０
０ｍｌ）中の溶液を、０〜５℃で１．５時間かけて添加
した。この反応混合物を、１度でメチル　　２−（４−
フルオロベンジル）−３−オキソ−ブタノエート（２５
０ｇ）、ＫＯＨ（２２０ｇ）、エタノール（１．１５リ
ットル）および氷（２ｋｇ）に、攪拌下に添加した。２
時間室温で反応させた後、この反応混合物を、ジエチル
エーテル（２×２リットル）で抽出した。併せた有機相
を、水（３リットル）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２　
ＳＯ４　）した。溶剤を蒸発させると、粗製のメチル　
　２−オキシ−３−（４−フルオロフェニル）−プロパ
ネートの４−トルイルヒドラゾン（３３０ｇ）が得られ
、そしてこれを、更に精製することなしに使用した。

【０１４０】上記の粗製のヒドラゾン、メタノール（２
．２５リットル）およびＨ２　ＳＯ４　水溶液（１００
ｍｌ）を、１８時間還流した。この反応混合物を、室温
に冷却し、そして溶剤の一部を、減圧下に蒸発させた。 このようにして得られた溶液を、０℃に冷却し、そして
沈降した化合物を、濾別し、そして減圧下に一晩６０℃
で乾燥した。収量：１８０ｇ，融点１５１〜１５５℃。

【０１４１】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。メチル　　５−クロロ−３−（４−フル
オロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレ
ート　　（２２ｂ）融点１８４〜１８６℃。 メチル　　５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル
）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート　　（２
２ｃ）（オイル分）。 メチル　　３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキシレート　　（２２ｄ）融点１４
８〜１５０℃。 メチル　　３−（４−フルオロフェニル）−５−フルオ
ロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート　
　（２２ｅ）融点１３６〜１３９℃。 メチル　　５−クロロ−３−フェニル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキシレート　　（２２ｆ）（オイル分
）。

【０１４２】実施例２３ メチル　　６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）
−１Ｈ−インダゾール−２−カルボキシレート（２３ａ
）鉱油（５２．５ｇ）（ドライヘプタンで抽出）中のナ
トリウムヒドリドの５０％懸濁液とドライテトラヒドロ
フラン（２５０ｍｌ）との混合物に、Ｎ−ベンゾイル　
　５−クロロ−２−（４−フルオロベンゾイル）アニリ
ン（１２９ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中
の溶液を０．５時間かけて２０℃（氷浴）で添加した。 １時間後、メチル　　２−ブロモアセテート（１０１ｍ
ｌ）を、０．５時間かけて２０℃（氷浴）で添加し、そ
してこの混合物を、更に１時間攪拌した。溶剤を、減圧
下に蒸発させた。残ったオイル分を、メタノール（２５
０ｍｌ）で抽出し、そしてメタノール（６７０ｍｌ）中
の５．４Ｍナトリウムメトキシドを注意深く添加した。 室温で１時間後、溶剤を、減圧下に蒸発させ、そして水
（０．５リットル）を、添加した。このようにして得ら
れた混合物を、酢酸エチル（２×０．７５リットル）で
抽出し、そして併せた有機相を、鹸水で洗浄し、そして
乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶剤を減圧下に蒸発さ
せると、タイトル化合物が得られ、そしてこれをシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプ
タン１：３で溶離）によって精製し、そしてヘプタンか
ら再結晶させた。収量：３３ｇ，融点１７２〜１８３℃
。

【０１４３】実施例２４ ２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１
Ｈ−インドール（２４ａ） エタノール（６００ｍｌ）中の４−フルオロフェニルア
セトン（６０ｇ）、４−トルイルヒドラジン、ＨＣｌ（
６８．８ｇ）およびトリエチルアミン（１６５ｍｌ）の
溶液を、１８時間還流した。この反応混合物を、室温に
まで冷却し、溶剤を、減圧下に蒸発させ、そして水（５
００ｍｌ）を、残ったオイル分に添加した。このように
して得られた混合物を、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）
で抽出した。併せた有機相を、鹸水で洗浄し、そして乾
燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶剤を蒸発させると、粗
製のフルオロフェニルアセトン　　トルイルヒドラゾン
（１００ｇ）がオイル分として得られ、そしてこれを、
更に精製することなしに使用した。

