[go: up one dir, main page]

ES2215902T3 - Derivados de acil-fenil-ureas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents

Derivados de acil-fenil-ureas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.

Info

Publication number
ES2215902T3
ES2215902T3 ES01936399T ES01936399T ES2215902T3 ES 2215902 T3 ES2215902 T3 ES 2215902T3 ES 01936399 T ES01936399 T ES 01936399T ES 01936399 T ES01936399 T ES 01936399T ES 2215902 T3 ES2215902 T3 ES 2215902T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
rent
coo
conh
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01936399T
Other languages
English (en)
Inventor
Elisabeth Defossa
Thomas Klabunde
Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Karl-Heinz Baringhaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2001116768 external-priority patent/DE10116768A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2215902T3 publication Critical patent/ES2215902T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula I **(fórmula)** en los que A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C1-C6), O-alquinilo (C1-C6), S-alquilo (C1-C6), S-alquenilo (C1-C6), S-alquinilo (C1-C6), SO-alquilo (C1-C6), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-NH2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), alquilen (C0-C6)-COOH, alquilen (C0C6)-COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON-[alquilo (C1-C6)]2, CONH-cicloalquilo (C3-C7), alquilen (C0-C6)-NH2, alquilen (C0-C6)-NH-alquilo (C1C6), alquilen (C0-C6)-N-[alquilo (C1-C6)]2, NH-CO-alquilo (C1-C6), NH-CO-fenilo, NH-SO2-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6) o CONH2; R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), CO-alquilo (C1-C6), COO-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C6)-COOH, alquilen (C1-C6)-COO-alquilo (C1-C6); R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), O-alquenilo (C1-C6), O-alquinilo (C1-C6), S-alquilo (C1-C6), S-alquenilo (C1-C6), S-alquinilo (C1-C6), SOalquilo (C1-C6), SO2-alquilo (C1-C6), SO2-NH2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON[alquilo (C1-C6)]2, CONH-cicloalquilo (C3-C7), NH2, NH-alquilo (C1C6), N-[alquilo (C1-C6)]2, NH-CO-alquilo (C1-C6), NH-CO-fenilo, NH-SO2-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo C1-C6), O-alquilo (C1-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6) ó CONH2; X significa O, S; R7 significa alquilen (C1-C10)-COOH, alquilen (C1-C10)-COO-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C10)-CONH2, alquilen (C1-C10)-CONH-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C10)-CON-[alquilo (C1-C6)]2, alquilen (C1-C10)-NH2, alquilen (C1-C10)NH-alquilo (C1-C6), alquilen (C1-C10)-N-[alquilo (C1-C6)]2, alquilen (C1-C10)-B; B significa cicloalquilo (C3-C7), pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridil-metilo o furilo, en que los cicloalquilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CONH2, CONH-alquilo (C1-C6), CON-[alquilo (C1-C6)]2, alquilo (C1-C6), OH, O-alquilo (C1-C6); así como sus sales fisiológicamente tolerables, estando excluido el compuesto de la fórmula **(fórmula)** así como compuestos de la fórmula I, en los que los radicales significan, al mismo tiempo, A fenilo.

Description

Derivados de acil-fenil-ureas, procedimiento para su preparación y su utilización como medicamentos.
El invento se refiere a derivados de acil-fenil-ureas así como a sus sales fisiológicamente tolerables y a sus derivados fisiológicamente funcionales.
Ya se han descrito en el estado de la técnica derivados de acil-fenil-ureas como insecticidas (véanse los documentos de patentes europeas EP 0.136.745, EP 0.167.197 y de patente alemana DE 29.26.480, J. Agric. Food. Chem. 1999, 47, 3.116-3.424).
El documento de patente de los EE.UU. US-A-3.718.660 describe derivados de aril-sulfonil-ureas con un efecto de disminución del azúcar en sangre (hipoglucémico).
El invento se basó en la misión de poner a disposición compuestos alternativos que desarrollasen un efecto de disminución del azúcar en sangre, que sea aprovechable terapéuticamente.
El invento se refiere, por lo tanto, a compuestos de la fórmula I,
1
en los que
A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{0}-C_{6})-COOH, alquilen (C_{0}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilen (C_{0}-C_{6})-NH_{2}, alquilen (C_{0}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}),O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o CONH_{2};
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CONH_{2};
X significa O, S;
R7 significa alquilen (C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-B;
B significa cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridil-metilo o furilo, en que los cicloalquilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
así como sus sales fisiológicamente tolerables, estando excluido el compuesto de la fórmula
2
así como compuestos de la fórmula I, en los que los radicales significan, al mismo tiempo,
A fenilo;
X O;
R1 H;
R7 -alquil (C_{1}-C_{4})-B;
B cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que
A significa fenilo, pudiendo el radical fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros, significan H, Cl, F, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -COO-alquilo (C_{1}-C_{6});
X significa O;
R7 significa alquilen (C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH_{2};
así como sus sales fisiológicamente tolerables, estando excluido el compuesto de la fórmula
3
El invento se refiere además a la utilización de los compuestos de la fórmula I
4
en los que
A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{0}-C_{6})-COOH, alquilen
(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilen (C_{0}-C_{6})-NH_{2}, alquilen (C_{0}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CONH_{2};
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CONH_{2};
X significa O, S;
R7 significa alquilen (C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-B;
B significa cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo, en que los cicloalquilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
así como sus sales fisiológicamente tolerables,
para la preparación de un medicamento destinado a disminuir el nivel de azúcar en sangre y al tratamiento de la diabetes del tipo II.
