ES2213279T3 - Derivados de triptolida utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. - Google Patents
Derivados de triptolida utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: en la que representa un enlace simple o doble; R1 y R2 son cada uno independientemente H o -OR5; R3 es H, -C(=O)(CH2)nCO2H o un aminoácido apropiado; R4 es H o -OH; R5 es H, -C(=O)(CH2)nCO2H o un aminoácido apropiado; n es el número entero 2, 3, 4, 5 ó 6; y los estereoisómeros, enantiómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables; con tal de que R1 y R2 sean H cuando R3 es distinto de H.
Description
Derivados de triptolida útiles en el tratamiento
de enfermedades autoinmunes.
Las enfermedades inflamatorias y autoinmunes
afectan a más de cincuenta millones de americanos. Como resultado de
la investigación básica en inmunología celular y molecular durante
los últimos diez a quince años, los planteamientos de diagnóstico,
tratamiento y prevención de estas enfermedades inmunológicamente
basadas han cambiado para siempre. Diseccionando los componentes
individuales del sistema inmune, se han elucidado y se continúan
elucidando las células, receptores y mediadores que son críticos
para el inicio y progresión de las respuestas inmunes. El análisis
cristalográfico de proteínas codificadas en el complejo mayor de
histocompatibilidad, la identificación de un receptor de células T
específico del antígeno, y el desarrollo de un entendimiento básico
de la compleja red de citoquina han contribuido todos a una
revolución en inmunología. Varios agentes inmunosupresores han
resultado ser útiles en la prevención del rechazo del transplante y
en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como artritis
reumatoide, nefritis, uveitis, tiroiditis, y la primera etapa de la
diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus eritomatoso
sistémico, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino.
El sistema inmune cuando funciona normalmente
está implicado en funciones precisas tales como el reconocimiento y
memoria de, respuesta específica a, y eliminación de substancias
extrañas (antígenos celulares y químicos) que penetran las barreras
corporales protectoras de la piel y las superficies mucosas (tejido
transplantado y microorganismos tales como bacterias, virus,
parásitos) o surgen de nuevo (transformación maligna). El arsenal de
la respuesta inmune está compuesto por dos tipos principales de
linfocitos que son los linfocitos B (células B, responsables de la
producción de anticuerpos que atacan a los microorganismos
invasores) o los linfocitos T (células T, responsables de la
eliminación de células objetivo anormales o infectadas) en
cooperación con los macrófagos. La cascada de los principales
sucesos en el sistema inmune se describe más completamente por I.
Roitt, J. Brostoff and D. Male en "Immunology", 3^{rd}
edition, Mosby, 1993, que se incorpora aquí como referencia, y se
puede resumir como sigue.
La respuesta se inicia con la interacción de un
antígeno con macrófagos y anticuerpos de superficie sobre células B.
Los macrófagos ingieren y procesan el antígeno. Los macrófagos
activados secretan interleuquina-1
(IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF), y
muestran el antígeno procesado sobre la superficie de la célula con
un antígeno mayor de antihistocompatibilidad. Tanto la
IL-1 como el TNF inician varios procedimientos que
implican inflamación. También la IL-1 induce la
proliferación de células B y la síntesis de anticuerpos. Pero con
más importancia, la IL-1 activa las células T que
desprenden una serie de linfoquinas que incluyen la
interleuquina-2 (IL-2) que activan
la proliferación de células T y linfocitos citotóxicos. En las
enfermedades autoinmunes, el sistema es incapaz de distinguir entre
"antígeno no propio" y "antígeno propio" y comenzará a
producir autoanticuerpos o células T autoreactivas que atacan a los
componentes normales del cuerpo.
Cada elemento en la cascada de la respuesta
inmune se puede considerar como un sitio potencial para la
intervención farmacológica. Por ejemplo, los adrenocorticosteroides
actúan en las primeras etapas de la respuesta inmune, interaccionan
con los macrófagos e inhiben la síntesis y desprendimiento de
IL-1. Se han identificado otros agentes
inmunosupresores usados en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes, tales como azatioprina y metotrexato para artritis
reumatoide, ciclofosfamida para estados nefríticos de origen inmune,
y ciclosporina para la artritis reumatoide, uveitis, primeras etapas
de la diabetes mellitus dependiente de insulina, psoriasis, síndrome
nefrítico y anemia aplástica.
Además, los agentes inmunosupresores han
resultado ser útiles para prevenir o tratar el rechazo en el
transplante de órganos que puede ocurrir en el transplante
alogénico. En el transplante alogénico una persona dona un órgano a
un individuo genéticamente distinto mientras que en el transplante
heterólogo un órgano de una especie se transplanta a un miembro de
otra especie. En estos casos, el uso de ciclosporina ha mostrado una
mejora real del estado de la persona que recibe el órgano. Sin
embargo, el índice terapéutico de los fármacos inmunosupresores
disponibles es estrecho, ninguno de los fármacos es completamente
efectivo y su uso ha sido limitado por su severa toxicidad.
Se ha establecido que varios extractos y
componentes de los extractos de Tripterygium wilfordii Hook F, una
planta herbácea de la familia Celastraceae que se cultiva
principalmente en la parte sur de China, son útiles como agentes
inmunosupresores. Zhang et al., Shanghai Yike Da ue Xuebao,
13(4), 267 (1986) han caracterizado T. wilfordii como que
comprende por lo menos seis diferentes diterpenoides, que incluyen
triptonide, triptolide, triptofenolide y triptonolide. Más
específicamente, P.E: Lipsky et al. en el documento WO
91/13627, publicado el 19 de septiembre de 1991, describen que
extractos o componentes de los extractos de Tripterygium wilfordii
Hook F son útiles para suprimir enfermedades autoinmunes tales como
artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y psoriasis. Se ha
publicado por Yang et al. Int. J. Immunopharmac. 14 963
(1992) y Yang et al. Int. J. Immunopharmac. 16 895 (1994) que
triptolide suprime la proliferación de linfocitos y el rechazo de un
injerto alogénico de piel. Además, Jin and Wiedmann en el documento
WO 94/26265 publicado el 24 de noviembre de 1994 describieron una
composición en la que un componente adicional de Tripterygium
wilfordii Hook F, 16-hidroxitriptolide purificada,
se administra junto con otro agente inmunosupresor tal como
ciclosporina A, FK506, azatioprina, metotrexato, rapamicina, ácido
micofenólico o un glucocorticoide. Se describió que la composición
anterior proporciona un incremento de la actividad inmunosupresora
con relación a la suma de los efectos producidos por el
16-hidroxitriptolide o el otro agente inmunosupresor
usado sólo. Esto permitió mayor actividad inmunosupresora con
toxicidad reducida en la terapia inmunosupresora, tal como en la
terapia para el rechazo de transplantes y enfermedades autoinmunes.
P.E. Lipsky et al. describieron en la patente de EE.UU. No.
5.580.562, publicada el 3 de diciembre, 1996, una preparación de
Tripterygium wilfordii Hook F que tiene una LD50 mejorada en
ratones, una relación de actividad terapéutica: índice de toxicidad
mejorada y una cantidad más baja de triptolide comparada con las
preparaciones previas.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de la fórmula (I):
en la
que
\pulse
representa un enlace simple o doble;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
H o -OR_{5};
R_{3} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
R_{4} es H o -OH;
R_{5} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
n es el número entero 2, 3, 4, 5 ó 6; y
los estereoisómeros, enantiómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables;
con tal de que R_{1} y R_{2} sean H cuando
R_{3} es distinto de H.
La presente invención proporciona adicionalmente
nuevos compuestos de la fórmula (II):
en la
que
\pulse
representa un enlace simple o doble;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
H o -OR_{5};
R_{3} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
R_{4} es H o -OH;
R_{5} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
n es el número entero 2, 3, 4, 5 ó 6; y
los estereoisómeros, enantiómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables;
con tal de que R_{1} y R_{2} sean H cuando
R_{3} es distinto de H.
Además, la presente invención proporciona nuevos
compuestos de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
\pulse
representa un enlace simple o doble;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
H o -OR_{5};
R_{3} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
R_{4} es H o -OH;
R_{5} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
n es el número entero 2, 3, 4, 5 ó 6; y
los estereoisómeros, enantiómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables;
con tal de que R_{1} y R_{2} sean H cuando
R_{3} es distinto de H.
La presente invención proporciona adicionalmente
nuevos intermedios para la preparación de compuestos de fórmulas
(I), (II) y (III). Además, la presente invención proporciona un
método de tratar un paciente que padece una enfermedad autoinmune
que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmulas (I), (II) o (III).
El término "estereoisómeros" es un término
general para todos los isómeros de moléculas individuales que
difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye
isómeros geométricos (cis/trans), e isómeros de compuestos con más
de un centro quiral que no son imágenes especulares unos de otros
(diastereoisómeros). La expresión "centro quiral" se refiere a
un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. El
término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una
molécula que no es superponible sobre su imagen especular y por lo
tanto ópticamente activa en la que el enantiómero hace girar el
plano de la luz polarizada en una dirección y su imagen especular
hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta. La
expresión "mezcla racémica" o "modificación racémica" se
refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que son
ópticamente inactivos. Tal como se usan aquí los prefijos "(+)"
y "(-)" se emplean para designar el signo de rotación del plano
de la luz polarizada por el compuesto, significando (+) que el
compuesto es dextrorotatorio y significando (-) que el compuesto es
levorotatorio. Para aminoácidos se puede usar las designaciones L/D
o R/S como se describe en la IUPAC-IUB Joint
Commission on Biochemical Nomenclature, Eur. J. Biochem. 138:
9-37 (1984).
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" es una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico
no tóxico de los compuestos bases representados por las fórmulas
(I), (II) o (III), o cualquiera de sus intermedios. Algunos ejemplos
de ácidos inorgánicos que forman sales apropiadas incluyen ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales de ácido y
metal tales como monohidrogenoortofosfato de sodio e
hidrogenosulfato de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que
forman sales apropiadas incluyen ácidos mono-, di- y
tri-carboxílicos. Los ejemplos de tales ácidos son
ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico,
glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico,
hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico,
salicílico, 2-fenoxibenzoico,
p-toluenosulfónico, y ácidos sulfónicos tales como
ácido metanosulfónico y ácido
2-hidroxietanosulfónico. Tales sales pueden existir
en forma hidratada o sustancialmente anhidra.
La expresión "enriquecimiento enantiomérico"
se refiere al incremento de la cantidad de un enantiómero comparada
con su enantiómero opuesto correspondiente. Un método conveniente de
expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto
de "exceso enantiomérico", o "ee" que se expresa por la
siguiente ecuación;
ee =
\frac{E^{1}-E^{2}}{E^{1}+E^{2}} x
100
en la que E^{1} es la cantidad del primer
enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero
correspondiente. Por ejemplo, cuando la relación inicial de dos
enantiómeros en una reacción es 50:50 (una mezcla racémica) y la
reacción produce un enriquecimiento enantiomérico con una relación
final de 90:10, entonces el ee con respecto al primer enantiómero es
80%.
La designación
"
\trb"
se refiere a un enlace que sobresale hacia
adelante del plano de la página.
La designación
"
\trl"
se refiere a un enlace que sobresale hacia detrás
del plano del la página.
La designación
"
\pulse"
tal como se usa aquí se refiere a un enlace
simple o doble.
Un sistema de numeración para el triptolide tal
como se describe en la bibliografía se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende por uno de experiencia media en la
técnica que las modificaciones del triptolide pueden dar como
resultado cambios en el sistema de numeración anterior. El
triptolide en su forma ópticamente activa y forma racémica está
fácilmente disponible para uno de experiencia media en la técnica.