【０１４４】上記の粗製のヒドラゾン（１００ｇ）、エ
タノール（７００ｍｌ）およびＨ２　ＳＯ４　濃縮水溶
液（４０ｍｌ）を、１８時間還流した。室温に冷却した
後、水（０．５リットル）を、添加した。このようにし
て得られた溶液を、酢酸エチル（２×７００ｍｌ）で抽
出し、そして併せた有機相を、鹸水で洗浄し、乾燥し、
そして溶剤を、減圧下に蒸発させた。これにより、タイ
トル化合物が得られ、そしてこれをシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：４で
溶離）によって精製し、そしてヘプタンから再結晶させ
た。収量：７５．５ｇ，融点１２４〜１２８℃。

【０１４５】相当する方法で、以下のインドール誘導体
を、製造した。５−クロロ−３−フェニル−２−メチル
−１Ｈ−インドール（２４ｂ），（オイル分）。

【０１４６】実施例２５ ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イ
ンダゾール（２５ａ）６ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）
中の５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）アニリ
ン（５ｇ）の溶液に、ＮａＮＯ２　（２．５ｇ）の水（
５ｍｌ）中の溶液を、０〜５℃にて、攪拌下に、１５分
間かけて添加した。更に、０．５時間０℃で攪拌した後
、濃縮されたＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）中のＳｎＣｌ２
　（２０ｇ）の溶液を、添加した。この反応混合物を、
室温にまで加熱し、そして５時間後に、沈降物を、濾別
し、そして２規定ＮａＯＨに懸濁させた。この懸濁液を
、濾過し、そしてジクロロメタンを、沈降物に添加した
。このようにして得られた溶液を、鹸水で洗浄し、そし
て乾燥（ＭｇＳＯ４　）した。溶剤を蒸発させると、タ
イトル化合物（２．５ｇ）が得られ、そしてこれを、更
に精製することなしに使用した。

【０１４７】相当する方法で、以下のインダゾール誘導
体を、製造した。３−（４−フルオロフェニル）−５−
トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール（２５ｂ），
（オイル分）。

【０１４８】実施例２６ ２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ピ
ペリジニル）−１Ｈ−インドール（２６ａ）２，２，２
−トリエチル　　４−〔３−（４−フルオロフェニル）
−１Ｈ−インドール−１−イル〕ピペリジン−１−カル
ボキシレート（１０ｂ）（４．０ｇ）、Ｎ−ブロモサク
シンイミド（１．５ｇ）およびテトラクロロメタン（６
０ｍｌ）の混合物を、２時間還流させた。この反応混合
物を、室温に冷却し、そして沈降物を、濾別した。溶剤
を蒸発させると、粗製の２，２，２−トリクロロエチル
２−ブロモ−４−〔３−（４−フルオロフェニル）−１
Ｈ−インドール−１−イル〕ピペリジン−１−カルボキ
シレート（４．４ｇ）がオイル分として得られ、そして
これを、更に精製することなしに使用した。 上記の粗製２−ブロモ−インドール（４．４ｇ）、亜鉛
粉末（４．４ｇ）および水（１５０ｍｌ）中の９０％酢
酸の混合物を、４０℃で３０分間加熱した。この反応混
合物を、濾過し、そして溶剤を、減圧下に蒸発させた。 残ったオイル分に、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、
そしてこのようにして得られた溶液を、水、４規定Ｎａ
ＯＨ水溶液および鹸水で連続して洗浄した。溶剤を蒸発
させると、オイル分としてタイトル化合物（２．９ｇ）
が得られた。

【０１４９】実施例２７ ２−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−１−〔１−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾ
リジン−２−オン−１イル〕エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−１Ｈ−インドール（２７ａ） ３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリジン−２−
オン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ
−インドール（４ｈ）（３．０ｇ）、ジメチルスルホキ
シド（０．５１ｇ）およびＨＣｌ濃縮水溶液（１ｍｌ）
の混合物を、６０℃で０．５時間攪拌下に加熱した。こ
の反応混合物を、室温に冷却し、そして水を、添加した
。この溶液を、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した
。併せた有機相を、４規定ＮａＯＨ水溶液および鹸水で
洗浄した。溶剤を蒸発させると、オイル分が得られ、そ
してこれを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘプタン１：３で溶離）によって精製し
た。これにより、タイトル化合物が得られ、そしてこれ
を、ジエチルエーテルから再結晶させた。収量：０．４
ｇ，融点１２７〜１３０℃。

【０１５０】薬学的試験 本発明の化合物を、充分に認識され且つ信頼性のある方
法で試験した。この試験は、以下の通りであり、そして
その結果を、表１に示す。周知の５ＨＴ２　拮抗性リタ
ンセリンおよびＩＣＩ　　１６９３６９を、比較の目的
で試験した。