El invento se refiere a compuestos de la fórmula I, en forma de sus racematos, a sus mezclas racémicas y a sus enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros, y a mezclas de ellos.
Los radicales alquilo en los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A y B pueden ser tanto lineales como ramificados.
Las sales farmacéuticamente tolerables, a causa de su solubilidad en agua más elevada con respecto a la de los compuestos de partida o de base, son especialmente apropiadas para aplicaciones medicinales. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente tolerable. Apropiadas sales por adición de ácidos farmacéuticamente tolerables de los compuestos conformes al invento son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, así como de los ácidos bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como p.ej. ácido acético, así como de los ácidos bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Apropiadas sales de carácter básico, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como las sales de sodio y potasio), y sales de metales alcalino-térreos (tales como las sales de magnesio y calcio).
Las sales con un anión no tolerable farmacéuticamente, tal como, por ejemplo, el de trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco del invento como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuicas, por ejemplo aplicaciones in vitro.
El concepto aquí utilizado de "derivado fisiológicamente funcional" designa a cualquier derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula I conforme al invento, p.ej. a un éster, que al administrarse a un mamífero, tal como p.ej. a un ser humano, está en situación de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo de éste.
Entre los derivados fisiológicamente funcionales se cuentan también profármacos de los compuestos conformes al invento, tal como se describen, por ejemplo, en la cita de H. Okada y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Tales profármacos se pueden metabolizar in vivo para dar un compuesto conforme al invento. Estos profármacos pueden por sí mismos ser activos o no.
Los compuestos conformes al invento se pueden presentar también en diferentes formas polimorfas, p.ej. como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos conformes al invento pertenecen al marco del invento y son un aspecto adicional del invento.
En lo sucesivo, todas las referencias a "compuesto(s) de acuerdo con la fórmula I" se refieren a un(os) compuesto(s) de la fórmula I tal como precedentemente se ha(n) descrito, así como a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como aquí se describen.
La cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, que es necesaria con el fin de conseguir el deseado efecto biológico, es dependiente de una serie de factores, p.ej. del compuesto específico seleccionado, de la utilización pretendida, del modo de la administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está situada en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg y 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, p.ej. 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar situada p.ej. en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar apropiadamente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Apropiadas soluciones para infusión destinadas a esta finalidad pueden contener p.ej. de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener p.ej. de 1 mg a 10 g de la sustancia activa. Por consiguiente, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo. de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis individuales administrables por vía oral, tales como por ejemplo tabletas o cápsulas, pueden contener por ejemplo de 1,0 a 1.000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de acuerdo con la fórmula I se pueden utilizar por sí mismos como un compuesto, pero preferiblemente se presentan junto con un vehículo tolerable en forma de una composición farmacéutica. El vehículo debe ser, naturalmente, tolerable, en el sentido de que ha de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ha de ser perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un material sólido o un líquido o ambos, y preferiblemente se formula junto con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo como una tableta, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de la sustancia activa. Pueden estar presentes asimismo otras sustancias farmacéuticamente activas, inclusive otros compuestos de acuerdo con la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas conformes al invento se pueden preparar de acuerdo con uno de los conocidos métodos farmacéuticos, que consisten en lo esencial en que los ingredientes se mezclan con sustancias de vehículo y/o coadyuvantes farmacológicamente tolerables.
Las composiciones farmacéuticas conformes al invento son las que resultan apropiadas para una administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (p.ej. sublingual) y parenteral (p.ej. subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aún cuando el modo más apropiado de administración es dependiente, en cada caso individual, del tipo y de la gravedad del estado que se haya de tratar y del tipo del compuesto de acuerdo con la fórmula I, que en cada caso se utilice. También pertenecen al marco del invento las formulaciones grageadas y las formulaciones retardadas grageadas. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Los apropiados revestimientos resistentes a los jugos gástricos abarcan acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y del éster metílico de ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos apropiados para la administración por vía oral se pueden presentar en unidades separadas, tales como por ejemplo cápsulas, cápsulas con obleas, tabletas para chupar, o tabletas, que en cada caso contienen una determinada cantidad del compuesto de acuerdo con la fórmula I; en forma de polvos o de granulados; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión del tipo de aceite en agua o del tipo de agua en aceite. Estas composiciones, tal como ya se ha mencionado, se pueden formular de acuerdo con cualquier método farmacéutico apropiado, que comprenda una etapa en la que se ponen en contacto la sustancia activa y el vehículo (que puede constar de uno o varios ingredientes adicionales). Por lo general, las composiciones se preparan por mezclamiento uniforme y homogéneo de la sustancia activa con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto, caso de que sea necesario, se conforma. Así, por ejemplo, una tableta se puede producir comprimiendo o conformando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente junto con uno o varios ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden producir mediante compresión a la forma de tabletas del compuesto en una forma libremente fluyente, tal como por ejemplo la de un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un agente aglutinante, un agente de deslizamiento (lubricante), un diluyente inerte y/o uno (o varios) agente(s) tensioactivo(s) o dispersante(s), en una máquina apropiada. Las tabletas conformadas se pueden producir por conformación del compuesto en forma de polvo, mojado con un agente diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada.
