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ES2219000T3 - Preparacion de liberacion sostenida de un compuesto macrolido. - Google Patents

Preparacion de liberacion sostenida de un compuesto macrolido.

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ES2219000T3
ES2219000T3 ES99909332T ES99909332T ES2219000T3 ES 2219000 T3 ES2219000 T3 ES 2219000T3 ES 99909332 T ES99909332 T ES 99909332T ES 99909332 T ES99909332 T ES 99909332T ES 2219000 T3 ES2219000 T3 ES 2219000T3
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ES
Spain
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group
sustained release
release formulation
hydrogen atom
hydroxy
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99909332T
Other languages
English (en)
Inventor
Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Una formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63, 2%) requerido para que se disuelva el 63, 2% de la cantidad máxima de compuesto macrólido es 0, 7 hasta 15 horas, medido según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, ensayo de disolución nº 2 (método de Paddle, 50 rpm) usando una solución de ensayo que es una solución acuosa al 0, 005% de hidroxipropilcelulosa, ajustada a pH 4, 5, en la que el compuesto macrólido es un compuesto tricíclico representado por la fórmula general (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de los pares adyacentes de R1 y R2, R3 y R4, y R5 y R6, independientemente, (a) es dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R2 también puede ser un grupo alquilo, o (b) puede formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, o un grupo alcoxi, o un grupo oxo junto con R1; R8 y R9 son independientemente unátomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula -CH2O-; Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula N-NR11R12 o N-OR13; R11 y R12 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 y R23 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R24 es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que pueden contener uno o más heteroátomos; n es un número entero de 1 ó 2; y además de las anteriores definiciones, Y, R10 y R23, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo, uno hidroxi, uno alcoxi, uno bencilo, un grupo de fórmula -CH2Se(C6H5), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, que comprende una composición para dispersión sólida, en la que el compuesto macrólido (I) está presente como estado amorfo en una base insoluble en agua, en la que la base insoluble en agua comprendida en la composición para dispersión sólida se selecciona de polímero insoluble en agua o cera.

Description

Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido.
Ámbito técnico
La presente invención se refiere a una formulación que contiene un compuesto macrólido y que está dotada de una capacidad de una extremadamente excelente liberación sostenida, para uso en un campo médico.
Antecedentes de la invención
Se ha preparado como una composición para dispersión sólida una formulación oral de uno de los compuestos macrólidos, a saber, tacrolimus, con una actividad inmunosupresora útil, la cual posee una caracterización de liberación rápida usando polímeros tales como hidroxipropilmetil-celulosa y desintegrador (véase, por ejemplo, el documento EP 0 240 773). Debido a la presencia del desintegrador en ella, es una formulación de liberación rápida. Ha sido valorada altamente en el campo clínico debido a su alta absorbibilidad. En la práctica clínica, por otra parte, se ha esperado la emergencia de una formulación oral de tacrolimus con suficiente acción prolongada y excelente absorbibilidad oral. No obstante, el estado de la técnica para alguien experto en la técnica es que la absorbibilidad de un agente farmacéuticamente activo administrado oralmente a manera de una formulación de liberación sostenida está generalmente reducida y/o que se observa una variación de la absorbibilidad no despreciable. Los inventores de la invención han llevado a cabo muchas investigaciones. En consecuencia, los inventores han inventado formulaciones de liberación sostenida de compuestos macrólidos, cuyo representante es tacrolimus, caracterizadas porque el compuesto macrólido es excelentemente absorbido oralmente y/o esa variación de su absorbibilidad está suprimida.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que la disolución del compuesto macrólido es bajo liberación sostenida.
Es un objeto de la invención crear una formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido se disuelva es 0,7 hasta 15 horas, medido según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, ensayo de disolución nº 2 (método de Paddle, 50 rpm), usando una solución de ensayo que es una solución acuosa al 0,005% de hidroxipropilcelulosa, ajustada a pH 4,5.
Otro objeto de la invención es crear una composición para dispersión sólida de un compuesto macrólido utilizable en la formulación de liberación sostenida anteriormente mencionada en la que el compuesto macrólido está presente como estado amorfo en una base sólida.
El valor de T63,2%, tal como se determina mediante el ensayo de disolución de acuerdo con esta invención, se puede estimar a partir de la curva de liberación construida representando gráficamente los datos de ensayo sobre papel gráfico. No obstante, el perfil de liberación de un medicamento se puede analizar generalmente ajustando los datos de los ensayos de disolución a un modelo de liberación y tal método también se puede usar en el cálculo de dicho valor de T63,2%. El modelo para ajuste que se puede usar incluye el modelo de primer orden o lineal, el modelo de orden cero, el modelo de raíz cúbica, etc., como se describe en el trabajo de Yamaoka, K. y Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, p. 138, pero como un modelo mediante el cual se puedan expresar toda clase de modelos de liberación con la más alta validez, es conocido como función de Weibull, que está descrita en el anterior libro y en el trabajo de L. J. Leeson y J. T. Carstensen (ed.): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmeceutical Society) (Chizin Shokan), p. 192-195.
La función de Weibull es una función tal que el índice de disolución (%) en el tiempo (T) se puede expresar por la siguiente ecuación:
Índice \ de \ disolución \ (%) = D_{max} \ x \ (1-exp[-((T-Ti)^{n})/m])
donde D_{max} representa el índice de disolución máximo a tiempo infinito, m es un parámetro de escala que representa la velocidad de disolución, n es un parámetro de forma que representa la forma de la curva de disolución, Ti es un parámetro de posición que representa el tiempo de retardo hasta el comienzo de la disolución, y la disolución característica de un producto farmacéutico se puede expresar usando estos parámetros en combinación.
Con el fin de ajustar los datos del ensayo de disolución a la función de Weibull y calcular los parámetros respectivos, se usa el método de los mínimos cuadrados no lineal descrito en el trabajo de Yamaoka, K. y Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, p. 40, mencionado anteriormente. Más en particular, los parámetros se determinan en el momento de tiempo donde la suma de los cuadrados de las diferencias entre los valores calculados mediante la ecuación anterior y los valores medidos en cada momento de tiempo es mínima y la curva de disolución calculada por medio de la anterior ecuación usando aquellos parámetros es la curva cuya dosis representa más fielmente los valores medidos.
El significado de cada parámetro de la función de Weibull se explica ahora.
D_{max} (índice de disolución máxima) es el máximo índice de disolución a infinidad de tiempo como se menciona anteriormente y generalmente el valor de D_{max} es preferiblemente tan próximo a 100 (%) como sea posible.
m (parámetro de escala) es un parámetro que representa la velocidad de disolución de un producto farmacéutico y, cuanto menor sea el valor de m, mayor es la velocidad de disolución y, similarmente, cuanto mayor sea el valor de m, menor es la velocidad de disolución.
n (parámetro de forma) es un parámetro que representa la forma de la curva de disolución. Cuando el valor de n es 1, la función de Weibull se puede escribir como
Índice \ de \ disolución \ (%) = D_{max} \ x \ \{1-exp[-(T-Ti)/m]\},
y, puesto que ésta es equivalente a una cinética de primer orden, la curva de disolución es lineal. Cuando el valor de n sea menor que 1, la curva de disolución se hace plana. Cuando el valor de n sea mayor que 1, prevalece una curva de disolución sigmoidea.
Ti (parámetro de posición) es un parámetro que representa el tiempo de retardo hasta el comienzo de la disolu-
ción.
La formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido según esta invención también se puede caracterizar por medio de dicha función de Weibull. Por lo tanto, la formulación de liberación sostenida objetivo se puede implementar estableciendo D_{max} (índice de disolución máximo) a 80% o más, preferiblemente 90% o más, más preferiblemente 95% o más, m (parámetro de escala) a 0,7\sim20, preferiblemente 1\sim12, más preferiblemente 1,5\sim8, n (parámetro de forma) a 0,2\sim5, preferiblemente 0,3\sim3, más preferiblemente 0,5\sim1,5, y Ti (parámetro de posición) a 0\sim12, preferiblemente 0\sim8, y más preferiblemente 0\sim4.
El valor encontrado sustituyendo los valores de los parámetros de m y n en la anterior función de Weibull en el término m^{1/n} representa en tiempo en el que se libera de la formulación el 63,2% de la cantidad de disolución máxima del ingrediente activo (T63,2%). Es decir, T63,2% (h) = m^{1/n}. La característica de liberación de la formulación de liberación sostenida de esta invención se puede evaluar mediante el ensayo de disolución, método 2 (método de Paddle, 50 rpm) de la FJ XIII usando una solución de ensayo que sea una solución acuosa al 0,005% de hidroxipropilcelulosa ajustada a pH 4,5. En la formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido según esta invención, el tiempo (T63,2%) en el que se libera de la formulación el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido que se va a disolver es 0,7\sim15 horas. En el pasado, aunque ya se haya producido la formulación de liberación rápida que comprende el compuesto macrólido, no se ha producido nunca ninguna formulación de liberación sostenida cuyo T63,2% sea 0,7\sim15 horas, y que fuera bastante útil en la práctica clínica. La presente invención lo completa por primera vez. Si el valor de T63,2% es menor que 0,7 horas, no será suficientemente sostenida la eficacia del compuesto macrólido a continuación de la administración oral. Cuando la formulación tenga un valor de T63,2% mayor que 15 horas, la liberación del ingrediente activo estará tan retardada que el ingrediente activo se eliminará del cuerpo antes de que se alcance la concentración en sangre eficaz, siendo de este modo inapropiada como formulación de esta invención. Cuando T63,2% sea 1,0\sim12 horas se puede conseguir una liberación sostenida más favorable. Más preferiblemente, T63,2% es 1,3\sim8,2 horas, y la más preferida es una formulación de liberación sostenida con un valor de T63,2% de 2\sim5 horas.
