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ES2211172T3 - Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas. - Google Patents

Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas.

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Publication number
ES2211172T3
ES2211172T3 ES99947653T ES99947653T ES2211172T3 ES 2211172 T3 ES2211172 T3 ES 2211172T3 ES 99947653 T ES99947653 T ES 99947653T ES 99947653 T ES99947653 T ES 99947653T ES 2211172 T3 ES2211172 T3 ES 2211172T3
Authority
ES
Spain
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alkyl
alkylamino
amino
alkoxy
alkanoylamino
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99947653T
Other languages
English (en)
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Priority claimed from GBGB9826938.4A external-priority patent/GB9826938D0/en
Priority claimed from GBGB9905969.3A external-priority patent/GB9905969D0/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
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Abstract

Un derivado de amina de **fórmula** en la que R3 es alquilo C1-6 o halógeno; m es 0, 1, 2 ó 3, R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1- 6, alquilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1- 6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1- 6, N, N-di[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C1-6, N-alquilsulfamoílo C1-6, N, N-di-[alquil C1-6]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C1-6, N-alquil (1-6)-alcanosulfonilamino C1-6, halógeno- alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.

Description

Derivados de benzamida y su utilización como inhibidores de citoquinas.
La presente invención se refiere a ciertos derivados de amida que son útiles como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas. La invención se refiere asimismo a procedimientos para la preparación de los derivados de amida de la invención a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en procedimientos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de una enfermedad mediada por citoquinas.
Los derivados de amida dados a conocer en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral (en lo sucesivo TNF), por ejemplo TNF\alpha, y diversos miembros de la familia de interleuquinas (en lo sucesivo IL), por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. De acuerdo con ello, los compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas en las que tiene lugar una producción excesiva de citoquinas, por ejemplo una producción excesiva de TNF\alpha o IL-1. Es conocido que las citoquinas son producidas por una amplia diversidad de células tales como monocitos y macrófagos y que dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree que son importantes en enfermedades o afecciones médicas, tales como inflamación e inmunorregulación. Por ejemplo, el TNF\alpha y la IL-1 han sido implicados en la cascada de señalización celular que se cree que contribuye a la patología de estados patológicos tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citoquinas. Es asimismo conocido que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNF\alpha precede y media la producción de otras citoquinas tales como IL-1.
Niveles anormales de citoquinas han sido implicados asimismo, por ejemplo, en la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y los leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmunitario, por ejemplo mediante la estimulación de células adyuvantes T, la activación de la actividad de osteoclastos que conduce a la resorción del calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos a partir, por ejemplo, de cartílago, la estimulación de la proliferación celular y a angiogénesis.
Se cree asimismo que las citoquinas están implicadas en la producción y desarrollo de estados patológicos tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo la inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eccema y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto), y en la producción y desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, tales como enfermedad cardiaca congestiva, infarto de miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, hipertensión agregación plaquetaria, angina, accidente cerebrovascular, lesión por reperfusión lesión vascular, incluyendo restenosis y enfermedad vascular periférica y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y posmenopáusica), enfermedad de Paget, metástasis óseas, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteoesclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo óseo que puede acompañar a la artritis reumatoide y a la osteoartritis. Una excesiva producción de citoquinas ha sido asimismo implicada en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, fúngicas y/o víricas, tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía o lesión del SNC tales como neurotrauma y accidente cerebrovascular isquémico. Una excesiva producción de citoquinas ha sido asimismo implicada en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que implican una resorción de cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedades malignas y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), invasividad de tumores y metástasis de tumores y esclerosis múltiple.
Se proporciona una evidencia del papel central desempeñado por el TNF\alpha en la cascada de señalización celular que da lugar a la artritis reumatoide mediante la eficacia en estudios clínicos de anticuerpos de TNF\alpha (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Así, se cree que citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1 son mediadores importantes de una considerable gama de enfermedades y afecciones médicas. De acuerdo con ello, se espera que la inhibición de la producción y/o de los efectos de dichas citoquinas será beneficiosa en la profilaxis, el control y el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones médicas.
Sin desear atribuir a los compuestos dados a conocer en la presente invención que poseen una actividad farmacéutica únicamente en virtud de un efecto sobre un proceso biológico único, se cree que los compuestos inhiben los efectos de las citoquinas en virtud de la inhibición de la enzima p38 quinasa. La p38 quinasa, conocida de otra manera como proteína de unión supresora de citoquinas (en lo sucesivo CSBP), y quinasa reactivadora (en lo sucesivo RK), es un miembro de la familia de enzimas quinasas de proteínas activadas por mitógenos (en lo sucesivo MAP) que es conocido que son activadas por una tensión fisiológica tal como la inducida por radiaciones ionizantes, agentes citotóxicos y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como lipopolisacáridos bacterianos, y por una diversidad de agentes tales como las citoquinas, por ejemplo TNF\alpha e IL-1. Es conocido que la p38 quinasa fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de etapas enzimáticas que conduce a la biosíntesis y la excreción de citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1. Se han examinado inhibidores conocidos de p38 quinasa por G. J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Es conocido que la p38 quinasa existe en isoformas identificadas como p38\alpha y p38\beta.
En la solicitud de patente internacional WO 97/32.863 se da a conocer que ciertos derivados de bifenilpiridina poseen propiedades inhibitorias de citoquinas. En el documento JP 09.124.571 se da a conocer que ciertos derivados de 4-benzoilamino-benzamida poseen propiedades inhibitorias de citoquinas. La solicitud de patente internacional también en tramitación WO 99/15.164 que se publicó después de diversos documentos prioritarios de la presente solicitud da a conocer la utilización de ciertos derivados de 3-fenilendiamina como inhibidores de citoquinas. La solicitud de patente internacional también en tramitación WO 00/07.980 que se publicó después de la fecha de presentación de la presente solicitud da a conocer ciertos derivados de 3-benzamidobenzamida que poseen actividad inhibitoria de citoquinas. No existe ninguna descripción en ninguno de dichos documentos de derivados de 3-fenilendiamina acilados en N en los que uno de los grupos acilo contenga un grupo heteroarilo.
Los compuestos dados a conocer en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como TNF, en particular de TNF\alpha, y de diversas interleuquinas, en particular de IL-1.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I
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en la que R^{3} es alquilo C1-6 o halógeno;
m es 0, 1, 2 ó 3,
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, tales como las citoquinas, por ejemplo TNF\alpha e IL-1. Es conocido que la p38 quinasa fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de etapas enzimáticas que conduce a la biosíntesis y la excreción de citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1. Se han examinado inhibidores conocidos de p38 quinasa por G. J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Es conocido que la p38 quinasa existe en isoformas identificadas como p38\alpha y p38\beta.
En la solicitud de patente internacional WO 97/32.863 se da a conocer que ciertos derivados de bifenilpiridina poseen propiedades inhibitorias de citoquinas. En el documento JP 09.124.571 se da a conocer que ciertos derivados de 4-benzoilamino-benzamida poseen propiedades inhibitorias de citoquinas. La solicitud de patente internacional también en tramitación WO 99/15.164 que se publicó después de diversos documentos prioritarios de la presente solicitud da a conocer la utilización de ciertos derivados de 3-fenilendiamina como inhibidores de citoquinas. La solicitud de patente internacional también en tramitación WO 00/07.980 que se publicó después de la fecha de presentación de la presente solicitud da a conocer ciertos derivados de 3-benzamidobenzamida que poseen actividad inhibitoria de citoquinas. No existe ninguna descripción en ninguno de dichos documentos de derivados de 3-fenilendiamina acilados en N en los que uno de los grupos acilo contenga un grupo heteroarilo.
Los compuestos dados a conocer en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como TNF, en particular de TNF\alpha, y de diversas interleuquinas, en particular de IL-1.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I
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en la que R^{3} es alquilo C1-6 o halógeno;
m es 0, 1, 2 ó 3,
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C1-6, N-alquilsulfamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C1-6, N-alquil (1-6)-alcanosulfonilamino C1-6, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo C1-6, carbamoil-alquilo C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C2-6, hidroxi-alcoxi C2-6, alcoxi (C1-6)-alcoxi C2-6, ciano-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6, N-alquil-carbamoil (C1-6)-alcoxi C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]-carbamoil-alcoxi C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, halógeno-alquilamino C2-6, hidroxi-alquilamino C2-6, alcoxi (C1-6)alquilamino C2-6, ciano-alquilamino C1-6, carboxi-alquilamino C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-halógeno-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-hidroxi-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-ciano-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carboxi-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N-alquil-carbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, halógeno-alcanoilamino C2-6, hidroxi-alcanoilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alcanoilamino C2-6, ciano-alcanoilamino C2-6, carboxi-alcanoilamino C2-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, carbamoil-alcanoilamino C2-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alcanoilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6 o di-[alquil C1-6]amino-alcanoilamino C2-6,
o R^{1} es arilo, aril-alquilo C1-6, aril-alcoxi C1-6, ariloxi, arilamino, N-alquil (C1-6)-arilamino, aril-alquil-amino C1-6, N-alquil (C1-6)-aril-alquilamino C1-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-alcanoil-amino C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-alcanoilamino C2-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi C1-6, heterociclilamino, N-alquil (C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-hetero-ciclil-alquilamino C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo o heterociclil-alcanoilamino C2-6, y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{1} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, arilo y aril-alquilo C1-6;
p es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 o di-[alquil C1-6]amino;
R^{4} es amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6 o di-[alquil C1-6]-amino-alcanoilamino C2-6,
o R^{4} es heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, hetero-ariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-alcanoilamino C2-6, heteroaril-alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, heteroaril-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi C1-6, heterociclilamino, N-alquil (C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-hetero-ciclilsulfamoílo, heterociclil-alcanoilamino C2-6, heterociclil-alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, heterociclil-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6 o N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6,
y en la que cualquiera de los sustituyentes R^{4} anteriormente definidos que comprende un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{4} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, arilo y aril-alquilo C1-6;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q^{2} es heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo o heteroaril-alcanoilamino C2-6 y Q^{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquil-carbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C1-6, N-alquil-sulfamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino C1-6, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo C1-6, carbamoil-alquilo C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C2-6, hidroxi-alcoxi C2-6, alcoxi (C1-6)-alcoxi C2-6, ciano-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcoxi C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alcoxi C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, halógeno-alquilamino C2-6, hidroxi-alquilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, ciano-alquilamino C1-6, carboxi-alquilamino C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-halógeno-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-hidroxi-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-ciano-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carboxi-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N-alquil-carbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-di-[alquil (C1-6]amino-alquilamino C2-6, halógeno-alcanoilamino C2-6, hidroxi-alcanoilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alcanoilamino C2-6, ciano-alcanoilamino C2-6, carboxi-alcanoilamino C2-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, carbamoil-alcanoilamino C2-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alcanoilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcanoilamino C2-6, arilo, aril-alquilo C1-6, aril-alcoxi C1-6, ariloxi, arilamino, N-alquil (C1-6)-arilamino, aril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-aril-alquilamino C1-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-alcanoilamino C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-alcanoilamino C2-6, heteroaril-alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, heteroaril-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi C1-6, heterociclilamino, N-alquil (C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-sulfamoílo, heterociclil-alcanoilamino C2-6, heterociclil-alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, heterociclil-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6 y N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q^{2} anteriormente definido que comprende un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q^{2} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, arilo y aril-alquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I
en la que R^{3} es alquilo C1-6 o halógeno;
m es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]-amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C1-6, N-alquilsulfamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C1-6, N-(alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino C1-6, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo C1-6, carbamoil-alquilo C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C2-6, hidroxi-alcoxi C2-6, alcoxi (C1-6)-alcoxi C2-6, ciano-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi (C1-6, N-alquil-carbamoil (C1-6)-alcoxi C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]-carbamoil-alcoxi C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, halógeno-alquilamino C2-6, hidroxi-alquilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, ciano-alquilamino C1-6, carboxi-alquilamino C1-6, alquiloxicarbonil-alquilamino C1-6, carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino C1-6-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-halógeno-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-hidroxi-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-ciano-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carboxi-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcoxi-carbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N-alquil-carbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N,N-di-[alquil C1- 6]carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, halógeno-alcanoilamino C2-6, hidroxi-alcanoilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alcanoilamino C2-6, ciano-alcanoilamino C2-6, carboxi-alcanoilamino C2-6, alcoxicarbonil C1-6-alcanoilamino C2-6, carbamoil-alcanoilamino C2-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alcanoilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6 o di-[alquil C1-6]amino-alcanoilamino C2-6,
o R^{1} es arilo, aril-alquilo C1-6, aril-alcoxi C1-6, ariloxi, arilamino, N-alquil (C1-6)-arilamino, aril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-aril-alquilamino C1-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-alcanoilamino C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril-sulfamoílo, heteroaril-alcanoilamino C2-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi C1-6, heterociclilamino, N-alquil (C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo o heterociclil-alcanoilamino C2-6, y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{1} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y di-[alquil C1-6]amino;
p es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 o di-[alquil C1-6]amino;
R^{4} es amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]-amino-alquilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6 o di-[alquil C1-6]amino-alcanoilamino C2-6,
o R^{4} es heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-hetero-arilsulfamoílo, heteroaril-alcanoilamino C2-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi C1-6, heterociclilamino, N-alquil (C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo o heterociclil-alcanoilamino C2-6, y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{4} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y di-[alquil C1-6]amino;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q^{2} es heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo o heteroaril-alcanoilamino C2-6 y Q^{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquenilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquinilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquil-carbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C1-6, N-alquil-sulfamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcanosulfonilamino C1-6, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo C1-6, carbamoil-alquilo C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C2-6, hidroxi-alcoxi C2-6, alcoxi (C1-6)-alcoxi C2-6, ciano-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcoxi C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]-carbamoil-alcoxi C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, halógeno-alquilamino C2-6, hidroxi-alquilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, ciano-alquilamino C1-6, carboxi-alquilamino C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquilo (C1-6)-halógeno-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-hidroxi-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-ciano-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carboxi-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]-amino-alquilamino C2-6, halógeno-alcanoilamino C2-6, hidroxi-alcanoilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alcanoilamino C2-6, ciano-alcanoilamino C2-6, carboxi-alcanoilamino C2-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, carbamoil-alcanoilamino C2-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alcanoilamino C2-6,amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcanoilamino C2-6, arilo, aril-alquilo C1-6, aril-alcoxi C1-6, ariloxi, arilamino, N-alquil (C1-6)-arilamino, aril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-aril-alquilamino C1-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-alcanoilamino C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-alcanoilamino C2-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi C1-6, heterociclilamino, N-alquil (C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo y heterociclil-alcanoilamino C2-6, y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q^{2} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionado entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y di-[alquil C1-6]amino;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En la presente memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos.
Ha de entenderse que, en tanto que algunos de los componentes de Fórmula I anteriormente definida pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono simétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que poseen la propiedad de inhibir citoquinas, en particular TNF. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante procedimientos estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. De manera similar, las propiedades inhibitorias frente a TNF se pueden evaluar utilizando técnicas de laboratorio estándar a las que se hace referencia en lo sucesivo.
Las entidades adecuadas para los radicales genéricos a los que se ha hecho referencia anteriormente incluyen los que se exponen a continuación.
Una entidad adecuada para R^{1} o para un sustituyente en Q^{2} cuando es arilo o para el grupo arilo dentro de un sustituyente R^{1} o dentro de un sustituyente en Q^{2} es, por ejemplo, fenilo o naftilo, con preferencia fenilo.
Una entidad adecuada para R^{1}, R^{4} o Q^{2} cuando es heteroarilo, para el grupo heteroarilo dentro de un sustituyente R^{1} o R^{4} o un grupo Q^{2}, para un sustituyente en Q^{2} cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un sustituyente en Q^{2}, es por ejemplo, un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heterátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, S,S-dioxodibenzotiofenilo, xantenilo, dibenzo-1,4-dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotiinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acridinilo o fenantridinilo, con preferencia furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, con mayor preferencia furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, benzotiofenilo, benzofurazanilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo.
Una entidad adecuada para R^{1} o R^{4} o para un sustituyente en R^{4} o Q^{2} cuando es un heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{1} o R^{4} o dentro de un sustituyente en Q^{2} es, por ejemplo, un anillo monocícliclo o bicíclico de 5 a 10 miembros no aromático saturado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, con preferencia pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo.