【０１５１】生体外においてラット皮質中でセロトニン
Ｓ２　（５ＨＴ２　）レセプターに結合する３　Ｈ−ケ
タンセリンこの方法によって、ラットからの膜における
３　Ｈ−ケタンセリン（０．５ｎＭ）のセロトニンＳ２
　（５ＨＴ２　）レセプターへの結合を、生体外測定す
る（Ｍｅｔｈｏｄ　　ｉｎ　　Ｈｙｔｔｅｌ，Ｐａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ　　＆　　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，６１
，第１２６〜１２９頁，１９８７年）。

【０１５２】方法： 雄ウィスターシャ（Ｍｏｌ：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５
〜２５０ｇ）を、殺し、そして皮質組織を、分離し、そ
して秤量する。この組織を、１０ｍｌの氷冷５０ｍＭト
リス緩衝液（ｐＨ７．７）（２５℃）中で均質化する（
Ｕｌｔｒａ　　Ｔｕｒｒａｘ，１０秒）。段階的に使用
された遠心用ガラス製品を、エタノール中で１０分間超
音波処理することによって濯ぐ。上記ホモジネートを、
１０ｍｌの氷冷緩衝液中でペレットを再ホモジネートし
ながら、２０，０００ｇで１０秒間４℃において２回遠
心する。最終ペレットを、５００容量（ｗ／ｖ）の氷冷
緩衝液中で均質化する。

【０１５３】３倍氷上に保持されたインキュベーション
管は、の水（または総合結合用の水）中の１００μｌの
薬物および２０００μｌの組織懸濁液（最終組織含有量
は４ｍｇの元の組織に相当する）を受ける。結合実験は
、まず１００μｌの３　Ｈ−ケタンセリン（最終濃度０
．５ｎＭ）を添加するによってそして管を３７℃水浴中
に配置することによって開始される。３０分間インキュ
ベートした後、サンプルを、真空下（０〜５０ｍＢｒ）
に、スルーワットマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍｍ）
により濾過する。管を、５ｍｌの氷冷緩衝液で濯ぎ、次
いでこれを、フィルターに注ぐ。しかる後、フィルター
を、２×５ｍｌの緩衝液で洗浄する。フィルターを、カ
ウント用小ビンに配置し、そして４ｍｌの好適なセンシ
チレーション液（例えば、Ｐｉｃｏｆｌｏｕｒ（商標名
）１５）を添加する。１時間振盪し、そして２時間暗所
で保存した後、放射線活性含量を、液体センシチレーシ
ョンカウント法により測定する。特異結合が、１μＭミ
アンセリンの存在下に非−特異結合を引き抜くことによ
って得られる。

【０１５４】結合の禁止を測定するために、３０組をカ
バーする５種類の濃度の薬物が使用される。

【０１５５】測定されたｃｐｍは、片対数紙上に濃度に
対してプロットされ、そしてベストフィットするＳ字曲
線を描く。ＩＣ５０値を、結合が対照サンプルマイナス
１μＭミアンセリンの存在の下の非特異結合における全
結合の５０％である濃度として測定される。

【０１５６】３　Ｈ−ケタンセリン＝ニュー・イングラ
ンド・ヌクレアー（Ｎｅｗ　　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｎｕ
ｃｌｅａｒ），特異活性６０〜８０Ｃｉ／ｍモル）から
の〔エチル−３　Ｈ〕−ケタンセリンヒドロクロライド
。

【０１５７】生体外におけるラット線状体中のドーパミ
ンＤ−２レセプターへの３　Ｈ−スピペロン結合の禁止
この方法によって、ラット線状体からの膜中のドーパミ
ンＤ−２レセプターへの３　Ｈ−スピペロン（＝３　Ｈ
−スピロペリドール）結合の禁止を、生体外で測定する
（Ｍｅｔｈｏｄ　　ａｎｄ　　ｒｅｓｕｌｔｓ　　ｉｎ
　　Ｈｙｔｔｅｌ　　＆　　Ｌａｒｓｅｎ，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍ，４４，第１６１５〜１６２２頁，１９８
５年）。

【０１５８】方法 雄ウィスターシャ（Ｍｏｌ：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５
〜２５０ｇ）を、殺し、そして線状体組織を、分離し、
そして秤量する。この組織を、１０ｍｌの氷冷５０ｍＭ
トリス緩衝液（ｐＨ７．４）（２５℃）中で均質化する
（ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ，１０秒）。このホモジネー
トを、１０ｍｌの氷冷緩衝液中でペレットを再ホモジネ
ートしながら、２０，０００ｇで１０秒間４℃において
２回遠心する。最終ペレットを、１３００容量（ｗ／ｖ
）の氷冷緩衝液中で均質化する。