La expresión "compuesto macrólido" para uso de acuerdo con la invención es el nombre genérico de compuestos con 12 miembros o más que pertenecen a las lactonas de anillo grande. En la expresión de compuesto macrólido se incluyen abundantes compuestos macrólidos generados por microorganismos del género Streptomyces, tales como rapamicina, tacrolimus (FK506) y ascomicina, y sus análogos y derivados.
El compuesto macrólido de la invención es un compuesto tricíclico de la siguiente fórmula (I)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que cada uno de los pares adyacentes de R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{5} y R^{6}, independientemente,
(a)
es dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R^{2} también puede ser un grupo alquilo, o
(b)
puede formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los cuales están unidos;
R^{7}
es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, o un grupo alcoxi, o un grupo oxo junto con R^{1};
R^{8} y R^{9}
son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;
R^{10}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo;
X
es un grupo oxo (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula -CH_{2}O-;
Y
es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula N-NR^{11}R^{12} o N-OR^{13};
R^{11} y R^{12}
son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo;
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R^{24}
es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que pueden contener uno o más heteroátomos;
n
es un número entero de 1 ó 2; y
además de las anteriores definiciones, Y, R^{10} y R^{23}, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo, uno hidroxi, uno alcoxi, uno bencilo, un grupo de fórmula -CH_{2}Se(C_{6}H_{5}), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi.
El grupo R^{24} preferible puede ser un grupo cicloalquilo de (C_{5-7}) y se pueden ejemplificar los siguientes:
(a)
un grupo 3,4-di-oxo-ciclohexilo;
(b)
un grupo 3-R^{20}-4-R^{21}-ciclohexilo,
en el que R^{20} es hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo oxo, o un grupo -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y
R^{21}
es hidroxi, -OCN, un grupo alcoxi, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con sustituyentes apropiados, un grupo -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un grupo hidroxi protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxi, un grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxi, o R^{25}R^{26}CHCOO-,
en el que R^{25} es hidroxi opcionalmente protegido o amino protegido, y
\hskip3.8cm
R^{26} es hidrógeno o metilo,
o
R^{20}
y R^{21} juntos forman un átomo de oxígeno en un anillo epoxídico; o
(c)
un grupo ciclopentilo sustituido con metoximetilo, hidroximetilo opcionalmente protegido, aciloximetilo (en el que el resto acilo contiene opcionalmente o un grupo dimetilamino, que puede estar cuaternizado, o un grupo carboxi que puede estar esterificado), uno o más grupos amino y/o hidroxi que pueden estar protegidos, o aminooxaliloximetilo. Un ejemplo preferido es un grupo 2-formilciclopentilo.
Las definiciones usadas en la anterior fórmula general (I) y sus ejemplos específicos y preferidos se explican y exponen ahora con detalle.
El término "inferior" significa, a menos que se indique de otra forma, un grupo que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono.
Ejemplos preferibles de los "grupos alquilo" y un resto alquilo del "grupo alcoxi" incluyen un residuo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo y hexilo.
Ejemplos preferibles de los "grupos alquenilo" incluyen un residuo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene un doble enlace, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior tal como vinilo, propenilo (por ejemplo, un grupo alilo), butenilo, metilpropenilo, pentenilo y hexenilo.
Ejemplos preferibles de los "grupos arilo" incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo y naftilo.
Los grupos protectores preferibles en los "grupos hidroxi protegidos" y los amino protegidos son un grupo 1-(alquilo inferior-tio)-alquilo (inferior) tal como un grupo alquilo inferior-tiometilo, (por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.) más preferiblemente grupo alquil de C_{1}-C_{4}-tiometilo, lo más preferiblemente el grupo metiltiometilo; grupo sililo trisustituido tal como un trialquilo(inferior) sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, terc-butildimetilsililo, tri-terc-butilsililo, etc.) o alquilo inferior-diarilsililo (por ejemplo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo, terc-butildifenilsililo, etc.), más preferiblemente el grupo trialquil de (C_{1}-C_{4})sililo y el grupo alquil de (C_{1}-C_{4})difenilsililo, lo más preferiblemente el grupo terc-butildimetilsililo y el grupo terc-butildifenilsililo; y un grupo acilo tal como un grupo acilo alifático o aromático o un grupo acilo alifático sustituido con un grupo aromático, que se derivan de un ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido carbámico.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos incluyen un grupo alcanoilo inferior que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes apropiados tales como carboxi, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo, carboxihexanoilo, etc.; un grupo cicloalcoxi(inferior) alcanoiolo(inferior) que tenga opcionalmente uno o más sustituyentes apropiados tales como alquilo inferior, por ejemplo, ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo, mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxipentanoilo, mentiloxihexanoilo, etc.; un grupo canforsulfonilo; o un grupo alquil inferior-carbamoilo que tiene uno o más sustituyentes apropiados tales como carboxi o carboxi protegido, por ejemplo, un grupo carboxialquil(inferior)carbamoilo (por ejemplo, carboximetilcarbamoilo, carboxietilcarbamoilo, carboxipropilcarbamoilo, carboxibutilcarbamoilo, carboxipentilcarbamoilo, carboxihexilcarbamoilo, etc.), un grupo trialquil(inferior)silil-alcoxi(inferior)carbonilalquil(inferior) carbamoilo (por ejemplo, trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoilo, trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, trietilsilil-etoxicarbonilpropilcarbamoilo, terc-butildimetilsilil-etoxicarbonilpropilcarbamoilo, trimetilsililpropoxi-carbonilbutilcarbamoilo, etc.) y así sucesivamente.
Ejemplos de los grupos acilo aromáticos incluyen un grupo aroilo que tenga opcionalmente uno o más sustituyentes apropiados tales como nitro, por ejemplo, benzoilo, toluoilo, xiloilo, naftoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, nitronaftoilo, etc.; y un grupo arensulfonilo que tenga opcionalmente uno o más sustituyentes apropiados, tal como halógeno, por ejemplo, bencensulfonilo, toluensulfonilo, xilensulfonilo, naftalensulfonilo, fluorobencensulfonilo, clorobencensulfonilo, bromobencensulfonilo, yodobencensulfonilo, etc.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos sustituidos con un grupo aromático incluyen un grupo aralcanoilo(inferior) que tenga opcionalmente uno o más sustituyentes apropiados tales como alcoxi inferior o tiohaloalquilo (inferior), por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo, 2-etil-2-trifluorometil-2-fenilacetilo, 2-trilfluorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo, etc.
Los grupos acilo más preferibles entre los grupos acilo anteriormente dichos son el grupo alcanoilo de C_{1}-C_{4} que tenga opcionalmente grupos carboxi, el grupo cicloalcoxi de (C_{5}-C_{6})alcanoilo de (C_{1}-C_{4}) que tiene dos grupos alquilo de (C_{1}-C_{4}) en el resto cicloalquilo, el grupo canforsulfónico, el grupo carboxialquil de (C_{1}-C_{4})carbamoilo, el grupo trialquil de (C_{1}-C_{4})sililalcoxi de (C_{3}-C_{4})-carbonilalquil de (C_{1}-C_{4})carbamoilo, el grupo benzoilo que tiene opcionalmente uno o dos grupos nitro, el grupo bencensulfonilo que tiene halógeno o el grupo fenilalcanoilo de (C_{3}-C_{4}) que tiene un grupo alcoxi de C_{3}-C_{4} y trihaloalquilo de (C_{2}-C_{4}). Entre estos, los más preferibles son acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, canforsulfonilo, benzoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, yodobencensulfonilo y 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo.
Los ejemplos preferibles del "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno" incluyen un grupo pirrolilo y un grupo tetrahidrofurilo.
Un resto "heteroarilo que puede estar sustituido con sustituyentes apropiados" del "heteroariloxi que puede estar sustituido con sustituyentes apropiados" puede ser los ejemplificados para R^{1} del compuesto de la fórmula del documento EP-A-532.088, dando preferencia a 1-hidroxietilindol-5-ilo, cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia.
Los compuestos tricíclicos (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso de acuerdo con esta invención son muy conocidos y tienen excelente actividad inmunosupresora, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas y, como tales, son valiosos para el tratamiento o la prevención de reacciones de rechazo por transplante de órganos o tejidos, enfermedades de injertos frente a anfitrión, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas [documentos EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-523089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO 89/05303, WO 93/05058, WO 96/31514, WO 91/13889, WO 91/19495, WO 93/5059, etc.].
Particularmente, los compuestos que están designados como FR900506 (=FK506), FR900520 (ascomicina),
FR900523 y FR900525 son productos producidos por microorganismos del género Streptomyces, tales como Streptomyces tsukubaensis nº 9993 [depositado con National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (antiguamente Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology) en 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japón, fecha de depósito 5 de octubre de 1984, número de acceso FERM BP-927] o Streptomyces hygroscopicus subesp. yakushimaensis nº 7238 [depositado con National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (antiguamente Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology) en 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japón, fecha de depósito 12 de enero de 1985, número de acceso FERM BP-928] [EP-A-0184162]. El FK506 (nombre general: tacrolimus) de la siguiente fórmula química, en particular, es un compuesto representativo.