Las entidades adecuadas para los diversos grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4}, o para los diversos sustituyentes en R^{4} o Q^{2} o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R^{1} o R^{4} o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q^{2} incluyen:
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(Tabla pasa a página siguiente)
27
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Las entidades adecuadas para R^{1}, R^{4} o Q^{2} y las entidades adecuadas para los sustituyentes en R^{1}, R^{4} o Q^{2} incluyen:
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31
32
33
34
35
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37
38
39
40
Cuando, como se ha definido anteriormente, cualquiera de los sustituyentes en R^{4} o Q^{2} que comprende un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino y heterociclilo, los sustituyentes adecuados así formados incluyen por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi C1-6 sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi C2-6 sustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6 sustituidos tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6 sustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilamino]propoxi y 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquil-amino C1-6 sustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidino-propilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquilamino C2-6 sustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6 sustituidos tales como 2-hidroxi-3-metilamino-propilamino, grupos di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6 sustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]propilamino y 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropil-amino y grupos alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6 sustituidos tales como 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilamino-propilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilamino-metilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 2- piperazin-1-iletil-aminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I que es suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de Fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Son conocidas en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:
a) Design of Prodrugs, edición de H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, Págs. 309-396, edición de K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edición de Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard Págs. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Review, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Ejemplos de dichos profármacos se pueden utilizar para formar ésteres escindibles in vivo de un compuesto de Fórmula I. Un éster escindible in vivo de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido originario. Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alcoximetilo C1-6, por ejemplo, metoximetilo; ésteres de alcanoiloximetilo C1-6. por ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres de ftalidilo; ésteres de cicloalcoxicarboniloxi (C3-8)-alquilo C1-6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolan-2-ilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo; y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invención.
Nuevos compuestos particulares de la invención incluyen por ejemplo, derivados de amida de Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
(a) R^{3} es alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, con preferencia metilo y etilo, con mayor preferencia metilo; y R^{1}, R^{2}, R^{4}, Q^{2}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(b) R^{3} es un halógeno tal como flúor, bromo y cloro, con preferencia cloro y bromo y con mayor preferencia cloro; y R^{1}, R^{2}, R^{4}, Q^{2}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(c) Q^{2} es un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre que lleva un sustituyente básico seleccionado entre sustituyentes para Q^{2} anteriormente definidos; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(d) Q^{2} es un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre que lleva un sustituyente básico seleccionado entre amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcanoilamino C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6 y heterociclil-alcoxi C1-6, y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente básico en Q^{2} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y di-[alquil C1-6]amino; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(e) Q^{2} es un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C2-6, hidroxi-alcoxi C2-6, alcoxi (1-6)-alcoxi C2-6, ciano-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcoxi C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo C1-6, imidazolil-alquilo C1-6, piridil-alcoxi C1-6, imidazolil-alcoxi C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6, 4-alcanoilpiperazinilo C2-6, pirrolidinil-alquilo C1-6, piperidinil-alquilo C1-6, morfolinil-alquilo C1-6, piperazinil-alquilo C1-6, 4-alquilpiperazinil (C1-6)-alquilo C1-6, 4-alcanoilpiperazinil (C2-6)-alquilo C1-6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi C1-6, pirrolidinil-alcoxi C2-6, piperidinil-alcoxi C2-6, morfolinil-alcoxi C2-6, piperazinil-alcoxi C2-6, 4-alquilpiperazinil (C1-6)-alcoxi C2-6 y 4-alcanoil-piperazinil (C2-6)-alcoxi C2-6; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(f) Q^{2} es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre los definidos en el párrafo (c), (d) o (e) anterior; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(g) Q^{2} es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3- o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotiofenilo, 2-, 5- o 6-benzoxazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-, 6- o 7-isoquinolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, o 1,8-naftiridin-2-ilo o 1,8-naftiridin-3-ilo que lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre los definidos en el párrafo (c), (d) o (e) anterior; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(h) Q^{2} es un anillo monocíclico heteroatómico de 5 ó 6 miembros, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros cada uno con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino y alcoxicarbonilo C1-6; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(i) Q^{2} es un anillo tricíclico heteroaromático de 13 ó 14 miembros cada uno con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino y alcoxicarbonilo C1-6; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(j) Q^{2} es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxanililo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre los definidos en el párrafo (h) anterior; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(k) Q^{2} es 1-, 2- o 3-carbazolilo, 1-, 2-, 3- o 4-dibenzofuranilo o 1-, 2-, 3- ó 4-dibenzotiofenilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre los definidos en el párrafo (h) anterior; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(l) R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 o di-[alquil C1-6]amino, y m es 1; y R^{2}, R^{3}, R^{4}, Q^{2}, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(m) m es 0; y R^{2}, R^{3}, R^{4}, Q^{2}, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(n) p es 0; y R^{1}, R^{3}, R^{4}, Q^{2}, m y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(o) q es 0, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Q^{2}, m y p tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(p) R^{4} es amino alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi C1-6, y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{4} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y di-[alquil C1-6]amino; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q^{2}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención;
(q) R^{4} es amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo C1-6, imidazolil-alquilo C1-6, piridil-alcoxi C1-6, imidazolil-alcoxi C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6, 4-alcanoilpiperazinilo C2-6, pirrolidinil-alquilo C1-6, piperidinil-alquilo C1-6, morfolinil-alquilo C1-6, piperazinil-alquilo C1-6, 4-alquilpiperazinil (C1-6)-alquilo C1-6, 4-alcanoilpiperazinil (C2-6)-alquilo C1-6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi C1-6, pirrolidinil-alcoxi C2-6, piperidinil-alcoxi C2-6, morfolinil-alcoxi C2-6, piperazinil-alcoxi C2-6, 4-alquil-piperazinil (C1-6)-alcoxi C2-6 o 4-alcanoilpiperazinil (C2-6)-alcoxi C2-6; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q^{2}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención; y
(r) R^{4} es amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo C1-6, imidazolil-alquilo C1-6, piridil-alcoxi C1-6, imidazolil-alcoxi C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil-piperazinilo C1-6, homopiperazinilo, 4-alquilhomo-piperazinilo C1-6, 4-alcanoilpiperazinilo C2-6, pirrolidinil-alquilo C1-6, piperidinil-alquilo C1-6, morfolinil-alquilo C1-6, piperazinil-alquilo C1-6, 4-alquilpiperazinil (1-6)-alquilo C1-6, homopiperazinil-alquilo C1-6, 4-alquil-aminopiperazinil (C1-6)-alquilo C1-6, 4-alcanoilpiperazinil (C2-6)-alquilo C1-6, pirrolidiniloxi, piperdiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi C1-6, pirrolidinil-alcoxi (C2-6), piperidinil-alcoxi C2-6, morfolinil-alcoxi C2-6, piperazinil-alcoxi C2-6, 4-alquilpiperazinil (C1-6)-alcoxi C2-6 ó 4-alcanoilpiperazinil (C2-6)-alcoxi C2-6; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q^{2}, m, p y q tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos o que se definen en esta sección en relación con nuevos compuestos particulares de la invención.
Un compuesto preferido de la invención es un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{3} es metilo, etilo, cloro o bromo;
m es 0 ó 1;
R^{1} es hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
p es 0;
R^{4} es amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, peperazinilmetilo, 4-metil-piperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperi-dinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi), 2-(4-metil-piperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi o 3-(4-acetilpiperazinil)propoxi;
q es 0; y
Q^{2} es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-amino-etoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilamino-etoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietil-aminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)-etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi y 3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de amida de Fórmula I, en la que R^{3} es metilo o etilo;
cada uno de los m, p y q es 0;
R^{4} es amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetil-piperazin-1-ilmetilo, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)-propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetil-piperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi; y
Q^{2} es 2-furilo, 2-tienilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-benzofuranilo, 2-indolilo, 2-benzotiofenilo, 2-benzoxazolilo, 2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzofurazanilo, 2-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 6-quino-xalinilo o 7-quinoxalinilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxi-propoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilamino-etoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metil-piperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{3} es metilo o etilo;
cada uno de los m, p y q es 0;
R^{4} es 4-dietilaminometilo, 3-pirid-2-ilmetoxi, 3-morfolino, 3-(4-metilpiperazin-1-ilmetilo), 3-(2-pirrolidin-1-iletoxi o 3-(2-piperidino)-etoxi; y
Q^{2} es 2-furilo, 2-tienilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-benzotiofenilo, 4-benzo-furazanilo, 2-quinolilo o 6-quinolilo que lleva opcionalmente 1 sustituyente seleccionado entre cloro, 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidin-1-ilo y morfolino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{3} es metilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es hidroxi, flúor, cloro, amino, metilo, metoxi, metilamino o dimetilamino;
cada uno de los p y q es 0;
R^{4} está localizado en la posición 3 ó 4 y se selecciona entre dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetil-aminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3-amino-propilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetil-aminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-metil-homopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metil-piperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il-metilo, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, piperidin-4-ilamino, 1-metil-piperidin-4-ilamino, 1-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino, 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etilamino, 3-(1-metilpirrolidin-2-il)propilamino, 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilamino-propilaminoetilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilamino-metilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo y 2-piridilmetoxi; y
Q^{2} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado entre pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-1-ilo y piperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido de la invención es un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{3} es metilo;
cada uno de los m, p y q es 0;
R^{4} está localizado en la posición 3 ó 4 y se selecciona entre dietilaminometilo, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, morfolino, piperazin-1-ilmetilo, 4-metil-piperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il-metilo, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropil-aminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-etil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfo-linopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo y 2-piridil-metoxi; y
Q^{2} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado entre pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido adicional de la invención es un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{3} es metilo;
cada uno de los m, p y q es 0;
R^{4} es 4-dietilaminometilo, 3-piperazin-1-ilmetilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilmetilo), 3-(4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo), 4-(4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo), 4-morfolinometilo, 3-(3-aminopirrolidin-1-ilmetilo), 3-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo), 4-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo), 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo], 4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo], 3-(3-pirrolidin-1-ilpropil-aminometilo), 4-(3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo), 3-[2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo], 4-[2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo], 4-(2-morfolinoetilaminometilo), 4-(3-morfolinopropilaminometilo), 4-[3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo] o 4-pirid-2-ilmetoxi; y
\newpage
Q^{2} es 4-morfolinopirid-2-ilo, 5-morfolinopirid-3-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilo o 2-[(R)-(-)-2-hidroximetilpirrolidin-1-il]pirid-4-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{3} es metilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es nitro o amino;
cada uno de los p y q es 0;
R^{4} está localizado en la posición 3 ó 4 y se selecciona entre dietilaminometilo, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirroldin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-il-metilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-etilpiperidin-4-iloxi, N-iso-propilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metil-homopiperidin-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo, pirid-2-ilmetoxi, tiazol-4-ilmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi; y
Q^{2} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado entre pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino, y en la que cualquiera de los 4 últimos sustituyentes puede llevar opcionalmente 1 ó 2 grupos metilo, o Q^{2} es 2- o 4-dibenzofuranilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido adicional es un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{3} es metilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es nitro o amino;
cada uno de los p y q es 0;
R^{4} está localizado en la posición 3 ó 4 y se selecciona entre dietilaminometilo, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-il-propilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)amino-metilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropil-aminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo o pirid-2-ilmetoxi; y
Q^{2} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado entre pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{3} es metilo;
cada uno de los m, p y q es 0;
R^{4} está localizado en la posición 3 ó 4 y se selecciona entre dietilaminometilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-isopropilpiperidin-4-iloxi, N-metilhomopipe-
ridin-4-iloxi, 2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, N-(3-dimetilaminopro-
pil)-N-metilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi;
y Q^{2} es 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado entre morfolino, piperidino, 3-metilpiperidin-1-ilo y homopiperidin-1-ilo, o Q^{2} es 4-dibenzofuranilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido particular de la invención es, por ejemplo:
N-{4-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamido]fenil}furan-2-carboxamida,
N-{4-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamido]fenil}isoxazol-5-carboxamida,
N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-carboxamida o
N{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido particular adicional de la invención es, por ejemplo:
N-{3-[3-(4-metilhomopiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[4-(4-metilhomopiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-[3-(3-piperazin-1-ilmetilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropilaminometil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida o
N-{3-[4-(3-morfolinopropilaminometil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido particular adicional de la invención es, por ejemplo:
N-[3-(3-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-5-morfolinopiridin-3-carboxamida,
N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-piperidinopiridin-4-carboxamida
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-(3-metilpiperidin-1-il)piridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-homopiperidin-1-ilpiridin-4-carboxamida,
N-[4-metil-3-(4-morfolinometilbenzamido)fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometil)-benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxa-
mida,
N-{3-[4-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometil)-benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxa-
mida,
N-(3-{4-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilaminometil]-benzamido}-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-[4-metil-3-(3-piperidin-4-iloxibenzamido)fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-[4-metil-3-(3-pirrolidin-3-iloxibenzamido)fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(N-metilhomopiperidin-4-iloxi)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-(3-{3-[2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi]benzamido}-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{4-metil-3-[4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)benzamido]-fenil}-2- morfolinopiridin-4-carboxamida o
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}dibenzofuran-4-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se puede preparar un derivado de amida de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo mediante cualquier procedimiento que se pueda aplicar a la preparación de los compuestos químicamente relacionados. Dichos procedimientos, cuando se utilizan para preparar un nuevo derivado de amida de Fórmula I, se proporcionan como un rasgo distintivo adicional de la invención y se ilustran mediante las siguientes variantes de procedimientos representativos en los que, a menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p, q y Q^{2} tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe conjuntamente con las siguientes variantes de procedimientos representativos y en los ejemplos que se acompañan. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados que se encuentran dentro de los conocimientos normales de un químico orgánico.
(a) Se puede preparar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, haciendo reaccionar una anilina de Fórmula II
3
con un ácido de Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo,
IIIHO_{2}C --- (CH_{2})_{q} --- Q^{2}
en condiciones estándar para la formación de un enlace amídico, en la que los grupos variables son como se han definido anteriormente y en la que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y:
(i) eliminando cualquier grupo protector; y
(ii) formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
Un derivado activado adecuado de un ácido de Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado mediante la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado mediante la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado mediante la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada mediante la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo, un cianuro formado mediante la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diclorohexilcarbodiimida.
La reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo N-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción se lleva a cabo asimismo con preferencia en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetilo o acetona, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -78 a 150ºC, convenientemente a temperatura ambiente o próxima a la misma.
Típicamente, se utiliza un reactivo de acoplamiento de carbodiimida en presencia de un disolvente orgánico (con preferencia un disolvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región de -10 a 40ºC, típicamente a temperatura ambiente de aproximadamente 20ºC.
Se pueden seleccionar en general grupos protectores entre cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos para un químico experto según sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y se puede introducir mediante procedimientos convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier procedimiento conveniente tal como se describe en la bibliografía o conocido por los químicos expertos según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión seleccionándose dichos procedimientos de tal manera que efectúen la eliminación del grupo protector con una perturbación mínima de grupos en cualquier otra parte de la molécula.
A continuación se indican ejemplos específicos de grupos protectores a título de conveniencia, en los que el término "inferior", tal como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica presenta con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Se comprenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde se indican a continuación ejemplos específicos de procedimientos para la eliminación de grupos protectores, éstos son de manera similar no exhaustivos. La utilización de grupos protectores y procedimientos de desprotección no específicamente mencionados se encuentra, naturalmente, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático formador de ésteres o de un silanol formador de ésteres (conteniendo dicho alcohol o silanol con preferencia de 1 a 20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C1-12 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y t-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior-alquilo inferior, (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo, p-metoxi-bencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)sililo-alquilo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo C2-6 (por ejemplo, alilo y viniletilo). Los procedimientos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen por ejemplo, una hidrólisis catalizada con ácidos, bases, metales o enzimáticamente catalizada.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, t-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri-alquilsililo inferior (por ejemplo, trimetilsililo, y t-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxi-bencilo, y trifenilmetilo); di-p-anisilmetilo y furilmetilo; grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, y p-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y t-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo, metilideno); bencilideno y grupos bencilideno sustituidos.
Los procedimientos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen por ejemplo, una hidrólisis catalizada con ácidos, bases, metales o enzimáticamente catalizada para grupos tales como p-tribenciloxicarbonilo, una hidrogenación para grupos tales como bencilo y un procedimiento fotolítico para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo.
Se remite al lector a la publicación Advanced Organic Chemistry, 4ª edición de Jerry March, publicada por John Wiley & Sons en 1992, para una guía general sobre las condiciones de reacción y los reactivos. Se remite al lector a la publicación Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición de Green et al., publicada por John Wiley & Sons para una guía general sobre grupos protectores.
La anilina de Fórmula II se puede preparar mediante reducción del correspondiente compuesto nitrado de Fórmula IV:
4
Las condiciones de reacción típicas incluyen la utilización de formiato de amonio en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio sobre carbono) en presencia de un disolvente orgánico (con preferencia un disolvente prótico polar), con preferencia con calentamiento, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60ºC. Cualquier grupo funcional se protege y desprotege según sea necesario.
El nitrobenceno de Fórmula IV se puede preparar mediante la reacción de un ácido benzoico de Fórmula V, o un derivado activado del mismo anteriormente definido,
5
con una anilina de Fórmula VI
6
en condiciones adecuadas para la formación de un enlace amídico anteriormente definido.
Las condiciones típicas incluyen la activación del grupo carboxi del compuesto de Fórmula V, por ejemplo mediante tratamiento con un reactivo halogenado (por ejemplo, cloruro de oxalilo) para formar un haluro de acilo en un disolvente orgánico a temperatura ambiente y a continuación se hace reaccionar el compuesto activado con la anilina de Fórmula VI. Cualquier grupo funcional se protege y desprotege según sea necesario.