Las composiciones farmacéuticas, que son apropiadas para una administración por vía peroral (sublingual), comprenden tabletas para chupar, que contienen un compuesto de acuerdo con la fórmula I con una sustancia saboreante, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Las apropiadas composiciones farmacéuticas para la administración por vía parenteral abarcan preferiblemente formulaciones acuosas estériles de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del organismo receptor previsto. Estas formulaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aún cuando la administración puede efectuarse también como una inyección por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas formulaciones se pueden preparar, de modo preferido, mezclando el compuesto con agua y haciendo a la solución obtenida estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables conformes al invento contienen por lo general de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las apropiadas composiciones farmacéuticas para la administración por vía rectal se presentan preferiblemente en forma de supositorios con dosis individuales. Éstos se pueden producir mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula I con uno o varios vehículos sólidos habituales, por ejemplo manteca de cacao, y llevando la mezcla resultante a su forma definitiva.
Las apropiadas composiciones farmacéuticas para la administración por vía tópica sobre la piel se presentan preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta, proyección, o bien de un aerosol o aceite. Como vehículos se pueden utilizar vaselinas, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. La sustancia activa está presente por lo general en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración por vía transdérmica. Apropiadas composiciones farmacéuticas para aplicaciones transdérmicas se pueden presentar como emplastos o apósitos individuales, que son apropiados para un estrecho contacto durante largo tiempo con la epidermis del paciente. Tales emplastos o apósitos contienen de manera apropiada la sustancia activa en una solución acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un agente adhesivo o dispersa en un polímero. Una apropiada concentración de la sustancia activa es la de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de alrededor de 3% a 15%. Como una posibilidad especial, la sustancia activa, tal como se describe por ejemplo en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), se puede poner en libertad por transporte eléctrico o iontoforesis.
Es objeto del invento, además, un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la presente reivindicación 11, caracterizado porque los compuestos de la fórmula I se obtienen procediendo de acuerdo con el siguiente esquema de reacciones:
5
Para ello, los compuestos de la fórmula general II,
(II)R8-LG
en los que
R8 representa alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-(PG-1), alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-(PG-2)_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-N-(PG-2)_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-B',
en que
PG-1 representa un grupo protector generalmente conocido para ésteres, tal como por ejemplo alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo o p-metoxibencilo, y
PG-2 representa un grupo protector generalmente conocido para grupos amino, tal como por ejemplo alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo o aril (C_{6}-C_{12})-alquil (C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo,que reemplaza o bien a ambos hidrógenos o solamente a un átomo de hidrógeno del grupo amino, y
B' representa cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo y furilo, en que los cicloalquilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COO-(PG-1), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-(PG-2)_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-(PG-3), O-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en que PG-3 representa un grupo protector generalmente conocido para alcoholes, tal como por ejemplo bencilo, alilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo,
y
LG representa un grupo lábil generalmente conocido, tal como por ejemplo halógeno, arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi, se alquilan con anilinas de la fórmula general III
6
en las que X y PG-2 tienen los significados antes descritos,y
R9, R10, R11 y R12 independientemente unos de otros, representan H, F, Cl, Br, O-(PG-3), CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N-(PG-2)_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), COO-(PG-1), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-(PG-2)_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), N-(PG-2)_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, O-(PG-3), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COO-(PG-1), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o CON-(PG-2)_{2};
R13 representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-(PG-1) o alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
teniendo PG-1, PG-2 y PG-3 los significados antes descritos,
mediando utilización de una base, tal como por ejemplo carbonato de potasio o de cesio, en el seno de un disolvente orgánico, tal como por ejemplo acetona o dimetil-formamida, para dar compuestos de la fórmula general IV
7
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y PG-2 tienen los significados antes descritos, los períodos del tiempo de reacción están entre 2 y 24 horas y la temperatura de reacción está situada entre 10ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado,
a continuación, mediante separación selectiva del grupo protector PG-2,
se obtienen compuestos de la fórmula general V
8
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen los significados antes señalados.