El triptolide, en forma ópticamente activa, se puede aislar de la
fuente natural Tripterygium wilfordii siguiendo el procedimiento de
S.M. Kupchan et al. J. Am. Chem. Soc. 94, 7194 (1972).
Alternativamente, el triptolide se puede preparar en su forma
racémica siguiendo la síntesis total de Chee Kong Lai et al.
J. Org. Chem., 47 2364-2369 (1982), van Tamelen and
Leiden, J. Am. Chem. Soc. 104, 1785 (1982) o Garver and van Tamelen
J. Am. Chem. Soc. 104, 867 (1982). Se pueden obtener materiales de
partida adicionales como se describe por Kutney and Han, Recueil des
Travaux Cliniques des Pays-Bas, 115 (01) 77 (1996),
Deng Fu-xiao et al. Acta Botanica Sinica 34,
(8), 618 (1992), C.P. Zhang, Acta Pharmaceutica Sinica, 28 (2), 110
(1993) y Jin and Weidmann, documento WO 94/26265, publicado el 24 de
noviembre de 1994.
Tal como se usan aquí "Tripdiolide" o
"2-hidroxitriptolide" son el mismo y tienen la
siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usan aquí "Triptolidenol" y
"15-hidroxitriptolide" son el mismo y tienen la
siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usan aquí "Tripterinina" y
"16-hidroxitriptolide" son el mismo y tienen la
siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usan aquí cada
a-aminoácido tiene un grupo R característico, siendo
el grupo R la cadena lateral, o residuo, unido al átomo de carbono a
del a-aminoácido. Por ejemplo, la cadena lateral del
grupo R para la glicina es hidrógeno, para la alanina es metilo,
para la valina es isopropilo. Para ver los grupos R o cadenas
laterales específicas de los a-aminoácidos véase el
texto de Bioquímica de A.L. Lehninger.
A menos que se afirme lo contrario, los
a-aminoácidos utilizados en los compuestos de la
presente invención están preferentemente en su configuración L; sin
embargo, los solicitantes contemplan que los aminoácidos empleados
aquí pueden ser de las configuraciones D o L o pueden ser mezclas de
los isómeros D y L, incluyendo la mezcla racémica. Las abreviaturas
reconocidas para los a-aminoácidos se presentan en
la Tabla I
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa aquí la expresión "aminoácido
apropiado" se refiere a los aminoácidos listados en la tabla I
anterior. El aminoácido apropiado está conectado al compuesto de las
fórmulas (I), (II) o (III) en el extremo de carboxi del aminoácido,
dando como resultado una unión éster. Por ejemplo, la adición de
ácido glutámico al -OH de la posición 14 de la fórmula (I)
proporciona un compuesto con la siguiente estructura:
Los aminoácidos apropiados preferidos son Ala,
Phe, Glu, Lys y Arg, siendo Ala, Glu y Lys los más preferidos.
Los compuestos de fórmulas (Ia) y (IIa) se pueden
preparar como se describe en el Esquema A. Todos los substituyentes,
a menos que se indique lo contrario, se definen previamente. Los
reactivos y materiales de partida están disponibles fácilmente para
uno de experiencia media en la técnica.
Esquema
A
En el Esquema A, etapa A, el epóxido
12-13 en el compuesto de estructura (1) en la que
R_{1a} y R_{2a} son cada uno independientemente hidrógeno o -OH
y X es Cl o Br, se abre para proporcionar el compuesto de estructura
(2). Más específicamente, el compuesto (1) se disuelve en un
disolvente orgánico apropiado, tal como acetona o dioxano, y se
trata con un ácido acuoso apropiado, tal como HCl 2 N o HBr al 30%.
La reacción se agita durante alrededor de 1 a 5 horas a una
temperatura de alrededor de 23ºC a alrededor de 70ºC. La reacción se
diluye a continuación con agua y el compuesto de estructura (2) se
aísla y purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales
como la técnicas de extracción, cromatografía y/o recristalización.
Por ejemplo, la mezcla de reacción se extrae con un disolvente
orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno o acetato de etilo.
Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a
vacío para proporcionar el producto (2) en bruto. El producto en
bruto se purifica a continuación por recristalización en un sistema
disolvente apropiado tal como hexano/cloruro de metileno para
proporcionar el compuesto purificado de estructura (2).
En el Esquema A, etapa B, el compuesto de
estructura (2) se convierte en el butenodiol de fórmula (Ia). Por
ejemplo, el compuesto (2) se combina con Pd/BaSO_{4} y acetato de
sodio en un disolvente orgánico apropiado tal como etanol. La mezcla
de reacción se coloca a continuación en atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas con agitación. El
producto se aísla a continuación y purifica por técnicas bien
conocidas en la técnica. Por ejemplo, la reacción se filtra a través
de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra a vacío. El
residuo se purifica a continuación por cromatografía en capa fina
preparativa (TLC prep) en gel de sílice con un eluyente apropiado
tal como metanol/cloroformo para proporcionar el compuesto
purificado de fórmula (Ia).
En el Esquema A, etapa C, el compuesto de
estructura (1) se somete a condiciones de formación de
cis-diol para producir el compuesto de estructura
(3). Por ejemplo, el compuesto de estructura (1), tal como
triptolide se disuelve en un disolvente orgánico anhidro apropiado,
tal como tetrahidrofurano en una atmósfera inerte, tal como
nitrógeno a temperatura ambiente. La disolución se trata con de
alrededor de 4 a alrededor de 6 equivalentes de cianoborohidruro de
sodio seguido de adición gota a gota de alrededor de 1,2
equivalentes de eterato dietílico de trifluoruro de boro puro
(BF_{3}/Et_{2}O). La mezcla de reacción se deja agitar durante
alrededor de 1 hora a alrededor de 24 horas, siendo preferido
alrededor de 16 horas. La reacción se enfría rápidamente a
continuación por adición de cloruro de amonio acuoso y el producto
se aísla y purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales
como técnicas de extracción y cromatografía.
Por ejemplo, la mezcla de reacción enfriada
rápidamente se extrae con un disolvente orgánico apropiado, tal como
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan
con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran
y concentran a vacío para proporcionar el producto en bruto. El
producto en bruto se purifica a continuación por cromatografía flash
en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como
metanol/cloroformo para proporcionar el compuesto purificado de
estructura (3).
Alternativamente, el compuesto de estructura (3)
se puede preparar disolviendo el compuesto de estructura (1) en un
disolvente orgánico anhidro apropiado, tal como tetrahidrofurano en
una atmósfera inerte, tal como nitrógeno a temperatura ambiente. A
este se añaden alrededor de 1,9 equivalentes de borohidruro de litio
seguido de la adición de alrededor de 2,1 equivalentes de eterato
dietílico de trifluoruro de boro puro. La mezcla de reacción se deja
agitar durante alrededor de 1 hora a alrededor de 2 horas, siendo
preferido alrededor de 1,5 horas. La reacción se enfría rápidamente
a continuación con HCl 1 N y el producto se aísla y purifica por
técnicas bien conocidas en la técnica tal como técnicas de
extracción y cromatografía.
Por ejemplo, la reacción enfriada rápidamente se
extrajo con un disolvente orgánico apropiado, tal como cloruro de
metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con
bicarbonato de sodio 1 N, salmuera, se secan sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtran y concentran a vacío para proporcionar
el producto en bruto. El producto en bruto se purifica a
continuación por cromatografía flash en gel de sílice con un
eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano al 20% para
proporcionar el compuesto purificado de estructura (3).
En Esquema A, etapa D, el compuesto de estructura
(3) se convierte en el butenodiol de fórmula (Iia). Por ejemplo, el
compuesto (3) se disuelve en un disolvente orgánico apropiado, tal
como cloroformo en una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente. La disolución se trata con 1,1 equivalentes de
yodo-trimetilsilano y 0,5 equivalentes de
trifenilfosfina. La mezcla de reacción se agita durante alrededor de
10 minutos y a continuación se vierte en agua. El producto se aísla
a continuación y purifica por técnicas bien conocidas en la técnica,
tal como técnicas de extracción y cromatografía flash. Por ejemplo,
la mezcla de reacción enfriada rápidamente se extrae con un
disolvente orgánico apropiado tal como acetato de etilo, los
extractos orgánicos combinados se lavan con tiosulfato de sodio
acuoso al 10%, salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtran y se concentran a vacío para proporcionar el producto en
bruto de fórmula (Iia). El material en bruto se purifica por
cromatografía flash en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal
como acetato de etilo/hexano al 40% para proporcionar el compuesto
purificado de fórmula (Iia).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (IIa)
se puede preparar a partir del compuesto (3) vía las etapas E y F.
Más específicamente, en el Esquema A, etapa E, el epóxido
12-13 del compuesto (3) se abre para proporcionar el
compuesto de estructura (4). Por ejemplo, el compuesto (3) se
combina con 1,5 equivalentes de bromuro de tetrabutilamonio en un
disolvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se
trata a continuación con 2,0 equivalentes de eterato dietílico de
trifluoruro de boro puro y la mezcla de reacción a continuación se
deja agitar durante alrededor de 30 minutos. A continuación se añade
agua para enfriar rápidamente la reacción y el producto se aísla y
purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tal como
técnicas de extracción y cromatografía flash. Por ejemplo, la mezcla
de reacción enfriada se diluye con agua y se extrae con un
disolvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno. Los
extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a
vacío para proporcionar el compuesto (4) en bruto. El material en
bruto se purifica a continuación por cromatografía flash en gel de
sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano
al 40% para proporcionar el compuesto purificado (4).
En el Esquema A, etapa F, el compuesto (4) se
convierte en el butenodiol de fórmula (IIa). Más específicamente, el
compuesto (4) se disuelve en un disolvente orgánico apropiado, tal
como acetonitrilo y se trata con 5 equivalentes de polvo de cinc
recientemente activado. A continuación se añaden 20 equivalente de
HCl concentrado a la suspensión y la mezcla de reacción se agita
durante alrededor de 10 minutos. La reacción se diluye a
continuación con agua y el acetonitrilo se retira a vacío. La fase
acuosa restante se extrae con un disolvente orgánico apropiado, tal
como acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se lavan
con bicarbonato de sodio 1 N, salmuera, se secan sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío para
proporcionar el compuesto en bruto de fórmula (IIa). El material en
bruto se purifica a continuación por cromatografía flash en gel de
sílice con un eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano
al 40% para proporcionar el compuesto purificado de fórmula
(IIa).
En el Esquema A, etapa G, el compuesto de fórmula
(IIa) se hidrogena para proporcionar el compuesto de fórmula (IIa').
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IIa) se disuelve en un
disolvente orgánico apropiado, tal como benceno y se añade una
cantidad catalítica de catalizador de Wilkinson [cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio]. La mezcla de reacción se
agita en una atmósfera de hidrógeno durante alrededor de 24 horas a
temperatura ambiente. La reacción se filtra a continuación a través
de una columna corta de alúmina neutra y el filtrado se concentra a
vacío para proporcionar el compuesto en bruto de fórmula (IIa'). El
material en bruto se purifica por técnicas bien conocidas en la
técnica, tales como TLC preparativa en gel de sílice con un eluyente
apropiado, tal como metanol/cloroformo para proporcionar el
compuesto purificado de fórmula (IIa').
Los compuestos de fórmula (IIIa) se pueden
preparar como se describe en el Esquema B. Todos los constituyentes,
a menos que se indique lo contrario, se definen previamente. Los
reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para
uno de experiencia media en la técnica.