(b) Se puede preparar un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, haciendo reaccionar un ácido de Fórmula V, o un derivado activado del mismo anteriormente definido,
7
con una anilina de Fórmula VII
8
en condiciones estándar para la formación de un enlace amídico tal como se ha definido anteriormente, en las que los grupos variables son como se han definido anteriormente y en las que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y:
(i) eliminando cualquier grupo protector; y
(ii) formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
La anilina de Fórmula VII se puede preparar mediante reducción del correspondiente compuesto nitrado utilizando procedimientos convencionales anteriormente definidos o que se ilustran en los Ejemplos.
(c) Se puede preparar un compuesto de Fórmula I en la que R^{1}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es alcoxi C1-6 o alcoxi C1-6 sustituido, alquiltio C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino o alquilamino C1-6 sustituido, mediante la alquilación convenientemente en presencia de una base adecuada anteriormente definida, de un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{1}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es hidroxi, mercapto o amino según sea apropiado.
La reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, con preferencia en el intervalo de 20 a 80ºC.
Un agente de alquilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi para formar alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto para formar de alquiltio, o para la alquilación de amino para formar alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un haluro de alquilo o de alquilo sustituido, por ejemplo, un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo C1-6, o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo C1-6 sustituido, en presencia de una base adecuada anteriormente definida, en un disolvente o diluyente inerte adecuado anteriormente definido y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 140ºC, convenientemente a temperatura ambiente o próxima a la misma.
(d) Se puede preparar un compuesto de Fórmula I en la que un sustituyente en Q^{2} es amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alquilamino C1-6 sustituido, N-alquil (C1-6)-alquilamino C2-6 sustituido o un grupo heterociclilo unido en N, mediante la reacción convenientemente en presencia de una base adecuada anteriormente definida, de un derivado de amida de Fórmula I en la que un sustituyente en Q^{2} es un grupo lábil adecuado, con una amina apropiada.
Un grupo lábil adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como flúor, cloro o bromo, un grupo alcanosulfoniloxi C1-6 tal como metanosulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluenosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o excipiente inerte adecuado anteriormente definido y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20 a 200ºC, convenientemente en el intervalo de 75 a 150ºC.
(e) Se puede preparar un compuesto de Fórmula I en la que R^{1}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es alcanoilamino C1-6 o alcanoilamino C2-6 sustituido, mediante la acilación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es amino.
Un agente de acilación adecuado es, por ejemplo, un agente conocido en la técnica para la acilación de amino para formar acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro o bromuro de alcanoílo C1-6, convenientemente en presencia de una base adecuada, anteriormente definida, un anhídrido de ácido alcanoico o un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido de ácido alcanoico C1-6 tal como anhídrido acético o el anhídrido mixto formado mediante la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxicarbonilo C1-6, por ejemplo un cloruro de alcoxicarbonilo C1-6, en presencia de una base adecuada anteriormente definida. En general, la acilación se lleva a cabo en un disolvente o diluyente anteriormente definido y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -30 a 120ºC, convenientemente a temperatura ambiente o próxima a la misma.
(f) Se puede preparar un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en Q^{2} es alcanosulfonilamino C1-6, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en Q^{2} es amino con un ácido alcanosulfónico C1-6, o un derivado activado del mismo.
Un derivado activado adecuado de un ácido alcanosulfónico C1-6 es, por ejemplo, un haluro de alcanosulfonilo, por ejemplo un cloruro de alcanosulfonilo formado mediante la reacción del ácido sulfónico y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de una base adecuada anteriormente definida, particularmente piridina, y en un disolvente o diluyente inerte adecuado anteriormente definido, particularmente cloruro de metileno.
(g) Se puede preparar un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en Q^{2} es carboxi, carboxi-alquilo C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, carboxi-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carboxi-alquilamino C1-6 o carboxi-alcanoilamino C2-6, mediante la escisión de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en Q^{2} es alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6 o alcoxicarbonil (C1-6)-alcanoilamino C2-6 según sea apropiado.
La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos conocidos en la técnica para dicha transformación. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino, metal alcalinotérreo o amonio, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia de agua y un disolvente o diluyente adecuado tal como metanol o etanol. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 10 a 150ºC, con preferencia a temperatura ambiente o próxima a la misma.
(h) Se puede preparar un compuesto de Fórmula I en la que R^{4} es un grupo amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6 o un grupo heterociclil-alquilo C1-6, mediante la reacción convenientemente en presencia de una base adecuada anteriormente definida, de un compuesto de Fórmula VIII
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, p, q y Q^{2} tienen cualquiera de los significados anteriormente definidos y Z es un grupo lábil adecuado, con una amina o heterociclo apropiado.
Un grupo lábil adecuado Z es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como flúor, cloro o bromo, un grupo alcanosulfoniloxi C1-6 tal como metanosulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluenosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o excipiente inerte adecuado anteriormente definido y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20 a 200ºC, convenientemente en el intervalo de 50 a 150ºC
(i) Se puede preparar un compuesto de Fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es un grupo amino, mediante la reducción de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es un grupo nitro.
Las condiciones de reacción típicas incluyen la utilización de formiato de amonio o hidrógeno gas en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono. Alternativamente, se puede llevar a cabo una reducción con un metal en solución por ejemplo utilizando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente orgánico (con preferencia un disolvente prótico polar) y con preferencia con calentamiento, por ejemplo a una temperatura de 60ºC. Cualquier grupo funcional se protege y desprotege según sea necesario.
Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.
Ensayos biológicos
Se pueden utilizar los siguientes ensayos para medir los efectos inhibitorios de p38 quinasa, los efectos inhibitorios de TNF y los efectos antiartríticos de los compuestos de la presente invención:
Ensayo sobre enzimas in vitro
Se determinó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima p38 quinasa. Se determinó la actividad de los compuestos de ensayo frente a cada una de las isoformas p38\alpha y p38\beta de la enzima.
Se aisló MKK6 recombinante humano (Número de acceso al banco de genes G1209672) a partir del clon Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteína en forma de una proteína de fusión GST en un vector pGEX utilizando procedimientos análogos a los dados a conocer por J. Han et al., en Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. Se aislaron el p38\alpha (número de acceso al banco de genes G529039) y el p38\beta (número de acceso al banco de genes G1469305) mediante una amplificación por PCR de cDNA de linfoblastoide humano (número de acceso al banco de genes GM1416) y cDNA de cerebro fetal humano [sintetizado a partir de mRNA (Clontech, Nº de catálogo 6525-1) utilizando un estuche (kit) de síntesis de cDNA Superscript Gibco] respectivamente utilizando oligonucleótidos previstos para los extremos 5' y 3' de los genes p38\alpha y p38\beta humanos utilizando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., en Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., en Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Las dos isoformas de proteína p38 se expresaron en E. coli en vectores PET. Las isoformas p38\alpha y p38\beta recombinantes humanas se produjeron como 5' c-myc, proteínas marcadas con 6His. Tanto la MKK6 como las proteínas p38 se purificaron utilizando protocolos estándar: la GST MKK6 se purificó utilizando una columna de glutationa safarosa y las proteínas p38 se purificaron utilizando columnas con quelato de níquel.
Las enzimas p38 se activaron antes de su utilización mediante incubación con MKK6 durante 3 horas a una temperatura de 30ºC. La MKK6 expresada en coli inactivado retuvo una actividad suficiente para activar completamente las dos isoformas de p38. El medio de incubación comprendía p38\alpha (10 \mul de 10 mg/ml) o p38\beta (10 \mul de 5 mg/ml) junto con MKK6 (10 \mul de 1 mg/ml), "Solución Tampón de Quinasa" [100 \mul; solución tampón a pH 7,4 que comprendía Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadato de sodio (0,1 mM) y \beta-mercaptoetanol (0,1%)] y MgATP (30 \mul de Mg(OCOCH_{3})_{2} 50 mM y ATP 0,5 mM). Esto produjo una cantidad suficiente de enzima p38 activada para 3 placas de microtitulación.
Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO y se añadieron 10 \mul de una muestra diluida 1:10 en "Solución Tampón de Quinasa" a un pocillo en una placa de microtitulación. Para ensayos de dosis únicas, los compuestos se ensayaron a 10 \muM. Se añadió a continuación "Mezcla de Ensayo de Quinasa" [30 \mul; que comprendía Proteína Básica de Mielina (Gibco BRL Nº de catálogo 1322B-010; 1 ml de una solución de 3,33 mg/ml en agua), enzima pp38 activada (50 \mul) y "Solución Tampón de Quinasa" (2 ml)] seguido de "ATP Marcado" [10 \mul; que comprendía ATP 50 \muM, ^{33}P ATP 0,1 \muCi (Amersham International, Nº de catálogo BF1000) y Mg(OCOCH_{3})_{2} 50 mM]. Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contenían p38\alpha se incubaron durante 90 min y las placas que contenían p38\beta se incubaron durante 45 min. La incubación se detuvo mediante la adición de 50 \mul de ácido tricloroacético al 20% (TCA). La proteína precipitada se fosforiló mediante p38 quinasa y se determinó la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir esta fosforilación. Las placas se filtraron utilizando un filtro Canberra Packard Unifilter y se lavaron con TCA al 2%, se secaron durante una noche y se computaron en un contador de centelleo Top Count.
Los compuestos de ensayo se ensayaron inicialmente en una dosis única y los compuestos activos se volvieron a ensayar para permitir que se determinaran los valores de IC_{50}.
Ensayos basados en células in vitro (i) PBMC
Se determinó la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la producción de TNF\alpha utilizando células monocelulares de sangre periférica humana que sintetizan y secretan TNF\alpha cuando son estimuladas con un lipopolisacárido.
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a partir de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina) (Lymphoprep^{TM}; Nycomed). Las células mononucleares se volvieron a suspender en un medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Gibco) complementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, glutamina 2 mM y suero AB humano al 1% inactivado por calor (Sigma H-1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50 mM, se diluyeron 1:100 en el medio de cultivo y posteriormente se realizaron diluciones seriadas en el medio de cultivo que contenía DMSO al 1%. Se incubaron PBMCs (2,4 x 10^{5} células en 160 \mul de medio de cultivo) con 20 \mul de concentraciones variables del compuesto de ensayo (cultivos triplicados) o con 20 \mul de un medio de cultivo que contenía DMSO al 1% (pozos testigo) durante 30 minutos a una temperatura de 37ºC en un incubador humidificado (5% de CO_{2}/95% de aire) (Falcon 3072; placas de cultivo de tejidos de fondo plano de 96 pocillos). Se añadieron 20 \mul de lipopolisacárido [LPS E. coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración final de 10 \mug/ml] solubilizado en el medio de cultivo a pocillos adecuados. Se añadieron 20 \mul del medio de cultivo a pocillos testigo "con medio solo". Se incluyeron seis testigos de "LPS solo" y cuatro testigos de "medio solo" en cada placa de 96 pocillos. Se incluyeron en cada ensayo concentraciones variables de un inhibidor de TNF\alpha conocido, es decir, un inhibidor de la enzima PDE de Tipo IV (por ejemplo, véase Semmler, J. Wachtel, H. y Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) o un inhibidor de proTNF\alpha convertasa (por ejemplo, véase McGeehan G. M. et al. Nature (1994) 370, 558-561). Las placas se incubaron durante 7 horas a una temperatura de 37ºC (incubador humidificado) después de lo cual se extrajeron 100 \mul del material sobrenadante de cada pocillo y se almacenaron a una temperatura de -70ºC (placas de fondo redondo de 96 pocillos; Corning 25850). Los niveles de TNF\alpha se determinaron en cada muestra utilizando un análisis ELISA de TNF\alpha humano (véase el documento WO92/10.190 y Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
% de inhibición = \frac{\text{(LPS solo - medio solo) -(concentración de ensayo - medio solo)}}{\text{(LPS solo - medio solo)}} x 100
(ii) Sangre entera humana
Se determinó asimismo la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la producción de TNF\alpha en un ensayo de sangre entera humana. La sangre entera humana secreta TNF\alpha cuando es estimulada con LPS. Esta propiedad de la sangre constituye la base de un ensayo que se utiliza como un ensayo secundario para los compuestos que se perfilan como activos en el ensayo de PBMC.
Se obtuvo sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) a partir de donantes voluntarios. Se añadieron 160 \mul de sangre entera a placas de fondo redondo de 96 pocillos (Corning 25850) Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron seriadamente en el medio RPMI 1640 (Gibco) complementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y glutamina 2 mM, tal como se ha detallado anteriormente. Se añadieron 20 \mul de cada concentración de ensayo a pocillos apropiados (cultivos triplicados). Se añadieron a pocillos testigo 20 \mul del medio RPMI 1640 complementado con antibióticos y glutamina. Las placas se incubaron durante 30 minutos a una temperatura de 37ºC (incubador humidificado), antes de la adición de 20 \mul de LPS (concentración final 10 \mug/ml). Se añadió medio RPMI 1640 a pocillos testigo. Se incubaron en cada placa seis testigos de "LPS solo" y cuatro testigos de "medio solo". Se incluyó en cada ensayo un inhibidor de síntesis/secreción de TNF\alpha conocido. Las placas se incubaron durante 6 horas a una temperatura de 37ºC (incubador humidificado). Las placas se centrifugaron (2.000 rpm durante 10 minuto) y se extrajeron 100 \mul y se almacenaron a una temperatura de -70ºC (placas Corning 25850). Se midieron los niveles de TNF\alpha mediante un análisis ELISA (véanse el documento WO92/10.190 y la publicación Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Los anticuerpos pareados que se utilizaron en el ensayo ELISA se obtuvieron de la entidad R&D Systems (números de catálogo MAB610 anticuerpo de revestimiento de TNF\alpha antihumano, y BAF210 anticuerpo de detección de TNF\alpha antihumano biotinilado).
Determinación ex vivo/in vivo
Se determinó en la rata o en el ratón la capacidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de TNF\alpha ex vivo. Dicho en pocas palabras, a grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) se les dosificó un compuesto (6 ratas) o vehículo de fármaco (10 ratas) por la vía apropiada, por ejemplo por vía oral (p.o), intraperitoneal (i.p) o subcutánea (s.c). Noventa minutos más tarde se sacrificaron las ratas utilizando una concentración creciente de CO_{2} y se desangraron a través de la vena cava posterior y la sangre se recogió en 5 Unidades de heparina sódica/ml de sangre. Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente sobre hielo y se centrifugaron a 2.000 rpm durante 10 min a una temperatura de 4ºC y los plasmas recogidos se congelaron a -20ºC para un ensayo posterior de su efecto sobre la producción de TNF\alpha por sangre humana estimulada con LSP. Las muestras de plasma de rata descongelaron y se añadieron 175 \mul de cada muestra con un modelo de formato establecido en una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning 25850). Se añadieron a continuación a cada pocillo 50 \mul de sangre humana heparinizada, se mezclaron y la placa se incubó durante 30 min a una temperatura de 37ºC (incubador humidificado). Se añadió LPS (25 \mul; concentración final 10 \mug/ml) a los pocillos y la incubación se continuó durante 5,5 horas adicionales. Se incubaron pocillos testigo con 25 \mul de medio solo. Las placas se centrifugaron seguidamente durante 10 min a 2.000 rpm y se transfirieron 200 \mul de los materiales sobrenadantes a una placa de 96 pocillos y se congelaron a -20ºC para un análisis posterior de la concentración de TNF mediante un análisis ELISA.
Análisis de datos mediante un programa de ordenador especialmente aplicado calcula para cada compuesto/dosis:
% de inhibición de TNF\alpha = \frac{TNF\alpha \ Medio \ (Testigos) - TNF\alpha \ Medio \ (Tratado)}{TNF\alpha \ Medio \ (Testigos)} x 100
Alternativamente, se podrían utilizar ratones en lugar de ratas en el procedimiento anterior.
Ensayo como agente antiartrítico
La actividad de un compuesto como agente antiartrítico se ensayó como sigue. Se mostró por Trentham et al [1] que el colágeno de tipo II nativo soluble en ácido es artritógeno en ratas; éste causó poliartritis cuando se administró en adyuvante incompleto de Freunds. Esto es ahora conocido como artritis inducida por colágeno (CIA) y pueden inducirse afecciones similares en ratones y primates. Estudios recientes han mostrado que los anticuerpos monoclonales anti-TNF [2] y las proteínas de fusión IgG receptoras de TNF [3] mejoran una CIA establecida, lo cual indica que el TNF desempeña un papel clave en la patofisiología de la CIA. Además, la notable eficacia dada a conocer para los anticuerpos monoclonales anti-TNF en recientes pruebas clínicas sobre artritis reumatoide indica que el TNF desempeña un papel importante en esta enfermedad inflamatoria crónica. Así, la CIA en ratones DBA/1 tal como se describe en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario que se puede utilizar para demostrar la actividad antiartrítica de un compuesto. Véase asimismo la referencia 4.
1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de Fórmula I varían con el cambio estructural tal como se esperaba, en general un compuesto de Fórmula I proporciona una inhibición superior al 30% de p38\alpha y/o p38\beta en concentraciones de hasta 10 \muM y una inhibición superior al 30%en el ensayo de PBMC en concentraciones de hasta 50 \muM. No se observó ninguna toxicidad fisiológicamente inaceptable con la dosis eficaz para los compuestos ensayados de la presente invención.