2
Nombre químico:
17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
Los ejemplos preferidos de los compuestos tricíclicos (I) son aquellos en los que cada uno de los pares adyacentes de R^{3} y R^{4} o R^{5} y R^{6} forman independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
cada uno de R^{8} y R^{23} es independientemente un átomo de hidrógeno;
R^{9} es un grupo hidroxi;
R^{10} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo alilo;
X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo;
Y es un grupo oxo;
cada uno de R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{22} es un grupo metilo;
R^{24} 
\hskip0.3cm
es un grupo 3-R^{20}-4-R^{21}-ciclohexilo,
en el que R^{20} es hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo oxo, o un grupo -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y
R^{21}
es hidroxi, -OCN, un grupo alcoxi, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con sustituyentes apropiados, un grupo -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un grupo hidroxi protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxi, un grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxi, o R^{25}R^{26}CHCOO-, en el que R^{25} es hidroxi opcionalmente protegido o amino protegido, y R^{26} es hidrógeno o metilo, o
R^{20}
y R^{21} juntos forman un átomo de oxígeno en un anillo epoxídico; y
n es un número entero de 1 ó 2.
Los compuestos tricíclicos (I) más preferibles son, además del FK506, los derivados de ascomicina tales como ascomicina halogenada (por ejemplo, 33-epi-cloro-33-desoxiascomicina), que está descrita en el documento EP 427.680, ejemplo 66a.
Los compuestos tricíclicos (I) tienen una estructura básica similar, es decir, una estructura de macrólido tricíclica, y al menos una de las propiedades biológicas similares (por ejemplo, actividad inmunosupresora).
Los compuestos tricíclicos (I) pueden estar en forma de su sal, que incluye la sal no tóxica y farmacéuticamente aceptable convencional, tal como la sal con bases inorgánicas u orgánicas, específicamente una sal de metal alcalino tal como sal sódica y sal potásica, una sal de metal alcalino-térreo tal como sal cálcica y sal magnésica, una sal amónica y una sal de amina tal como la sal de trietilamina y la sal de N-bencil-N-metilamina.
Con respecto al compuesto macrólido usado en la presente invención, hay que entender que puede haber confórmeros y uno o más estereoisómeros tales como isómeros ópticos y geométricos debidos a átomo(s) de carbono 
\hbox{asimétrico(s)}
o doble(s) enlace(s), y tales confórmeros e isómeros también se incluyen dentro del alcance del compuesto macrólido de la presente invención. Y además, los compuestos macrólidos pueden estar en forma de solvato, que está incluido dentro del alcance de la presente invención. El solvato incluye preferiblemente un hidrato y un etanolato.
La formulación de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención es una formulación que comprende una composición para dispersión sólida en la que el compuesto macrólido está presente como estado amorfo en una base sólida, que muestra que su valor de T63,2% es 0,7 hasta 15 horas. La presencia o ausencia de un pico de difracción detectado por cristalografía de rayos X, análisis térmico y así sucesivamente, indica si está o no presente un compuesto macrólido como estado amorfo en una base sólida en la composición para dispersión sólida.
La base sólida de la invención es una base farmacéuticamente aceptable insoluble en agua capaz de mantener el compuesto macrólido como estado amorfo y estar en estado sólido a temperatura ambiente, seleccionada de cera y polímeros insolubles en agua.
Específicamente, los ejemplos preferibles de cera incluyen monoestearato de glicerina y ésteres de ácido graso de sacarosa (por ejemplo, mono, di o triésteres de sacarosa con ácidos grasos moderados a altos, con 8 hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido oleico, ácido linoleico, etc.). Ejemplos adicionales de cera incluyen ésteres de ácido graso de poliglicerina. Cualquier éster de ácido graso de poliglicerina, incluyendo monoéster, diéster o poliéster de poliglicerina con ácido graso es satisfactorio. Ejemplos específicos de éster de ácido graso de poliglicerina incluyen, por ejemplo, hexabehenato de tetraglicerina, monocaprilato de decaglicerina, dicaprilato de triglicerina, dicaprato de triglicerina, monolaurato de tetraglicerina, monolaurato de hexaglicerina, monolaurato de decaglicerina, monooleato de tetraglicerina, monooleato de hexaglicerina, monooleato de decaglicerina, dioleato de triglicerina, dioleato de tetraglicerina, sesquioleato de decaglicerina, pentaoleato de tetraglicerina, pentaoleato de hexaglicerina, decaoleato de decaglicerina, monolinoleato de heptaglicerina, dilinoleato de triglicerina, dilinoleato de tetraglicerina, dilinoleato de hexaglicerina, monoestearato de diglicerina, monoestearato de tetraglicerina, monoestearato de hexaglicerina, monoestearato de decaglicerina, triestearato de tetraglicerina, triestearato de hexaglicerina, sesquiestearato de hexaglicerina, pentaestearato de tetraglicerina, pentaestearato de hexa)glicerina, decaestearato de decaglicerina, monopalmitato de tetraglicerina, monopalmitato de hexaglicerina, monopalmitato de decaglicerina, tripalmitato de tetraglicerina, tripalmitato de hexaglicerina, sesquipalmitato de hexaglicerina, pentapalmitato de tetraglicerina, pentapalmitato de hexaglicerina, y decapalmitato de decaglicerina. Los ésteres de ácido graso de poliglicerina preferibles son, por ejemplo, hexabehenato de tetraglicerina (por ejemplo, Poem J-46B bajo nombre comercial, fabricado por Riken Vitamin Co., Ltd.), pentaestearato de tetraglicerina (por ejemplo, PS-310 bajo nombre comercial, fabricado por Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), monoestearato de tetragliecerina (por ejemplo, MS-310 bajo nombre comercial, fabricado por Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), pentaestearato de hexaglicerina (PS-500, bajo nombre comercial, fabricado por Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), sesquiestearato de hexaglicerina (SS-500, bajo nombre comercial, fabricado por Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.), monoestearato de decaglicerina y sus mezclas. Las ceras más preferibles son monoestearato de glicerina y ésteres de ácido graso de sacarosa de bajo HLB (por ejemplo, F-50, F-20, F-10, etc., fabricados por Dai-ichi Kogyo Seiyaku, Co., Ltd.).
La relación en peso del compuesto macrólido y la cera es preferiblemente 1:10 a 1:100, más preferiblemente 1:40 a 1:60, cuando la cera es, por ejemplo, monoestearato de glicerina; la relación en peso de los mismos es preferiblemente 1:0,2 hasta 1:20, más preferiblemente 1:0,5 hasta 1:5 cuando la cera es, por ejemplo, éster de ácido graso de sacarosa; la relación en peso de los mismos es preferiblemente 1:0,1 hasta 1:100, más preferiblemente 1:0,5 hasta 1:50 cuando la cera es, por ejemplo, éster de ácido graso de poliglicerina.
Los polímeros insolubles en agua preferibles incluyen, por ejemplo, etilcelulosa, copolímeros de metacrilato (por ejemplo, Eudragits tales como Eudragit E, R, S, RS, LD, etc.). En el caso de que el polímero insoluble en agua sea etilcelulosa, se puede usar en la presente invención una farmacéuticamente aceptable. No obstante, su viscosidad preferible es 3 hasta 110 mPa.s, más preferiblemente 6 hasta 49 mPa.s, lo más preferiblemente 9 hasta 11 mPa.s, cuando la viscosidad de una solución al 5% de etilcelulosa-tolueno/etanol (80/20) se mide mediante un ensayo de viscosidad descrito en la USP 23, NF18. Por ejemplo, la preferible es ETHOCELL (viscosidad: 10) (marca registrada, Dow Chemical (EEUU)).
La relación en peso del compuesto macrólido y el polímero insoluble en agua es preferiblemente 1:0,1 hasta 1:10, más preferiblemente 1:0,1 hasta 1:5, lo más preferiblemente 1:0,1 hasta 1:1, cuando el polímero insoluble en agua es etilcelulosa; la relación en peso de los mismos es preferiblemente 1:0,5 hasta 1:5 cuando el polímero insoluble en agua es un copolímero de metacrilato.
La formulación de liberación sostenida de la invención puede contener además una base soluble en agua, y más preferiblemente esta base añadida es uno de los siguientes polímeros solubles en agua: poli(pirrolidona de vinilo) (PVP), polímero de celulosa [hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), etc.], pectina, ciclodextrinas, galactomanano, polietilenglicol (PEG), con un peso molecular medio de 4000 o más, gelatina, etc.
Para uso, además, los polímeros solubles en agua se añaden individualmente o en una mezcla de dos o más de los mismos. Una base soluble en agua más preferible es un polímero de celulosa o PVP; y la base soluble en agua más preferible es HPMC, PVP o una de sus combinaciones. En particular, la HPMC de un tipo con una viscosidad baja puede ejercer un efecto de liberación sostenida más deseable, cuando se use; una solución acuosa al 2% del tipo de HPMC está a una viscosidad de 1 hasta 4.000 mPa.s, preferiblemente 1 hasta 50 mPa.s, más preferiblemente 1 hasta 15 mPa.s, medida a 20ºC mediante un viscosímetro de tipo Brookfield; en particular, es preferible la HPMC 2910 a una viscosidad de 3 mPa.s (TC-5E, EW, Shin-estu Chemical Co., Ltd.).
La relación en peso del compuesto macrólido y tal base soluble en agua es preferiblemente 1:0,05 hasta 1:2, más preferiblemente 1:0,1 hasta 1:1, lo más preferiblemente 1:0,2 hasta 1:0,4.