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema B, etapa A, el compuesto de
estructura (1) se convierte en el éter 7-13 de
fórmula (IIIa). Por ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un
disolvente orgánico apropiado, tal como acetonitrilo en una
atmósfera inerte, tal como nitrógeno. La disolución se trata a
continuación por adición gota a gota con una disolución de alrededor
de 1,2 equivalentes de trifenilfosfina y alrededor de 6,3
equivalentes de yodo en un disolvente orgánico apropiado, tal como
acetonitrilo, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita
a continuación durante alrededor de 10 minutos a temperatura
ambiente y a continuación a alrededor de 75ºC durante alrededor de 2
horas. El acetonitrilo se retira a continuación a vacío y el residuo
se trata con agua. La suspensión acuosa se extrae a continuación con
un disolvente orgánico apropiado, tal como acetato de etilo, los
extractos orgánicos se combinan, se lavan con bisulfito de sodio
acuoso al 10%, salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtran y se concentran a vacío para proporcionar el compuesto en
bruto de fórmula (IIIa). El material en bruto se purifica a
continuación por cromatografía flash en gel de sílice con un
eluyente apropiado tal como metanol/cloroformo para proporcionar el
compuesto purificado de fórmula (IIIa).
En el Esquema B, etapa B, el compuesto de fórmula
(IIIa) se hidrogena para dar el compuesto de fórmula (IIIa'). Por
ejemplo, el compuesto de fórmula (IIIa) se disuelve en un disolvente
orgánico apropiado, tal como etanol y se trata con una cantidad
catalítica de Pd sobre BaCO_{3}. La mezcla de reacción se coloca
en una atmósfera de hidrógeno y se agita durante alrededor de 12
horas a temperatura ambiente. La reacción se filtra a continuación
cuidadosamente, y el filtrado se concentra a vacío para proporcionar
el compuesto en bruto de fórmula (IIIa'). El material en bruto se
purifica por técnicas bien conocidas en la técnica tales como
cromatografía flash en gel de sílice con un disolvente apropiado,
tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del
título de fórmula (IIIa') purificado.
Los compuestos de fórmula (Ib) se pueden preparar
como se describe en el Esquema C. Todos los substituyentes, a menos
que se indique lo contrario, se definen previamente. Los reactivos y
materiales de partida están fácilmente disponibles para uno de
experiencia media en la técnica.
Esquema
C
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema C, etapa A, el compuesto de
estructura (1) se convierte en la enona de estructura (5). Por
ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un disolvente orgánico
apropiado, tal como cloruro de metileno en una atmósfera inerte, tal
como nitrógeno. La disolución se trata a continuación con 1,6
equivalentes de trietilamina y 1,5 equivalentes de triflato de
trietilsililo. La mezcla de reacción se almacena a continuación a
una temperatura de alrededor de 4ºC durante alrededor de 12 horas.
La reacción se calienta a continuación hasta temperatura ambiente y
se añaden 1,5 equivalentes adicionales de triflato de trietilsililo.
La mezcla de reacción se agita a continuación durante 6 horas a
temperatura ambiente, se vierte a continuación en agua y se
neutraliza con disolución de bicarbonato de sodio acuoso saturado.
Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con un disolvente
orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno. La fase orgánica y
el extracto orgánico se combinan, se lavan con HCl acuoso 2 N,
salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y
se concentran a vacío para proporcionar la enona (5) en bruto. El
material en bruto se purifica a continuación por cromatografía flash
en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como cloroformo o
metanol/cloroformo para proporcionar la enona (5) purificada.
En el Esquema C, etapa B, la enona (5) se
hidroxila reductivamente para dar la cetona de estructura (6). Por
ejemplo, la enona (5) se disuelve en un disolvente orgánico anhidro
apropiado, tal como tetrahidrofurano en una atmósfera inerte, tal
como nitrógeno y la disolución se enfría hasta alrededor de -78ºC.
La disolución se trata a continuación gota a gota con 1,1
equivalentes de LS-Selectride® (disolución 1 M de
trisiamilborohidruro de litio en THF, disponible de Aldrich Chemical
Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin). La reacción se deja agitando
durante alrededor de una hora, se enfría rápidamente por adición de
CELILTE®MgSO_{4}.7H_{2}O y a continuación se deja calentar hasta
temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtra a
continuación a través de tierra de diatomeas y los sólidos se lavan
con un disolvente orgánico apropiado, tal como éter dietílico. El
filtrado se vierte a continuación en agua que se acidifica a
continuación con HCl acuoso 2 N. Las fases se separan y la fase
acuosa se extrae con un disolvente orgánico apropiado, tal como éter
dietílico. La fase orgánica y los extractos orgánicos se combinan,
se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtran y se concentran a vacío para proporcionar la acetona (6)
en bruto. El material en bruto se purifica a continuación por
cromatografía flash en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal
como cloroformo o metanol/cloroformo para proporcionar la cetona (6)
purificada. La cetona (6) purificada se puede purificar
adicionalmente por recristalización en un sistema disolvente
apropiado tal como cloroformo/hexano.
En el Esquema C, etapa C, la cetona (6) se reduce
al alcohol de estructura (7). Por ejemplo, la cetona (6) se disuelve
en un disolvente orgánico apropiado, tal como metanol y se enfría
hasta alrededor de 0ºC. La disolución se trata a continuación con
1,1 equivalentes de un agente de reducción apropiado, tal como
borohidruro de sodio y la reacción se agita durante alrededor de una
hora. La reacción se diluye a continuación con agua, se acidifica y
se extrae con un disolvente orgánico apropiado, tal como cloroformo.
Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a
vacío para proporcionar el alcohol en bruto (7). El material en
bruto se purifica a continuación por técnicas bien conocidas en la
técnica, tales como cromatografía flash en gel de sílice con un
eluyente apropiado, tal como metanol/cloroformo para proporcionar el
alcohol purificado (7).
En el Esquema C, etapa D, el epóxido
9-11 en el alcohol (7) se abrió para proporcionar el
compuesto de fórmula (Ib). Por ejemplo, se añade el alcohol (7)
disuelto en un disolvente orgánico apropiado tal como THF a una
disolución agitada de borohidruro de litio en exceso en THF anhidro
en una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla de reacción se añaden
1,2 equivalente de eterato dietílico de trifluoruro de boro puro. La
mezcla de reacción se agita a continuación durante alrededor de 5
horas a temperatura ambiente. A continuación se añade agua
cuidadosamente y la reacción se agita durante alrededor de 30
minutos adicionales. La mezcla se vierte a continuación en agua, se
acidifica con HCl acuoso 2 N y la mezcla se extrae con un disolvente
orgánico apropiado tal como cloroformo. Los extractos orgánicos se
combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtran y se concentran a vacío para proporcionar el
compuesto en bruto de fórmula (Ib). El material en bruto se purifica
a continuación por técnicas bien conocidas en la técnica tales como
cromatografía flash o cromatografía en capa fina preparativa con un
eluyente apropiado, tal como metanol/acetona/cloroformo para
proporcionar el compuesto purificado de fórmula (Ib).
Alternativamente, como se describe en el Esquema
C1, los compuestos de fórmula (Ib) se pueden preparar directamente
del compuesto (1), en el que los substituyentes, a menos que se
indique lo contrario, se definen previamente. Los reactivos y
materiales de partida están fácilmente disponibles para uno de
experiencia media en la técnica.
Esquema
C1
En el Esquema C1, el compuesto 1 se reduce
directamente para proporcionar el compuesto de fórmula (Ib). Por
ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un disolvente o mezcla
disolvente apropiada, tal como THF anhidro y etanol absoluto, y se
trata con un agente reductor apropiado, tal como borohidruro de
sodio. La reacción se calienta hasta alrededor de 70ºC durante
alrededor de 5 horas. Después de enfriar, la reacción se enfría
rápidamente con NaOH 0,5 N y la mezcla se extrae con un disolvente
orgánico apropiado, tal como acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío para
proporcionar el compuesto en bruto de fórmula (Ib). Este material en
bruto se aísla a continuación por técnicas bien conocidas en la
técnica tales como cromatografía flash en gel de sílice con un
eluyente apropiado, tal como acetato de etilo/hexano para
proporcionar el compuesto purificado de fórmula (Ib).
Los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) se
pueden preparar como se describe en el Esquema D. Todos los
substituyentes, a menos que se indique lo contrario, se definen
previamente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente
disponibles para uno de experiencia media en la técnica.
Esquema
D
En el Esquema D, los compuestos de fórmulas
(Ic'), (IIc') y (IIIc') en los que R_{1a} y R_{2a} son cada uno
independientemente hidrógeno o -OH, se someten a condiciones de
acilación estándar bien conocidas para uno de experiencia media en
la técnica para proporcionar los compuestos de fórmulas (I), (II) y
(III). Por ejemplo, siguiendo generalmente el procedimiento de J.
Swistok et al., Tetrahedron Letters, 30(38), 5045
(1989), el compuesto de fórmula (Ic'), (Iic') o (IIIc') se disuelve
en un disolvente orgánico apropiado tal como dimetilformamida. La
disolución se trata a continuación con un equivalente de un
anhídrido cíclico apropiado, tal como anhídrido succínico, un
equivalente de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y
alrededor de 1,6 equivalentes de piridina. La reacción se agita
durante alrededor de 12 horas a temperatura ambiente y a
continuación se concentra a vacío. El producto se aísla y purifica
por técnicas bien conocidas en la técnica tales como técnicas de
extracción y cromatografía. Por ejemplo, el residuo se disuelve en
un disolvente orgánico apropiado, tal como cloruro de metileno, se
lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro,
se filtra y se concentra a vacío para proporcionar el producto en
bruto. El producto en bruto se purifica a continuación por
cromatografía flash en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal
como metanol/cloroformo para proporcionar el compuesto purificado de
fórmula (I), (II) o (III).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (Ic'),
(Iic') o (IIIc') se puede disolver en un disolvente orgánico anhidro
apropiado, tal como piridina, y a continuación tratar con el cloruro
de ácido de un monoester apropiado del diácido apropiado
correspondiente. Los ejemplos de diácidos apropiados son ácido
succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico y ácido
subérico. Un monoéster apropiado del diácido es un éster que se
desesterifica finalmente en condiciones suaves bien conocidas en la
técnica para proporcionar los compuestos de fórmulas (I), (II) o
(III). Por ejemplo, la disolución anterior se trata con un
equivalente del cloruro de ácido de succinato de
mono-terc-butilo o succinato de
monobencilo,y a continuación se agita durante alrededor de 2 horas a
temperatura ambiente. El éster resultante se aísla a continuación y
se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo,
el éster se retira a vacío y el residuo se purifica por
cromatografía flash en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal
como metanol/cloroformo para proporcionar el éster purificado. El
éster se convierte a continuación en el ácido correspondiente por
técnicas bien conocidas en la técnica tales como hidrólisis ácida
del éster terc-butílico o hidrogenación del éster
bencílico tal como se describe por T.W. Green, "Protective Groups
in Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc. 1981, páginas
168-169 y 171-172 respectivamente
para proporcionar los compuestos en bruto de fórmulas (I), (II) o
(III). El material en bruto se purifica a continuación y se separan
las mezclas si es necesario por cromatografía flash en gel de sílice
con un eluyente apropiado, tal como metanol/cloroformo para
proporcionar los compuestos purificados de fórmulas (I), (II) o
(III).