【０１５９】３倍氷上に保持されたインキュベーション
管は、の水（または総合結合用の水）中の１００μｌの
薬物および４０００μｌの組織懸濁液（最終組織含有量
は３．０８ｍｇの元の組織に相当する）を受ける。結合
実験は、まず１００μｌの３　Ｈ−スピペロン（最終濃
度０．５ｎＭ）を添加するによってそして管を３７℃水
浴中に配置することによって開始される。１０分間イン
キュベートした後、サンプルを、真空下（０〜５０ｍＢ
ｒ）に、スルーワットマンＧＦ／Ｆフィルター（２５ｍ
ｍ）により濾過する。管を、５ｍｌの氷冷緩衝液で濯ぎ
、次いでこれを、フィルターに注ぐ。しかる後、フィル
ターを、２×５ｍｌの緩衝液で洗浄する。フィルターを
、カウント用小ビンに配置し、そして４ｍｌの好適なセ
ンシチレーション液（例えば、Ｐｉｃｏｆｌｏｕｒ（商
標名）１５）を添加する。１時間振盪し、そして２時間
暗所で保存した後、放射線活性含量を、液体センシチレ
ーションカウント法により測定する。特異結合が、１０
μＭの６，７−ＡＤＴＮの存在下に非−特異結合を引き
抜くことによって得られる。

【０１６０】結合の禁止を測定するために、３０組をカ
バーする５種類の濃度の薬物が使用される。

【０１６１】測定されたｃｐｍは、片対数紙上に濃度に
対してプロットされ、そしてベストフィットするＳ字曲
線を描く。ＩＣ５０値を、結合が対照サンプルマイナス
１０μＭ６，７−ＡＤＴＮの存在の下の非特異結合にお
ける全結合の５０％である濃度として測定される。

【０１６２】３　Ｈ−スピペロン＝アマーシャム・イン
タナショナル．プロプライエトリィ（Ａｍｅｒｓｈａｍ
　　Ｉｎｒｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　ｐｌｃ．）英国）
，特異活性１５〜２５Ｃｉ／ｍモルからの〔フェニル−
４−３　Ｈ〕−スピペロン。 表１ 　　化合物　　　　　３Ｈ−ケタンセリン（ＩＣ５０ｎ
Ｍ）　　　　　３Ｈ−スピペロン（ＩＣ５０ｎＭ）　　
　　４ａ　　　　　　　　　　　　　　　１．５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４６　
　　　　４ｂ　　　　　　　　　　　　　　　１．９　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
７　　　　　４ｃ　　　　　　　　　　　　　　　３．
７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４２　　　　　４ｄ　　　　　　　　　　　　　　　
５．７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４１０　　　　　４ｅ　　　　　　　　　　　　　
　　５．４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５７０　　　　　４ｆ　　　　　　　　　　　
　　　　１．４　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５５０　　　　　４ｇ　　　　　　　　　
　　　　　　１．６　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　９２０　　　　　４ｈ　　　　　　　
　　　　　　　　２．７　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１１００　　　　　４ｉ　　　　　
　　　　　　　　　　１．４　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　６８０　　　　　４ｊ　　　
　　　　　　　　　　　　４．５　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１２００　　　　　４ｋ　
　　　　　　　　　　　　　　３．１　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１２０　　　　　４
ｌ　　　　　　　　　　　　　　　３．３　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７４　　　　
　４ｍ　　　　　　　　　　　　　　　３．２　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　　
　　　４ｎ　　　　　　　　　　　　　　　３．１　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９０
　　　　　４ｏ　　　　　　　　　　　　　　３７　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７
９０　　　　　４ｐ　　　　　　　　　　　　　　２９
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２８００　　　　　４ｑ　　　　　　　　　　　　　　
２５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３０００　　　　　４ｒ　　　　　　　　　　　　
　　　３．４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２３０　　　　　４ｓ　　　　　　　　　　
　　　　１２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３３０　　　　　４ｔ　　　　　　　　
　　　　　　３８　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１９００　　　　　４ｕ　　　　　　
　　　　　　　２２０　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４２０００　　　　　４ｖ　　　　
　　　　　　　　　　１１　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　＞１０００　　　　　４ｘ　　
　　　　　　　　　　　　１１　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　６５０　　　　　６ａ
　　　　　　　　　　　　　　　２．８　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　６３００　　　　　
６ｂ　　　　　　　　　　　　　　　３．８　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７１０　　　
　　６ｃ　　　　　　　　　　　　　　　１．４　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３２０　
　　　　６ｄ　　　　　　　　　　　　　　　４．４　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
２　　　　　６ｅ　　　　　　　　　　　　　　　９．
４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０００　　　　　６ｆ　　　　　　　　　　　　　　　
３．６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４４０　　　　　７ａ　　　　　　　　　　　　　
　　３．４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　６９００　　　　　７ｂ　　　　　　　　　　　
　　　　６．２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　＞１０００　　　　　７ｃ　　　　　　　　　
　　　　　　７．８　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５３００　　　　　９ａ　　　　　　　
　　　　　　　　５．３　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２６００　　　　　９ｂ　　　　　
　　　　　　　　　１７　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２９００　　　　１１ａ　　　
　　　　　　　　　　　　４．５　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５４０　　　　１３ａ　
　　　　　　　　　　　　　　３．７　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　　　　１３
ｂ　　　　　　　　　　　　　　　２．３　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６０　　　　
１５ａ　　　　　　　　　　　　　　　１．８　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　＞１０００　　
　　１６ａ　　　　　　　　　　　　　　２２　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５００
　　　　１８ｂ　　　　　　　　　　　　　　　４．３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１
００　　　　２０ａ　　　　　　　　　　　　　　１３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３９００　　　　２１ａ　　　　　　　　　　　　　　
１８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　８９０　　　　２７ａ　　　　　　　　　　　　
　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３２００　　　　　　　　　　　リタンセリン
　　　　　　　　　０．４　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１２　ＩＣＩ　１６９３６９
　　　　　　　　　　１５．０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４９０　　　　　　　　　
　　上記の表から見られるとおり、試験された本発明の
誘導体が全て選択的５−ＨＴ２　リガンドであることを
示しており、３　Ｈ−ケタンセリン結合結果により示さ
れるとおり５−ＨＴ２　に対する親和性が３　Ｈ−スピ
ロピリドール結合試験で測定されたドーパミンＤ−２レ
セプターに対する親和性と比較して高い。公知の標準５
−ＨＴ２　拮抗性リタンセリンおよびＩＣＩ　　１６９
３６９と比較して、本発明の化合物は、一般により選択
性であるということが見出された。