Cuando se prepara la composición para dispersión sólida de la presente invención, la anterior base insoluble en agua se puede usar singularmente o en combinación con la base soluble en agua. Puesto que la base insoluble en agua se adopta como la base sólida esencial en la presente invención, se puede conseguir un perfil de disolución apropiado de la composición para dispersión sólida mezclando una cantidad apropiada de la base soluble en agua, tal como un polímero soluble en agua (por ejemplo, HPMC). Si se desea, para preparar una composición para dispersión sólida se añaden otros compuestos distintos de la base sólida descrita anteriormente, excipientes apropiados (lactosa, etc.), ligantes, agentes colorantes, edulcorantes, aroma, diluyentes, antioxidantes (vitamina E, etc.) y lubricantes (por ejemplo, silicato de aluminio sintético, estearato magnésico, hidrogenofosfato cálcico, estearato cálcico, talco, etc.) para uso común.
Dependiendo del tipo de base sólida, adicionalmente, el índice de disolución del compuesto macrólido a partir de la composición para dispersión sólida es a veces demasiado lento o a veces se requiere que el índice de disolución del mismo sea elevado. En ese caso, el índice de disolución del compuesto macrólido a partir de la composición para dispersión sólida se puede ajustar añadiendo desintegradores apropiados [por ejemplo, croscarmelosa sódica (CC-Na), carboximetilcelulosa cálcica (CM-Ca), hidroxipropilcelulosa pobremente sustituida (L-HPC), almidonglicolato sódico, celulosa de cristal microfino, crospolividona, etc.] o tensioactivos apropiados [por ejemplo, aceite de ricino polioxietilenado endurecido, polioxilestearato 40, polisorbato 80, laurilsulfato sódico, éster de ácido graso de sacarosa (HLB es mayor que 10), etc.] a la composición para dispersión sólida.
El tamaño de partículas de la composición para dispersión sólida donde está presente el compuesto macrólido como estado amorfo en la base sólida es preferiblemente igual a o menor que 500 \mum. Más preferiblemente, la composición es de un tamaño de partículas que pasa a través de un tamiz de 350 \mum, lo más preferiblemente 250 \mum.
Además, la composición para dispersión sólida de un compuesto macrólido comprendido en la formulación de liberación sostenida de acuerdo con la invención se puede producir por métodos descritos en los documentos EP 0 240 773 y WO 91/19495 y los similares; los métodos se describen más específicamente a continuación.
El compuesto macrólido se disuelve en un disolvente orgánico (por ejemplo, etanol, diclorometano o en una de sus mezclas acuosas, etc.) seguido por la adición de una cantidad apropiada de una base sólida, y la mezcla resultante se disuelve o suspende junta suficientemente o se deja hinchar. Después, se amasa junta suficientemente la mezcla. Después de separar el disolvente orgánico de la mezcla, el residuo se seca y se tritura y después se somete a reducción de tamaño, mediante lo cual se puede preparar una composición para dispersión sólida donde el compuesto macrólido esté presente como estado amorfo en la base sólida. Durante el proceso de amasado, además, se pueden añadir además a la mezcla lubricantes tales como hidrogenofosfato cálcico, excipientes tales como lactosa, y los similares, si fuera necesario.
La formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido de acuerdo con esta invención se puede hacer usando un polvo finamente dividido del compuesto macrólido. El control del tamaño de partículas del compuesto macrólido se puede efectuar por medio de maquinaria de molienda que es de uso rutinario en la industria farmacéutica, tal como un molino de púas, molino de martillos, micronizador y molino de bolas en seco o en húmedo, por nombrar solo unos pocos ejemplos. El polvo fino del compuesto macrólido debería tener una distribución del diámetro de partículas dentro del intervalo de 0,1-50 \mum, preferiblemente 0,2-20 \mum, y más preferiblemente 0,5-10 \mum, y/o un diámetro promedio de partículas de 0,2-20 \mum, preferiblemente 0,5-10 \mum, y más preferiblemente 1-5 \mum.
La composición para dispersión sólida del compuesto macrólido, así producida por los métodos anteriores, se puede usar como tal como formulación de liberación sostenida. Teniendo en cuenta la manejabilidad como formulación, la dispersabilidad en agua y la dispersabilidad después de una dosificación oral, la composición se prepara más preferiblemente como una formulación de liberación sostenida en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula por métodos de formulación rutinarios (por ejemplo, moldeo por compresión).
Si se desea, entonces, la formulación de liberación sostenida se puede preparar mezclando la composición para dispersión sólida de compuestos macrólidos con, por ejemplo, diluyentes o lubricantes (tales como lactosa, almidón, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintético, estearato magnésico, estearato cálcico, hidrogenofosfato cálcico y talco) y/o agentes colorantes, edulcorantes, aroma y desintegradotes para uso rutinario. La mezcla resultante se mezcla junta después completamente para preparar una formulación de liberación sostenida. La formulación de liberación sostenida o la composición para dispersión sólida del compuesto macrólido de la presente invención se pueden dispersar preliminarmente en agua y zumo, para ser administrada oralmente como formulación líquida.
La dosis eficaz del compuesto macrólido varía dependiendo del tipo de compuesto, la edad de un paciente, su enfermedad, la gravedad de la misma, u otros factores. Generalmente, el ingrediente eficaz se usa a una dosis de alrededor de 0,001 hasta 1.000 mg, preferiblemente 0,01 hasta 500 mg, más preferiblemente, más preferiblemente 0,1 hasta 100 mg por día para el tratamiento terapéutico de la enfermedad; generalmente, una dosis media única es alrededor de 0,01 mg 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg y 500 mg.
Después de la administración oral, la formulación de liberación sostenida del compuesto macrólido de acuerdo con la invención libera característicamente el compuesto macrólido de manera sostenida y mantiene la actividad farmacéutica durante un largo tiempo. De acuerdo con esta invención, se puede reducir la frecuencia de administración de compuestos macrólidos farmacológicamente activos. Más en particular, se ha hecho posible crear una formulación farmacéutica que contiene un macrólido que se puede administrar sólo una vez al día. Además, ahora es posible crear una composición farmacéutica que esté libre de efectos indeseados producidos por una concentración transitoriamente excesiva y asegura una expresión de eficacia farmacológica durante un periodo de tiempo suficientemente
prolongado.
La formulación de liberación sostenida de la presente invención es útil para el tratamiento y/o prevención de las siguientes enfermedades y estados debido a las actividades farmacológicas poseídas por dichos compuestos tricíclicos macrólidos (I).
Reacciones de rechazo por transplante de órganos o tejidos tales como transplante de corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, miembro, músculo, nervio, disco intervertebral, tráquea, mioblasto, cartílago, etc.;
reacciones de injerto frente al huésped siguientes al transplante de médula ósea;
enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes de tipo I, etc.;
e infecciones causadas por microorganismos patógenos (por ejemplo, Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, etc.);
enfermedades de la piel inflamatorias o hiperproliferativas o manifestaciones cutáneas de enfermedades inmunológicamente mediadas (por ejemplo, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis seborreica, liquen planus, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, y alopecia aerata);
enfermedades autoinmunes del ojo (por ejemplo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial corneal, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis sicca (ojo seco), flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.);
enfermedades obstructivas de las vías aéreas reversibles [asma (por ejemplo, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca y asma por polvo) asma particularmente crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías aéreas), bronquitis, etc.];
inflamaciones de las mucosas o vasculares (por ejemplo, úlcera gástrica, heridas vasculares isquémicas o trombóticas, enfermedades del intestino isquémicas, enteritis, enterocolitis necrosante, daños intestinales asociados con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por leucotrieno B4);
inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo, enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa);
enfermedades alérgicas relacionadas con los alimentos con manifestación sintomática remota del tracto gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis y eccema);
enfermedades renales (por ejemplo, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, y nefropatía diabética);
enfermedades nerviosas (por ejemplo, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y radiculopatía);
enfermedad isquémica cerebral (por ejemplo, lesión en la cabeza, hemorragia en el cerebro (por ejemplo, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral), trombosis cerebral, embolia cerebral, parada cardiaca, apoplejía, ataque isquémico transitorio (TIA, en sus siglas en inglés), encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral);
enfermedades endocrinas (por ejemplo, hipertiroidismo y enfermedad de Basedow);
enfermedades de la sangre (por ejemplo, aplasia de glóbulos rojos pura, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, y aneritoplasia);
enfermedades de los huesos (por ejemplo, osteoporosis);
enfermedades respiratorias (por ejemplo, sarcoidosis, fibrosos pulmonar y neumonía intersticial idiopática);
enfermedades de la piel (por ejemplo, dermatomiositis, leucoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, fotosensibilidad y linfoma de células T cutáneas);
enfermedades circulatorias (por ejemplo, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, y miocardosis);
enfermedades del colágeno (por ejemplo, esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren);
adiposis;
fascitis eosinófila;
enfermedades periodontales (por ejemplo, daños en las encías, periodontio, hueso alveolar o sustancia ósea de los dientes);
síndrome nefrótico (por ejemplo, glomerulonefritis);
alopecia de modelo del varón, alopecia senil;
distrofia muscular;
pioderma y síndrome de Serazy;
enfermedades asociadas con anormalidades cromosómicas (por ejemplo, el síndrome de Down);
enfermedad de Addison;
enfermedades mediadas por oxígeno activo [por ejemplo, lesiones orgánicas (por ejemplo, desórdenes de órganos por circulación isquémica (por ejemplo, corazón, hígado, riñón, tracto digestivo, etc.) asociados con enfermedades de conservación, transplante o isquémicas (por ejemplo, trombosis, infarto cardiaco, etc.));
enfermedades intestinales (por ejemplo, choque por endotoxinas, colitis seudomembranosa, y colitis inducida por medicamentos o radiación);
enfermedades renales (por ejemplo, insuficiencia renal aguda isquémica, fallo renal crónico);
enfermedades pulmonares (por ejemplo, toxicosis causada por oxígeno pulmonar o medicamentos (por ejemplo, paracort, bleomicina, etc.), cáncer de pulmón, y enfisema pulmonar);
enfermedades oculares (por ejemplo, cataratas, enfermedad de almacenamiento de hierro (siderosis bulbi), retinitis, pigmentosa, placas seniles, formación de cicatrices vítreas, quemadura corneal por álcali);
dermatitis (por ejemplo, eritema multiforme, dermatitis ampollosa de inmunoglobina A lineal, dermatitis por cemento);
y otras enfermedades (por ejemplo, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, y enfermedades causadas por la contaminación ambiental (por ejemplo, contaminación del aire), envejecimiento, cáncer, metástasis del cáncer, e hipobaropatía)];
enfermedades causadas por la liberación de histamina o liberación de leucotrieno C4;
restenosis de la arteria coronaria a continuación de la angioplastia y prevención de adhesiones posquirúrgicas;
enfermedades autoinmunes y estados inflamatorios (por ejemplo, edema de la mucosa primario, gastritis atrófica autoinmune, menopausia prematura, esterilidad del varón, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveitis inducida por las lentes, leucopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo, artritis deformante) o policondritis);
infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), SIDA;
conjuntivitis alérgica;
cicatrices hipertróficas y queloides debidas a traumas, quemaduras, o cirugía.