Se aprecia fácilmente por uno de experiencia
media en la técnica que cuando R_{1a} y/o R_{2a} son -OH en las
fórmulas (Ic'), (Iic') y (IIIc') dará como resultado una mezcla de
compuestos acilados en los procedimientos anteriores en los que
puede ocurrir acilación en R_{1a}, R_{2a} o el -OH en la
posición 14. Se entiende adicionalmente que la mezcla resultante se
puede separar por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como
cromatografía flash o cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Se entiende adicionalmente por uno de experiencia media en la
técnica que el compuesto de fórmulas (I), (II) o (III) en el que
todos los alcoholes primarios y secundarios han sido acilados,
requiere tratamiento por lo menos con alrededor de 1,2 equivalentes
del reactivo por cada uno de tales alcoholes. Por ejemplo, el
compuesto de fórmulas (Ic'), (IIc') o (IIIc') se debe tratar por lo
menos con 1,2 equivalentes del anhídrido cíclico apropiado, por lo
menos 1,2 equivalente de DMAP y por lo menos 1,8 equivalentes de
piridina, por cada alcohol primario y secundario presente.
Además, el compuesto de fórmula (Ic'), (IIc') o
(IIIc') se puede acilar con un aminoácido de la Tabla I, que ha sido
apropiadamente protegido, en condiciones bien conocidas en la
técnica, seguido de desprotección de la porción de aminoácido del
compuesto para proporcionar el compuesto de fórmula (I), (II) o
(III). Por ejemplo, véase P. Joulin et al., Tetrahedron
Letters, 28 (15), 1661 (1987), D. Grenouillat et al.,
Tetrahedron Letters 28 (47),5827 (1987), M. Ueda et al.
Synthesis, 908 (1983) y E. Haslam, Tetrahedron 36, 2409 (1980).
Se entiende que los grupos funcionales de los
aminoácidos constituyentes generalmente se deben proteger durante
las reacciones de copulación para evitar la formación de enlaces
indeseados. Los grupos protectores que se pueden usar, su formación
y retirada se describen por T.W. Greene, "Protective Groups in
Organic Chemistry" John Wiley & Sons, New York (1981) y
"The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology". Vol. 3, Academic
Press, New York (1981).
Se debe proteger el grupo
\alpha-amino de cada aminoácido que se va a
copular con el alcohol primario o secundario. Se puede usar
cualquier grupo protector conocido en la técnica. Los ejemplos de
los cuales incluyen: 1) tipos de acilo tales como formilo,
trifluoroacetilo, ftalilo, y p-toluenosulfonilo; 2)
tipos de carbamato aromático tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z)
y benciloxicarbonilos substituidos,
1-(p-bifenil)-1-metiletoxi-carbonilo,
y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) tipos de
carbamato alifático tales como
terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo,
diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; 4) tipos de
carbamato de alquilo cíclico tales como ciclopentiloxicarbonilo y
adamantiloxicarbonilo; 5) tipos de alquilo tales como trifenilmetilo
y bencilo; 6) trialquilsilano tal como trimetilsilano; y 7) tipos
que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo.
El grupo protector de a-amino preferido es Boc o
Fmoc, preferentemente Boc. Muchos derivados de aminoácido protegido
apropiados están comercialmente disponibles.
El grupo protector de
\alpha-amino del resto aminoácido añadido se
escinde a continuación en condiciones bien conocidas en la técnica
para proporcionar el compuesto de fórmula (I), (II) o (III). Por
ejemplo, cuando se usa el grupo Boc, los métodos de elección son
ácido trifluoroacético, puro o en cloruro de metileno, o HCl en
dioxano o acetato de etilo como se describe en Greene "Protective
Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York
(1981), 232-233.
Más específicamente, los compuestos de fórmulas
(Ic), (IIc) o (IIIc) se disuelven en un disolvente orgánico anhidro
apropiado, tal como cloruro de metileno en una atmósfera inerte, tal
como nitrógeno, y se tratan con un exceso de un aminoácido
apropiadamente protegido y alrededor de dos equivalentes de
dimetilaminopiridina. Los ejemplos de aminoácidos apropiadamente
protegidos son
N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina,
N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina,
N,N'-(diterc-butoxicarbonil)-lisina,
N-(t-butilcarbonil)omega-terc-butoxil-glutamato
y similares. La disolución se enfría hasta 0ºC con agitación y se
trata con alrededor de dos equivalentes de diciclohexilcarbodiimida.
A continuación dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente
y agitar durante alrededor de 3 horas. A continuación filtrar la
reacción para retirar cualquier precipitado y concentrar el filtrado
a vacío. Disolver el residuo en un disolvente orgánico apropiado,
tal como cloruro de metileno y lavar con HCl acuoso 0,05 N,
bicarbonato de sodio saturado y salmuera, secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo
por cromatografía flash en gel de sílice con un eluyente apropiado,
tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar los compuestos
protegidos con BOC de fórmulas (I), (II) o (III).
El grupo protector BOC se retira en condiciones
bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, disolver los compuestos
protegidos con BOC de fórmulas (I), (II) o (III) en un disolvente
orgánico apropiado, tal como éter dietílico y tratar la disolución
lentamente con ácido trifluoroacético 1N. Dejar la reacción agitar
durante alrededor de 1 hora. La sal de trifluoroacetato de los
compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) se recoge a continuación
por filtración, se lava con éter dietílico y se seca. La base libre
de los compuestos de fórmula (I), (II) o (III) se puede preparar
disolviendo la sal de trifluoroacetato en agua y tratar por lo menos
con un equivalente de carbonato de sodio. La disolución acuosa se
extrae a continuación con un disolvente orgánico apropiado, tal como
cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava a continuación con
agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtra y se concentra a vacío para proporcionar los compuestos de
fórmulas (I), (II) o (III).
Los siguientes ejemplos presentan síntesis
típicas tal como se describe en los Esquemas A, B, C, C1 y D. Estos
ejemplos se entiende que son solo ilustrativos y no se pretende que
limiten el alcance de la presente invención de ningún modo. Los
reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para
uno de experiencia media en la técnica. Tal como se usan aquí los
siguientes términos tienen los significados indicados: "kg" se
refiere a kilogramos; "g" se refiere a gramos; "mg" se
refiere a miligramos; "\mug" se refiere a microgramos;
"m^{2}/g" se refiere a metros cuadrados por gramo y se usa
como una medida de la superficie específica de las partículas;
"mmol" se refiere a milimoles; "l" se refiere a litros;
"ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a
microlitros; "cm" se refiere a centímetros; "M" se refiere
a molar; "mM" se refiere a milimolar; "\muM" se refiere
a micromolar; "nM" se refiere a nanomolar; "eq" se refiere
a equivalentes; "N" se refiere a normal; "ppm" se refiere
a partes por millón; "\delta" se refiere a partes por millón
por debajo del campo del tetrametilsilano; "ºC" se refiere a
grados Celsius; "ºF" se refiere a grados Fahrenheit;
"mmHg" se refiere a milímetros de mercurio; "kPa" se
refiere a kilopascales; "psi" se refiere a libras por pulgada
cuadrada; "rpm" se refiere a revoluciones por minuto;
"p.eb" se refiere a punto de ebullición; "p.f." se refiere
a punto de fusión; "dec" se refiere a descomposición;
"HPLC" se refiere a cromatografía de líquidos de alto
rendimiento; "h" se refiere a horas; "min" se refiere a
minutos; "s" se refiere a segundos; "i.p." se refiere a
intraperitonealmente; "p.o." se refiere a oralmente;
"COMC" se refiere a carboximetilcelulosa; "THF" se refiere
a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a
N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a
dimetilsulfóxido; "LAH" se refiere a hidruro de aluminio y
litio; "R_{f}" se refiere a factor de retención; y R_{t} se
refiere a tiempo de retención.
Esquema A, etapa A; Triptolide (100 mg, 277
\mumol, ópticamente activa, aislada de una fuente natural) se
combina con acetona (30 ml), agua (2,5 ml) y HBr acuoso al 30% (800
\mul), y la mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante 70
minutos. La mezcla de reacción se vierte a continuación en agua (60
ml) y se concentra a vacío. La fase restante se extrae a
continuación con cloruro de metileno (3 x 60 ml), los extractos
orgánicos se combinan, se lavan con salmuera (60 ml), se secan sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtran y concentran a vacío para
proporcionar un sólido (118 mg). Este material sólido se
recristaliza en hexano/cloruro de metileno para proporcionar el
compuesto del título (82 mg, 67%) en forma de cubos blancos; p.f.
228ºC; [a]_{D} = -164º (c= 0,12, cloroformo).
Esquema A, etapa B; se combina
[1bS-(1aR*,1b\alpha,6b\beta,7a\beta,8aR*,9\alpha,10\beta,11\alpha,11a\beta)]-11-bromo-1b,3,6,6b,7,7a,10,
11,11a-decahidroxi-10-(1-metiletil)-1b-metil-bisoxireno[4b,5:8a,9]fenantro[1,2-c]furan-4(2H)-ona (5 mg, 0,011
mmol) con Pd/BaSO_{4} (5 mg) y acetato de sodio (1 mg) en etanol (2 ml), y la mezcla de reacción se agita en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra a continuación a través de tierra de diatomeas (CELITE®) y a continuación se purifica por TLC preparativa (20 x 20 cm, 0,25 mm, 5% de metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (1,8 mg, 43%). Este material se recristaliza en cloroformo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de agujas; p.f. 202-205ºC; [\alpha]_{D} =42,5º (c = 0,08, cloroformo).
11,11a-decahidroxi-10-(1-metiletil)-1b-metil-bisoxireno[4b,5:8a,9]fenantro[1,2-c]furan-4(2H)-ona (5 mg, 0,011
mmol) con Pd/BaSO_{4} (5 mg) y acetato de sodio (1 mg) en etanol (2 ml), y la mezcla de reacción se agita en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra a continuación a través de tierra de diatomeas (CELITE®) y a continuación se purifica por TLC preparativa (20 x 20 cm, 0,25 mm, 5% de metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (1,8 mg, 43%). Este material se recristaliza en cloroformo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de agujas; p.f. 202-205ºC; [\alpha]_{D} =42,5º (c = 0,08, cloroformo).
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Esquema A, etapa C; A una disolución agitada de
triptolide (360 mg, 1 mmol, ópticamente activa, aislada de fuentes
naturales) en THF seco (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente se añade cianoborohidruro de sodio (360 mg, 6
mmol) seguido de la adición gota a gota de eterato dietílico de
trifluoruro de boro puro (150 \mul). La disolución resultante se
agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se enfría
rápidamente a continuación por adición de cloruro de amonio acuoso 1
N (25 ml) y se extrae con éter dietílico (3 x 25 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavan con salmuera (25 ml), se secan sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío para
proporcionar un sólido blanco. El sólido blanco se somete a
continuación a las anteriores idénticas condiciones de reacción y
procedimiento de preparación para proporcionar un sólido blanco (290
mg) que se purifica por cromatografía flash (cloroformo y a
continuación de 0,5% a 1% de metanol/cloroformo) para proporcionar
el compuesto del título (160 mg, 44%). El compuesto del título se
recristaliza en metanol; p.f. 185-186ºC y
[\alpha]_{D} =-32º (c = 0,1, cloroformo).