Los compuestos de la fórmula general V se hacen reaccionar con isocianatos de la fórmula general VI
9
en los que
A' fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, O-(PG-3), CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N-(PG-2)_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{0}-C_{6})-COO-(PG-1), alquilen (C_{0}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-(PG-2)_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-(PG-2)_{2}, alquilen (C_{0}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, O-(PG-3), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COO-(PG-1), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CON-(PG-2)_{2};
realizándose que PG-1, PG-2 y PG-3 tienen los significados antes descritos, en el seno de disolventes orgánicos anhidros, tales como por ejemplo benceno, tolueno o acetonitrilo, bajo una atmósfera de un gas protector, a unas temperaturas de reacción comprendidas entre 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente empleado, para dar compuestos de la fórmula general VII
10
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y A' tienen los significados antes descritos,
los compuestos de la fórmula general VII, caso de que R1 no represente ningún átomo de hidrógeno en compuestos de la fórmula general I, se pueden alquilar por reacción de compuestos de la fórmula general VIII
(VIII)R14-LG
en los que LG tiene el significado antes descrito, y
R14 representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-(PG-1) o alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
teniendo PG-1 el significado antes descrito, mediando utilización de una base, tal como por ejemplo 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno, en el seno de disolventes orgánicos, tales como por ejemplo diclorometano o acetonitrilo, para dar compuestos de la fórmula general IX
11
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y A' tienen los significados antes descritos,
y después de una separación, conocida por la bibliografía, de todos los grupos protectores eventualmente presentes en los radicales R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A' y B' se obtienen compuestos de la fórmula general I. La transformación de los compuestos de la fórmula general I en sus sales se efectúa por adición de un equivalente del ácido o de la base correspondiente en un disolvente orgánico, tal como por ejemplo acetonitrilo o dioxano, o en agua, y por subsiguiente eliminación del disolvente.
Una posibilidad adicional de preparar compuestos de la fórmula general I, en los que R2 representa un átomo de hidrógeno. se representa en el siguiente esquema:
12
en este caso, compuestos de la fórmula general V, en los que R2 representa un átomo de hidrógeno,
13
y X, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen los significados antes descritos, se transforman en isocianatos de la fórmula general X
14
de acuerdo con métodos conocidos, tal como por ejemplo la reacción con cloruro de oxalilo en disolventes orgánicos, tales como por ejemplo 1,2-dicloroetano o diclorometano, a unas temperaturas de reacción comprendidas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente,
los isocianatos de la fórmula general X se llevan a reacción con amidas de la fórmula general XI
15
en las que A' tiene el significado antes descrito,
y se obtienen compuestos de la fórmula general VII en los que R2 representa un átomo de hidrógeno
16
y X, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen los significados antes descritos,
los compuestos de la fórmula general VII, cuando R1 no representa ningún átomo de hidrógeno, se pueden transformar, tal como antes se ha descrito, por alquilación con compuestos de la fórmula general VIII en compuestos de la fórmula general IX, y, caso de que sea necesario, por subsiguiente separación de los grupos protectores, en compuestos de la fórmula general I. La transformación de los compuestos de la fórmula general I en sus sales se efectúa por adición de un equivalente del ácido o de la base correspondiente en un disolvente orgánico, tal como por ejemplo acetonitrilo o dioxano, o en agua y por subsiguiente eliminación del disolvente.
Los Ejemplos seguidamente reseñados sirven para explicar el invento, pero sin limitar a éste. Los puntos de fusión o de descomposición (P.f.) medidos no fueron corregidos y son dependientes en general de la velocidad de calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página siguiente)
17
18
19
20
21
22
23
24
25
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por unos favorables efectos sobre el metabolismo del azúcar, ellos disminuyen en particular el nivel de azúcar en sangre y son apropiados para el tratamiento de la diabetes del tipo II. Los compuestos se pueden emplear a solas o en combinación con otras sustancias activas que disminuyen el azúcar en sangre. Tales otras sustancias activas que disminuyen el azúcar en sangre son por ejemplo sulfonilureas (tales como por ejemplo glimepirida, glibenclamida), glitazonas (tales como por ejemplo troglitazona, rosiglitazona), agentes inhibidores de alfa-glucosidasa (tales como por ejemplo acarbosa, miglitol) o insulinas.