【０１６３】従って、本発明の化合物は、以下の公知で
、かつ信頼性のある生体試験で試験された。

【０１６４】キパジン禁止 キパジンは、ラットにおける頭単収縮を誘発する５−Ｈ
Ｔ２　作用薬である。この試験は、頭単収縮を禁止する
能力を試験する５−ＨＴ２　拮抗作用についての試験で
ある。方法およびいくつかの関連物質に対する試験結果
は、アーント等（Ａｒｎｔ　　ｅｔ　　ａｌ）（Ｄｒｕ
ｇ　　ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈ，１６
，第５９〜７０頁）により出版されている。

【０１６５】ラットにおける片側６−オーダ６−（ＯＨ
ＤＡ）障害によるペルゴリド−誘発循環挙動の拮抗性ド
ーパミンＤ−２作用剤は、ラットにおける片側６−オー
ダ６−障害による対側循環挙動を誘発する。ペルゴリド
−誘発循環は、ドーパミン拮抗剤により拮抗される（ア
ーント，Ｊ．およびＪ．ヒッテル（Ａｒｎｔ　　Ｊ．　
　ａｎｄ　　Ｊ．Ｈｙｔｔｅｌ），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．１０２，第３４９〜３５４頁，１９８４
年；アーント，Ｊ．およびＪ．ヒッテル，Ｊ．Ｎｅｕｒ
ａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．６７，第２２５〜２４０頁，１９
８６年）。この試験は、生体内におけるドーパミンＤ−
２拮抗活性に対する極めて選択的な試験である。

【０１６６】これらの生体内試験は、本発明の化合物が
生体内において長時間のドーパミンＤ−２拮抗活性を有
する強力で選択的な５−ＨＴ２　拮抗剤であることを示
しており、そして本発明の化合物がペルゴリド−誘発循
環挙動の拮抗性に対する試験で示されるように生体内に
おけるドーパミンＤ−２拮抗活性が実質的にないという
ことを示している。

【０１６７】従って、本発明の化合物は、生体内外で選
択的な５−ＨＴ２　拮抗剤であり、従って不安、攻撃、
精神分裂の負の症状、抑鬱症、偏頭痛、睡眠妨害、薬物
誘発パーキンソン症候群またはパーキンソン氏病の治療
処置に、古典的神経弛緩から知られているような神経学
的副作用なしに有効である。