Esquema A, etapa C; A una disolución agitada de
triptolide (100 mg, ópticamente activa, aislada de una fuente
natural) a temperatura ambiente en THF seco (30 ml) en una atmósfera
de nitrógeno se añade borohidruro de litio (264 \mul de una
disolución 2 N en THF) seguido de la adición de eterato dietílico de
trifluoruro de boro puro (72 \mul). La mezcla de reacción se deja
agitar durante 90 minutos y a continuación se trata cuidadosamente
con HCl 1 N (10 ml). Después de agitar durante unos 10 minutos
adicionales, la mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno
(3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con
bicarbonato de sodio 1N (2 x 20 ml) y salmuera, se secan sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío. El
residuo se purifica a continuación por cromatografía en columna (20%
de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del
título (76 mg, 76%).
Esquema A, etapa D; Disolver
[5aR-(5a\alpha,6\alpha,6a\alpha,7a\alpha,7b\beta,8aS*,8b\alpha)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-dodecahidro-5a,6-dihidroxi-6a-(1-metiletil)-8b-metil-1H-bisoxireno[4b,5:6,7]fenantro[1,2-c]furan-1-ona
(10 mg) en cloroformo (5 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y
tratar con yodotrimetilsilano (5 \mul) y trifenilfosfina (4 mg).
La disolución se vuelve amarilla muy rápidamente y a continuación
marrón profundo. Después de 10 minutos verter la reacción en agua y
extraer con acetato de etilo (2 x 10 ml). Combinar los extractos
orgánicos, lavar con tiosulfato de sodio al 10% y salmuera, secar
sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío.
Purificar el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice,
40% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del
título.
Esquema A, etapa E; Combinar
[5aR-(5a\alpha,6\alpha,6a\alpha,7a\alpha,7b\beta,8aS*,8b\alpha)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-dodecahidro-5a,6-dihidroxi-6a-(1-metiletil)-8b-metil-1H-bisoxireno[4b,5:6,7]fenantro[1,2-c]furan-1-ona
(33 mg, preparado
anteriormente) y bromuro de tetrabutilamonio (59 mg) en cloruro de metileno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Tratar la mezcla a temperatura ambiente con eterato dietílico de trifluoruro de boro puro (17 \mul). Después de 30 minutos, enfriar rápidamente la reacción con agua (1 ml), verter en agua (10 ml) y extraer con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Combinar los extractos orgánicos, lavar con agua y salmuera, secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 52%)
anteriormente) y bromuro de tetrabutilamonio (59 mg) en cloruro de metileno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Tratar la mezcla a temperatura ambiente con eterato dietílico de trifluoruro de boro puro (17 \mul). Después de 30 minutos, enfriar rápidamente la reacción con agua (1 ml), verter en agua (10 ml) y extraer con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Combinar los extractos orgánicos, lavar con agua y salmuera, secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 52%)
Esquema A, etapa F; Disolver
[1S-(1\alpha,2\beta,3\alpha,3a\beta,4aR*,4b\alpha,9b\beta,11a\alpha)]-3-bromo-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,11a-dodecahidro-1,2,11a-trihidroxi-2-(1-metiletil)-4b-metil-7H-oxireno[4b,5]fenantro[1,2-c]furan-7-ona
(14,3 mg) en
acetonitrilo (10 ml) y añadir polvo de cinc recientemente activado (10 mg). A continuación añadir HCl concentrado (54 \mul) gota a gota vía una jeringuilla a la suspensión y a continuación agitar durante 10 minutos. Diluir la mezcla de reacción con agua (10 ml) y retirar el acetonitrilo a presión reducida. Extraer el residuo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Combinar los extractos orgánicos, lavar con bicarbonato de sodio 1 N y salmuera, secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (9,3 mg, 79%)).
acetonitrilo (10 ml) y añadir polvo de cinc recientemente activado (10 mg). A continuación añadir HCl concentrado (54 \mul) gota a gota vía una jeringuilla a la suspensión y a continuación agitar durante 10 minutos. Diluir la mezcla de reacción con agua (10 ml) y retirar el acetonitrilo a presión reducida. Extraer el residuo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Combinar los extractos orgánicos, lavar con bicarbonato de sodio 1 N y salmuera, secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (9,3 mg, 79%)).
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Esquema B, etapa A; Triptolide (48 mg, 0,133
\mumol, ópticamente activa, aislada de una fuente natural) se
disuelve en acetonitrilo (2 ml) y la disolución se añade gota a gota
a una mezcla agitada de trifenilfosfina (40 mg, 0,153 mmol) y yodo
(21,2 mg, 0,084 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a temperatura ambiente
en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita
durante 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación a 75ºC
durante 2 horas. El acetonitrilo se retira a continuación a vacío y
se añade agua (20 ml). La suspensión acuosa se extrae a continuación
con acetato de etilo (3 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados
se lavan con bisulfito de sodio acuoso al 10% (20 ml) y salmuera (20
ml), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se
concentran a vacío para proporcionar un polvo amarillento (100 mg).
Este material se purifica a continuación por cromatografía flash (2%
de metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (38
mg, 80%) en forma de polvo amorfo; [\alpha]_{D} = -40º (c
= 0,02, cloroformo); IR (NaCl) n_{max} 3460, 2920, 1730, 1660,
1375, 1010, 950, 900, 750 cm^{-1}.
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Esquema C, etapa A; Triptolide (500 mg, 1,38
mmol, ópticamente activa, aislada de una fuente natural) se disuelve
en cloruro de metileno seco (140 ml) en atmósfera de nitrógeno. La
disolución se trata con trietilamina (300 \mul, 2,15 mmol) y
triflato de trietilsililo (476 ml, 2,1 mmol), y la mezcla de
reacción se almacena a 4ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción
se calienta a continuación hasta temperatura ambiente y se añade
triflato de trietilsililo (476 \mul, 2,1 mmol). La mezcla de
reacción se agita a continuación durante unas 6 horas adicionales a
temperatura ambiente La disolución de naranja a roja se vierte a
continuación en agua (100 ml) y se neutraliza con disolución de
bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las fases se separan y la fase
acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 ml). La fase
orgánica y los extractos orgánicos se combinan a continuación, se
lavan con HCl acuoso 2 N (100 ml) y salmuera (100 ml), se secan
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a
vacío para proporcionar un sólido cristalino (880 mg). Este material
se recristaliza en cloruro de metileno/metanol para proporcionar el
compuesto del título (200 mg). Las aguas madres se concentran a
vacío y el residuo se purifica por cromatografía flash (60 g de gel
de sílice, cloroformo) para proporcionar compuesto del título
adicional (40 mg) dando como resultado un rendimiento global de
50,5% del compuesto del título. El compuesto del título se
recristaliza en cloroformo/hexano para proporcionar agujas
incoloras; p.f. 218ºC dec; [\alpha]_{D} = -277,6º (c =
0,3, cloroformo);
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Esquema C, etapa B;
[1bS-(1aR*,1b\alpha,6b\beta,7a\beta,8aR*,11a\beta)]-1b-3,6,6b,7,7a,-hexahidro-1b-metil-10-(1-metiletil)-bisoxireno[4b,5:8a,9]fenantro[1,2-c]furan-4,9(2H,11aH)-diona
(150 mg) se disuelve en THF seco (40 ml) en atmósfera de nitrógeno y
a continuación se enfría hasta -78ºC. Se añade
LS-selectride (450 \mul de una disolución 1 M en
THF, 450 \mumoll) se añade gota a gota a la disolución y la mezcla
de reacción se deja agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción
amarillo pálido resultante se enfría rápidamente a continuación por
adición de CELITE®/MgSO_{4}.7H_{2}O (6 g) y la mezcla se deja
calentar hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante se
filtra a continuación a través de CELITE® y los sólidos se lavan con
éter dietílico (2 x 50 ml). La capa orgánica se vierte a
continuación en agua (100 ml) y se acidifica con HCl acuoso 2 N. Las
fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter dietílico (2 x
50 ml). La fase orgánica y los extractos orgánicos se combinan, se
lavan con salmuera (100 ml), se secan sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtran y se concentran a vacío para proporcionar un
sólido cristalino (158 mg). Este material se purifica por
cromatografía flash (cloroformo y luego metanol/cloroformo) para
proporcionar el compuesto del título (30 mg, 18%). El compuesto del
título se recristaliza en cloroformo/hexano; p.f.
245-246ºC; [\alpha]_{D} = -125º (c =
0,22, cloroformo);
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Esquema C, etapa C;
[1bS-(1aR*,1b\alpha,6b\beta,7a\beta,8aR*,11a\beta)]-1b,3,6,6b,7,7a,11,11a-octahidro-10-hidroxi-1b-metil-10-(1-metiletil)-bisoxireno[4b,5:8a,9]fenantro[1,2-c]furan-4,9(2H,10H)-diona
(18 mg, 50 \mumol) se disuelve en metanol (2,5 ml) y se enfría
hasta 0ºC. A esta disolución se añade borohidruro de sodio (2 mg, 56
\mumol) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Se añade
a continuación agua (10 ml) y la mezcla se extrae con cloroformo (3
x 10 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se
secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran
a vacío. El residuo se purifica a continuación por TLC preparativa
en gel de sílice (3% de metanol/cloroformo) para proporcionar el
compuesto del título (18 mg, 88%). El compuesto del título se
recristaliza en cloroformo/hexano para proporcionar agujas
incoloras, p.f. 250-251ºC; [\alpha]_{D} =
-53,3º (c = 0,15, cloroformo);
Esquema C, etapa D; A una disolución agitada de
borohidruro de litio (10 mg, 454 \mumol) en THF seco (1 ml) en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se inyecta
[1bS-(1aR*,1b\alpha,6b\beta,7a\beta,8aR*,9\alpha,10\beta,11a\beta)]-10-(1-metiletil)-1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a-decahidro-9,10-dihidroxi-1b-metil-bisoxireno[4b,5:8a,9]fenantro[1,2-c]furan-4(2H)-
ona (10 mg disueltos en 1 ml de THF, 27 \mumol) seguido de la adición de eterato dietílico de trifluoruro de boro puro (4 \mul, 32 \mumol). La mezcla de reacción se agita a continuación durante 5 horas. Se inyecta a continuación agua (1 ml) cuidadosamente en la mezcla de reacción y se continua la agitación durante unos 30 minutos adicionales. La mezcla se vierte a continuación en agua (10 ml) y se acidifica con HCl acuoso 2 N. La mezcla se extrae con cloroformo (3 x 25 ml), los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en capa fina preparativa (20 x 20 mm, 0,2 mm, gel de sílice, metanol/acetona/cloroformo, 3:2:95) para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 60%) en forma de sólido blanco amorfo; [\alpha]_{D} = -29º (c = 0,3, dioxano); IR (KBr) n_{max} 3400, 2900, 1750, 1680, 1440, 1380, 1060, 1000, 960 cm^{-1}.
ona (10 mg disueltos en 1 ml de THF, 27 \mumol) seguido de la adición de eterato dietílico de trifluoruro de boro puro (4 \mul, 32 \mumol). La mezcla de reacción se agita a continuación durante 5 horas. Se inyecta a continuación agua (1 ml) cuidadosamente en la mezcla de reacción y se continua la agitación durante unos 30 minutos adicionales. La mezcla se vierte a continuación en agua (10 ml) y se acidifica con HCl acuoso 2 N. La mezcla se extrae con cloroformo (3 x 25 ml), los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en capa fina preparativa (20 x 20 mm, 0,2 mm, gel de sílice, metanol/acetona/cloroformo, 3:2:95) para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 60%) en forma de sólido blanco amorfo; [\alpha]_{D} = -29º (c = 0,3, dioxano); IR (KBr) n_{max} 3400, 2900, 1750, 1680, 1440, 1380, 1060, 1000, 960 cm^{-1}.