La actividad de los compuestos se ensayó de la siguiente manera:
Ensayo de actividad de glicógeno - fosforilasa a
El efecto de los compuestos sobre la actividad de la forma activa de la glicógeno -fosforilasa a (GPa) se midió en la dirección inversa, por seguimiento de la síntesis de glicógeno a partir de fosfato de glucosa-1 con ayuda de la determinación de un fosfato inorgánico. Todas las reacciones se llevaron a cabo como dobles determinaciones en placas de microtitulación con 96 pocillos (Half Area Plates, Costar Nº 3696), siendo medida la modificación de la absorción sobre la base de la formación del producto de reacción a la longitud de onda especificada más adelante en un lector Multiskan Ascent Elisa Reader (de Lab Systems, Finlandia). Con el fin de medir la actividad enzimática en GPa en la dirección inversa, se midió la transformación de glucosa-1-fosfato en glicógeno y un fosfato inorgánico de acuerdo con el método general de Engers y colaboradores (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Julio; 48(7): 746-754) con las siguientes modificaciones: La glicógeno - fosforilasa a humana (por ejemplo con 0,76 mg de proteína / ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), disuelta en la solución tamponadora E (\beta-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM y ditiotreitol 1 mM), se diluyó con el tampón T (Hepes 50 mM, pH 7,0, KCl 100 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 2,5 mM) y por adición de 5 mg/ml de glicógeno, a una concentración de 10 \mug de proteína / ml. Las sustancias de ensayo se prepararon como una solución 10 mM en DMSO y se diluyeron hasta 50 \muM con la solución tamponadora T. A 10 \mul de esta solución se les añadieron 10 \mul de glucosa 37,5 mM, disueltos en la solución tamponadora T y 5 mg/ml de glicógeno, así como 10 \mul de una solución de glicógeno - fosforilasa a humana (10 \mug de proteína / ml y 20 \mul de glucosa-1-fosfato, 2,5 mM. El valor basal de la actividad de glicógeno - fosforilasa a en ausencia de la sustancia de ensayo, se determinó por adición de 10 \mul de la solución tamponadora T (con DMSO al 0,1%). La mezcla se incubó durante 40 minutos a la temperatura ambiente y el fosfato inorgánico puesto en libertad se midió mediante el método general de Drueckes y colaboradores (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Septiembre 1; 230(1): 173-177) con las siguientes modificaciones: Se añaden 50 \mul de una solución de detención (Stop) de molibdato de amonio 7,3 mM, acetato de zinc 10,9 mM, ácido ascórbico al 3,6% y SDS al 0,9%, a 50 \mul de la mezcla de enzimas. Después de una incubación durante 60 minutos a 45ºC, se midió la absorción a 820 nm. Para la determinación de la absorción de fondo, en una tanda separada se añadió la solución de detención directamente después de haber añadido la solución de glucosa-1-fosfato.
Este ensayo se llevó a cabo con una concentración de 10 \muM de la sustancia de ensayo, con el fin de determinar la respectiva inhibición de la glicógeno - fosforilasa a in vitro mediante la sustancia de ensayo.
TABLA 2 Actividad biológica
Ej. % de inhibición a 10 \muM
1 87
2 73
3 75
4 79
5 77
12 92
20 35
29 78
30 76
31 86
41 50
TABLA 2 (Continuación)
Ej. % de inhibición a 10 \muM
44 11
46 36
47 46
49 13
51 36
53 22
60 36
70 86
75 41
80 50
84 44
89 90
90 34
100 78
101 93
102 14
106 35
111 88
112 100
116 100
117 99
118 70
119 97
120 40
122 12
128 95
147 88
149 76
A partir de la Tabla se puede interpretar que los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de la glicógeno - fosforilasa a, y de este modo son bien adecuados para la disminución del nivel de azúcar en sangre.
Seguidamente se describe detalladamente la preparación de algunos compuestos de Ejemplos; los demás compuestos de la fórmula I se obtuvieron de una manera análoga:
Parte experimental Ejemplo 1 Ácido 6-{2,6-dicloro-4-[(2-cloro-benzoíl)-aminocarbamoíl]-fenoxi}-hexanoico a) Éster etílico de ácido 6-(4-acetilamino-2,6-dicloro-fenoxi)-hexanoico
A una solución de 15,0 g (68,1 mmol) de N-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acetamida en 300 ml de acetona se le añaden 13,3 ml (74,9 mmol) del éster etílico de ácido 6-bromo-hexanoico y 52,1 g (160 mmol) de carbonato de cesio. La suspensión se hierve a reflujo durante 8 horas. A continuación se añaden a ello 600 ml de agua, se extrae dos veces, cada vez con 400 ml de diclorometano y con 400 ml de MTB-éter (metil-terc.-butil-éter). Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. El producto se emplea sin purificación en la siguiente etapa. Rendimiento bruto: 30 g.
b) Ácido 6-(4-acetilamino-2,6-dicloro-fenoxi)-hexanoico
30 g del material bruto procedente de la etapa a) se mezclan con 800 ml de una solución 1 M de hidróxido de potasio y se agitan a la temperatura ambiente durante 3 días. A continuación, se añaden 600 ml de agua y se llevan a un pH de 5,5 con aproximadamente 80 ml de ácido acético glacial. El producto precipitado se filtra con succión y se lava posteriormente dos veces, cada vez con 40 ml de agua. El precipitado se seca en alto vacío y proporciona 14,6 g del compuesto deseado.
c) Ácido 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-hexanoico
7,5 g (22,4 mmol) de ácido 6-(4-acetilamino-2,6-dicloro-fenoxi)-hexanoico en 140 ml de una solución 1 M de hidróxido de potasio en una mezcla de metanol y agua (3:1) se hierven durante una noche a reflujo. El metanol se elimina en un evaporador rotatorio, el residuo se diluye con aproximadamente 30 ml de agua y se acidifica a un pH de 5 con ácido acético glacial. La mezcla se agita durante 30 minutos en un baño de hielo y a continuación se filtra con succión. El producto bruto se separa por cromatografía en columna mediando utilización de una mezcla de n-heptano y éster etílico de ácido acético = 1/1, y proporciona 4,3 g (14,7 mmol, 66%) del producto deseado.