Además, dichos macrólidos tricíclicos tienen actividad regeneradora del hígado y/o actividades de estimular la hipertrofia e hiperplasia de hepatocitos. Por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para aumentar el efecto de la terapia y/o profilaxis de las enfermedades del hígado [por ejemplo, enfermedades inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades del hígado autoinmunes crónicas tales como las enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria o colagenitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis aguda del hígado (por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia), hepatitis B, hepatitis no A no B, hepatocirrosis y fallo hepático (por ejemplo, hepatitis fulminante, hepatitis de comienzo tardío y fallo hepático "agudo sobre crónico" (fallo hepático agudo en enfermedades hepáticas crónicas))].
Y además, la presente composición también es útil para aumentar el efecto de la prevención y/o tratamiento de varias enfermedades debido a la actividad farmacológica útil de dichos macrólidos tricíclicos tales como aumentar la actividad del efecto quimioterapéutico, la actividad de la infección por citomegalovirus, la actividad antiinflamatoria, inhibir la actividad frente a peptidil-prolil isomerasa o rotamasa, la actividad antimalaria, la actividad antitumoral, y así sucesivamente.
Esta invención crea además un método de ensayo de disolución para una formulación sólida que comprende el compuesto macrólido, que usa una solución de ensayo que contiene una cantidad apropiada de polímero de celulosa. En general, el ensayo de disolución para probar una característica de disolución de un ingrediente médicamente activo disuelto a partir de una formulación sólida que lo contiene se lleva a cabo de acuerdo con el Ensayo de Disolución, Método 2 (método de Paddle, 50 rpm), de la JP XIII o el Ensayo de Disolución mostrado en la USP 23, NF18 o en la European Pharmecopeia (3ª edición). No obstante, al llevar a cabo un ensayo de disolución para una formulación que contiene una pequeña cantidad de un compuesto macrólido, la liberación del compuesto macrólido basada en su contenido intrínseco puede no alcanzar el 100% incluso después de varias horas. Esto es debido a que, cuando la cantidad del compuesto macrólido es pequeña, la adsorción del compuesto macrólido sobre las superficies del recipiente de ensayo, filtro, etc. ejercerá influencia de magnitud aumentada. Después de mucha investigación, los presentes inventores encontraron que añadiendo una cantidad apropiada de polímero de celulosa (tal como HPMC, ftalato de hidroxipropilcelulosa, MC, CMC-Na, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), y así sucesivamente) a la solución de ensayo y añadiendo, si fuera necesario, ácido fosfórico o similar a la solución de ensayo para llevar su pH a no mayor que 7 con el fin de evitar el efecto adverso del aumento consecuente en el pH sobre la estabilidad el compuesto macrólido, se puede inhibir la influencia de la adsorción del compuesto macrólido sobre las superficies del aparato del ensayo hasta conseguir un índice de recuperación sustancialmente del 100%. El polímero de celulosa preferible es la hidroxipropilcelulosa o su equivalente, cuya viscosidad preferible es tal que cuando se disuelven 5,0 g en 95 ml de agua, y después de la centrifugación para separar la espuma donde sea necesario, la viscosidad de la solución se mide con un viscosímetro rotativo a 25\pm0,1ºC, la solución muestra una viscosidad de 75-150 mPa.s. Por ejemplo, la hidroxipropilcelulosa con un peso molecular promedio de alrededor de 100.000, disponible de Aldrich, corresponde a ella.
La "cantidad apropiada" de polímero de celulosa que hay que añadir a la solución de ensayo es 0,001-0,1%, preferiblemente 0,002-0,01%, y lo más preferiblemente 0,005%, todos basados en la cantidad total de la solución de ensayo.
El Ensayo de Disolución, Método 2 (método de Paddle, 50 rpm), JP XIII, y el ensayo de disolución mostrado en USP 23, NF18 o en la European Pharmecopeia (3ª edición) son métodos muy conocidos para ensayar la cinética de liberación del ingrediente activo a partir de un producto farmacéutico sólido. Son ensayos de disolución que usan el recipiente especificado, paletas y otro equipo, con cantidad controlada de solución de ensayo, temperatura de la solución de ensayo, velocidad de rotación y otras condiciones. Donde sea necesario, el ensayo se lleva a cabo con la solución de ensayo ajustada a un pH apropiado. En la presente invención, el pH es preferiblemente no mayor que 7. En la presente invención, "Ensayo de Disolución, Método 2 (método de Paddle, 50 rpm), JP XIII", significa el "Ensayo de Disolución, Método 2 (método de Paddle, 50 rpm), JP XIII" que se lleva a cabo a 50 revoluciones por minuto. Las correspondientes descripciones en la JP XIII, USP 23 (NF18) y European Pharmecopeia (3ª edición) se incorporan es esta memoria descriptiva como referencia.
La invención se describirá ahora en los siguientes ejemplos. En los siguientes ejemplos, se mezcla FK506 como su monohidrato cuando se preparan las composiciones que lo contienen, aunque su cantidad se expresa como peso de FK506, no de su monohidrato.
Ejemplo 1
(Referencia)
FK506 1,0 mg
HPMC 2910 1,0 mg
Total 2,0 mg
Se disolvió FK506 en etanol y a la solución resultante se añadió HPMC 2910 para dejar que se hinchara suficientemente el FK506. Después, se amasó junta la mezcla. La mezcla amasada resultante se transfirió a una bandeja de acero inoxidable, se secó a vacío, y se molió con un molino de café. Posteriormente, el polvo resultante se sometió a reducción de tamaño mediante los siguientes procedimientos para preparar la composición para dispersión sólida (en lo sucesivo, denominada CDS) 1-1) a 1-6).
(1)
El polvo molido se pasó a través de un tamiz de 250 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 1-1) (>250 \mum).
(2)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (1) se pasó a través de un tamiz de 180 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 1-2) (180-250 \mum).
(3)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (2) se pasó a través de un tamiz de 150 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 1-3) (150-180 \mum).
(4)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (3) se pasó a través de un tamiz de 106 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 1-4) (106-150 \mum).
(5)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (4) se pasó a través de un tamiz de 75 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 1-5) (75-106 \mum).
(6)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (5) se denomina CDS 1-6) (< 75 \mum).
Ejemplo 2
(Referencia)
La CDS 1-2), que se obtuvo en el ejemplo 1, se mezcló suficientemente con lactosa (58,0 mg) y la mezcla resultante se encapsuló para preparar una cápsula.
Ejemplo 3
(Referencia)
De manera similar a la del ejemplo 1, se preparó un polvo molido de las siguientes CDS de tamaños de partículas de 180 hasta 250 \mum.
\newpage
CDS Compuesto Base soluble
Macrólido en agua
3-1) FK506 HPMC 2910
(1,0 mg) (0,3 mg)
3-2) FK506 HPMC 2910
(1,0 mg) (0,1 mg)
Además, la CDS 3-1) se mezcló suficientemente con lactosa (58,7 mg) y la mezcla resultante se encapsuló para preparar la cápsula 3-1). La CDS 3-2) se mezcló suficientemente con lactosa (58,9 mg) y la mezcla resultante se encapsuló para preparar la cápsula 3-2).
Ejemplo 4
(Referencia)
De manera similar a la usada para CDS 1-2) del ejemplo 1, se prepararon las siguientes CDSs.
CDS Compuesto Base soluble
Macrólido en agua
4-1) FK506 MC
(2,0 mg en total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-2) FK506 PVP
(2,0 mg en total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-3) FK506 HPMC 2910
(2,0 mg en total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-4) FK506 HPC
(2,0 mg en total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-5) FK506 PEG
(2,0 mg en total) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-6) FK506 HPMC 2910 (0,8 mg)
(2,0 mg en total) (1,0 mg) PVP (0,2 mg)
De manera similar a la del ejemplo 2, se añadieron lactosa (en una cantidad apropiada) y estearato magnésico (0,6 mg) a las respectivas CDSs para preparar las respectivas cápsulas, cada una de 60,0 mg en total.