Esquema C1; Triptolide (60 mg, ópticamente
activa, aislada de una fuente natural) en THF anhidro (3 ml) y
etanol absoluto (6 ml) se trata con borohidruro de sodio (31,8 mg).
La mezcla se calienta a 70ºC durante 5 horas, a continuación se deja
enfriar, y se añade NaOH 0,5 N (15 ml) a la mezcla de reacción. La
suspensión resultante se extrae con acetato de etilo (5 x 20 ml),
los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a
vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash (gel de
sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del
título (19 mg, 30%) en forma de sólido blanco amorfo.
Esquema A, etapa G; Disolver
5aR-(5a\alpha,6\alpha,7\beta,9a\alpha,9b\alpha)]-3b,4,5,5a,6,7,9a,9b,10,11-decahidro-5a-6,7,9a-tetrahidroxi-9b-metil-7-(1-metiletil)-fenantro[1,2-c]furan-1(3H)-ona
(10 mg, preparada en el ejemplo 2) en benceno (5 ml) y tratar con
catalizador de Wilkinson (9 mg). Agitar la mezcla de reacción en una
atmósfera de hidrógeno durante 24 horas a temperatura ambiente y a
continuación filtrar a través de una columna corta de alúmina
neutra. Concentrar el filtrado a vacío y purificar el residuo por
TLC preparativa (gel de sílice, 2% de metanol/cloroformo) para
proporcionar el compuesto del título.
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Esquema B, etapa B; Disolver
5R-(5\alpha,5a\beta,6\beta,7\alpha,9a\beta,9b\beta)]-3b,4,5,5a,6,7,9a,10,11-decahidro-5a-6,9a-trihidroxi-9b-metil-7-(1-metiletil)-5,7-epoxifenantro[1,2-c]furan-1(3H)-ona
(12 mg, preparada en el ejemplo 2) en etanol (5 ml) y tratar con Pd
sobre SrCrO_{3} (4 mg). Agitar la reacción en una atmósfera de
hidrógeno durante 12 horas a temperatura ambiente, a continuación
filtrar y concentrar el filtrado a vacío. Purificar el residuo por
cromatografía flash (gel de sílice, 40-50% de
acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del
título.
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Esquema A, etapa A; Tripdiolide (104 mg, 277
\mumol, ópticamente activa, aislada de una fuente natural) se
combina con acetona (30 ml), agua (2,5 ml) y HBr acuoso al 30% (800
\mul), y la mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante 70
minutos. La mezcla de reacción se vierte a continuación en agua (60
ml) y se concentra a vacío. La fase restante se extrae a
continuación con cloruro de metileno (3 x 60 ml), se combinan los
extractos orgánicos, se lavan con salmuera (60 ml), se secan sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío para
proporcionar el compuesto del título.
Esquema A, etapa B; [1bS-(1aR*,
1b\alpha,3\alpha,6b\beta,7a\beta,8aR*,9\alpha,10\beta,11\alpha,11a\beta)]-11-bromo-1b,3,6,6b,7,7a,9,10,11,11a-decahidro-3,9,10-trihidroxi-1b-metil-10-(1-metiletil)-bisoxireno[4b,5:8a,9]fenantro[1,2-c]furan-4(2H)-ona
(5 mg) se combina con Pd/BaSO_{4} (5 mg) y acetato de sodio (1 mg)
en etanol (2 ml), y la mezcla de reacción se agita en una atmósfera
de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se filtra a continuación a través de tierra de diatomeas
(CELITE®) y a continuación se purifica por TLC preparativa (20 x 20
cm, 0,25 mm, 5% de metanol/cloroformo) para proporcionar el
compuesto del título.
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Esquema A, etapa C; A una disolución agitada de
tripdiolide (376 mg, 1 mmol, ópticamente activa, aislada de una
fuente natural) en THF seco (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente se añade cianoborohidruro de sodio (360 mg, 6
mmol) seguido de adición gota a gota de eterato dietílico de
trifluoruro de boro puro (150 \mul). La disolución resultante se
agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se enfría
rápidamente a continuación por adición de cloruro de amonio acuoso 1
N (25 ml) y se extrae con éter dietílico (3 x 25 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavan con salmuera (25 ml), se secan sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtran y concentran a vacío. El
residuo se purifica a continuación por cromatografía flash
(cloroformo y a continuación de 0,5% a 1% de metanol/cloroformo)
para proporcionar el compuesto del título.
Esquema A, etapa C: A una disolución agitada de
tripdiolide (104 mg) a temperatura ambiente en THF seco (30 ml) en
una atmósfera de nitrógeno se añade borohidruro de litio (264 \mul
de una disolución 2 N en THF) seguido de adición de eterato
dietílico de trifluoruro de boro puro (72 \mul). La mezcla de
reacción se deja agitar durante 90 minutos y a continuación se trata
cuidadosamente con HCl 1N (10 ml). Después de agitar durante unos 10
minutos adicionales, la mezcla de reacción se extrae con cloruro de
metileno (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan
con bicarbonato de sodio 1 N (2 x 20 ml) y salmuera, se secan sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran a vacío. El
residuo se purifica a continuación por cromatografía en columna (20%
de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del
título.
Esquema A, etapa D; Disolver
[5aR-(5a\alpha,6\alpha,6a\alpha,7a\alpha,7b\beta,8aS*,8b\alpha,10\alpha)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-dodecahidro-5a,6,10-trihidroxi-8b-metil-6a-(1-metiletil)-1H-bisoxireno[4b,5:6,7]fenantro[1,2-c]furan-1-ona
(10 mg) en cloroformo (5 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y
tratar con yodo trimetilsilano (5 \mul) y trifenilfosfina (4 mg).
La disolución se vuelve amarilla muy rápidamente y a continuación
marrón profundo. Después de 10 minutos verter la reacción en agua y
extraer con acetato de etilo (2 x 10 ml). Combinar los extractos
orgánicos, lavar con tiosulfato de sodio al 10% y salmuera, secar
sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío.
Purificar el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, 1%
de metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del
título.
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Esquema A, etapa E: Combinar
[5aR-(5a\alpha,6\alpha,6a\alpha,7a\alpha,7b\beta,8aS*,8b\alpha,10\alpha)]-3,3b,4,5,5a,6,6a,7a,7b,8b,9,10-dodecahidro-5a,6,10-trihidroxi-8b-metil-6a-(1-metiletil)-1H-bisoxireno[4b,5:6,7]fenantro[1,2-c]furan-1-ona
(34,5 mg, preparado anteriormente) y bromuro de tetrabutilamonio (59
mg) en cloruro de metileno (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno.
Tratar la mezcla a temperatura ambiente con eterato dietílico de
trifluoruro de boro puro (17 \mul). Después de 30 minutos, enfriar
rápidamente la reacción con agua (1 ml), verter en agua (10 ml) y
extraer con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Combinar los extractos
orgánicos, lavar con agua y salmuera, secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo
por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
Esquema A, etapa F; Disolver
[1S-(1\alpha,2\beta,3\alpha,3a\beta,4aR*,4b\alpha,6\alpha,9b\beta,11a\alpha)]-3-bromo-1,2,3,3a,4b,5,6,9,9b,10,11,
11a-dodecahidro-1,2,6,11a-tetrahidroxi-4b-metil-2-(1-metiletil)-7H-oxireno[4b,5]fenantro[1,2-c]furan-7-ona (14,9
mg) en acetonitrilo (10 ml) y añadir polvo de cinc recientemente activado (10 mg). A continuación añadir HCl concentrado (54 \mul) gota a gota vía un jeringuilla a la suspensión y a continuación agitar durante 10 minutos. Diluir la mezcla de reacción con agua (10 ml) y retirar el acetonitrilo a presión reducida. Extraer el residuo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Combinar los extractos orgánicos, lavar con bicarbonato de sodio 1 N y salmuera, secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
11a-dodecahidro-1,2,6,11a-tetrahidroxi-4b-metil-2-(1-metiletil)-7H-oxireno[4b,5]fenantro[1,2-c]furan-7-ona (14,9
mg) en acetonitrilo (10 ml) y añadir polvo de cinc recientemente activado (10 mg). A continuación añadir HCl concentrado (54 \mul) gota a gota vía un jeringuilla a la suspensión y a continuación agitar durante 10 minutos. Diluir la mezcla de reacción con agua (10 ml) y retirar el acetonitrilo a presión reducida. Extraer el residuo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Combinar los extractos orgánicos, lavar con bicarbonato de sodio 1 N y salmuera, secar sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
Esquema B, etapa A; Tripdiolide (50 mg) se
disuelve en acetonitrilo (2 ml) y la disolución se añade gota a gota
a una mezcla agitada de trifenilfosfina (40 mg, 0,153 mmol) y yodo
(21,2 mg, 0,084 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante 10
minutos a temperatura ambiente y a continuación a 75ºC durante 2
horas. El acetonitrilo se retira a continuación a vacío y se añade
agua (20 ml). La suspensión acuosa se extrae a continuación con
acetato de etilo (3 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados se
lavan con bisulfito de sodio acuoso al 10% (20 ml) y salmuera (20
ml), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se
concentran a vacío. Este material se purifica a continuación por
cromatografía flash (2% de metanol/cloroformo) para proporcionar el
compuesto del título.
Esquema A, etapa A; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 1 se prepara el intermedio
anterior a partir de triptolidenol
El esquema A, etapa B; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 1 se prepara el compuesto del
titulo final a partir del intermedio anterior.
Esquema A, etapa C; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 2 se prepara el intermedio a
partir de triptolidinol.
Esquema A, etapa D; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 2 se prepara el compuesto del
título a partir del intermedio preparado anteriormente.
Esquema B, etapa A; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 3 se prepara el compuesto del
título a partir de triptolidinol.
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Esquema A, etapa A; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 1 se prepara el intermedio
anterior a partir de
16-hidroxi-triptolide.
Esquema A, etapa B; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 1, se prepara el compuesto del
título final a partir del intermedio preparado anteriormente.
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Esquema A, etapa C; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 2, se prepara el intermedio a
partir de 16-hidroxi-triptolide.
Esquema A, etapa D; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 2, se prepara el compuesto del
título final a partir del intermedio preparado anteriormente.
Esquema B, etapa A; De una manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 3, se prepara el compuesto del
título a partir de
16-hidroxi-triptolide.
Esquema D; Combinar
[5aS-(5a\alpha,5b\alpha,8\beta,9\alpha,9aR*,10a\beta)]-4,5a,5b,8,9,10a,11,11a-octahidro-5b,8,9-trihidroxi-5a-metil-8-(1-metiletil)-1H-oxireno[8a,9]fenantro[1,2-c]furan-3(5H)-ona
(1 mmol, preparado en el ejemplo 1), anhídrido succínico (1,1 mmol),
4-dimetilaminopiridina (1,1 mmol) y piridina (0,10
ml) en DMF (3 ml). Agitar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 24 horas y a continuación concentrar a vacío.
Añadir agua y a continuación hacerla ligeramente ácida por la
adición de HCl 1 N. Extraer la fase acuosa con cloruro de metileno
(3 x 5 ml), combinar los extractos orgánicos, secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo
por cromatografía flash en gel de sílice (de 1% a 5% de
metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del título.
Esquema D; Combinar
[5aR-(5a\alpha,6\alpha,7\beta,9a\alpha,9b\alpha)]-3b,4,5,5a,6,7,9a,9b,10,11-decahidro-5a,6,7,9a-tetradroxi-9b-metil-7-(1-metiletil)-fenantro[1,2-c]furan-1(3H)-ona
(1 mmol, preparado en el ejemplo 2), anhídrido succínico (1,1 mmol),
4-dimetilaminopiridina (1,1 mmol) y piridina (0,10
ml) en DMF (3 ml). Agitar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 24 horas y a continuación concentrar a vacío.