d) Ácido 6-{2,6-dicloro-4-[(2-cloro-benzoíl)-aminocarbamoíl]-fenoxi}-hexanoico
A una suspensión de 10,0 g (34,2 mmol) de ácido 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-hexanoico en 700 ml de acetonitrilo seco se le añade bajo una atmósfera de gas protector a la temperatura ambiente una solución de 7,5 g (41,1 mmol) de 2-cloro-benzoíl-isocianato en 300 ml de acetonitrilo. Se hierve durante 2 horas a reflujo y se enfría a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra con succión y se lava posteriormente con 50 ml de acetonitrilo. El residuo se mezcla agitando con 100 ml de metanol, se filtra con succión, se lava posteriormente con un poco de metanol y se seca a 40ºC en vacío durante una noche. Se obtienen 13,7 g (28,9 mmol, 85%) del producto deseado. Punto de fusión: 171-173ºC.

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula I,
26
en los que
A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{0}-C_{6})-COOH, alquilen (C_{0}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilen (C_{0}-C_{6})-NH_{2}, alquilen (C_{0}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o CONH_{2};
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CONH_{2};
X significa O, S;
R7 significa alquilen (C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-B;
B significa cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridil-metilo o furilo, en que los cicloalquilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
así como sus sales fisiológicamente tolerables,
estando excluido el compuesto de la fórmula
27
así como compuestos de la fórmula I, en los que los radicales significan, al mismo tiempo,
A fenilo;
X O;
R1 H;
R7 -alquil (C_{1}-C_{4})-B;
B cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroarilo.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque en ellos
A significa fenilo, pudiendo el radical fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros, significan H, Cl, F, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), COO-alquilo (C_{1}-C_{6});
X significa O;
R7 significa alquilen (C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH_{2}; así como sus sales fisiológicamente tolerables,
estando excluido el compuesto de la fórmula
28
3. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.
4. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 y una o varias sustancias activas que disminuyen el azúcar en sangre.
5. Utilización de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento.
6. Utilización de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento destinado a la disminución del azúcar en sangre.
7. Utilización de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes del tipo II.
8. Utilización de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en combinación con por lo menos otra sustancia activa que disminuye el azúcar en sangre, para la preparación de un medicamento.
9. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la sustancia activa se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para la administración.
10. Utilización del compuesto de la fórmula I
29
en el que
A significa fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{0}-C_{6})-COOH, alquilen (C_{0}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilen (C_{0}-C_{6})-NH_{2}, alquilen (C_{0}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CONH_{2};
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{6})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3, R4, R5, R6 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), NH_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CONH_{2};
X significa O, S;
R7 significa alquilen (C_{1}-C_{10})-COOH, alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-B;
B significa cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo, en que los cicloalquilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo o furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6});
así como de sus sales fisiológicamente tolerables, para la preparación de un medicamento destinado a la disminución del nivel de azúcar en sangre.
11. Procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque de acuerdo con el siguiente esquema de reacciones:
30 
\newpage
el compuesto de la fórmula general II,
(II)R8-LG
en el que
R8 significa alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-(PG-1), alquilen (C_{1}-C_{10})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-
(PG-2)_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-N-(PG-2)_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{10})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilen (C_{1}-C_{10})-B',
PG-1 significa un grupo protector generalmente conocido para ésteres, tal como por ejemplo alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo o p-metoxibencilo;
PG-2 significa un grupo protector generalmente conocido para grupos amino, tal como por ejemplo alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-oxicarbonilo o aril (C_{6}-C_{12})-alquil (C_{1}-C_{4})-oxicarbonilo,que reemplaza o bien a ambos hidrógenos o solamente a un átomo de hidrógeno del grupo amino:
B' significa cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridil-metilo y furilo, en que los cicloalquilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, azetidinilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo y furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces con Cl, F, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COO-(PG-1), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-(PG-2)_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-(PG-3) o O-alquilo (C_{1}-C_{6});
PG-3 significa un grupo protector generalmente conocido para alcoholes, tal como por ejemplo bencilo, alilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo;
LG representa un grupo lábil generalmente conocido, tal como por ejemplo halógeno, arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi,
se alquila con anilinas de la fórmula general III
31
en las que X y PG-2 tienen los significados antes descritos, y en las que