A título de ejemplo:
la N-{4-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamido]fenil}furan-2-carboxamida presenta un IC_{50} de aproximadamente 1 \muM frente a p38\alpha y un IC_{50} de aproximadamente 4 \muM en el ensayo de PBMC;
la N-{4-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamido]fenil}isoxazol-5-carbamida presenta un IC_{50} de aproximadamente 0,8 \muM frente a p38\alpha y un IC_{50} de aproximadamente 1 \muM en el ensayo de PBMC;
la N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida presenta un IC_{50} de aproximadamente 0,2 \muM frente a p38\alpha, un IC_{50} inferior a 0,5 \muM en el ensayo de PBMC y un IC_{50} de aproximadamente 10 \muM en el ensayo desangre entera humana;
la N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2- pirrolidin-1-ilpiridin-4-carboxamida presenta un IC_{50} de aproximadamente 0,1 \muM frente a p38\alpha y un IC_{50} inferior a 0,5 \muM en el ensayo de PBMC; y
la N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2- morfolinopiridin-4-carboxamida presenta un IC_{50} de aproximadamente 0,1 \muM frente a p38\alpha, un IC_{50} inferior a 0,5 \muM en el ensayo de PBMC y un IC_{50} de aproximadamente 7 \muM en el ensayo de sangre entera humana.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, anteriormente definido en asociación con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención se pueden encontrar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, en forma de tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceites, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo en forma de cremas, pomadas, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para una administración por inhalación (por ejemplo en forma de un polvo finamente dividido o de un aerosol líquido), para una administración por insuflación (por ejemplo en forma de un polvo finamente dividido) o para una administración parenteral (por ejemplo en forma de una solución acuosa o aceitosa estéril para una dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular o en forma de un supositorio para una administración rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones previstas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizadores y/o de conservación.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación prevista para una administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar del 5 a aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total.
La cantidad de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula I variará, naturalmente, de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las afecciones, de la edad y sexo del animal o paciente y de la vía de administración de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.
En la utilización de un compuesto de Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos, éste se administrará generalmente de tal manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, administrado si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis inferiores cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para una administración intravenosa, se utilizará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De manera similar, para una administración por inhalación se utilizará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Se prefiere, sin embargo, una administración oral, particularmente en forma de tabletas. Típicamente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente de 1 mg a 500 mg de un compuesto de la presente invención.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de amida de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, tal como se ha definido anteriormente para su utilización en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante una terapia.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona la utilización de un derivado de amida de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, tal como se ha definido anteriormente en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de afecciones médicas mediadas por citoquinas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento pata el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por citoquinas que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por TNF, IL-1. IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para su utilización en la inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para su utilización en la inhibición de TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la inhibición de TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por p38 quinasa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por p38 quinasa que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para su utilización en la producción de un efecto inhibitorio de p38 quinasa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para proporcionar un efecto inhibitorio de p38 quinasa que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de la artritis reumatoide, asma, enfermedad del intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de la artritis reumatoide, asma, enfermedad del intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de estados patológicos que se beneficiarían de la inhibición de citoquinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I se podrían utilizar en combinación con fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide, asma, enfermedad del intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica, psoriasis y otros estados patológicos anteriormente mencionados en la presente memoria descriptiva.
Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir citoquinas, los compuestos de Fórmula I son valiosos en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) inhibitorio de ciclooxigenasa tal como indometacina, cetorolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La administración conjunta de un compuesto de Fórmula I con un NSAID puede dar como resultado una reducción de la cantidad de éste último agente necesaria para producir un efecto terapéutico. Por lo tanto, se reduce la probabilidad de efectos secundarios negativos producidos por el NSAID, tales como efectos gastrointestinales. Así, de acuerdo con un rasgo distintivo adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, conjuntamente o mezclado con un agente antiinflamatorio no esteroideo inhibitorio de ciclooxigenasa, y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar asimismo con agentes antiinflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa.
Los compuestos de Fórmula I se pueden utilizar asimismo en el tratamiento de afecciones tales como la artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en afecciones tales como la osteoartritis en combinación con esteroides.
Los compuesto de la presente invención se pueden administrar asimismo en enfermedades degenerativas, por ejemplo la osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegenerativos y/o reparadores tales como Diacerhein formulaciones de ácido hialurónico tal como Hyalan Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril.
Los compuestos de Fórmula I se pueden utilizar en el tratamiento del asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrieno.
Si se formulan en forma de una dosis fija, dichos productos en combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificaciones descrito en la presente memoria y el otro agente farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosificaciones aprobado. Se considera una utilización secuencial cuando es inapropiada una formulación en combinación.
Aunque los compuestos de Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para su utilización en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), son también útiles siempre que se necesite inhibir los efectos de citoquinas. Así, estos compuestos son útiles como patrones farmacológicos para su utilización en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará a continuación en los siguientes Ejemplos no limitativos, en los que a menos que se indique otra cosa:
(i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se indique otra cosa;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotativa a vacío y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales por filtración;
(iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento de evaporación súbita) y la cromatografía líquida de media presión (MPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichoprep RP-18 (Art. 9303) obtenidos de la entidad E. Merck, Darmstadt, Alemania o la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se realizó sobre sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60\ring{A};
(iv) los rendimientos se indican para ilustración únicamente y no son necesariamente los máximos alcanzables;
(v) en general, los productos finales de Fórmula I presentan microanálisis satisfactorios y sus estructuras se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas de espectros de masas; se obtuvieron datos de espectros de masas por bombardeo atómico rápido (FAB) utilizando un espectrómetro Platform y, cuando era apropiado, se recogieron ya sea datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de desplazamiento químico de NMR se midieron sobre la escala delta [los espectros de resonancia magnética del protón se determinaron utilizando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que se hizo funcionar a una intensidad de campo de 300 MHz o un espectrómetro Bruker AM250 que se hizo funcionar a una intensidad de campo de 250 MHz]; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho;
(vi) los compuestos intermedios no se caracterizaron en general completamente y la pureza se determinó por análisis cromatográfico en capa delgada, HPLC, infrarrojo (IR) y/o NMR;
(vii) los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron utilizando un aparato automático para la medición de puntos de fusión Mettler SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de Fórmula I se determinaron después de una cristalización en un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o mezclado; y
(viii) se han utilizado las siguientes abreviaturas;
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
DMA N,N-dimetilacetamida.
Ejemplo 1 N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}piridin-3-carboxamida
Se añadió cloruro de piridin-3-carbonilo (0,09 g) a una mezcla sometida a agitación de N-(5-amino-2-metil-fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (0,15 g), trietilamina (0,12 g) y cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trituró en una mezcla de acetato de etilo y éster dietílico. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,056 g): Espectro de masas: M+H^{+} 444.
La N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il-metil)benzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 3-clorometilbenzoílo (24,8 ml) a una mezcla sometida a agitación de 2-metil-5-nitroanilina (26,6 g), trietilamina (49 ml) y cloruro de metileno (800 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y con éster dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera 3-clorometil-N-(2-metil-5-nitro-fenil)-benzamida (43,5 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,01-8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 305.
Se añadió 1-metilpiperazina (8,03 ml) a una mezcla sometida a agitación de una porción (20 g) del material así obtenido, carbonato de potasio (18,2 g) y acetona (750 ml) y la mezcla se calentó a 54ºC y se agitó durante 16 horas. La solución resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con agua y se evaporó. Se obtuvo de esta manera N-(2-metil-5-nitrofenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (26,4 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,31-2,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 369.
Se añadió polvo de hierro a una mezcla sometida a agitación de una porción (18,0 g) del material así obtenido, etanol (500 ml), agua (50 ml) y ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se basificó mediante la adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se trituró en agua y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (11,1 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,24-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H); Espectro de Masas: 339.
Ejemplo 2
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, Se hizo reaccionar el apropiado cloruro de heteroarilcabonilo (obtenido mediante la reacción del correspondiente ácido heteroarilcarboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional) con la apropiada anilina, para proporcionar los compuestos descritos en la Tabla I
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TABLA I
10
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Notas
a) El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 433.
b) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,31-2,38 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); Masa M+H 449.
c) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,0 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 422.
La N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 4-clorometilbenzoílo (21,4 g) a una mezcla sometida a agitación de 2-metil-5-nitroanilina (26,6 g), trietilamina (31,5 ml) y cloruro de metileno (600 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y con éter dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-clorometilbenzamida (18 g); NMR (DMSOd_{6}) 2,38, (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,54-7,61 (m, 3H), 7,98-8,02 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Masa M+H 305.
Se añadió cloruro de dietilamonio (64,2 g) a una suspensión sometida a agitación del material así obtenido y carbonato de potasio (18,2 g) en acetona (750 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 54ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con agua y se evaporó. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-dietilaminometilbenzamida (18,1 g); NMR (DMSOd_{6}) 0,97 (t, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,94 (s, 3H), 8,38 (s, 1H); Masa M+H 342.
Se añadió polvo de hierro (29,5 g) a una suspensión sometida a agitación del material así obtenido en etanol (500 ml), agua (50 ml) y ácido acético (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 5 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se basificó mediante la adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en agua. El sólido resultante te aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido (18 g); NMR (DMSOd_{6}) 0,97 (t, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 9,53 (s, 1H); Masa M+H 312.
d) El producto proporcionó los siguientes datos: p.f. 213-215ºC; NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); Masa M+H 422.
La N-(5-amino-2-metilfenil)-3-morfolinobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Una mezcla de 3-bromoacetato de etilo (1,92 ml), morfolina (1,25 ml), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaf-tilo (0,336 g), t-butóxido de sodio (1,615 g) y tris-(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,33 g) en tolueno (25 ml) se agitó y se calentó a 90ºC durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N. La fase acuosa se basificó con una solución concentrada de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esta manera N-(3-morfolinobenzoil)morfolina (0,45 g).
Una mezcla del material así obtenido, una solución de hidróxido de sodio 5 M (2,5 ml) y butanol (2 ml) se agitó y se calentó a 115ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se acidificó mediante la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (12,5 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó, para proporcionar ácido 3-morfolinobenzoico (0,15 g); NMR (DMSOd_{6}) 3,1 (t,4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
Se añadió cloruro de oxalilo (0,14 ml) a una solución de ácido 3-morfolinobenzoico (0,28 g) en cloruro de metileno (10 ml) que contenía DMF (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se sometió a una destilación azeotrópica con tolueno, para proporcionar cloruro de 3-morfolinobenzoílo (0,3 g); Masa M+H 222.
Después de una repetición de las reacciones anteriores, se añadió cloruro de 3-morfolinobenzoílo (1,23 g) a una mezcla sometida a agitación de 2-metil-5-nitroanilina (0,7 g), trietilamina (1,8 ml) y cloruro de metileno (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se agitó en éter dietílico (40 ml) durante 2 horas y el sólido resultante se aisló y se secó, para proporcionar N-(2-metil-5-nitrofenil)-3-morfolinobenzamida (1,21 g); p.f. 155-156ºC; NMR (DMSOd_{6}) 1,97 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 10,02 (s, 1H); Masa M-H 340.
El material así obtenido se disolvió en una mezcla de etanol (50 ml) y metanol (50 ml) y se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente utilizando paladio al 10% sobre carbono (0,15 g) como catalizador. Después del cese de la absorción de hidrógeno, el catalizadorse separó por filtración y el residuo se lavó con cloruro de metileno. Los filtrados combinados se evaporaron para proporcionar la amina de partida requerida en forma de un sólido (0,89 g); NMR (DMSOd_{6}) 2,0 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,86 (t, 4H), 6,42 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (s, 1H); Masa M+H 312.
e) El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 526.
El cloruro de 5-(2-piridil)tiofeno-2-carbonilo utilizado como material de partida se preparó mediante la reacción de ácido 5-(2-piridil)tiofeno-2-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional.
f) La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 16 horas. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,25-2,37 (m, 8H), 3,53 (s, 2H), 7,23-7,27 (d, 3H), 7,44-7,58 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 8,79 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 10,71 (s, 1H); Masa M+H 434.
g) El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 527.
El cloruro de 2-(4-piridil)tiazol-4-carbonilo utilizado como material de partida se preparó mediante la reacción de ácido 2-(4-piridil)tiazol-4-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional.
h) El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 500.
i) Después del tratamiento convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio de iones (columna Isolute SCX de la entidad International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan Reino Unido) utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); Masa M+H 451.
j) el producto proporcionó los siguientes datos: p.f. 223-227ºC; NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,4 (s, 1H).
k) Después del tratamiento convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio de iones Isolute SCX utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hodróxido de amonio como eluyente. El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,81-7,86 (m, 4H), 7,99 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); Masa M+H 478.
l) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 499.
m) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 485.
n) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 494.
o) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 406.
p) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 483.
El cloruro de 5-clorotiofeno-2-carbonilo utilizado como material de partida se preparó mediante la reacción de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional.
q) Después del tratamiento convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 527.
El cloruro de 2-(3-piridil)tiazol-4-carbonilo utilizado como material de partida se preparó mediante la reacción de ácido 2-(3-piridil)tiazol-4-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional.
r) Después del tratamiento convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 523.
El cloruro de 3-metil-2-fenilpirazol-4-carbonilo utilizado como material de partida se preparó mediante la reacción de ácido 3-metil-2-fenilpirazol-4- carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional.
s) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 417.
t) El producto se obtuvo en forma de un aceite y proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 474.
El cloruro de 2-metoxipiridin-3-carbonilo utilizado como material de partida se preparó mediante la reacción de ácido 2-metoxipiridin-3-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional.
u) Después del tratamiento convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio de iones Isolute SCX utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. El producto así obtenido presentó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 6H), 2,31-2,42 (m, 8H), 3,2-3,27 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,9 (m, 4H), 8,53 (m, 3H), 9,88 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 529.
El cloruro de 5-morfolinopiridin-3-carbonilo utilizado como material de partida se preparó mediante la reacción de ácido 5-morfolinopiridin-3-carboxílico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional.
El ácido 5-morfolinopiridin-3-carboxílico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió N,N-dimetilformamida-di-t-butil-acetal (14,3 ml) gota a gota a una solución sometida a agitación de ácido 5-bromopiridin-3-carboxílico (3,0 g) en tolueno (30 ml) que se había calentado a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trituró en una mezcla de isohexano y acetato de etilo. Se obtuvo de esta manera 5-bromopiridin- 3-carboxilato de t-butilo (1,31 g). El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 5:1 de isohexano y acetato de etilo como diluyente. Se obtuvo de esta manera una segunda porción de 5-bromopiridin-3-carboxilato de t-butilo (1,71 g).
Se añadió morfolina (0,55 ml) a una mezcla sometida a agitación de 5-bromopiridin-3-carboxilato de t-butilo (0,8 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,13 g), (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,08 g), t-butóxido de sodio (0,36 g) y tolueno (10 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas cada vez más polares de isohexano y acetato de etilo (un gradiente de disolventes de mezclas de 5:1 a 2:1) como eluyente. Se obtuvo de esta manera 5-morfolinopiridin-3-carboxilato de t-butilo (0,5 g); NMR (DMSOd_{6}) 1,54 (s, 9H), 3,21 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
Una mezcla de 5-morfolinopiridin-3-carboxilato de t-butilo (0,49 g), agua (0,5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró en una mezcla de éter dietílico y acetato de etilo. Se obtuvo de esta manera ácido 5-morfolinopiridin-3-carboxílico (0,37 g); NMR (DMSOd_{6}) 3,27 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 8,52 (s, 2H).
v) Después del tratamiento convencional, el residuo de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico Isolute SCX utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución acusa saturada de hidróxido de amonio. El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,99 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 502.
w) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 467.
x) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,98 (m, 3H), 8,3 (m, 2H), 9,53 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); Masa M+H 495.
y) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 524.
z) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4-7,65 (m, 6H), 7,8-7,95 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Masa M+H 533.
El cloruro de dibenzofuran-4-carbonilo utilizado como material de partida se obtuvo mediante la reacción de ácido dibenzofuran-4-carboxílico (preparado mediante el procedimiento dado a conocer en la publicación J. Chem. Soc. Perkin I, 1998, 457-465) y cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional.
aa) El producto así obtenido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 11H), 3,6 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,65 (m, 5H), 7,7-7,85 (m, 2H), 7,85-7,95 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Masa M+H 533.
Ejemplo 3 N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-pirrolidin-1-ilpiperidin-4-carboxamida
Se añadió pirrolidina (0,3 g) a una mezcla sometida a agitación de N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-cloropiridin-4-carboxamida (0,5 g) y DMSO (5 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 120ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio de iones Isolute SCX utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,014 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 513.
Ejemplo 4 N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, una mezcla de N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-il-metil)benzamido]-4-metilfenil}-2-cloropiridin-4-carboxamida (0,5 g) y morfolina (5 ml) se agitó y se calentó a 110ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio de iones Isolute SCX utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,023 g); Espectro de Masa: M+H^{+} 529.