【０１６８】配合例 本発明の薬学的配合物は、当該技術分野の従来方法によ
って製造することができる。

【０１６９】例えば、タブレットは、活性成分を通常の
アジュバントおよび／または希釈剤と混合し、次いで該
混合を常套の圧縮機で圧縮することによって製造するこ
とができる。アジュバントまたは希釈剤の例として、コ
ーンスターチ、ポテトスターチ、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガム類等が挙げ
られる。かゝる目的に使用されているいかなる別のアジ
ュバントまたは添加剤、例えば着色剤、風味着加剤、保
存剤等は、上記活性成分と相溶性である限り使用できる
。

【０１７０】接種用の溶液は、上記活性成分および可能
な添加剤を接種用の溶液の一部、好ましくは滅菌水に溶
解し、溶液を所望とされる容量に調整し、溶液を滅菌し
、そして好適なアンプルまたは小ビンに充填することに
よって製造することができる。当該技術分野で使用され
ているいかなる好適な添加剤、例えば張度剤、保存剤、
抗酸化剤等を添加してもよい。

【０１７１】本発明の配合物のためのレシピの典型例は
、以下のとおりである。

【０１７２】１）遊離塩基として計算して５０ミリグラ
ムの化合物４ｃを含有するタブレット 化合物４ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１８ｍｇポテトスターチ　　　　　　　　　　　　　
　２７ｍｇシュクロース　　　　　　　　　　　　　　
　　５８ｍｇソルビトール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５ｍｇゼラチン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇポビドン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　０．５ｍｇ２）　　遊離
塩基として計算して５０ミリグラムの化合物４ｂを含有
するタブレット 化合物４ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１６ｍｇポテトスターチ　　　　　　　　　　　　　　
４５ｍｇシュクロース　　　　　　　　　　　　　　１
０６ｍｇソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　６ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　９ｍｇゼラチン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４ｍｇポビドン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　０．６ｍｇ３）　　１ミリリ
ットル当たり以下の成分を含有するシロップ化合物４ｈ
　　　　　　　　１０ｍｇソルビトール　　　　　　　
　　　　　　　５００ｍｇトラガント　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７ｍｇグリセロール　　　　
　　　　　　　　　　　　５０ｍｇメチル−パラベン　
　　　　　　　　　　　　　１ｍｇプロピル−パラベン
　　　　　　　　０．１ｍｇエタノール　　　　　　　
　　　　　０．００５ｍｇ水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ａｄ１ｍｇ４）１ミリリット
ル当たり以下の成分を含有する接種用の溶液化合物４ｃ
　　　　　　５０ｍｇ酢酸　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１７．９ｍｇ滅菌水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ａｄ１ｍｇ５）１ミリリットル
当たり以下の成分を含有する接種用の溶液化合物４ｈ　
　　　　　１０ｍｇソルビトール　　　　　　　　　　
　　４２．９ｍｇ酢酸　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．６３ｍｇ水酸化ナトリウム　　　　　　
　　　　　　２２ｍｇ滅菌水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ａｄ１ｍｇ