Añadir agua y a continuación hacerla ligeramente ácida por la
adición de HCl 1 N. Extraer la fase acuosa con cloruro de metileno
(3 x 5 ml), combinar los extractos orgánicos, secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo
por cromatografía flash en gel de sílice (de 1% a 5% de
metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del título.
Esquema D; Combinar
[5R-(5\alpha,5a\beta,6\beta,7\alpha,9a\beta,9b\beta)]-3b,4,5,5a,6,7,9a,10,11-decahidro-5a,6,9a-trihidroxi-9b-metil-7-(1-metiletil)-5,7-epoxifenantro[1,2-c]furan-1(3H)-ona
(1 mmol, preparado en el ejemplo 3), anhídrido succínico (1,1 mmol),
4-dimetilaminopiridina (1,1 mmol) y piridina (0,10
ml) en DMF (3 ml). Agitar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 24 horas y a continuación concentrar a vacío.
Añadir agua y a continuación hacerla ligeramente ácida por la
adición de HCl 1 N. Extraer la fase acuosa con cloruro de metileno
(3 x 5 ml), combinar los extractos orgánicos, secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo
por cromatografía flash en gel de sílice (de 1% a 5% de
metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del título.
Esquema D; De una manera análoga al procedimiento
descrito en el ejemplo 16, se prepara el compuesto del título a
partir de anhídrido glutárico y del compuesto del título preparado
en el ejemplo 1.
Esquema D; Combinar (1 mmol, preparado en el
ejemplo 7), anhídrido succínico (2,2 mmol),
4-dimetilaminopiridina (2,2 mmol) y piridina (0,20
ml) en DMF (3 ml). Agitar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 24 horas y a continuación concentrar a vacío.
Añadir agua y a continuación hacerla ligeramente ácida por la
adición de HCl 1 N. Extraer la fase acuosa con cloruro de metileno
(3 x 5 ml), combinar los extractos orgánicos, secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo
por cromatografía flash en gel de sílice (de 1% a 5% de
metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del título.
Esquema D; Combinar
[5aR-(5a\alpha,6\alpha,7\beta,9a\alpha,9b\alpha)]-3b,4,5,5a,6,7,9a,9b,10,11-decahidro-5a,6,7,9a-tetrahidroxi-9b-metil-7-(1-metiletil)-fenantro[1,2-c]furan-1(3H)-ona
(36 mg, 0,1 mmol, preparado en el ejemplo 2), con
N-terc-butoxicarbonil)-L-alanina
(21 mg, 0,11 mmol) y dimetilaminopiridina (23 \mul, 0,2 mmol) en
cloruro de metileno anhidro (15 ml) en atmósfera de nitrógeno.
Enfriar la disolución hasta 0ºC y añadir diciclohexilcarbodiimida
(40 mg, 0,2 mmol). Calentar la reacción hasta temperatura ambiente y
agitar durante 4 horas. A continuación filtrar la reacción y
concentrar el filtrado a vacío. Disolver el residuo en cloruro de
metileno (20 ml) y lavar con HCl 0,5 N (20 ml), bicarbonato de sodio
saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). Secar la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar el filtrado a
vacío. Purificar el residuo por cromatografía flash (gel de sílice,
acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título
protegido con BOC purificado. Disolver el compuesto del título
protegido con BOC purificado en éter dietílico (15 ml) y tratar
lentamente con ácido trifluoroacético 1 N (2 ml). Agitar la reacción
durante 1 hora y filtrar la reacción para recoger el sólido. Lavar
el sólido con éter dietílico y secar a vacío para proporcionar el
compuesto del título.
Esquema D; Combinar
[5aR-(5a\alpha,6\alpha,7\beta,9a\alpha,9b\alpha)]-3b,4,5,5a,6,7,9a,9b,10,11-decahidro-5a,6,7,9a-tetrahidroxi-9b-metil-7-(1-metiletil)-fenantro[1,2-c]furan-1(3H)-ona
(36 mg, 0,1 mmol, preparado en el ejemplo 2), con
N-terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
(29,1 mg, 0,11 mmol) y dimetilaminopiridina (23 \mul, 0,2 mmol) en
cloruro de metileno anhidro (15 ml) en atmósfera de nitrógeno.
Enfriar la disolución hasta 0ºC y añadir diciclohexilcarbodiimida
(40 mg, 0,2 mmol). Calentar la reacción hasta temperatura ambiente y
agitar durante 4 horas. A continuación filtrar la reacción y
concentrar el filtrado a vacío. Disolver el residuo en cloruro de
metileno (20 ml) y lavar con HCl 0,5 N (20 ml), bicarbonato de sodio
saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). Secar la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, filtrar y concentrar el filtrado a
vacío. Purificar el residuo por cromatografía flash (gel de sílice,
acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título
protegido con BOC purificado. Disolver el compuesto del título
protegido con BOC purificado en éter dietílico (15 ml) y tratar
lentamente con ácido trifluoroacético 1 N (2 ml). Agitar la reacción
durante 1 hora y filtrar la reacción para recoger el sólido. Lavar
el sólido con éter dietílico y secar a vacío para proporcionar el
compuesto del título.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para
ilustrar el método de uso de la presente invención. Este ejemplo se
pretende que sea solo ilustrativo y no se debe considerar que limita
el alcance de la invención de ningún modo.
Se cultivan la línea celular Jurkat
E6-1 (ATCC), una línea de células T leucémicas
humanas o linfocitos preparados de sangre humana reciente, en un
medio de cultivo completo que consiste en RPMI-1640
(Mediatech) enriquecido con suero bovino fetal al 10% v/v (HyClone,
Logen, Vermont), penicilina (100 unidades/ml), estreptomicina (200
\mug/ml), y L-glutamina 2 mM (GIBCO, Grand Island,
New York). Las células se cultivan hasta una concentración entre 1,2
y 1,8 x 10^{6} células/ml antes del uso. Las células se
centrifugan a continuación a baja velocidad y se resuspenden hasta
una concentración de 1,25 x 10^{6} células/ml en un medio de nueva
aportación.
Los compuestos que se van a ensayar se disuelven
en DMSO, y se añade agua para hacer una disolución de DMSO/agua al
50%. Los compuestos se diluyen a continuación en agua estéril de tal
modo que las concentraciones de DMSO sean menores de 0,05%. Las
células en una concentración de 1,25 x 10^{6} células/ml se
estimulan con fitohemaglutinina 10 \mug/ml (PHA) y éster de forbol
10^{-8} M
(12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato:TPA)
(Sigma, St. Louis, Missouri). Los compuestos se añaden a
continuación y la células se depositan en placas de cultivo de
tejido de fondo plano (Falcon, Lincoln Park, New Jersey), con
250.000 células/pocillo. Las placas se incuban a continuación a 37ºC
en atmósfera de 5% de CO_{2}.
Después de la incubación (16-24
horas), las células se ensayan para ver la producción de
IL-2 y la viabilidad celular (MTT). La producción de
IL-2 se ensaya utilizando un inmunoensayo ELISA en
fase sólida, vendido en forma de kit por R&D Systems, Inc.,
Minneapolis, Minnesota.
La viabilidad celular se mide por el uso de un
ensayo de enzima mitocondrial. Después de retirar el sobrenadante
para el ensayo de IL-2. Se añade Cell Titer 96 (una
disolución comercial de MTT disponible de Promega, Madison
Wisconsin) a las placas y se incuban durante 4 horas a 37ºC. A
continuación se añade una disolución de solubilización y se incuban
durante la noche. A continuación se leen las placas en un lector de
placas ELISA a una longitud de onda de 570 nm. La Tabla II
representa los resultados para el ensayo de la
interleuquina-2, el ensayo de viabilidad celular y
la relación de viabilidad celular/inhibición de
IL-2.
Siguiendo generalmente el procedimiento de
Pearson y Wood, Arth Rheum., 2, 44 (1959), se determinó la actividad
antiinflamatoria de los siguientes compuestos en un modelo de rata
de artritis inducida por adyuvante. Se usan ratas macho
Wistar-Lewis (Mollegaard, Breeding Centre Ltd. BIBY,
DK 4623 LI, SKENSVED, P.P. Box 28, DK) con un peso corporal entre
160 g y 200 g. Se inyectó adyuvante de Freund (0,1 ml, 6 mg de
suspensión de Mycobacterium smegmatis por ml en aceite de
parafina blanco pesado, Merck/Darmstadt) en la base de la cola.
Entre el día 10 y el día 14 del ensayo, los procesos
inmunopatológicos condujeron a una inflamación crónica,
especialmente en forma síntomas artríticos y periartríticos en todas
las partes del cuerpo. Los animales recibieron comida estándar
Altromin-R (Altrogge, Lage) y tuvieron acceso libre
al agua. Los compuestos se administraron i.p. (suspensión en una
disolución de carboximetilcelulosa en un volumen de inyección de 0,5
ml/100 g de peso corporal) en 12 días consecutivos, comenzando el
día de la inyección del adyuvante. El día 1 y día 18 del estudio, se
registró el volumen de ambas patas traseras y el peso corporal, y
además el día 18 el índice de artritis. Se usaron ciclosporina A y
prednisolona como compuestos estándar. Los resultados del ensayo
anterior se presentan en la tabla III. Además la tabla IV presenta
el cambio de porcentaje de peso corporal (ganancia de peso) entre el
día 1 y el día 21 del ensayo anterior.
La presente invención proporciona un método para
tratar un paciente que padece una enfermedad autoinmune que
comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula (I), (II) o (III). La expresión "enfermedad
autoinmune" se refiere a los estados de enfermedad y estados en
los que la respuesta inmune del paciente se dirige contra los
constituyentes propios del paciente dando como resultado un estado
indeseable y a menudo terriblemente debilitante. Incluidas dentro
del alcance de la enfermedad autoinmune están ARDS, enfermedad
inflamatoria intestinal que incluye colitis ulcerante y enfermedad
de Crohn, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I, enfermedad
de Kawasaki, esclerosis múltiple, fiebre mediterránea familiar,
psoriasis y lupus. Los pacientes que padecen enfermedades
autoinmunes necesitan tratamiento con un agente antiinflamatorio tal
como un compuesto de fórmulas (I), (II) o (III). Además, los
pacientes que padecen rechazo del injerto alogénico y enfermedad del
injerto contra el hospedante también necesitan el tratamiento con un
agente antiinflamatorio tal como un compuesto de fórmulas (I), (II)
o (III). Como tal, el tratamiento de pacientes que padecen estas
enfermedades administrando un compuesto de fórmulas (I), (II) o
(III) será particularmente efectivo para prevenir el deterioro
adicional o empeoramiento del estado del paciente. El tratamiento de
un paciente en una etapa temprana de una enfermedad autoinmune sería
particularmente efectivo para prevenir el deterioro posterior del
estado de la enfermedad hasta un estado más serio. Las enfermedades
autoinmunes para las que el tratamiento con un compuesto de fórmulas
(I), (II) o (III) será particularmente preferido son artritis
reumatoide, artritis juvenil, lupus eritematoso sistémico y
psoriasis.
Tal como se usa aquí, el término "paciente"
se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero que
padece, o está en peligro de padecer una inflamación aguda o
crónica, daño celular o muerte celular asociada a una enfermedad
inmunológicamente basada, tal como una enfermedad autoinmune. Se
entiende que los seres humanos, perros, conejillos de indias,
ratones y ratas están incluidos dentro del alcance del término
"paciente".