Ejemplo 5 N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, una mezcla de N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-cloropiridin-4-carboxamida (0,5 g) y pirrolidina (5 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,021 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1.0 (t, 6H), 1,95 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,42-3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 486.
Ejemplo 6 N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, una mezcla de N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-cloropiridin-4-carboxamida (0,5 g) y morfolina (5 ml) se agitó y se calentó a 110ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,021 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,42-3,57 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,65-3,63 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 502.
Ejemplo 7 N-{3-[3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzamido]-4-metil-fenil}quinolin-6-carboxamida
Una mezcla de N-[3-(3-hidroxibenzamido)-4-metilfenil]-quinolin-6-carboxamida (0,168 g), sal hidrocloruro de cloruro de 2-pirrolidin-1-iletilo (0,086 g), carbonato de potasio (0,233 g) y DMA (6 ml) se agitó y se calentó a 40ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua y con éter dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 60ºC. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,127 g); p.f. 183-184ºC; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,65 (t, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 495.
La N-[3-(3-hidroxibenzamido)-4-metilfenil]quinolin-6-carboxamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de oxalilo (1,76 g) a una mezcla sometida a agitación de ácido quinolin-6-carboxílico (2 g), DMF (3 gotas) y cloruro de metileno (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (60 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla sometida a agitación de 4-metil-3-nitroanilina (1,46 g), trietilamina (2,82 ml) y cloruro de metileno (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se secó a vacío a una temperatura de 60ºC. Se obtuvo de esta manera N-(4-metil-3- nitrofenil)quinolin-6-carboxamida (1,59 g); p.f. 215-216ºC; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 7,48 (s, 6H), 7,64 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 10,84 (s, 1H); Espectro de Masas: M-H^{-} 306.
Se añadió polvo de hierro (1,98 g) a una mezcla sometida a agitación de una porción (0,75 g) del material así obtenido, ácido acético (0,67 ml), agua (3,33 ml) y etanol (21,7 ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se vertió en un exceso de carbonato de sodio y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El sólido resultante se secó a vacío a una temperatura de 60ºC. Se obtuvo de esta manera N-(3-amino-4-metilfenil)quinolin-6-carboxamida (0,45 g); p.f. 166-167ºC; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,02 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,97 (m, 1H), 10,15 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{-} 278.
Se añadió cloruro de oxalilo (1,81 g) a una solución sometida a agitación de ácido 3-benciloxibenzoico (2,72 g) en cloruro de metileno (100 ml) que contenía DMF (3 gotas) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (40 ml). La solución se añadió gota a gota a una mezcla sometida a agitación de N-(3-amino-4-metilfenil)quinolin-6-carboxamida (2,75 g), trietilamina (1,8 ml) y cloruro de metileno (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se secó a vacío a una temperatura de 60ºC. Se obtuvo de esta manera N-[3-(3-benciloxibenzamido)-4-metilfenil]-quinolin-6-carboxamida (3,56 g); p.f. 185-186ºC; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,6 (m, 4H), 7,87 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,99 (m, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,84 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 488.
Se añadió formiato de amonio (1,52 g) a una mezcla sometida a agitación de una porción (2,35 g) del material así obtenido, catalizador paladio al 10% sobre carbono (0,47 g) y metanol (470 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó. El sólido residual se agitó en agua durante una hora, se volvió a aislar, se lavó sucesivamente con agua y con éter dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 60ºC. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,61 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,99 (m, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Espectro de Masas: M-H^{-} 396.
Ejemplo 8 N-{3-[3-(2-piperidinoetoxi)benzamido]-4-metilfenil}-quinolin-6-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar N-[3-(3-hidroxibenzamido)-4-metilfenil]quinolin-6-carboxamida con cloruro de 2-piperidinetilo para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 55%; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,39 (m, 2H), 1,49 (s, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,42 (s, 4H), 2,65 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 509.
Ejemplo 9 N-{3-[3-(2-piridilmetoxi)benzamido]-4-metilfenil}-quinolin-6-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar N-[3-(3-hidroxibenzamido)-4-metilfenil]quinolin-6-carboxamida con 2-clorometilpiridina para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 58%; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,82 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 489.
Ejemplo 10
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar la apropiada cloropirimidincarboxamida con el apropiado heterociclo para proporcionar los compuestos descritos en la Tabla II.
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TABLA II
12
13
Notas
a) Las sustancias reaccionantes, N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-4-cloro-piridin-2-carboxamida (0,05 g) y morfolina (3 ml), se agitaron y se calentaron a 100ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua y metanol como eluyente. Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,016 g); NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,31-2,5 (m, 8H), 3,36 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42-7,58 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); Masa M+H 529.
La N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-4-cloropiridin-2-carboxamida utilizada como
material de partida se obtuvo como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo (preparado mediante la reacción de ácido 4-cloropiridin-2-carboxílico y cloruro de oxalilo) con N-(5-amido-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamida. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó utilizando una columna de intercambio de iones Isolute SCX y una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. El producto así obtenido se trituró en una mezcla de éter dietílico y acetato de etilo. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido con un rendimiento del 25%; NMR (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,31-2,4 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,64 (s, 1H); Masa M+H 478 y 480.
b) Las sustancias reaccionantes N-[3-(4-dietilamino-metilbenzamido)-4-metilfenil]-4-cloropiridin-2-carboxamida (0,05 g) y morfolina (3 ml), se agitaron y se calentaron a 100ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua y metanol como eluyente. El producto así obtenido se trituró en una mezcla de éter dietílico y acetato de etilo. Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,035 g); NMR (DMSOd_{6}) 0,98 (t, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,43-2,88 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,93 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); Masa M+H 502.
La N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-4-cloropiridin-2-carboxamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida con cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo y la mezcla de reacción se trató utilizando un procedimiento análogo al descrito en la porción de la Nota a) anterior que se refiere a la preparación de materiales de partida.
c) Las sustancias reaccionantes, N-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-cloropiri-din-4-carboxamida (0,05 g) y piperazina (1 g), se agitaron y se calentaron a 100ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó utilizando una columna de intercambio de iones Isolute SCX y una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,014 g); Masa M+H 528.
d) Las sustancias reaccionantes N-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-cloropiri-din-4-carboxamida (0,05 g) y piperidina (3 ml), se agitaron y se calentaron a 100ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó utilizando una columna de intercambio de iones Isolute SCX y una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,013 g); Masa M+H 527.
e) Las sustancias reaccionantes, N-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-cloropiri-din-4-carboxamida (0,2 g) y (S)-(+)-2-pirrolidinometanol (0,6 g), se agitaron y se calentaron a 105ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa utilizando mezclas cada vez menos polares de agua y metanol como eluyente. El producto así obtenido manera se trituró en una mezcla de éter dietílico y acetato de etilo. Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,053 g); NMR (CDCl_{3}) 1,9- 2,2 (m, 4H), 2,2-2,4 (d, 6H), 2,4-2,6 (m, 8H), 3,3-3,8 (m, 6H), 4,2-4,4 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65-7,8 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (s, 1H); Masa M+H 543.
f) Las sustancias reaccionantes, N-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-cloropiri-din-4-carboxamida (0,2 g) y R-(-)-2-pirrolidinmetanol (0,5 ml) se agitaron y se calentaron a 105ºC durante 16 horas y el tratamiento fue como se describe en la Nota e). Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,04 g); NMR (CDCl_{3}) 1,95-2,15 (m, 4H), 2,3 (d, 6H), 2,4-2,6 (m, 8H), 3,4-3,8 (m, 6H), 4,25-4,35 (m, 1H), 6,85-6,9 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65-7,8 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (m, 2H); Masa M+H 543.
g) Las sustancias reaccionantes, N-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-cloropiri-din-4-carboxamida (0,2 g) y 3-hidroxipirrolidina (0,5 ml), se agitaron y se calentaron a 105ºC durante 16 horas y el tratamiento fue como se describe en la Nota e). Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,078 g); NMR (CDCl_{3}) 2,0-2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 2,4-2,6 (m, 8H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 7H), 4,58 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (s, 1H); Masa M+H 529.
h) Las sustancias reaccionantes, N-[3-(4-dietilamino-metilbenzamido)-4-metilfenil]-4-cloropiridin-2-carboxamida (0,2 g) y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (0,6 g), se agitaron y se calentaron a 105ºC durante 16 horas y el tratamiento fue como se describe en la Nota e). Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,086 g); NMR (CDCl_{3}) 1,05 (t, 6H), 2,0-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,3-3,45 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 3H); Masa M+H 516.
i) Las sustancias reaccionantes, N-[3-(4-dietilamino-metilbenzamido)-4-metilfenil]-4-cloropiridin-2-carboxamida (0,2 g) y (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (0,5 ml), se agitaron y se calentaron a 105ºC durante 16 horas y el tratamiento fue como se describe en la Nota e). Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,089 g); NMR (CDCl_{3}) 1,05 (t, 6H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,45-3,6 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,7-7,85 (m, 4H), 8,15 (m, 3H); Masa M+H 516.
j) Las sustancias reaccionantes, N-{3-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-cloropiri-din-4-carboxamida (0,2 g) y 3-hidroxipiridina (1 g), se agitaron y se calentaron a 105ºC durante 16 horas y el tratamiento fue como se describe en la Nota e). Se obtuvo de esta manera el producto requerido (0,066 g); NMR (CDCl_{3}) 1,5-1,8 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 6H), 2,4-2,6 (m, 8H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7- 7,8 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,3 (d, 1H); Masa M+H 543.
Ejemplo 11 N-{3-[3-(4-metilhomopiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
Se añadió carbonato de potasio (0,138 g) a una mezcla de N-[3-(3-clorometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolino-piridin-4-carboxamida (0,232 g) y 1-metilhomopiperazina (1 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (25 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a una temperatura de 55ºC. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,176 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,6 (m, 8H), 3,53 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H 543.
La N-[3-(3-clorometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió trietilamina (31,8 ml) a una mezcla sometida a agitación de 4-metil-3-nitroanilina (15,8 g), cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (20 g) y cloruro de metileno (1 litro) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con una solución acusa saturada de bicarbonato de sodio y con cloruro de metileno y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera 2-cloro-N-(4- metil-3-nitrofenil)piridin-4-carboxamida (10,2 g). El filtrado orgánico se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en cloruro de metileno y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera una segunda porción (8,13 g) de 2-cloro-N-(4-metil-3- nitrofenil)-piridin-4-carboxamida; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 292 y 294.
Una mezcla de la piridin-4-carboxamida así producida y morfolina (250 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó en una estufa de vacío a una temperatura de 40ºC durante 18 horas. Se obtuvo de esta manera N-(4-metil-3-nitrofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (17,34 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 343.
Una mezcla de una porción (8,5 g) del material así obtenido, catalizador paladio al 5% sobre carbono (0,85 g) y metanol (600 ml) se agitó bajo una presión de una atmósfera de hidrógeno gas durante 18 horas. Se añadió cloruro de metileno (400 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, para proporcionar N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6,41 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}): 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 313.
Se añadió cloruro de 3-clorometilbenzoílo (2 g) a una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (3,0 g), trietilamina (1,5 ml) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua y se secó a vacío a una temperatura de 55ºC. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido (4,6 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 465.
Ejemplo 12
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar la apropiada amina con la apropiada N-[3-(3- ó 4-clorometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida, para proporcionar los compuestos descritos en la Tabla III.
TABLA III
14 
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15
Notas
a) La reacción se llevó a cabo en presencia de piperazina (1,5 mmol) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 55ºC durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a una temperatura de 55ºC para proporcionar el producto deseado; NMR (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 3,52 (m, 6H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 515.
b) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,56 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,62 (d, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,2 (s ancho, 1H), 4,64 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 516.
c) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,4 (m, 10H), 3,5 (m, 8H), 3,71 (m, 4H), 4,31 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 559.
d) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,37 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,62 (d, 2H), 3,71 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 515.
e) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,02 (d, 6H), 1,69 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,69 (d, 2H), 3,55 (m, 8H), 3,71 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 544.
f) La reacción se llevó a cabo en presencia de morfolina (1,5 mmol) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 55ºC durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a una temperatura de 55ºC para proporcionar el producto deseado; NMR (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,54 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 9,94 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Masa M+H 516.
g) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,95 (d, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,41 (m, 8H), 2,6 (m, 1H), 3,52 (m, 6H), 3,74 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 557.
h) La reacción se llevó a cabo en presencia de morfolina (1,5 mmol) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 55ºC durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a una temperatura de 55ºC para proporcionar el producto deseado; NMR (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,56 (m, 10H), 3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 516.
La N-[3-(4-clorometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 4-clorometilbenzoílo (2 g) a una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (3,0 g), trietilamina (1,5 ml) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua y se secó a vacío a una temperatura de 55ºC. De esta manera se obtuvo el material de partida requerido (4,3 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 465,
i) El producto proporcionó los siguientes datos; NMR (DMSOd_{6}) 2,14 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,36 (m, 8H), 3,53 (m, 6H), 3,72 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 529.
j) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,72 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,6 (m, 8H), 3,52 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 543.
k) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,56 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,63 (d, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,2 (s ancho, 1H), 4,65 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 516.
l) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,39 (m, 10H), 3,48 (m, 8H), 3,72 (m, 4H), 4,31 (s ancho, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 559.
m) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,01 (d, 6H), 1,66 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,67 (d, 2H), 3,53 (m, 8H), 3,73 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 544.
n) La reacción se llevó a cabo en presencia de piperazina (1,5 mmol) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 55ºC durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a una temperatura de 55ºC para proporcionar el producto deseado; NMR (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 3,53 (m, 6H), 3,72 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 515.
o) La reacción se llevó a cabo en presencia de pirrolidina (1,5 mmol) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 55ºC durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a una temperatura de 55ºC para proporcionar el producto deseado; NMR (DMSOd_{6}) 1,71 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,46 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Masa M+H 500.
p) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,94 (d, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,42 (m, 8H), 2,62 (m, 1H), 3,54 (m, 6H), 3,72 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 557.
q) La amina reaccionante fue 1-(3-aminopropil)-pirrolidina. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,62 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,39 (m, 8H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 557.
r) La amina reaccionante fue 2-(2-aminoetil)-1-metil-pirrolidina. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,35 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 6H), 7,10 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 557.
s) La amina reaccionante fue 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,58 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,3 (m, 12H), 3,53 (m, 4H), 3,72 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Masa M+H 586.
t) La amina reaccionante fue N-(2-aminoetil)morfolina. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR
(DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,25-2,65 (m, 9H), 3,54 (m, 8H), 3,72 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 559.
u) La amina reaccionante fue N-(3-aminopropil)-morfolina. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,59 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,53 (m, 8H), 3,72 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 573.
v) La amina reaccionante fue 3-dimetilamino-propilamina. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,57 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,21 (m, 5H), 2,5 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 6H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 531.
w) La amina reaccionante fue 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilamina. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,82 (s, 6H), 2,1 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 559.
x) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,54 (m, 8H), 3,71 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 559.
y) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,61 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,28 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,5 (m, 8H), 3,74 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Masa M+H 573.
z) La amina reaccionante fue N-(2-aminoetil)-piperazina. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}): 2,2 (s, 3H), 2,27 (t, 2H), 2,39 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,53 (m, 6H), 3,74 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 558.
aa) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,63 (m, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,38 (m, 8H), 3,53 (m, 4H), 3,74 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Masa M+H 557.
bb) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,34 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,74 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,27 (d, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Masa M+H 557.
cc) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,56 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (m, 12H), 3,54 (m, 4H), 3,74 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,85 (s, 1H); Masa M+H 586.
dd) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,56 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,2 (m, 5H), 2,5 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 6H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Masa M+H 531.
ee) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,83 (s, 6H), 2,09 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 559.
ff) La reacción se llevó a cabo en presencia de cloruro de dietilamonio (2,5 mmol), carbonato de potasio (3 mmol) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 55ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a una temperatura de 55ºC para proporcionar el producto deseado; NMR (DMSOd_{6}) 0,99 (t, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,85 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Masa M+H 502.
gg) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,57 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,2 (s, 5H), 2,34 (t, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,7 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 543.
Ejemplo 13 N-{3-[3-(2-morfolinoetoxi)benzamido]-4-metilfenil}-quinolin-6-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7, excepto en que la mezcla de reacción se calentó a 70ºC en lugar de a 40ºC, se hizo reaccionar N-[3-(3-hidroxibenzamido)-4-metilfenil]quinolin-6-carboxamida con cloruro de 2-morfolinoetilo para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 41%, p.f. 216-217ºC; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,73 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,18 (t, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,0 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 511.
Ejemplo 14 N-{3-6-[4-(2-piridilmetoxi)benzamido]-4-metilfenil}-quinolin-6-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7, excepto en que la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 48 horas en lugar de a 40ºC durante 18 horas, se hizo reaccionar N-[3-(4-hidroxibenzamido)-4-metilfenil]quinolin-6-carboxamida con 2-clorometilpiridina para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 72%; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 5,28 (s, 2H) 7,16 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,59 (m, 2H), 9,0 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H^{+} 489.