R9, R10, R11 y R12 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, O-(PG-3), CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N-(PG-2)_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), COO-(PG-1), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-(PG-2)_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), N-(PG-2)_{2}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, O-(PG-3), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, CF_{3}, COO-(PG-1), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) o CON-(PG-2)_{2};
R13 significa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-(PG-1) o alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en que PG-1, PG-2 y PG-3 tienen los significados antes descritos,
mediando utilización de una base, tal como por ejemplo carbonato de potasio o de cesio, en el seno de un disolvente orgánico, tal como por ejemplo acetona o dimetil-formamida, para dar compuestos de la fórmula general IV
32 
\newpage
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y PG-2 tienen los significados antes descritos, y éstos, a continuación, mediante separación selectiva del grupo protector PG-2, se hacen reaccionar para dar compuestos de la fórmula general V
33
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 tienen los significados antes señalados;
y éstos se hacen reaccionar luego con isocianatos de la fórmula general VI
34
en los que
A' fenilo, naftilo, pudiendo el radical fenilo o naftilo estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, O-(PG-3), CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquenilo (C_{1}-C_{6}), O-alquinilo (C_{1}-C_{6}), S-alquilo (C_{1}-C_{6}), S-alquenilo (C_{1}-C_{6}), S-alquinilo (C_{1}-C_{6}), SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N-(PG-2)_{2}, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquileno (C_{1}-C_{4}), alquilen (C_{0}-C_{6})-COO-(PG-1), alquilen (C_{0}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-(PG-2)_{2}, CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-(PG-2)_{2}, alquilen (C_{0}-C_{6})-NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{0}-C_{6})-N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}, NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, O-(PG-3), alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, COO-(PG-1), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) ó CON-(PG-2)_{2};
y PG-1, PG-2 y PG-3 tienen los significados antes descritos, para dar compuestos de la fórmula general VII
35
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y A' tienen los significados antes descritos; y, caso de que R1 en compuestos de la fórmula general I no represente ningún átomo de hidrógeno, éstos se alquilan además con compuestos de la fórmula general VIII
(VIII)R14-LG
en los que LG tiene el significado antes descrito, y en los que
R14 representa H, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-(PG-1) o alquilen (C_{1}-C_{6})-COO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
en que PG-1 tiene el significado antes descrito,
mediando utilización de una base, tal como por ejemplo 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno, para dar compuestos de la fórmula general IX
36
en los que X, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y A' tienen los significados antes descritos,
y eventualmente se separan los grupos protectores presentes en los radicales R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A' y B' y eventualmente los compuestos de la fórmula general I y eventualmente los compuestos de la fórmula general I, así obtenidos, se transforman en sus sales por adición de un equivalente del ácido o de la base correspondiente.
ES01936399T 2000-06-09 2001-05-26 Derivados de acil-fenil-ureas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos. Expired - Lifetime ES2215902T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10028175 2000-06-09
DE10028175 2000-06-09
DE2001116768 DE10116768A1 (de) 2001-04-04 2001-04-04 Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10116768 2001-04-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2215902T3 true ES2215902T3 (es) 2004-10-16

Family

ID=26005991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01936399T Expired - Lifetime ES2215902T3 (es) 2000-06-09 2001-05-26 Derivados de acil-fenil-ureas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6506778B2 (es)
EP (1) EP1294682B1 (es)
JP (1) JP4510372B2 (es)
KR (1) KR20030007934A (es)
CN (1) CN1280266C (es)
AR (1) AR030230A1 (es)
AT (1) ATE265424T1 (es)
AU (2) AU6231801A (es)
BR (1) BR0111457A (es)
CA (1) CA2411082A1 (es)
CZ (1) CZ20024003A3 (es)
DE (1) DE50102147D1 (es)
DK (1) DK1294682T3 (es)
EE (1) EE200200634A (es)
ES (1) ES2215902T3 (es)
HK (1) HK1056715A1 (es)
HR (1) HRP20020968A2 (es)
HU (1) HUP0301749A2 (es)
IL (1) IL153273A0 (es)
MX (1) MXPA02011458A (es)
NO (1) NO20025879L (es)
NZ (1) NZ523034A (es)
PL (1) PL359178A1 (es)
PT (1) PT1294682E (es)
SK (1) SK17252002A3 (es)
TR (1) TR200401029T4 (es)
WO (1) WO2001094300A1 (es)
YU (1) YU91002A (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10125567B4 (de) * 2001-05-25 2004-08-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20021091A1 (es) * 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
DE10139416A1 (de) * 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
IL164249A0 (en) * 2002-04-11 2005-12-18 Aventis Pharma Gmbh Acyl-3-carboxphenylurea derivatives, processes forpreparing them and their use
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10225635C1 (de) * 2002-06-07 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
JP4374428B2 (ja) * 2002-07-11 2009-12-02 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 尿素置換されたおよびウレタン置換されたアシル尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用方法
DE10231627B4 (de) * 2002-07-12 2006-03-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe und ihre Verwendung als Arzneimittel
OA12881A (en) * 2002-07-12 2006-09-15 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclially substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments.