La administración de un compuesto de fórmulas
(I), (II) o (III) a un paciente da como resultado un efecto
inmunosupresor o antiinflamatorio en el paciente. Basado en ensayos
y procedimientos clínicos y de laboratorio estándar, un médico, como
persona experta en la técnica, puede identificar fácilmente aquellos
pacientes que necesitan tratamiento con un agente inmunosupresor o
antiinflamatorio tal como un compuesto de fórmulas (I), (II) o
(III).
Una cantidad efectiva de un compuesto de fórmulas
(I), (II) o (III) es aquella cantidad que es efectiva, con la
administración de una dosis simple o múltiple a un paciente, para
proporcionar un efecto inmunosupresor o antiinflamatorio.
Una cantidad efectiva de un compuesto de fórmulas
(I), (II) o (III) se puede determinar fácilmente por el médico, como
experto en la técnica, por el uso de técnicas conocidas y observando
los resultados obtenidos en análogas circunstancias. Para determinar
la cantidad efectiva o dosis, se consideran varios factores por el
médico, que incluyen, pero no están limitados a: la especie de
mamífero; su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad específica
implicada; el grado de implicación o la severidad de la enfermedad,
la respuesta del paciente individual; el compuesto particular
administrado; el modo de administración; las características de
biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de
dosificación seleccionado; el uso de medicación concomitante; y
otras circunstancias relevantes.
Una cantidad efectiva de un compuesto de fórmulas
(I), (II) o (III) se espera que varíe de alrededor de 0,1 miligramos
por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta alrededor
de 50 mg/kg/día. Las cantidades preferidas se espera que varíen
desde alrededor de 0,2 hasta alrededor de 25 mg/kg/día, siendo
preferidas de alrededor de 1 a alrededor de 10 mg/kg/día.
Al efectuar el tratamiento de un paciente
afectado por un estado de enfermedad descrito anteriormente, se
puede administrar un compuesto de las fórmulas (I), (II) o (III) en
cualquier forma o modo que hace al compuesto biodisponible en
cantidades efectivas, incluyendo las rutas oral y parenteral. Por
ejemplo, los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) se pueden
administrar oralmente, subcutáneamente, intramuscularmente,
intravenosamente, transdérmicamente, intranasalmente, rectalmente, y
similares. La administración oral y la administración intravenosa
son generalmente preferidas. Un experto en la técnica de preparar
formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo apropiado
de administración dependiendo de las características particulares
del compuesto seleccionado, el estado de la enfermedad que se va a
tratar, la etapa de la enfermedad, o otras circunstancias
relevantes.
Los compuestos de fórmulas (I), (II) o (III) se
pueden administrar solos o en forma de una composición farmacéutica
en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables, la proporción y naturaleza de los cuales se determina
por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto
seleccionado, la ruta de administración elegida, y la práctica
farmacéutica estándar. Los compuestos de la invención, aunque
efectivos ellos mismos, se pueden formular y administrar en forma de
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para los
propósitos de estabilidad, conveniencia de cristalización,
incremento de solubilidad y similares.
En otra realización, la presente invención
proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmulas
(I), (II) o (III) mezclado o de otro modo en asociación con uno o
más vehículos inertes. Estas composiciones son útiles, por ejemplo,
como ensayos estándar, como medio conveniente de hacer envíos a
granel, o como composiciones farmacéuticas. Una cantidad ensayable
de un compuesto de las fórmulas (I), (II) o (III) es una cantidad
que es fácilmente medible por procedimientos y técnicas de ensayo
estándar como son bien conocidas y apreciadas por los expertos en la
técnica. Las cantidades ensayables de un compuesto de las fórmulas
(I), (II) o (III) variarán generalmente de alrededor de 0,001% a
alrededor de 75% de la composición en peso. Los vehículos inertes
pueden ser cualquier material que no se degrada o de otro modo
reacciona covalentemente con un compuesto de las fórmulas (I), (II)
o (III). Los ejemplos de vehículos inertes apropiados son agua;
tampones acuosos, tales como los que son generalmente útiles en
análisis por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC);
disolventes orgánicos, tales como acetonitrilo, acetato de etilo,
hexano y similares; y vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Más particularmente, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) mezclado o de
otro modo en asociación con uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se
preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El
vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o
líquido que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente
activo. Los vehículos o excipientes apropiados son bien conocidos en
la técnica. La composición farmacéutica se puede adaptar para uso
oral o parenteral, incluyendo el uso tópico, y se puede administrar
al paciente en forma de comprimidos, cápsulas, supositorios,
disolución, suspensiones, o similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un
vehículo comestible. Se pueden encerrar en cápsulas de gelatina o
comprimir en forma de comprimidos. Para el propósito de la
administración terapéutica oral, a los compuestos se les pueden
incorporar excipientes y usar en forma de comprimidos, trociscos,
cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y
similares. Estas preparaciones deben contener por lo menos el 4% del
compuesto de la invención, el ingrediente activo, pero se puede
variar dependiendo de la forma particular y puede ser
convenientemente entre 4% y alrededor de 70% del peso de la unidad.
La cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que
se obtendrá una dosificación apropiada. Se preparan composiciones y
preparaciones apropiadas según la presente invención de modo que una
forma unitaria de dosificación contiene entre
5,0-300 miligramos de un compuesto de la
invención.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener también uno o más de los siguientes
adyuvantes: aglomerantes tales como celulosa microcristalina, goma
de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa,
agentes de desintegración tales como ácido algínico, Primogel,
almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de
magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio
coloidal; y se pueden añadir agentes endulzantes tales como sacarosa
o sacarina o un agente aromatizante tal como pipermin, salicilato de
metilo o aromatizante naranja. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales
del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o
un aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden
contener otros materiales distintos que modifican la forma física de
la unidad de dosificación, por ejemplo, en forma de revestimientos.
De este modo, los comprimidos o píldoras pueden estar revestidas con
azúcar, shellac, u otros agentes de revestimiento entérico. Un
jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa
como agente endulzante y ciertos conservantes, tintes y colorantes y
aromas. Los materiales usados para preparar estas distintas
composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las
cantidades usadas.
Para los propósitos de la administración
terapéutica parenteral, incluyendo la administración tópica, los
compuestos de la presente invención se pueden incorporar a una
disolución o suspensión. Estas preparaciones deben contener por lo
menos 0,1% de un compuesto de la invención, pero se puede variar
para que sea entre 0,1 y alrededor de 50% de su peso. La cantidad
del compuesto de la invención presente en tales composiciones es tal
que se obtendrá una dosificación apropiada. Las composiciones y
preparaciones preferidas según la presente invención se preparan de
modo que una unidad de dosificación parenteral contiene entre 5,0 y
100 miligramos del compuesto de la invención.
Las disoluciones o suspensiones pueden incluir
también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles
tales como agua para inyección, disolución salina, aceites fijos,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metilparaben; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito
de sodio, agentes de quelación tales como ácido
etilendiaminotetracético, tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de
sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede incluir en
ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiple hechos
de vidrio o plástico.
Como con cualquier grupo de compuestos
estructuralmente relacionados que posee una utilidad genérica
particular, se prefieren ciertos grupos y configuraciones para los
compuestos de fórmula (I) en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son hidrógeno, y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo; R_{1} es
OH, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo; R_{2} es
OH, R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo; y R_{1},
R_{2} y R_{4} son hidrógeno y R_{3} es
C(=O)(CH_{2})_{3}CO_{2}H;
\pulse
y para los compuestos de fórmula (II) en los que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo; R_{1} es
OH, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo; R_{2} es
OH, R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo; y R_{1},
R_{2} y R_{4} son hidrógeno y R_{3} es
C(=O)(CH)_{2}CO_{2}H o
C(=O)(CH_{2})_{3}CO_{2}H, siendo lo más preferido
R_{1},R_{2}, R_{3} y R_{4}, y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo;
y para los compuestos de fórmula (III) en los que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo; R_{1} es
OH, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo; R_{2} es
OH, R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y
\pulse
es un doble enlace o enlace sencillo; y R_{1},
R_{2} y R_{4} son hidrógeno y R_{3} es
C(=O)(CH_{2})_{2}CO_{2}H o
C(=O)(CH_{2})_{3}CO_{2}H, siendo lo más preferido
R_{1},R_{2}, R_{3} y R_{4}, y
\pulse
es un doble enlace o un enlace sencillo. También,
para los substituyentes R_{3} y R_{5}, cada uno
independientemente, en los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III),
los aminoácidos apropiados preferidos son Ala, Gln, Lys, Arg y Phe,
siendo Ala, Gln y Lys los más preferidos.
Claims (31)
1. Un compuesto de la fórmula:
en la
que
\pulse
representa un enlace simple o doble;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
H o -OR_{5};
R_{3} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
R_{4} es H o -OH;
R_{5} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
n es el número entero 2, 3, 4, 5 ó 6; y
los estereoisómeros, enantiómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables;
con tal de que R_{1} y R_{2} sean H cuando
R_{3} es distinto de H.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es -OR_{5}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{2} es -OR_{5}.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 o la
reivindicación 3, en el que R_{5} es H.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{4} es -OH.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} es
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que n es el número entero 3.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} y R_{2} son H.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es H, R_{2} es H, R_{3} es H, R_{4} es H y
\pulse
representa un doble enlace.
10. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\pulse
representa un enlace simple o doble;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
H o -OR_{5};
R_{3} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
R_{4} es H o -OH;
R_{5} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
n es el número entero 2, 3, 4, 5 ó 6; y
los estereoisómeros, enantiómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables;
con tal de que R_{1} y R_{2} sean H cuando
R_{3} es distinto de H.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R_{1} es -OR_{5}.
12. Un compuesto según la reivindicación 10 u 11,
en el que R_{2} es -OR_{5}.
13. Un compuesto según la reivindicación 11 o la
reivindicación 12, en el que R_{5} es H.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en el que R_{4} es -OH.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, en el que R_{3} es
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en
el que n es el número entero 3.
17. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R_{1} y R_{2} son H.
18. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R_{1} es H, R_{2} es H, R_{3} es H, R_{4} es H y
\pulse
representa un doble enlace.
19. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\pulse
representa un enlace simple o doble;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
H o -OR_{5};
R_{3} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
R_{4} es H o -OH;
R_{5} es H,
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H o un aminoácido
apropiado;
n es el número entero 2, 3, 4, 5 ó 6; y
los estereoisómeros, enantiómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables;
con tal de que R_{1} y R_{2} sean H cuando
R_{3} es distinto de H.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en
el que R_{1} es -OR_{5}.
21. Un compuesto según la reivindicación 19 ó 20,
en el que R_{2} es -OR_{5}.
22. Un compuesto según la reivindicación 20 o la
reivindicación 21, en el que R_{5} es H.
23. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 22, en el que R_{4} es -OH.
24. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 23, en el que R_{3} es
-C(=O)(CH_{2})_{n}CO_{2}H.
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en
el que n es el número entero 3.
26. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 25, en el que R_{1} y R_{2} son H.
27. Un compuesto según la reivindicación 19, en
el que R_{1} es H, R_{2} es H, R_{3} es H, R_{4} es H y
\pulse
representa un doble enlace.
28. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 mezclado
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27 para su uso como medicamento.
30. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27 para la preparación de una
composición farmacéutica útil en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes.
31. El uso según la reivindicación 30, en el que
la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.
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