La N-[3-(4-hidroxibenzamido)-4-metilfenil]quinolin-6-carboxamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Utilizando procedimientos análogos a los descritos en los dos últimos párrafos de la porción del Ejemplo 7 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar ácido 4-benciloxibenzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)quinolin-6-carboxamida para proporcionar N-[3-(4-benciloxibenzamido)-4-metilfenil]quinolin-6-carboxamida con un rendimiento del 50%, p.f. 227-228ºC; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,61 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,99 (m, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); y dicho compuesto se hidrogenolizó para proporcionar el material de partida requerido con un rendimiento del 93%; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 6,83 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,61 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Espectro de Masas: M-H^{-} 396.
Ejemplo 15 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitro-benzamida
Una mezcla de N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-il-carbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida (0,2 g) y N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina (1,5 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua y éter dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,223 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,18-2,26 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,50-3,54 (m, 6H), 3,69-3,71 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 576.
La N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió trietilamina (31,8 ml) a una mezcla sometida a agitación de 4-metil-3-nitroanilina (15,8 g), cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (20 g) y cloruro de metileno (1 litro) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con cloruro de metileno y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera 2-cloro-N-(4-metil-3-nitrofenil)piridin-4-carboxamida (10,2 g). El filtrado orgánico se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en cloruro de metileno y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera una segunda porción de (8,13 g) de 2-cloro-N-(4-metil-3-nitrofenil)-piridin-4-carboxamida; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 292 y 294.
Una mezcla de la piridin-4-carboxamida así producida y morfolina (250 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó en una estufa de vacío a una temperatura de 40ºC durante 18 horas. Se obtuvo de esta manera N-(4-metil-3-nitrofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (17,34 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 343.
Una mezcla de una porción (8,5 g) del material así obtenido, catalizador paladio al 5% sobre carbono (0,85 g) y metanol (600 ml) se agitó bajo una presión de una atmósfera de hidrógeno gas durante 18 horas. Se añadió cloruro de metileno (400 ml) y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó para proporcionar N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6,41 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 313.
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,55 g) a una mezcla sometida a agitación de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (0,726 g), DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (25 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla sometida a agitación de N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0,933 g), trietilamina (1,12 ml) y cloruro de metileno (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua, cloruro de metileno y éster dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida (1,12 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,23 (s, 3H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,87-7,9 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,26 (d, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 496 y 498.
Ejemplo 16 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-2-amino-5-[N- (3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-benzamida
Una mezcla de N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-il-carbonilamino)fenil]-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metila-
mino]-2-nitrobenzamida (0,22 g), paladio al 10% sobre carbono (0,02 g) y metanol (15 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno gas. Después del cese de la absorción de hidrógeno, el catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,15 g); Espectro de Masas: M+H^{+} 546.
Ejemplo 17 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida con 1-me-tilpiperazina para proporcionar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 8H), 3,69-3,72 (m, 4H), 7,0 (s, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H^{+} 560.
Ejemplo 18 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16, se redujo catalíticamente N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida para proporcionar el compuesto del título; Espectro de Masas: M+H^{+} 530.
Ejemplo 19 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitro-benzamida
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-cloro-2- nitrobenzamida con N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina para proporcionar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,44-1,58 (m 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,48-3,53 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,44-7,62 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 576.
La N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-3-cloro-2-nitrobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
En un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la porción del Ejemplo 15 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar cloruro de 3-cloro-2-nitrobenzoílo (obtenido mediante la reacción de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico y cloruro de oxalilo) con N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida para proporcionar el material de partida requerido; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78(m, 2H) 7,84-8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 496 y 498.
Ejemplo 20 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-2-amino-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-ben-zamida
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16, se redujo catalíticamente N-[2-metil-5-(2-morfo-linopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida para proporcionar el compuesto del título; Espectro de Masas: M+H^{+} 546.
Ejemplo 21 N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida
Se añadió ácido 2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxílico (0,109 g) a una mezcla sometida a agitación de N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (0,15 g), diisopropiletilamina (0,232 ml), hexafluorofosfato(V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (0,253 g) y DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio de iones (columna Isolute SCX de la entidad International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan Reino Unido) utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. El producto así obtenido se disolvió en acetona y se precipitó mediante la adición de isohexano. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,089 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 8H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,85-6,9 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75-7,9 (m, 5H), 9,85 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 485.
Ejemplo 22
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar el apropiado ácido heteroarilcarboxílico con la apropiada anilina para proporcionar los compuestos descritos en la Tabla IV.
TABLA IV
17
18
Notas
a) El material de partida fue ácido 2-metil-2-3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico que se describe en la publicación J. Med. Chem., 1992, 35, 310-319. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,5 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 8H), 2,8-2,95 (m, 1H), 3,35-3,5 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,6-7,65 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 9,7 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Masa M+H 499.
b) El material de partida fue ácido 2,2-dimetilcroman-6-carboxílico que se describe en la publicación J. Med. Chem., 1997, 40, 2445-2451. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,3 (s, 6H), 1,8 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 8H), 2,8 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 6,75-6,8 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Masa M+H 527.
c) El material de partida fue ácido 5-fenilpiridin-3-carboxílico que se describe en la publicación Tetrahedron Letters, 1998, 39, 4175-4178. El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,45 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,4-7,65 (m, 6H), 7,8-7,9 (m, 5H), 8,55 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,95 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Masa M+H 520.
d) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 5,2-5,3 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 8H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,9-7,95 (m, 1H), 8,5-8,55 (m, 1H), 8,7-8,75 (m, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Masa M+H 550.
El ácido 5-benciloxipiridin-3-carboxílico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió alcohol bencílico (18,4 g) durante 20 minutos a una mezcla sometida a agitación de hidruro de sodio (una dispersión al 60% en aceite mineral, 6,8 g) y DMF (200 ml). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de 3,5-dibromo-piridina (40 g) en DMF (50 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El aceite residual se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El material así obtenido se trituró en hexano. El sólido así obtenido se lavó con éter etílico para proporcionar 5-benciloxi-3-bromopiridina (18 g); NMR (CDCl_{3}) 5,1 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,3-8,4 (m, 2H).
Una solución de una porción (0,95 g) del material así obtenido en éter dietílico (10 ml) se añadió lentamente a una mezcla de t-butil-litio y éter dietílico (30 ml) que se había enfriado a -95ºC. Se añadió un exceso de DMF y la mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 4:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo de esta manera 5-benciloxi-3-formilpiridina (0,5 g); NMR (DMSOd_{6}) 5,3 (s, 2H), 7,3-7,55 (m, 5H), 7,8-7,85 (m, 1H), 8,6-8,65 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,1 (s, 1H).
Una mezcla de una porción (0,43 g) del material así obtenido, ácido 3-cloroperbenzoico (0,7 g) y cloruro de metileno (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se aisló y se lavó con cloruro de metileno. Se obtuvo de esta manera ácido 5-benciloxi-piridin-3-carboxílico (0,23 g); NMR (DMSOd_{6}) 5,25 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 5H), 7,8-7,85 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,67 (d, 1H).
e) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,2-2,3 (m, 6H), 3,1-3,5 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,4-7,65 (m, 6H), 7,8-7,95 (m, 4H), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Masa M+H 554.
El ácido 2-cloro-6-fenilpiridin-4-carboxílico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió cuidadosamente oxicloruro de fósforo (28 ml) a una muestra sometida a agitación de ácido 2-hidroxi-6-fenilpiridin-4-carboxílico (26 g) y la mezcla se calentó a 110ºC. Se añadió pentacloruro de fósforo (63 g) a la mezcla caliente y la mezcla resultante se calentó a 140ºC durante 1 hora. El exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó a presión reducida y se añadió agua al residuo que se enfrió en un baño de hielo. El sólido resultante se trituró en alcohol metilado industrial. El filtrado se evaporó y el residuo resultante se trituró en acetato de etilo. El filtrado así obtenido se evaporó y el sólido residual se lavó con tetracloruro de carbono y se secó para proporcionar ácido 2-cloro-6-fenilpiridin-4-carboxílico (11 g), p.f. 188ºC; NMR (DMSOd_{6}) 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,0-8,15 (m, 2H), 8,25 (s, 1H).
f) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,2-2,25 (m, 6H), 2,35-2,5 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,55- 7,6 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 1H), 8,3-8,4 (m, 2H), 8,7-8,75 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,71 (s, 1H); Masa M+H 511.
El ácido 2-(1,2,4-triazol-1-il)piridin-4-carboxílico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió cuidadosamente oxicloruro de fósforo (73 ml) a una muestra sometida a agitación de N-óxido de 4-carboxi-piridina (21 g) que se había enfriado a 0ºC. Se añadió pentacloruro de fósforo (62 g) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se aisló y se disolvió en una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. La solución se filtró y el filtrado se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 2-cloro-piridin-4-carboxílico (19,7 g), p.f. 236-238ºC.
Una mezcla de una porción (5 g) del material así obtenido y 1,2,4-triazol (4,38 g) se encerró herméticamente en un tubo de vidrio Carius y se calentó a 190ºC durante 24 horas. El material resultante se trituró en metanol para proporcionar un sólido que se aisló. Se obtuvo de esta manera ácido 2-(1,2,4-triazol-1-il)piridin-4-carboxílico (4,2 g); NMR (DMSOd_{6}) 7,85 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,4 (s, 1H).
g) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,33-2,39 (m, 8H), 3,53 (s, 2H), 3,69 (br s, 8H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,86-7,92 (m, 3H), 9,89 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Masa M+H 564 y 566.
El ácido 2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-carboxílico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de 2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-carbo-xilato de metilo (Chemical Abstracts, volumen 106, extracto 176313, 0,21 g), hidróxido de litio (1 M, 1,01 ml), metanol (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua (2,0 ml). Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (1 M en éter dietílico) y el sólido resultante se aisló. Se obtuvo de esta manera ácido 2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-carboxílico (0,132 g); NMR (DMSOd_{6}) 3,66, (br s, 8H), 7,28 (s, 1H); Masa M+H^{+} 244 y 246.
h) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,43-2,49 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,68 (br s, 8H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,92 (d, 3H), 8,08 (d, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,39 (s, 1H); Masa M+H 451 y 453.
Ejemplo 23 N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-6-morfolinopiridin-2-carboxamida
Una mezcla de N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamido]-4-metilfenil}-6-cloropiridin-2-carboxamida (0,2 g) y morfolina (3 ml) se agitó y se calentó a 110ºC durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa en una columna Isolute C18 eluyendo inicialmente con agua y a continuación con una mezcla 5:1 de agua y metanol. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,169 g): Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25-2,39 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 3,57-3,6 (m, 4H), 3,71-3,75 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,4-7,49 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,82-7,88 (m, 3H), 9,92 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 529.
La N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-6-cloropiridin-2-carboxamida utilizada como
material de partida se preparó como sigue:
Una mezcla de cloruro de 6-cloropiridin-2-carbonilo [obtenido mediante la reacción en cloruro de metileno de ácido 6-cloropiridin-2-carboxílico (0,5 g) y cloruro de oxalilo], N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-(metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (0,85), trietilamina (0,97 ml) y cloruro de metileno (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trituró en una mezcla de acetato de etilo e isohexano. El sólido resultante se aisló y se secó a vació a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido (0,508 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,24-2,42 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,76-7,8 (m, 1H), 7,82-7,88 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,07-8,1 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 478 y 480.
Ejemplo 24
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 23, se hizo reaccionar el apropiado compuesto de cloroheteroarilo con la apropiada amina para proporcionar los compuestos descritos en a Tabla V.
TABLA V 
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19 
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20
Notas
a) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 4H), 3,28 (s, 2H), 3,57-3,6 (m, 4H), 3,71-3,75 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,4-7,46 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 9,86 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 502.
La N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-6-cloropiridin-2-carboxamida utilizada como material de partida se preparó mediante la reacción de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida y cloruro de 6-cloropiridin-2-carbonilo utilizando un procedimiento análogo al descrito en la porción del Ejemplo 23 que se refiere a la preparación de materiales de partida. El material de partida requerido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,92 (d, 3H), 8,08 (d, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,39 (s, 1H); Masa M+H 451 y 453.
b) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,05 (t, 6H), 1,6-1,7 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 6H), 6,8-6,85 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,42-7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,78-7,85 (m, 2H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,1-8,15 (m, 1H), 8,2-8,25 (m, 1H); Masa M+H 500.
c) El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 502.
d) Se añadió DMF (1 ml) como disolvente y se utilizó un gran exceso de la amina. El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 530.
e) Se añadió DMF (1 ml) como disolvente y se utilizó un gran exceso de la amina. El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 530.
f) Se añadió DMF (1 ml) como disolvente y se utilizó un gran exceso de la amina. El producto proporcionó los siguientes datos: M+H 514.
g) Se añadió DMF (1 ml) como disolvente y se utilizó un gran exceso de la amina. El producto proporcionó los siguientes datos: M+H 528.
h) Se añadieron un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de morfolina y se añadió N-metilpirrolidin-2-ona (1 ml) como disolvente. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El producto resultante proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,95-1,0 (m, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,55 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 6H), 3,65-3,75 (m, 4H), 7,05-7,1 (m, 1H), 7,15-7,3 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9-7,95 (m, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Masa M+H 536.
La N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2,6-dicloropiridin-4-carboxamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadieron cloruro de 2,6-dicloropiridin-4-carbonilo (1,5 g) y trietilamina (2,3 ml) sucesivamente a una mezcla sometida a agitación de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietil-aminometilbenzamida (1,71 g) y cloruro de metileno (47 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se formó un sólido que era insoluble en cualquiera de las fases. El sólido se aisló, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido (2,66 g): NMR (DMSOd_{6}) 1.0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (s, 2H), 9,8 (s, 1H); Masa M+H 485.
i) Se añadieron un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de pirrolidina y se añadió N-metil-pirrolidin-2-ona (1 ml) como disolvente. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El producto resultante proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,95-1,0 (m, 6H), 1,9-2,0 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9-7,95 (m, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Masa M+H 520.
j) Se añadieron un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de piperidina y se añadió N-metilpirrolidin-2-ona (1 ml) como disolvente. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El producto resultante proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,0 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,55 (m, 4H), 3,5-3,65 (m, 6H), 7,0 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Masa M+H 534.
k) Se añadieron un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de morfolina y se añadió N-metilpirrolidin-2-ona (1 ml) como disolvente. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El producto resultante proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 8H), 3,5-3,6 (m, 6H), 3,65-3,75 (m, 4H), 7,05-7,1 (m, 1H), 7,15-7,3 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75-7,9 (m, 3H), 9,9 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Masa M+H 563.
La N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2,6-dicloropiridin-4-carboxamida utilizada como material de partida se preparó mediante la reacción de N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamida y cloruro de 2,6-dicloropiridin-4-carbonilo utilizando un procedimiento análogo al descrito en la porción del Ejemplo 23 que se refiere a la preparación de materiales de partida. El material de partida requerido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 6H), 2,4 (br s, 8H), 3,55 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 3H), 8,0 (s, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Masa M+H 512.
l) Se añadieron un equivalente de trietilamina y 2 equivalentes de pirrolidina y se añadió N-metil-pirrolidin-2-ona (1 ml) como disolvente. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El producto resultante proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 8H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,5-3,55 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75-7,9 (m, 3H), 9,9 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Masa M+H 547.
m) Se añadió DMF (1 ml) como disolvente y se utilizó un gran exceso de la amina. El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 557.
n) Se añadió DMF (1 ml) como disolvente y se utilizó un gran exceso de la amina. El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 557.
o) Se añadió DMF (1 ml) como disolvente y se utilizó un gran exceso de la amina. El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 541.
p) Se añadió DMF (1 ml) como disolvente y se utilizó un gran exceso de la amina. El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 511.
Se añadió DMF (1 ml) como disolvente y se utilizó un gran exceso de la amina. El producto proporcionó los siguientes datos: Masa M+H 499.
r) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,45-1,55 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,15-2,2 (m, 6H), 2,3-2,5 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 3,6-3,7 (m, 4H), 6,9-6,95 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 8,15-8,2 (m, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Masa M+H 541.
s) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,95 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 4H), 3,55-3,6 (m, 2H), 3,65-3,7 (m, 8H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 3H), 8,65 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Masa M+H 503.
La N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-6-cloropirimidin-4-carboxamida utilizada como material de partida se preparó mediante la reacción de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida y cloruro 6-cloro-pirimidin-4-carbonilo utilizando un procedimiento análogo al descrito en la porción del Ejemplo 23 que se refiere a la preparación de materiales de partida. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de acetato de etilo y metanol como eluyente. El material de partida requerido resultante proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 7,2-7,25 (d, 1H), 7,4-7,45 (d, 2H), 7,6-7,65 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 3H), 8,2 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Masa M+H 452.