US20040157922A1 (en) * 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
DE10246434B4 (de) * 2002-10-04 2005-08-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7179941B2 (en) * 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10306502B4 (de) * 2003-02-17 2005-03-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10309929B4 (de) * 2003-03-07 2006-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7963448B2 (en) * 2004-12-22 2011-06-21 Cognex Technology And Investment Corporation Hand held machine vision method and apparatus
CA2606174A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Saeed R. Khan Design and synthesis of novel tubulin polymerization inhibitors: benzoylphenylurea (bpu) sulfur analogs
EP1884513A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-28 Japan Tobacco Inc PYRAZOLE COMPOUND AND THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES COMPRISING THE SAME
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
CN107207483B (zh) 2014-08-29 2020-10-30 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
TW202033516A (zh) 2018-11-20 2020-09-16 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH516578A (de) * 1967-11-02 1971-12-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von heterocyclische Acylaminogruppen enthaltenden Arylsulfonylharnstoffen mit blutdrucksenkender Wirkung
ZA793186B (en) * 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
DE3478573D1 (en) * 1983-09-01 1989-07-13 Duphar Int Res Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity
JPS60237056A (ja) * 1984-05-08 1985-11-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物及びそれらを含有する殺虫剤
DE3567642D1 (en) * 1984-07-05 1989-02-23 Duphar Int Res Benzoylurea compounds, and insecticidal and acaricidal compositions comprising same
DE3504749A1 (de) * 1985-02-08 1986-08-14 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Acylharnstoffe, insektizide mittel enthaltend diese verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPH0791248B2 (ja) * 1988-06-29 1995-10-04 富士写真フイルム株式会社 アルコキシもしくはアリールオキシベンゼン化合物の製造方法
DE4208778C1 (es) * 1992-03-17 1993-09-23 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 13353 Berlin, De
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001262318B2 (en) 2005-09-08
TR200401029T4 (tr) 2004-06-21
PT1294682E (pt) 2004-09-30
CN1280266C (zh) 2006-10-18
CN1434796A (zh) 2003-08-06
DK1294682T3 (da) 2004-08-02
JP2003535843A (ja) 2003-12-02
US20020151586A1 (en) 2002-10-17
US6506778B2 (en) 2003-01-14
EP1294682B1 (de) 2004-04-28
CZ20024003A3 (cs) 2003-03-12
DE50102147D1 (de) 2004-06-03
MXPA02011458A (es) 2003-04-25
NZ523034A (en) 2004-07-30
AR030230A1 (es) 2003-08-13
BR0111457A (pt) 2003-06-24
HK1056715A1 (en) 2004-02-27
JP4510372B2 (ja) 2010-07-21
KR20030007934A (ko) 2003-01-23
NO20025879L (no) 2003-01-29
YU91002A (sh) 2006-05-25
CA2411082A1 (en) 2002-12-05
EP1294682A1 (de) 2003-03-26
PL359178A1 (en) 2004-08-23
IL153273A0 (en) 2003-07-06
EE200200634A (et) 2004-04-15
AU6231801A (en) 2001-12-17
HUP0301749A2 (hu) 2003-09-29
ATE265424T1 (de) 2004-05-15
WO2001094300A1 (de) 2001-12-13
NO20025879D0 (no) 2002-12-06
SK17252002A3 (sk) 2003-05-02
HRP20020968A2 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2215902T3 (es) Derivados de acil-fenil-ureas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
ES2246247T3 (es) Derivados de sulfonil-carboxamida procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
RU2291858C2 (ru) Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств
US7807659B2 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
ES2212673T3 (es) Derivados de indeno-,nafto- y benzociclohepta-dihidrotiazol, su preparacion y su uso como medicamentos anorexicos.
US6936627B2 (en) Nitrosated and nitrosylated H2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use
ES2206412T3 (es) Derivados de 8,8a-dihidro-indeno(1,2-d)tiazol que en posicion 2 portan un sustituyente con una estructura sulfonamida o sulfona, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2231482T3 (es) Derivados de 8,8a-dihidro-indeno(1,2-d)tiazol, sustituidos en posicion 8a, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos, por ejemplo como anorexicos.
US20070219239A1 (en) Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
ES2206320T3 (es) Derivados de indeno-dihidrotiazol, su preparacion y su uso como medicamentos anorexicos.
WO2021188949A1 (en) 3-diarylmethylenes and uses thereof
ES2218122T3 (es) Uso de sistemas de 2-amino-tiazol policiclicos para la preparacion de medicamentos para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
ES2349471T3 (es) Derivados de azabiciclooctan-3-ona y su uso.
ES2327416T3 (es) Derivados de tetraidrocarbazol y su uso farmaceutico.
JP2004509106A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール誘導体
ES2210005T3 (es) Pirroles sustituidos como agentes antiproliferativos para el tratamiento de cancer.
ES2246224T3 (es) Sistemas policiclicos de 2-amino-dihidrotiazol, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.
CA3045887A1 (en) Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
KR100747106B1 (ko) 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체
US6559164B1 (en) Substituted pyrroles suitable for continuous infusion
US6407087B1 (en) UCF116 derivatives
ES2232425T3 (es) Tiazol-2-iliden-aminas policiclicas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
US6028068A (en) Substituted 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetising, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
RU2263669C2 (ru) Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
KR20150051016A (ko) 구아니딘 화합물 및 이의 용도