Ejemplo 5
(Referencia)
De manera similar a la de la CDS 1-2) en el ejemplo 1, se preparó una CDS usando FK506 (1,0 mg) y HPMC 2910 (1,0 mg). De manera similar a la del ejemplo 2, después, se añadieron respectivamente los siguientes aditivos a los CDS para preparar las cápsulas 5-1) a 5-4), cada una de 60,0 mg en total.
\newpage
Cápsula Nº Aditivo(s)
5-1) Celulosa cristalina (cantidad apropiada)
Estearato magnésico (0,6 mg)
5-2) Hidrogenofosfato cálcico (cantidad apropiada)
Estearato magnésico (0,6 mg)
5-3) Lactosa (cantidad apropiada)
L-HPC (3,0 mg)
Estearato magnésico (0,6 mg)
5-4) Almidón de maíz (cantidad apropiada)
Estearato cálcico (0,6 mg)
Ejemplo 6
(Referencia)
FK506 1,0 mg
HPMC 2910 0,3 mg
Total 1,3 mg
Se disolvió FK506 en etanol y a la solución resultante se añadió HPMC 2910 para permitir que se hinchara suficientemente. Posteriormente, se amasó junta la mezcla. La sustancia amasada resultante se transfirió a una bandeja inoxidable, se secó a vacío, y se molió con un molino de café. Posteriormente, el polvo resultante se sometió a reducción de tamaño mediante los siguientes procedimientos para preparar las CDSs 6-1) a 6-6).
(1)
El polvo molido se pasó a través de un tamiz de 250 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 6-1) (>250 \mum).
(2)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (1) se pasó a través de un tamiz de 180 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 6-2) (180-250 \mum).
(3)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (2) se pasó a través de un tamiz de 150 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 6-3) (150-180 \mum).
(4)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (3) se pasó a través de un tamiz de 106 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 6-4) (106-150 \mum).
(5)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (4) se pasó a través de un tamiz de 75 \mum, y una fracción de lo que queda en el tamiz se denomina CDS 6-5) (75-106 \mum).
(6)
La fracción que pasa a través del tamiz en el proceso (5) se denomina CDS 6-6).
Ejemplo 7
(Referencia)
La CDS 6-4) (1,3 mg) que se obtuvo en el ejemplo 6 se mezcló completamente con lactosa (58,1 mg) y estearato magnésico (0,6 mg), y la mezcla resultante se llenó en cápsulas que se definió como cápsula 7.
Ejemplo 8
(Referencia)
De manera similar a la del ejemplo 1, se preparan las siguientes CDSs a tamaños de partículas de 180-250 \mum.
\newpage
CDS Compuesto Base soluble
macrólido En agua
8-1) ascomicina HPMC 2910
(1,0 mg) (0,3 mg)
8-2) 33-epi-cloro-33- HPMC 2910
desoxiascomicina (0,3 mg)
(1,0 mg)
8-3) 40-O-(2-hidroxi)- HPMC 2910
etil-rapamicina (0,3 mg)
(1 mg)
De manera similar a la del ejemplo 7, cada cápsula se prepara añadiendo lactosa (58,1 mg) y estearato magnésico (0,6 mg).
Ejemplo 9
(Referencia)
CDS 9
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
Hidrogenofosfato cálcico 3 g
Total 16 g
Formulación 9
CDS 9 16 g
Lactosa cs \;
Estearato magnésico 7 g
Total 700 g
Se disolvió FK506 en etanol y se añadió HPMC 2910 y se mezcló suficientemente con la solución resultante, seguido por adición posterior de hidrogenofosfato cálcico. Después de secar a vacío por la noche, se sometió la mezcla resultante a reducción de tamaños usando un molino de velocidad y un granulador de rodillos; el polvo resultante se tamizó con un tamiz de 212 \mum; una fracción de los que pasan a través del tamiz se denomina CDS 9. Se mezclaron juntos la CDS 9, lactosa y estearato magnésico para preparar la formulación 9. La formulación 9 se llenó a 350 mg en la cápsula nº 1 y a 70 mg en la cápsula de gelatina nº 5, que se definieron como formulaciones A y B, respectivamente.
Ejemplo 10
(Referencia)
CDS 10
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
Lactosa 3 g
Total 16 g
Formulación 10
CDS 10 16 g
Lactosa cs \;
Estearato magnésico 7 g
Total 700 g
De manera similar al ejemplo 9, se prepararon respectivamente la CDS 10 y la formulación 10.
Ejemplo 11
(Referencia)
CDS 11
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
Hidrogenofosfato cálcico 3 g
Total 16 g
Formulación 11
CDS 11 16 g
Lactosa cs \;
Estearato magnésico 7 g
Total 700 g
Se disolvió FK506 en etanol y se añadió HPMC 2910 y se mezcló suficientemente con la solución resultante, seguido por adición posterior de hidrogenofosfato cálcico. Después de que se secara la mezcla resultante a vacío por la noche, se sometió la mezcla a reducción de tamaños usando un molino de velocidad y un granulador de rodillos; el polvo resultante se tamizó con un tamiz de 250 \mum y un tamiz de 180 \mum; un fracción de 180-250 \mum se define como CDS 11. Se mezclaron juntos la CDS 11, lactosa y estearato magnésico para preparar la formulación 11. La formulación 11 se llenó a 350 mg en la cápsula nº 1 y a 70 mg en la cápsula de gelatina nº 5, que se definieron como formulaciones C y D, respectivamente.
Ejemplo 12 CDS 12
FK506 2 g
Monoestearato de glicerina 98 g
HPMC 2910 20 g
Total 120 g
Formulación 12
CDS 12 120,0 g
Estearato magnésico 1,2 g
Total 121,2 g
Se calentó monoestearato de glicerina y se fundió a 80ºC, al cual se añadió FK506 bajo agitación para disolver el FK506 en él. A la mezcla resultante se añadió HPMC 2910 para mezcla suficiente y la mezcla resultante se transfirió después a una bandeja para reposar sola para enfriamiento espontáneo. La sustancia sólida obtenida por enfriamiento se molió con un molino de café y después se tamizó con un tamiz de 500 \mum. Una fracción de lo que pasa a través del tamiz se definió como CDS 12. La CDS 12 se mezcló con estearato magnésico para preparar la formulación 12, que después se llenó a 60,6 mg en la cápsula nº 5. La cápsula resultante se define como formulación E.
Ejemplo 13 CDS 13
FK506 2 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo
(Eudragit RL) 6 g
Hidrogenofosfato cálcico 2 g
Total 10 g
Formulación 13
CDS 13 10 g
Lactosa 130 g
Total 140 g
Se disolvieron en etanol FK506 y copolímero de metacrilato de aminoalquilo, seguido por la adición de hidrogenofosfato cálcico, y la mezcla resultante se mezcló junta suficientemente. La mezcla se secó a vacío por la noche, se molió en un mortero y se clasificó usando tamices de 150 \mum y 106 \mum para preparar una fracción de 106-150 \mum como CDS 13. La CDS 13 se mezcló con lactosa y se preparó como formulación 13, y después se llenó a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación F.
Ejemplo 14 CDS 14
FK506 2,0 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo
(Eudragit RL) 4,6 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo
(Eudragit RS) 1,4 g
Hidrogenofosfato cálcico 2,0 g
Total 10,0 g
Formulación 14
CDS 14 10 g
Lactosa 130 g
Total 140 g
De manera similar a la del ejemplo 13 se prepararon CDS 14 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 14. Y después se llenó la formulación 14 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación G.
Ejemplo 15 CDS 15
FK506 2 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo
(Eudragit RL) 3 g
Copolímero de metacrilato de aminoalquilo
(Eudragit RS) 3 g
Hidrogenofosfato cálcico 2 g
Total 10 g
Formulación 15
CDS 15 10 g
Lactosa 130 g
Total 140 g
De manera similar a la del ejemplo 13 se prepararon CDS 15 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 15. Y después se llenó la formulación 15 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación H.
Ejemplo 16 CDS 16
FK506 2,0 g
Etilcelulosa 0,4 g
Lactosa 6,0 g
Total 8,4 g
Formulación 16
CDS 16 8,4 g
Lactosa 131,6 g
Total 140,0 g
Se disolvieron en etanol FK506 y etilcelulosa, seguido por la adición de lactosa, y la mezcla resultante se mezcló junta suficientemente. La mezcla se secó a vacío por la noche, se molió en un mortero y se clasificó usando tamices de 150 \mum y 106 \mum para preparar una fracción de 106-150 \mum como CDS 16. La CDS 16 se mezcló con lactosa y se preparó como formulación 16, y después se llenó a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación I.
Ejemplo 17 CDS 17
FK506 2 g
Etilcelulosa 1 g
Lactosa 6 g
Total 9 g
Formulación 17
CDS 17 9 g
Lactosa 131 g
Total 140 g
De manera similar a la del ejemplo 16, se prepararon la CDS 17 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 17. Y después se llenó la formulación 17 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación J.
Ejemplo 18 CDS 18
FK506 2,0 g
Etilcelulosa 0,4 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,6 g
Lactosa 6,0 g
Total 9,0 g
Formulación 18
CDS 18 9 g
Lactosa 131 g
Total 140 g
De manera similar a la del ejemplo 16, se prepararon la CDS 18 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 18. Y después se llenó la formulación 18 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación K.