【０１７３】

【発明の効果】本発明により、選択的でかつ長期間の中
心セロトニンＳ２　拮抗活性を有している新規の３−ア
リールインドールおよび３−アリールインドール誘導体
、かゝる化合物の製造方法、活性化合物としてかゝる化
合物を含んでなる薬物およびこれらの誘導体を低い程度
の望ましくない副作用を有するＣＮＳ疾患、例えば不安
、攻撃、精神分裂の負の症状、抑鬱症、片頭痛、睡眠妨
害、薬物誘発パーキンソン症候群またはパーキンソン氏
病の治療処置用の薬物として使用する方法が提供される
。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 〔式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメ
   チル基およびシアノ基から選ばれる１個またはそれ以上
   の置換基により置換されたフェニル基であるかあるいは
   Ａｒは２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基
   、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基また
   は４−ピリジル基であり、Ｒ１　〜Ｒ４　は、互いに独
   立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキ
   ルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル−
   またはジアルキル−アミノ基、シアノ基、トリフルオロ
   メチル基またはトリフルオロメチルチオ基であり；環系
   におけるＸから生じる点線は任意の結合を表し；上記点
   線が結合を示す場合には、Ｘは窒素原子または基ＣＲ６
   　（式中Ｒ６　は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオ
   ロメチル基または低級アルキル基である）であり；上記
   点線が結合を示さない場合には、ＸはＣＨ２　であり；
   Ｙから生じる点線は任意の結合を表し；上記点線が結合
   を示さない場合には、ＹはＮまたはＣＨであり；上記点
   線が結合を示す場合には、ＹはＣであり；Ｒ５　は水素
   原子またはシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
   基、低級アルキル基または低級アルケニル基であって場
   合により１個または２個のヒドロキシ基で置換され、あ
   るいはＲ５は、構造１ａおよび１ｂ： 【化２】 または 【化３】 ｛式中、ｎは２〜６の整数であり； Ｗは酸素原子または硫黄原子であり； Ｕは窒素原子またはＣＨ基であり； Ｚは−（ＣＨ２　）ｍ　（ｍは２または３である）であ
   るか、あるいはＺは場合によりハロゲン原子またはトリ
   フルオロメチル基で置換された１，２−フェニレン基で
   あるか、あるいはＺは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ２　
   −または−ＣＳＣＨ２　−であり； Ｖは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２　または基ＮＲ７　（
   式中Ｒ７　は水素原子または低級アルキル基またはアル
   ケニル基あるいは場合により１個または２個のヒドロキ
   シ基で置換されてもよいシクロアルキル基またはシクロ
   アルキルアルキル基である）であり、Ｕ１　は酸素原子
   、硫黄原子、ＣＨ２　またはＮＲ８　（式中Ｒ８　は水
   素原子または低級アルキル基またはアルケニル基あるい
   は場合により１個または２個のヒドロキシ基で置換され
   てもよいシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキ
   ル基である）であり、Ｖ１　はＮＲ９　Ｒ１０、ＯＲ１
   １、ＳＲ１２またはＣＲ１３Ｒ１４Ｒ１５−式中、Ｒ９
   　〜Ｒ１５は互いに独立して上記Ｒ８　置換基から選択
   され得る）である｝から選ばれる基であり、但し、Ｒ１
   　〜Ｒ４　が各々水素原子であり、ＸおよびＹがＣＨで
   あり、そしてＡｒがフェニル基である場合にはＲ５　は
   メチル基でなくともよい〕を有する３−アリールインド
   ールまたは３−アリールインダゾール誘導体およびその
   薬学的に許容できる酸付加塩類およびプロドラッグ。
2. 【請求項２】　　Ａｒが場合によりハロゲン原子で置換
   されてもよいフェニル基、好ましくは４−フルオロフェ
   ニル基である請求項１の誘導体。
3. 【請求項３】　　Ｒ５　が式 【化４】 または 【化５】 （式中、Ｒ７　、Ｒ８　、Ｒ９　およびＲ１０は互いに
   独立して、水素原子、低級アルキル基または低級アルケ
   ニル基から選択される）の基である請求項１または２の
   誘導体。
4. 【請求項４】　　ＸがＣＲ６　である請求項１ないし３
   のいずれか一つの誘導体。
5. 【請求項５】　　Ｒ２　および／またはＲ６　が水素原
   子以外である請求項１ないし４のいずれか一つの誘導体
   。
6. 【請求項６】　　Ｒ２　がハロゲン原子、−ＣＨ３　お
   よび−ＣＦ３　から選ばれおよび／またはＲ３　がハロ
   ゲン原子、−ＣＨ３　および−ＣＦ３　から選ばれる請
   求項１ないし５のいずれか一つの誘導体。
7. 【請求項７】　　５−クロロ−３−（４−フルオロフェ
   ニル）−１−〔１−〔２−（３−メチルイミダゾリジン
   −２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−
   １Ｈ−インドール、３−（４−フルオロフェニル）−１
   −〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル
   ）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−メチル−１Ｈ−イ
   ンドール、３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
   −１−〔１−〔２−〔３−（２−プロピル）イミダゾリ
   ジン−２−オン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル
   〕−１Ｈ−インドール、２，５−ジメチル−３−（４−
   フルオロフェニル）−１−〔１−〔２−（イミダゾリジ
   ン−２−オン−１−イル）エチル〕−１，２，３，６−
   テトラヒドロピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール、
   ２，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１
   −〔１−〔２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル
   ）エチル〕−４−ピペリジル〕−１Ｈ−インドール、２
   ，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−
   （１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−インドールま
   たは１−〔１−〔２−（１，３−ジメチル−１−ウレイ
   ド）エチル〕−４−ピペリジル〕−３−（４−フルオロ
   フェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドールである請求
   項１の誘導体。
8. 【請求項８】　　薬学的に許容できるキャリヤーまたは
   希釈剤と一緒に活性成分としての請求項１ないし７のい
   ずれか一つの化合物またはその薬学的に許容できる塩類
   およびプロドラッグからなることを特徴とする薬学的調
   合物。
9. 【請求項９】　　請求項１ないし７のいずれか一つの化
   合物またはその薬学的に許容できる塩類またはプロドラ
   ッグを不安、攻撃（ａｇｒｅｓｓｉｏｎ）、精神分裂の
   負の症状、抑鬱症、偏頭痛、睡眠妨害、薬物誘発パーキ
   ンソン症候群またはパーキンソン氏病の治療処置用の薬
   物として使用する方法。
10. 【請求項１０】　　ａ）　　以下の式 【化６】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ａｒ
    および点線は上記に定義したとおりである）の化合物を
    、低級アルキルハライド、アルキルメシレートまたはト
    シレートと、式 【化７】 （式中、Ｒ’は水素原子、メチル基またはエチル基であ
    る）のエポキシドとあるいは一般式 【化８】 または 【化９】 （式中、ｎ、Ｗ、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｖ１　およびＵ１　は上
    記に定義したとおりである）のハライドと反応させ；ｂ
    ）　　以下の式 【化１０】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４、Ｒ６　、Ａｒ
    および点線は上記に定義したとおりである）の化合物を
    、一般式【化１１】 （式中、Ｒ５　は上記に定義したとおりであり、ｈａｌ
    はハロゲンである）の化合物と反応させ；ｃ）　　一般
    式 【化１２】 （式中、Ｒ１　〜Ｒ５　、Ａｒ、Ｙおよび点線は上記に
    定義したとおりである）の化合物を、ジヒドロインドー
    ルに還元し； ｄ）　　式 【化１３】 （式中、Ｒ１　〜Ｒ５　、Ｘ、Ａｒおよび点線は上記に
    定義したとおりである）の化合物中のテトラヒドロピリ
    ジル環中における二重結合を還元し； ｅ）　　以下の式 【化１４】 （式中、Ｒ５　が水素原子であってはならない以外は、
    Ｒ１　〜Ｒ５　、Ｘ、Ａｒおよび点線は上記に定義した
    とおりであり、そしてｈａｌはハロゲンである）の化合
    物におけるピリジニウム環を、テトラヒドロピリジン環
    に還元し；ｆ）　　上記式ＶＩＩＩの化合物におけるピ
    リジニウム環または式ＸＩＶの化合物のピリジル環を、
    ピペリジン環に還元し； ｇ）　　以下の式： 【化１５】 （式中、Ｒ１　〜Ｒ４　、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよび点線は上
    記に定義したとおりであり、そしてＲ１６はハロゲン原
    子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である）の
    化合物のカルボニル基を還元し； ｈ）　　以下の式 【化１６】 （式中、Ｒ１　〜Ｒ４　、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ８　、ｎお
    よび点線は上記に定義したとおりである）のアミノアル
    キル誘導体を、アシル化剤、例えばカルボン酸ハロゲン
    化物、無水物、混合無水物、またはカルバミルまたはチ
    オカルバミルクロライド、イソシアネート、イソチオシ
    アネートまたは置換クロロホルマートでアシル化し；ｉ
    ）　　以下の式： 【化１７】 （式中、Ｒ１　〜Ｒ４　、Ｒ８　、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ａｒお
    よび点線は上記に定義したとおりであり、そしてｍは２
    または３である）の中間体エチレンまたはプロピレンジ
    アミン誘導体をホスホゲン、チオホスホゲンまたはカル
    ボンジサルファイドで閉環反応して構造１ａを形成し；
    またはｊ）　　以下の式： 【化１８】 （式中、Ｒ１　〜Ｒ４　、Ｘ、Ｙ、Ａｒおよび点線は上
    記に定義したとおりであり、Ｒ１７は水素原子または低
    級アルキル基であり、そしてｐは１、２または３である
    ）のカルボン酸またはカルボン酸誘導体を還元し；次い
    で場合によりプロドラッグを得るためにＲ５　が構造１
    ａまたは１ｂ（但し、ＶはＮＨであるかあるいはＶ１　
    はＮＨＲ１０であるかあるいはＵ１　はＮＨである）で
    ある式Ｉを有する方法（ａ）〜（ｊ）のいずれか一つの
    方法で製造された化合物を、アシル化剤でアシル化する
    かあるいは式Ｉの化合物における有効なヒドロキシ基を
    エステル化し；方法（ａ）〜（ｊ）のいずれか一つの方
    法で製造された化合物を、その薬学的に許容できる酸付
    加塩に転換し；あるいは方法（ａ）〜（ｊ）のいずれか
    一つの方法で製造された光学的活性化合物を、その光学
    的に活性な異性体に変化させることからなる請求項１の
    誘導体の製造方法。