El cloruro de 6-cloropirimidin-4-carbonilo utilizado como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cuidadosamente oxicloruro de fósforo (10 ml) a una muestra sometida a agitación de ácido 6-hidroxi-pirimidin-4-carboxílico (1 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió pentacloruro de fósforo (5,8 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas adicionales. El exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló. Se formó un sólido en el condensador de enfriamiento. Se obtuvo de esta manera ácido 6-cloropirimidin-4-carboxílico (0,5 g); NMR (DMSOd_{6}) 8,07 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 14,0-14,3 (br s, 1H).
Se añadió cloruro de oxalilo (0,36 ml) a una mezcla sometida a agitación de ácido 6-cloropirimidin-4-carboxílico (0,5 g), DMF (1 gota) y cloruro de metileno (13 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas y se evaporó para proporcionar el material de partida requerido que se utilizó sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 25 N-[4-metil-3-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)-fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
Se añadió cloruro de 3-morfolino-5-trifluorometil-benzoílo (0,226 g; obtenido mediante la reacción de ácido 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoico y cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional) a una mezcla sometida a agitación de N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0,207 g), trietilamina (0,21 ml) y cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título en forma de un sólido (0,183 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,25 (t, 4H), 3,5 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 10,09 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 570.
El ácido 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoico utilizado como material de partida se preparó como sigue:
Se preparó 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo a partir de 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoato de etilo mediante el procedimiento descrito por Brown et al., en Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. El compuesto así obtenido de material proporcionó los siguientes datos; Espectro NMR: (CDCl_{3}) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
Una mezcla de 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo (0,67 g), una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3,3 ml) y etanol (6 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 15 minutos y a continuación se dejó en reposo durante 16 horas. El etanol se evaporó y el residuo se disolvió en agua (6 ml). Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 3,3 ml) y el sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo de esta manera ácido 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoico en forma de un sólido (0,464 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 3,25 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).
Ejemplo 26 N-[4-metil-3-(3-piperidin-4-iloxibenzamido)fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 g) a una mezcla sometida a agitación de ácido 3-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico (0,32 g), N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0,312 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,202 g) y DMF (5 ml) que se había enfriado a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo de esta manera N-{3-[3-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0,46 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,70 (t, 4H), 4,62 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 616.
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución sometida a agitación de una porción (0,308 g) del material así obtenido en cloruro de metileno (1 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido así obtenido se disolvió en agua (5 ml) y se basificó mediante la adición de carbonato de potasio. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,215 h); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,62 (t, 4H), 4,41 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 516.
El ácido 3-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-benzoico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se obtuvo N-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina a partir de una fuente comercial, por ejemplo de la entidad Neosystem, F67100, Estrasburgo, Francia, o se preparó mediante el siguiente procedimiento. Una solución de dicarbonato de di-t-butilo (53,9 g) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió gota a gota a una mezcla sometida a agitación de 4-hidroxipiridina (25 g), trietilamina (50 ml) y cloruro de metileno (250 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice y una mezcla 2:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. El aceite así obtenido se secó a vacío a una temperatura de 60ºC para proporcionar N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-piperidina en forma de un sólido de color blanco (49, 1 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,95 ml) durante 5 minutos a una mezcla sometida a agitación de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2 g), 3-hidroxibenzoato de etilo (1,66 g), trifenilfosfina (3,2 g) y THF (40 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró en una mezcla 9:1 (40 ml) de isohexano y acetato de etilo. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 (40 ml) de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo de esta manera 3-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de etilo en forma de un aceite (1,82 g); Espectro NMR: (CDCl_{3}) 1,41 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
Se añadió una solución de hidróxido de sodio (10 M; 1,0 ml) a una solución en etanol (10 ml) del éster así obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua (5 ml). se añadieron una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (10 ml) y ácido acético glacial (1 ml) sucesivamente y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar el material de partida requerido en forma de un sólido incoloro (1,32 g), p.f. 148-150ºC; Espectro de Masas: M+H^{+} 322.
Ejemplo 27 N-{3-[3-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida y N-[4-metil-3-(3-pirrolidin-3-iloxibenzamido)fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 26, se hizo reaccionar ácido 3-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida para proporcionar N-{3-[3-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,42 (s, 9H), 2,15 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,44 (m, 3H), 3,55 (t, 4H), 3,6 (m, 1H), 3,77 (t, 4H), 5,18 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 602.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 26. Se obtuvo de esta manera el segundo compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,75 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,47 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,92 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,91 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 502.
El ácido 3-(1-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-benzoico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo de la porción del Ejemplo 26 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar N-t-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5852-5853) con 3-hidroxibenzoato de etilo. El producto así obtenido se hidrolizó con hidróxido de sodio utilizando un procedimiento análogo al descrito en el tercer párrafo de la porción del Ejemplo 26 que se refiere a la preparación de materiales de partida. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H) Espectro de Masas: M+H^{+} 308.
Ejemplo 28 N-[4-metil-3-(4-metoxi-3-piperidin-4-iloxibenzamido)-fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 26, se hizo reaccionar ácido 3-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida para proporcionar N-{3-[3-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzamido]-4-metilfenil}-2-morfolino-piridin-4-carboxamida; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38, (s, 9H), 1,72 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,76 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,41 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 646.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 26. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,44 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 546.
El ácido 3-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico utilizado como material de partida se obtuvo mediante la reacción de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-piridina y 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de etilo (J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2630-2631) utilizando un procedimiento análogo al descrito en la porción del Ejemplo 26 que se refiere a la preparación de materiales de partida. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido en forma de un sólido; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,2 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (m, 1H); Espectro de Masas: M-H^{-} 350.
Ejemplo 29 N-{3-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida y N-[4-metil-3-(4-piperidin-4-iloxibenzamido)fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 26, se hizo reaccionar ácido 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida durante 48 horas. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 3:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo de esta manera N-{3-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,51 (t, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,7 (t, 4H), 4,66 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 616.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 26. El exceso de ácido trifluoroacético se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se basificó a pH 10 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio. El precipitado resultante se extrajo en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol y a continuación con una mezcla 90:9:1 de cloruro de metileno, metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. El aceite así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido así obtenido se lavó con éter dietílico y se secó a vacío a una temperatura de 60ºC. Se obtuvo de esta manera el segundo compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,46 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,51 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 516.
El ácido 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-benzoico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo de la porción del Ejemplo 26 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar N-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina con 4-hidroxi-benzoato de etilo y el producto de reacción bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido se hidrolizó con hidróxido de sodio utilizando un procedimiento análogo al descrito en el tercer párrafo de la porción del Ejemplo 26 que se refiere a la preparación de materiales de partida. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 9H), 1,51 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,84 (d, 2H); Espectro de Masas: M+H^{+} 322.
Ejemplo 30 N-{4-metil-3-[4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)benzamido]-fenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 26, se hizo reaccionar ácido 4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,5 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 544.
El ácido 4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)benzoico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de 4-clorometil-2-metiltiazol (13,3 g), 4-hidroxibenzoato de etilo (10 g), carbonato de potasio (24,9 g) y DMA (200 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (1.300 ml). El precipitado resultante te aisló y se secó. Se obtuvo de esta manera 4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (15,34 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (t, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,99 (d, 2H).
Una mezcla del material así obtenido, gránulos de hidróxido de sodio (3,33 g), agua (8 ml) y etanol (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) y se evaporó la mayor parte del etanol. El residuo se acidificó a pH 4 mediante la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El precipitado se aisló y se secó. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido (13,23 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,63 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 12,58 (br s, 1H).
Ejemplo 31
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar la apropiada N-[3-(3-hidroxi-benzamido)-4-metilfenil]heteroarilcarboxamida con el apropiado cloruro de alquilo para proporcionar los compuestos descritos en la Tabla VI.
TABLA VI
21
22
Notas
a) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 544.
La N-[3-(3-hidroxibenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 3-benciloxibenzoílo [obtenido mediante la reacción de ácido 3-benciloxibenzoico (1,7 g) y cloruro de oxalilo (0,77 ml) utilizando un procedimiento convencional] a una mezcla sometida a agitación de N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (1,94 g), piridina (1,05 ml) y cloruro de metileno (45 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado así obtenido se aisló y se secó. Se obtuvo de esta manera N-[3-(3-benciloxibenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida en forma de un sólido (2,95 g); NMR (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 3,64 (d, 4H), 3,75 (d, 4H), 5,18 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,4 (m, 6H), 7,57 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Masa M+H^{+} 523.
Una mezcla del material así obtenido, paladio al 10% sobre carbono (0,3 g) y metanol (450 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno gas durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido (1,2 g); NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,49 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,95 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Masa M+H^{+} 433.
b) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,36 (d, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,39 (m, 6H), 3,5 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 4,04 (t, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,54 (t, 3H), 8,23 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 558.
c) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,65 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,51 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Masa M+H 530.
d) El producto proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 0,96 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,57 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,41 (t,1H), 7,53 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Masa M+H 532.
e) El producto de reacción se purifico por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto del Ejemplo 31(5) así obtenido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,6 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,54 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,14 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Masa M+H 544.
f) Al efectuar una elución adicional de la columna de cromatografía con referencia a la Nota e) inmediatamente anterior, se obtuvo un producto isomérico. El producto del Ejemplo 31(6) así obtenido proporcionó los siguientes datos: NMR (DMSOd_{6}) 1,62 (m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,62 (m, 4H), 3,53 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,71 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Masa M+H 544.
Ejemplo 32 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-cloro-2-nirobenzamida con 1-metilpiperazina para proporcionar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,84-2,89 (m, 4H), 2,92-3,08 (m, 4H), 3,58-3,61 (m, 4H), 3,81-3,84 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,3 (d, 1H); Espesito de Masas: M+H^{+} 560.
La N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-3-cloro-2-nitrobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,377 ml) a una mezcla sometida a agitación de ácido 3-cloro-2-nitro-benzoico (0,726 g), DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (25 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla sometida a agitación de N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0,933 g), trietilamina (1,12 ml) y cloruro de metileno (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua, cloruro de metileno y éter etílico y se secó a vacío a una temperatura de 40ºC. Se obtuvo de esta menara el material de partida requerido (1,13 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,58 (d. 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,84-8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 496 y 498.
Ejemplo 33 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-2-amino-3-(4-metilpiperazin-1-l)benzamida
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16, se redujo catalíticamente N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida para proporcionar el compuesto del título; Espectro de Masas: M+H^{+} 530.
Ejemplo 34 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-5-(3-dimetilaminopropilamino)-2-nitrobenzamida
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida con 3-di-metilaminopropilamina para proporcionar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,6-1,72 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,22-2,28 (m, 5H), 3,2-3,25 (m, 2H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 6,65-6,68 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Espectro de Masas; M+H^{+} 562.
Ejemplo 35 N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-2-amino-5-[N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino]-benzamida
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 16, se redujo catalíticamente N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-[N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida para proporcionar el compuesto del título; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,57-1,62 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 5,6 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 532.
La N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-5-[N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitro-
benzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15, se hizo reaccionar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida con N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino para proporcionar el material de partida requerido; Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,61-1,74 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,38-2,44 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,5-3,55 (m, 6H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 562.
Ejemplo 36 N-{4-metil-3-[4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)benzamido]-fenil}dibenzofuran-4-carboxamida
Se añadió ácido 4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)benzoico (0,095 g) a una mezcla sometida a agitación de N-(3-amino-4-metilfenil)dibenzofuran-4-carboxamida (0,12 g), diisopropiletilamina (0,2 ml), hexafluorofosfato(V) de 2-(7-aza-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,134 g) y cloruro de metileno (22 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio de iones (columna Isolute SCX) utilizando inicialmente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y metanol y a continuación una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. El producto así obtenido se trituró en acetato de etilo. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,051 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,65 (m, 5H), 7,8-7,9 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,8 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 548.
La N-(3-amino-4-metilfenil)dibenzofuran-4-carboxamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió ácido dibenzofuran-4-carboxílico (1 g) a una mezcla sometida a agitación de 4-metil-3-nitroanilina (0,717 g), diisopropiletilamina (1,64 ml), hexafluorofosfato(v) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (1,79 g) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en isohexano y el sólido resultante se aisló. Se obtuvo de esta manera N-(4-metil-3-nitrofenil)dibenzofuran-4-carboxamida (1,22 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 7,4-7,6 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 10,78 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 347.
Una mezcla del material así obtenido, polvo de hierro (1,97 g), ácido acético glacial (0,72 ml), etanol (36 ml) y agua (3,6 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se basificó a pH 9 mediante la adición de carbonato de sodio sólido y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en isohexano y el sólido resultante se aisló. Se obtuvo de esta manera N-(3-amino-4-metilfenil)dibenzofuran-4-carboxamida (1,07 g); Espectro NMR: DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 10,03 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 317.
Ejemplo 37 N-{3-[3-(N-isopropilpiperidin-4-iloxi)benzamido]-4- metilfenil}dibenzofuran-4-carboxamida
Se añadió cloruro de oxalilo (0,34 ml) a una mezcla sometida a agitación de ácido 3-(N-isopropilpiperidin-4-iloxi)benzoico (0,782 g) DMF (2 gotas) y cloruro de metileno (20 ml) que se había enfriado en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el cloruro de 3-(N-isopropilpiperidin-4-iloxi)benzoílo así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (20 ml).
Se añadió trietilamina (0,48 ml) a una mezcla sometida a agitación de una porción (10 ml) de la solución de cloruro de ácido, N-(3-amino-4-metilfenil)dibenzofuran-4-carboxamida (0,36 g) y cloruro de metileno (10 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se disolvió en acetona y se precipitó mediante la adición de isohexano. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,06 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,0 (d, 6H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 3H), 4,4-4,5 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,65 (m, 7H), 7,8-7,9 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (m, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 562.
El ácido 3-(N-isopropilpiperidin-4-iloxi)benzoico utilizado como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,26 g) a una mezcla sometida a agitación de N-isopropil-4-hidroxipiridina (Helv. Chim. Acta, 1966, 46, 693; 1,57 g), 3-hidroxibenzoato de etilo (1,66 g), trifenilfosfina (3,4 g) y THF (40 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se basificó a pH 10 mediante la adición de carbonato de potasio sólido y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar 3-(N-isopropilpiperidin-4-iloxi)benzoato de etilo en forma de un aceite (1,53 g); Espectro NMR: (CDCl_{3}) 1,06 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,62 (d, 1H). El aceite así obtenido se disolvió en éter dietílico (20 ml) y se añadió una solución 1 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (12 ml). El precipitado resultante se aisló para proporcionar sal hidrocloruro de 3-(N-isopropilpiperidin-4- iloxi)benzoato de etilo (1,55 g).
Se disolvió hidróxido de sodio (0,48 g) en agua (5 ml) y la solución se añadió a una solución de sal hidrocloruro de 3-(N-isopropilpiperidin-4-iloxi)benzoato de etilo (1,55 g) en etanol (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua (12 ml). Se añadió una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (12 ml) y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró en metanol. El material soluble se volvió a aislar y se trituró en cloruro de metileno. El sólido resultante se aisló y se secó. Se obtuvo de esta manera el material de partida requerido en forma de un sólido incoloro (0,84 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,22 (d, 6H), 2,3 (m, 4H), 3,3 (m, 5H), 4,7 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 11,08 (m, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 264.
Ejemplo 38 N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}dibenzofuran-4-carboxamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,4 ml) a una mezcla sometida a agotación de N-(5-amino-2-etilfenil)-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzamida (0,2 g), ácido dibenzofuran-4-carboxílico (0,133 g), hexafluorofosfato(V) de 2-(7-aza-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,22 g) y cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se disolvió en acetona y se volvió a precipitar mediante la adición de isohexano. Se obtuvo de esta manera el compuesto del título (0,164 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 8H), 2,6 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 547.
La N-(5-amino-2-etilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il-metil)benzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 3-clorometilbenzoílo (11,93 g) a una mezcla sometida a agitación de 2-etil-5-nitroanilina (10 g), trietilamina (17,3 ml) y cloruro de metileno (283 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó. Se añadió cloruro de metileno al residuo y el precipitado resultante se aisló y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y éter dietílico. Se obtuvo de esta manera 3-cloro-metil-N-(2-etil-5-nitrofenil)benzamida (11,14 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,77 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,65-7,7 (m, 1H), 7,95-8,0 (m, 1H), 8,05-8,1 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 10,26 (s, 1H).
Se añadió 1-metilpiperazina (4,27 ml) a una mezcla sometida a agitación del material así obtenido, carbonato de potasio (9,7 g) y acetona (500 ml) y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 6 horas. La solución resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo de esta manera N-(2-etil-5-nitrofenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamida (9,69 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,2 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 8H), 2,8 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 383.
Se añadió polvo de hierro (14,17 g) a una mezcla sometida a agitación del material así obtenido, etanol (260 ml), agua (26 ml) y ácido acético glacial (5,2 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se basificó a pH 9 mediante la adición de carbonato de sodio sólido. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo de esta manera N-(5-amino-2-etilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (7,2 g); Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,05 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2-2,5 (m, 10H), 3,5 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas; 353.