Ejemplo 19 CDS 19
FK506 2,0 g
Etilcelulosa 0,6 g
HPMC 2910 0,6 g
Lactosa 6,0 g
Total 9,2 g
Formulación 19
CDS 19 9,2 g
Lactosa 130,8 g
Total 140,0 g
De manera similar a la del ejemplo 16, se prepararon la CDS 19 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 19. Y después se llenó la formulación 19 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación L.
Ejemplo 20 CDS 20
FK506 10 g
Etilcelulosa 3 g
HPMC 2910 3 g
Lactosa 50 g
Total 66 g
Formulación 20
CDS 20 66 g
Lactosa c.s. \;
Estearato magnésico 7 g
Total 700 g
Se disolvió FK506 en etanol y se añadió etilcelulosa y se disolvió. Y se mezclaron HPMC 2910 y lactosa suficientemente con la solución resultante. Después de secar a vacío por la noche, la mezcla resultante se sometió a reducción de tamaños usando un molino de polvo y un granulador de rodillos; el polvo resultante se tamizó con un tamiz de 250 \mum; una fracción de lo que pasa a través del tamiz se denomina CDS 20. Se mezclaron juntos la CDS 20, la lactosa y el estearato magnésico para preparar la formulación 20. La formulación 20 se llenó a 350 mg en una cápsula nº 1 y a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5, que se definieron como formulaciones M y N, respectivamente.
Ejemplo 21 CDS 21
FK506 10 g
Etilcelulosa 3 g
HPMC 2910 3 g
Lactosa 20 g
Total 36 g
Formulación 21
CDS 21 36 g
Lactosa c.s. \;
Estearato magnésico 7 g
Total 700 g
De manera similar a la del ejemplo 20, una fracción de lo que pasa a través del tamiz de 212 \mum se denominó CDS 21 y se preparó la formulación 21. Y la formulación 21 se llenó a 350 mg en una cápsula de gelatina nº 1 y a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparadas como formulaciones O y P, respectivamente.
Ejemplo 22 CDS 22
FK506 1 g
Éster de ácido graso de sacarosa (HLB=6) 1 g
(Éster DK F-50)
Total 2 g
Formulación 22
CDS 22 2 g
Lactosa 68 g
Total 70 g
Se disolvió FK506 en etanol/acetona (1/1). Después de calentar su solución a 75ºC, se añadió éster de ácido graso de sacarosa para ser disuelto y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se secó a vacío por la noche, se molió en mortero y de clasificó usando tamices de 150 \mum y de 106 \mum, para preparar una fracción de 106-150 \mum como CDS 22. La CDS 22 se mezcló con lactosa y se preparó como formulación 22, y después se llenó a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación Q.
Ejemplo 23 CDS 23
FK506 1,00 g
Éster de ácido graso de sacarosa (HLB=6) 0,75 g
(Éster DK F-50)
Éster de ácido graso de sacarosa (HLB=2) 0,25 g
(Éster DK F-20W)
Total 2,00 g
Formulación 23
CDS 23 2 g
Lactosa 68 g
Total 70 g
De manera similar a la del ejemplo 22, se prepararon la CDS 23 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 23. Y después se llenó la formulación 23 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación R.
Ejemplo 24 CDS 24
FK506 1 g
Éster de ácido graso de sacarosa (HLB=1) 1 g
(Éster DK F-10)
Lactosa 1 g
Total 3 g
Formulación 24
CDS 24 3 g
Lactosa 67 g
Total 70 g
De manera similar a la del ejemplo 22, se prepararon la CDS 24 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 24. Y después se llenó la formulación 24 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación S.
Ejemplo 25 CDS 25
FK506 1 g
Éster de ácido graso de sacarosa (HLB=1) 1 g
(Éster DK F-10)
Lactosa 3 g
Total 5 g
Formulación 25
CDS 25 5 g
Lactosa 65 g
Total 70 g
De manera similar a la del ejemplo 22, se prepararon la CDS 25 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 25. Y después se llenó la formulación 25 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación T.
Ejemplo 26 CDS 26
FK506 1 g
Éster de ácido graso de sacarosa (HLB=1) 1 g
(Éster DK F-10)
Lactosa 5 g
Total 7 g
Formulación 26
CDS 26 7 g
Lactosa 63 g
Total 70 g
De manera similar a la del ejemplo 22, se prepararon la CDS 26 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 26. Y después se llenó la formulación 26 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación U.
Ejemplo 27 CDS 27
FK506 1 g
Triéster de ácido graso de tetraglicerina 30 g
Lactosa 15 g
Total 46 g
Formulación 27
CDS 27 46 g
Lactosa 24 g
Total 70 g
En triéster de ácido graso de tetraglicerina fundido calentando a 80ºC se añadió y disolvió FK506 con mezcla. Se añadió lactosa a ello, se mezcló y después se enfrió espontáneamente en una bandeja. La sustancia sólida resultante se molió en un molino de café y se clasificó usando tamices de 150 \mum y de 106 \mum para preparar una fracción de 106-150 \mum como CDS 27. La CDS 27 se mezcló con lactosa y se preparó como formulación 27, y después la formulación 27 se llenó a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación V.
Ejemplo 28 CDS 28
FK506 1,0 g
Triéster de ácido graso de tetraglicerina 30,0 g
Polisorbato 0,3 g
Total 31,3 g
Formulación 28
CDS 28 31,3 g
Lactosa 38,7 g
Total 70,0 g
De manera similar a la del ejemplo 27, se prepararon la CDS 28 en tamaños de partículas de 106-150 \mum y la formulación 28. Y después se llenó la formulación 28 a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación W.
Ejemplo 29 CDS 29
FK506 1 g
Triéster de ácido graso de tetraglicerina 1 g
Lactosa 3 g
Total 5 g
Formulación 29
CDS 29 5 g
Lactosa 65 g
Total 70 g
Se añadió etanol al triéster de ácido graso de tetraglicerina. La mezcla resultante se fundió calentando a 40ºC y se añadió y fundió FK506 con mezcla. Se añadió lactosa a ello, se mezcló y después se enfrió espontáneamente en una bandeja. La sustancia sólida resultante se molió en un molino de café, se secó a vacío por la noche y se clasificó usando tamices de 150 \mum y de 106 \mum para preparar una fracción de 106-150 \mum como CDS 29. La CDS 29 se mezcló con lactosa y se preparó como formulación 29, y después la formulación 29 se llenó a 70 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación X.
Ejemplo 30
(Referencia)
Formulación 30
FK506 polvo fino 0,5 g
Lactosa 29,2 g
Estearato magnésico 0,3 g
Total 30,0 g
Se molió FK506 cristal en un micronizador y se mezcló con lactosa y estearato magnésico para preparar la formulación 30. Después, se llenó la formulación 30 a 60 mg en una cápsula de gelatina nº 5 para ser preparada como formulación Z. El intervalo de tamaño de partículas de FK506 polvo fino por un micronizador fue de 1-10 \mum y su tamaño medio de partículas fue de alrededor de 3 \mum.
Ejemplo 31
(Referencia)
Ensayo de disolución Muestra de ensayo
(1)
Formulaciones A y C, que se prepararon en los ejemplos mencionados antes
(2)
Formulación testigo (formulación de liberación rápida), que es una formulación en cápsula de 1 mg que comprende los siguientes ingredientes. Se prepara de manera similar a la de los ejemplos 1 y 2 del documento WO 91/19495 mezclando los ingredientes (e) y (f) con la composición para dispersión sólida compuesta de los siguientes ingredientes (a) a (d) y siendo encapsulada.
\newpage
(a) tacrolimus (FK506) 1 mg
(b) hidroxipropilmetilcelulosa 1 mg
(c) lactosa 2 mg
(d) croscamelosa sódica 1 mg
(e) lactosa 59,35 mg
(f) estearato magnésico 0,65 mg
Método de ensayo
Se llevó a cabo un ensayo según el ensayo de disolución nº 2 (método de Paddle, 50 rpm) de la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, usando una solución acuosa al 0,005% de hidroxipropilcelulosa ajustada a pH 4,5 como solución de ensayo. Los datos obtenidos se mostraron en la siguiente tabla.
Tiempo Formulación A Tiempo Formulación C
(h) (%) (h) (%)
0 0,0 0 0,0
0,5 17,4 1 12,1
1 35,6 2 30,9
2 57,6 4 55,9
3 71,9 6 71,3
4 80,9 8 81,6
6 89,7 10 87,0
9 95,2 12 90,4
Tiempo Testigo
(h) (%)
0 \; 0,0
\; \; 0,17 30,1
\; 0,5 68,4
1 92,8
2 100,1 \;
Ejemplo 32
De manera similar a la del ejemplo 31, se llevó a cabo un ensayo de disolución. Y mediante ello se obtuvieron por cálculo varios parámetros de la función de Weibull y el T63,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Resultado
3
Ejemplo 33
(Referencia)
Absorbibilidad oral Muestra de ensayo
(1)
Formulaciones B y D que se prepararon en los ejemplos mencionados anteriormente.
(2)
Formulación testigo (la misma que el testigo del ejemplo 31)
Método de ensayo
Las muestras de ensayo se administraron oralmente a 6 monos cynomologus (a 1 mg/mono como dosis de FK506) para ensayar la concentración de FK506 en sangre después de la administración. Diecisiete horas antes de la administración, se retiraron las alimentaciones de una mesa de alimentación para monos cynomologus de pesos corporales alrededor de 6 kg. Después, se privó de comida a los animales hasta que pasaron 12 horas después de la administración. Se alimentó agua ad libitum antes del inicio del ensayo, a lo largo de la administración de las muestras de ensayo y después. En la dosificación, se dio agua (20 ml) simultáneamente a los animales. A intervalos predeterminados después de la dosificación, se extrajo 1 ml de sangre de la vena del antebrazo usando una jeringa estéril en un tubo de plástico que contenía heparina y se almacenó a alrededor de -80ºC hasta que comenzó en ensayo de concentración del medicamento. La concentración total de medicamento en sangre de FK506 se ensayó mediante el inmunoensayo de enzima específica de FK506 (EIA, en sus siglas en inglés) conocido en el documento JP-A-1-92659. La descripción del mismo se cita en esta memoria descriptiva y se abarca dentro de la descripción de la memoria descriptiva.
Valor medio
5
La concentración en sangre máxima (Cmax) se define como el valor máximo de todo el medicamento en sangre. Tmax es el tiempo requerido para alcanzar la concentración en sangre máxima. TRM se define como el tiempo de retención medio. El área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo (ABC) se calculó por el método del trapezoide. Y como indicador de la variación de la absorbibilidad oral se calculó CV (desviación estándar/media en %).
Resultados del ensayo
6
Ejemplo 34
Según una manera similar a la del ejemplo 33, se llevó a cabo la absorbibilidad oral de las diversas formulaciones de la presente invención.
Resultados
7
Los anteriores resultados muestran que las formulaciones adoptadas en los experimentos anteriores, tras administración oral, tienen menores Cmax, y Tmax y TRM suficientemente prolongados que los de la formulación de liberación rápida (testigo). Y comparadas con la formulación de liberación rápida, las ABC mostradas por las anteriores formulaciones son casi la misma o más. O las anteriores formulaciones de liberación sostenida tienen menores variaciones en individuos de Cmax y/o ABC comparadas con una formulación de liberación rápida.
De acuerdo con la invención de la presente solicitud, la pequeña variación en individuos de la concentración en sangre máxima o el área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo del compuesto macrólido después de la dosificación oral comparadas con una formulación de liberación rápida del mismo se puede determinar usando un indicador de la variación de la absorbibilidad en sangre del compuesto macrólido, a saber, la desviación estándar/media (CV en %) de la concentración en sangre máxima o del área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo. La expresión "pequeña variación" significa un pequeño valor de CV del mismo; más específicamente, la expresión significa que el valor de CV es menor que el de una formulación de liberación rápida como se describe anteriormente.
La descripción de las patentes, solicitud de patente y referencias citadas en esta memoria descriptiva en la solicitud está abarcada dentro de la descripción de la memoria descriptiva.

Claims (29)

1. Una formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima de compuesto macrólido es 0,7 hasta 15 horas, medido según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, ensayo de disolución nº 2 (método de Paddle, 50 rpm) usando una solución de ensayo que es una solución acuosa al 0,005% de hidroxipropilcelulosa, ajustada a pH 4,5, en la que el compuesto macrólido es un compuesto tricíclico representado por la fórmula general (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de los pares adyacentes de R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{5} y R^{6}, independientemente,
(a)
es dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R^{2} también puede ser un grupo alquilo, o
(b)
puede formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los cuales están unidos;
R^{7}
es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, o un grupo alcoxi, o un grupo oxo junto con R^{1};
R^{8} y R^{9}
son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;
R^{10}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo;
X
es un grupo oxo (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula -CH_{2}O-;
Y
es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula N-NR^{11}R^{12} o N-OR^{13};
R^{11} y R^{12}
son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo;
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R^{24}
es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que pueden contener uno o más heteroátomos;
n
es un número entero de 1 ó 2; y
además de las anteriores definiciones, Y, R^{10} y R^{23}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo, uno hidroxi, uno alcoxi, uno bencilo, un grupo de fórmula -CH_{2}Se(C_{6}H_{5}), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, que comprende una composición para dispersión sólida, en la que el compuesto macrólido (I) está presente como estado amorfo en una base insoluble en agua, en la que la base insoluble en agua comprendida en la composición para dispersión sólida se selecciona de polímero insoluble en agua o cera.
2. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que la base insoluble en agua es un polímero insoluble en agua.
3. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que la composición para dispersión sólida se caracteriza porque
(1)
está contenido lactosa o hidrogenofosfato cálcico como excipiente y/o lubricante,
(2)
no está contenido un desintegrador, y
(3)
el tamaño de partículas de dicha composición para dispersión sólida es igual a o menor que 350 \mum.
4. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 2, en la que la composición para dispersión sólida se caracteriza porque el polímero insoluble en agua está presente en una cantidad de 0,1-5 del compuesto (I) (1,0) en peso.
5. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 2, en la que el polímero insoluble en agua es etilcelulosa o copolímero de metacrilato.
6. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 5, en la que el polímero insoluble en agua es etilcelulosa.
7. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 2, en la que se mezcla un polímero soluble en agua con el polímero insoluble en agua.
8. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 7, en la que el polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa.
9. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 8, en la que la composición para dispersión sólida se caracteriza porque
(1)
el compuesto macrólido (I) está presente como estado amorfo en una mezcla de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa,
(2)
está contenida lactosa como excipiente,
(3)
el tamaño de partículas de dicha composición para dispersión sólida es igual a o menor que 250 \mum.
10. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 9, en la que la relación en peso del compuesto (I) a hidroxipropilmetilcelulosa es 1 a 0,2-0,4.
11. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que la base insoluble en agua es cera.
12. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 11, en la que la cera es monoestearato de glicerina, éster de ácido graso de poliglicerina o éster de ácido graso de sacarosa.
13. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 11 ó 12, en la que la composición para dispersión sólida se caracteriza porque
(1)
está contenido lactosa o hidrogenofosfato cálcico como excipiente,
(2)
no está contenido ningún desintegrador, y
(3)
el tamaño de partículas de dicha composición para dispersión sólida es igual a o menor que 350 \mum.
14. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 12, que comprende una composición para dispersión sólida que se caracteriza porque el compuesto (I) está presente como estado amorfo en éster de ácido graso de sacarosa, en una cantidad de 0,2-20 al compuesto (I) (1,0) en relación en peso.
15. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 12, que comprende una composición para dispersión sólida que se caracteriza porque el compuesto (I) está presente como estado amorfo en monoestearato de glicerina, en una cantidad de 10-100 al compuesto (I) (1,0) en relación en peso.
16. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 12, que comprende una composición para dispersión sólida que se caracteriza porque el compuesto (I) está presente como estado amorfo en éster de ácido graso de poliglicerina, en una cantidad de 0,1-100 al compuesto (I) (1,0) en relación en peso.
17. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que los compuestos (I) son aquellos en los que en los que cada uno de los pares adyacentes de R^{3} y R^{4} o R^{5} y R^{6} forman independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
cada uno de R^{8} y R^{23} es independientemente un átomo de hidrógeno;
R^{9} es un grupo hidroxi;
R^{10} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, o un grupo alilo;
X es un (átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo;
Y es un grupo oxo;
cada uno de R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{22} es un grupo metilo;
R^{24} es un grupo 3-R^{20}-4-R^{21}-ciclohexilo,
\quad
en el que R^{20} es hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo oxo, o un grupo -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y R^{21} es hidroxi, -OCN, un grupo alcoxi, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con sustituyentes apropiados, un grupo -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un grupo hidroxi protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxi, un grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxi, o R^{25}R^{26}CHCOO-, en el que R^{25} es hidroxi opcionalmente protegido o amino protegido, y R^{26} es hidrógeno o metilo, o R^{20} y R^{21} juntos forman un átomo de oxígeno en un anillo epoxídico; y
n es un número entero de 1 ó 2.
18. La formulación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que el compuesto (I) es tacrolimus o su hidrato.
19. La formulación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que está en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula.
20. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es 1,0 hasta 12 horas.
21. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es 1,3 hasta 8,2 horas.
22. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es 2 hasta 5 horas.
23. Una formulación de liberación sostenida que comprende una composición para dispersión sólida, que se caracteriza porque
(1)
está presente tacrolimus o su hidrato como estado amorfo en una mezcla de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de 0,1 hasta 5 y 0,2 hasta 0,4, respectivamente, a tacrolimus o su hidrato (1,0) en relación en peso,
(2)
está contenida lactosa como excipiente,
(3)
el tamaño de partículas de dicha composición para dispersión sólida es igual a o menor que 250 \mum.
24. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 23, en la que la cantidad de etilcelulosa es 0,1-1 a tacrolimus (1,0) en relación en peso.
25. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 23, en la que la cantidad de lactosa es 2, 3 ó 5 a tacrolimus (1,0) en relación en peso.
26. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 23, en la que no está contenido ningún desintegrador en la composición para dispersión sólida.
27. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 23, en la que el tamaño de partículas de dicha composición para dispersión sólida es igual a o menor que 212 \mum.
28. Una formulación de liberación sostenida que comprende una composición para dispersión sólida, que se caracteriza porque
(1)
está presente tacrolimus o su hidrato como estado amorfo en una mezcla de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de 0,3 y 0,3, respectivamente, a tacrolimus o su hidrato (1,0) en relación en peso,
(2)
está contenida lactosa como excipiente,
(3)
el tamaño de partículas de dicha composición para dispersión sólida es igual a o menor que 212 \mum.
29. La formulación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, que está en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula.
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