Ejemplo 39 Composiciones farmacéuticas
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas de la invención tal como se definen en la presente memoria (denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) Tableta I 
\hskip13,1cm
mg/tableta
Compuesto X 
\dotl
100
Lactosa Ph. Eur 
\dotl
182,75
Croscarmellosa sódica 
\dotl
12,0
Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 
\dotl
2,25
Estearato de magnesio 
\dotl
3,0
(b) Tableta II 
\hskip13cm
mg/tableta
Compuesto X 
\dotl
50
Lactosa Ph. Eur 
\dotl
223,75
Croscarmellosa sódica 
\dotl
6,0
Almidón de maíz 
\dotl
15,0
Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) 
\dotl
2,25
Estearato de magnesio 
\dotl
3,0
(c) Tableta III 
\hskip12,9cm
mg/tableta
Compuesto X 
\dotl
1,0
Lactosa Ph. Eur 
\dotl
93,25
Croscarmellosa sódica 
\dotl
4,0
Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 
\dotl
0,75
Estearato de magnesio 
\dotl
1,0
(d) Cápsula 
\hskip13,1cm
mg/cápsula
Compuesto X 
\dotl
10
Lactosa Ph. Eur 
\dotl
488,5
Magnesio 
\dotl
1,5
(e) Inyección I 
\hskip12,8cm
(50 mg/ml)
Compuesto X 
\dotl
5,0% p/v
Solución de hidróxido de sodio 1 M 
\dotl
15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1 M (para ajustar el pH a 7,6)
Polietilenglicol 400 
\dotl
4,5% p/v
Agua para inyecciones hasta 100%
(f) Inyección II 
\hskip12,7cm
(10 mg/ml)
Compuesto X 
\dotl
1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 
\dotl
3,6% p/v
Solución de hidróxido de sodio 0,1 M 
\dotl
15,0% v/v
Agua para inyecciones hasta 100%
(g) Inyección III 
\hskip9,8cm
(1 mg/ml, tamponada a pH 6)
Compuesto X 
\dotl
0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 
\dotl
2,26% p/v
Ácido cítrico 
\dotl
0,38% p/v
Polietilenglicol 400 
\dotl
3,5% p/v
Agua para inyecciones hasta 100%
(h) Aerosol I 
\hskip13,4cm
mg/ml
Compuesto X 
\dotl
10,0
Trioleato de sorbitán 
\dotl
13,5
Triclorofluorometano 
\dotl
910,0
Diclorodifluorometano 
\dotl
490,0
(i) Aerosol II 
\hskip13,5cm
mg/ml
Compuesto X 
\dotl
0,2
Trioleato de sorbitán 
\dotl
0,27
Triclorofluorometano 
\dotl
70,0
Diclorodifluorometano 
\dotl
280,0
Diclorotetrafluoroetano 
\dotl
1.094,0
(j) Aerosol III 
\hskip13,5cm
mg/ml
Compuesto X 
\dotl
2,5
Trioleato de sorbitán 
\dotl
3,38
Triclorofluorometano 
\dotl
67,5
Diclorodifluorometano 
\dotl
1.086,0
Diclorotetrafluoroetano 
\dotl
191,6
(k) Aerosol IV 
\hskip13,4cm
mg/ml
Compuesto X 
\dotl
2,5
Lecitina de soja 
\dotl
2,7
Triclorofluorometano 
\dotl
67,5
Diclorodifluorometano 
\dotl
1.086,0
Diclorotetrafluoroetano 
\dotl
191,6
(l) Pomada 
\hskip14,5cm
ml
Compuesto X 
\dotl
40 mg
Etanol 
\dotl
300 \mul
Agua 
\dotl
300 \mul
1-Dodecilazacicloheptan-2-ona 
\dotl
50 \mul
Propilenglicol 
\dotl
hasta 1 ml
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a) a (c) pueden revestirse con revestimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosoles (h) a (k) se pueden utilizar conjuntamente con dispositivos estándar de administración de aerosoles de dosificación medida, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soja pueden reemplazarse por un agente de suspensión alternativo, tal como monooleato de sorbitán sesquioleato de sorbitán polisorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido oleico.

Claims (13)

1. Un derivado de amina de Fórmula I
23
en la que R^{3} es alquilo C1-6 o halógeno;
m es 0, 1, 2 ó 3,
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C1-6, N-alquilsulfamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C1-6, N-alquil (1-6)-alcanosulfonilamino C1-6, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6. ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo C1-6, carbamoil-alquilo C1-6, N-alquilcarbamoil (C-1-6)-alquilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C2-6, hidroxi-alcoxi C2-6, alcoxi (C1-6)-alcoxi C2-6, ciano-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcoxi C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alcoxi C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, halógeno-alquilamino C2-6, hidroxi-alquilamino C2-6, alcoxi (C1-6)alquilamino C2-6, ciano-alquilamino C1-6, carboxi-alquilamino C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-halógeno-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-hidroxi-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-ciano-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carboxi-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N-alquil-carbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, halógeno-alcanoilamino C2-6, hidroxi-alcanoilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alcanoilamino C2-6, ciano-alcanoilamino C2-6, carboxi-alcanoilamino C2-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, carbamoil-alcanoilamino C2-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alcanoilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6 o di-[alquil C1-6]amino-alcanoilamino C2-6,
o R^{1} es arilo, aril-alquilo C1-6, aril-alcoxi C1-6,ariloxi, arilamino, N-alquil (C1-6)-arilamino, aril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-aril-alquilamino C1-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-alcanoilamino C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril-sulfamoílo, heteroaril-alcanoilamino C2-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi C1-6, heterociclilamino, N-alquil (C1-6)-hetero-ciclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo o heterociclil-alcanoilamino C2-6, y en el la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{1} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, arilo y aril-alquilo C1-6;
p es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 o di-[alquil C1-6]amino;
R^{4} es amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6 o di-[alquil C1-6]amino-alcanoilamino C2-6,
o R^{4} es heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril-sulfamoílo, heteroaril-alcanoilamino C2-6, heteroaril-alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, heteroaril-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi C1-6, heterociclilamino, N-alquil (C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo, heterociclil-alcanoilamino C2-6, heterociclil-alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, heterociclil-alquilamino (C1-6)alquilo C1-6 o N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino (C1-6)-alquilo
C1-6,
y en la que cualquiera de los sustituyentes R^{4} anteriormente definidos que comprende un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{4} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquil C1-6]amino, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, arilo y aril-alquilo C1-6;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q^{2} es heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo o heteroaril-alcanoilamino C2-6 y Q^{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquil-carbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C1-6, N-alquilsulfamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]sulfamoílo, alcanosulfonilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcano-sulfonilamino C1-6, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo C1-6, carbamoil-alquilo C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C2-6, hidroxi-alcoxi C2-6, alcoxi (C1-6)-alcoxi C2-6, ciano-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcoxi C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcoxi C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alcoxi C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, halógeno-alquilamino C2-6, hidroxi-alquilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, ciano-alquilamino C1-6, carboxi-alquilamino C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-halógeno-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-hidroxi-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-ciano-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carboxi-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N-alquilcarbamoil (C1-6)-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-di-[alquil (C1-6]amino-alquilamino C2-6, halógeno-alcanoil-amino C2-6, hidroxi-alcanoilamino C2-6, alcoxi (C1-6)-alcanoilamino C2-6, ciano-alcanoilamino C2-6, carboxi-alcanoilamino C2-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, carbamoil-alcanoilamino C2-6, N-alquilcarbamoil (C1-6)-alcanoilamino C2-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoil-alcanoilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcanoil-amino C2-6, arilo, aril-alquilo C1-6, aril-alcoxi C1-6, ariloxi, arilamino, N-alquil (C1-6)-arilamino, aril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-aril-alquilamino C1-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-alcanoilamino C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi C1-6, heteroarilamino, N-alquil (C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino C1-6, hetero-arilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril-sulfamoílo, heteroaril-alcanoilamino C2-6, heteroaril-alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, heteroaril-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, N-alquil (C1-6)-heteroaril-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi C1-6, heterociclilamino, N-alquil (C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo, heterociclil-alcanoilamino C2-6, heterociclil-alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, heterociclil-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6 y N-alquil (C1-6)-heterociclil-alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q^{2} anteriormente mencionado que comprende un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q^{2} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-di-[alquil C1-6]carbamoílo, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, arilo y aril-alquilo C1-6;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
2. Un derivado de amida de Fórmula I según la reivindicación 1,
en la que Q^{2} es un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre que lleva un sustituyente básico seleccionado entre amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, amino-alcoxi C2-6, alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, amino-alcanoilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alcanoilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcanoilamino C2-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6 y heterociclil-alcoxi C1-6, y en la que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente básico en Q^{2} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcanoílo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y di-[alquil C1-6]amino.
3. Un derivado de amida de Fórmula I según la reivindicación 1,
en la que Q^{2} es un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros cada uno hasta con cinco heteroátomos en el anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilendioxi C1-3, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino y alcoxicarbonilo C1-6.
4. Un derivado de amida de Fórmula I según la reivindicación 1,
en la que R^{4} es amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino (C1-6)-alquilo C1-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilo C1-6, amino-alcoxi C2-6 alquilamino (C1-6)-alcoxi C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alcoxi C2-6, amino-alquilamino C2-6, alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-amino-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-alquilamino (C1-6)-alquilamino C2-6, N-alquil (C1-6)-di-[alquil C1-6]amino-alquilamino C2-6, piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo C1-6, imidazolil-alquilo C1-6, piridil-alcoxi C1-6, imidazolil-alcoxi C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6, homopiperazinilo, 4-alquilhomopiperazinilo C1-6, 4-alcanoilpiperazinilo C2-6, pirrolidinil-alquilo C1-6, piperidinil-alquilo C1-6, morfolinil-alquilo C1-6, piperazinil-alquilo C1-6, 4-alquilpiperazinil (C1-6)-alquilo C1-6, homopiperazinil-alquilo C1-6, 4-alquilhomopipera-zinil (C1-6)-alquilo C1-6, 4-alcanoilpiperazinil (C2-6)-alquilo C1-6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi C1-6, pirrolidinil-alcoxi C2-6, piperidinil-alcoxi C2-6, morfolinil-alcoxi C2-6, piperazinil-alcoxi C2-6, 4-alquilpiperazinil (C1-6)-alcoxi C2-6 ó 4-alcanoilpiperazinil (C2-6)-alcoxi C2-6.
5. Un derivado de amida de Fórmula I según la reivindicación 1,
en la que R^{3} es metilo, etilo, cloro o bromo;
m es 0 ó 1;
R^{1} es hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
p es 0;
R^{4} es amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, peperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi), 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpipera-zinil)etoxi o 3-(4-acetilpiperazinil)propoxi;
q es 0; y
Q^{2} es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-amino-etoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietil-aminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)-etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfo-linil)propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)-propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazi-nil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi y 3-(4-acetil-piperazinil)propoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de amida de Fórmula I según la reivindicación 1,
en la que R^{3} es metilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es hidroxi, flúor, cloro, amino, metilo, metoxi, metilamino o dimetilamino;
cada uno de los p y q es 0;
R^{4} está localizado en la posición 3 ó 4 y se selecciona entre dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3-amino-propilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetil-aminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolino-propoxi, piperidin-4-ilamino, 1-metilpiperidin-4-ilamino, 1-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino, 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamino, 3-(1-metilpirrolidin-2-il)propilamino, 2-di-metilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminoetilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metil-pirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropil-aminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-(4-metil-piperazin-1-ilpropil)aminometilo y 2-piridilmetoxi; y
Q^{2} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado entre pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-1-ilo y piperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un derivado de amina de Fórmula I según la reivindicación 1,
en la que R^{3} es metilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es nitro o amino;
cada uno de los p y q es 0;
R^{4} está localizado en la posición 3 ó 4 y se selecciona entre dietilaminometilo, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-etilpiperidin-4-iloxi, N-iso-propilpiperimidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metil-homopiperidin-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 3-(4-metil-piperazin-1-ilpropil)aminometilo, pirid-2-il-metoxi, tiazol-4-ylmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi; y
Q^{2} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado entre pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino, y en la que cualquiera de los 4 últimos sustituyentes puede llevar opcionalmente 1 ó 2 grupos metilo, o Q^{2} es 2- ó 4-dibenzofuranilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de amida de Fórmula I según la reivindicación 1,
en la que R^{3} es metilo;
m es 0 o m es 1 y R^{1} es nitro o amino;
cada uno de los p y q es 0;
R^{4} está localizado en la posición 3 ó 4 y se selecciona entre dietilaminometilo, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 3-pirrolidin-1-il-propilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)amino-metilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropil-aminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo o pirid-2-ilmetoxi; y
Q^{2} es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado entre pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino y piperidino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un derivado de amida de Fórmula I según la reivindicación 1,
en la que R^{3} es metilo;
cada uno de los m, p y q es 0;
R^{4} está localizado en la posición 3 ó 4 y se selecciona entre dietilaminometilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-il-metilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-isopropilpiperidin-4-iloxi, N-metilhomopipe-
ridin-4-iloxi, 2-(N-metilpirrolidin-2-il)-etoxi, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, N-(3-dimetilaminopro-
pil)-N-metilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi; y
Q^{2} es 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado entre morfolino, piperidino, 3-metilpiperidin-1-ilo y homopiperidin-1-ilo, o Q^{2} es 4-dibenzofuranilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un derivado de amida de Fórmula I según la reivindicación 1 seleccionado entre:
N-{4-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamido]fenil}furan-2-carboxamida,
N-{4-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-benzamido]fenil}isoxazol-5-carboxamida,
N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida;
N-{3-[3-(4-metilhomopiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[4-(4-metilhomopiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-[3-(3-piperazin-1-ilmetilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[4-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(3-pirrolidin-1-ilpropilaminometil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[4-(3-morfolinopropilaminometil)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-[3-(3-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-5-morfolinopiridin-3-carboxamida,
N-[3-(4-dietilaminometilbenzamido)-4-metilfenil]-2-piperidinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-(3-metilpiperidin-1-il)piridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-homopiperidin-1-ilpiridin-4-carboxamida,
N-[4-metil-3-(4-morfolinometilbenzamido)fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometil)-benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxa-
mida,
N-{3-[4-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometil)-benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxa-
mida,
N-(3-{4-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilaminometil]-benzamido}-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-[4-metil-3-(3-piperidin-4-iloxibenzamido)fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-[4-metil-3-(3-pirrolidin-3-iloxibenzamido)fenil]-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{3-[3-(N-metilhomopiperidin-4-iloxi)benzamido]-4-metilfenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-(3-{3-[2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi]benzamido}-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida,
N-{4-metil-3-[4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi)benzamido]-fenil}-2-morfolinopiridin-4-carboxamida y
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}dibenzofuran-4-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un procedimiento para la preparación de un derivado de amida de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, según la reivindicación 1, que comprende:
(a) hacer reaccionar una anilina de Fórmula II
24
con un ácido de Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo,
IIIHO_{2}C --- (CH_{2})_{q} --- Q^{2}
en condiciones estándar para la formación de un enlace amídico, en la que los grupos variables son como se han definido en la reivindicación 1 y en la que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y:
(i) eliminar cualquier grupo protector; y
(ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
(b) hacer reaccionar un ácido de Fórmula V, o un derivado activado del mismo,
25
con una anilina de Fórmula VII
26
en condiciones estándar para la formación de un enlace amídico, en la que los grupos variables son como se han definido en la reivindicación 1, y en la que cualquier grupo funcional está protegido, si es necesario, y:
(i) eliminar cualquier grupo protector; y
(ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo;
(c) para la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es alcoxi C1-6 o alcoxi C1-6 sustituido, alquiltio C1-6, alquilamino C1-6, di-[alquilo C1-6]amino o alquilamino C1-6 sustituido, la alquilación convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado de amida de Fórmula I en la que R^{1}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es hidroxi, mercapto o amino según sea apropiado;
(d) para la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que un sustituyente en Q^{2} es amino, alquilamino C1-6, di-[alquil C1-6]amino, alquilamino C1-6 sustituido, N-alquil (C1-6)-alquilamino C2-6 sustituido o un grupo heterociclilo unido en N, la reacción convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado de amida de Fórmula I en la que un sustituyente en Q^{2} es un grupo lábil adecuado con una amina apropiada;
(e) para la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es alcanoilamino C1-6 o alcanoilamino C2-6 sustituido, la acilación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1}, R^{4} o un sustituyente en Q^{2} es amino;
(f) para la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en Q^{2} es alcanosulfonilamino C1-6, la reacción de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en Q^{2} es amino con un ácido alcanosulfonilo C1-6, o un derivado activado del mismo; o
(g) para la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en Q^{2} es carboxi, carboxi-alquilo C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, carboxi-alquilamino C1-6, N-alquil (C1-6)-carboxi-alquilamino C1-6 o carboxi-alcanoilamino C2-6, la escisión de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en Q^{2} es alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilo C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6 N-alquil (C1-6)-alcoxicarbonil (C1-6)-alquilamino C1-6 o alcoxicarbonil (C1-6)-alcanoilamino C2-6 según sea apropiado.
12. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, según la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. La utilización de un derivado de amida de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de afecciones médicas mediadas por citoquinas.
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