ES2208435T3 - Uso de treosulfan para el acondicionamieto de pacientes antes de un trasplante de medula osea o un trasplante de celulas madre sanguineas. - Google Patents
Uso de treosulfan para el acondicionamieto de pacientes antes de un trasplante de medula osea o un trasplante de celulas madre sanguineas.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula** en la que R1 es un grupo alquil C1-7, alquenil C2-6, alquil-aril C1-6, aril, alquil-heteroaril C1-6, heteroaril o alquil-AR9 C1-6 en el que A es O, NR9 ó S(O)m en el que m = 0-2, y R9 es H, alquil C1-4, aril, heteroaril, alquil-aril C1-4 o alquil- heteroaril C1-4; si A = NR9 los grupos R9 pueden ser iguales o diferentes, y sus sales, solvatos e hidratos.
Description
Uso de treosulfan para el acondicionamiento de
pacientes antes de un transplante de médula ósea o un trasplante de
células madre sanguíneas.
La presente invención se refiere al uso de
treosulfan para la preparación de una composición farmacéutica para
la terapia de acondicionamiento durante un periodo de 2 a 7 días por
administración de una dosis total de por lo menos 20 g/m^{2} de
superficie corporal antes de un trasplantes alogénico de médula ósea
o células madre hemopoyéticas, administrándose treosulfan o bien en
combinación con otros quimioterapéuticos o agentes que suprimen una
reacción inmune o bien como la única sustancia eficaz.
Antes de un trasplante alogénico de médula ósea o
de células madre hemopoyéticas, los pacientes se someten a una
denominada terapia de acondicionamiento, con el fin de:
- a)
- eliminar las células precursores (madre) propias de la formación de sangre del receptor,
- b)
- conseguir una supresión de la reacción inmune de receptor, lo cual impide un rechazo agudo del trasplante, y
- c)
- conseguir una reducción citotóxica de células malignas degeneradas que todavía podrían estar presentes en el receptor.
Los agentes de acondicionamiento establecidos que
se administran antes de trasplantar las células de médula ósea o las
células madre sanguíneas del donante son por ejemplo una combinación
de busulfan y ciclofosfamida.
El mayor riesgo de los trasplantes alogénicos de
médula ósea es, aparte de la posibilidad de una
"graft-versus-host disease"
(GvHD) desbordante, es decir, la agresión de las células inmunes
reactivas también transferidas contra los órganos del donatario, la
toxicidad relativamente alta de la terapia de acondicionamiento
realizada con anterioridad. A pesar de que los efectos secundarios
de dicho acondicionamiento, en particular la alta morbididad y
mortalidad asociadas a busulfan, constituyen un gran inconveniente
de esta terapia que se está utilizando desde hace mucho tiempo,
hasta la actualidad no se han desarrollado alternativas de eficacia
comparable, pero que presenten menos efectos secundarios.
El uso de treosulfan para la terapia de
acondicionamiento ha sido descrito por Westerhof et al. (Westerhof,
G.R. et al., Blood 1998, Vol. 92, No. 10, p. 1979). La
administración de una sola vez de una dosis de 9 g/m^{2} de
superficie corporal ha permitido a Westerhof de conseguir una baja
tasa de crecimiento de sólo un 1,5% de las células de médula ósea
trasplantadas.
Por tanto, la presente invención tiene por
objetivo proporcionar una terapia de acondicionamiento o de un
agente de acondicionamiento que no adolezca de los inconvenientes
conocidos del estado de la técnica.
Dicho objetivo se consigue según la invención por
medio del uso de treosulfan como agente de acondicionamiento. El
objetivo se consigue en particular por medio del objeto de las
reivindicaciones adjuntas.
Ahora, en el marco de la presente invención, se
ha hallado sorprendentemente que los inconvenientes graves
referentes a la toxicidad de los acondicionamientos convencionales
pueden evitarse, si se utiliza, para la preparación de una
composición farmacéutica para la terapia de acondicionamiento antes
de trasplantes alogénicos de médula ósea o células madre
hemopoyéticas (células madre sanguíneas, preferentemente células
madre sanguíneas periféricas), treosulfan.
Treosulfan es
L-treitol-1,4-bis-metansulfonato-,
un derivado dihidroxi del alquilano busulfan, que fue sintetizado
por primera vez en 1961 y se ha utilizado hasta la actualidad sólo
como quimioterapéutico dosificado de forma convencional, por ejemplo
de forma oral o intravenosa en pacientes con carcinoma ovárico.
Según la invención, se ha hallado que de forma
ventajosa, por ejemplo en lugar de busulfan de alta dosificación, el
treosulfan puede combinarse de forma eficaz con quimioterapéuticos
y/o agentes que suprimen la reacción inmune, tales como
ciclofosfamida, carboplatino, tiotepa, melfalan, fludarabina,
anticuerpos que suprimen la reacción inmune o una radiación de todo
el cuerpo, con lo cual pueden evitarse sustancial o completamente
los efectos secundarios graves, debidos a busulfan, que a veces
provocan un desenlace fatal. En particular, no se observan la grave
toxicidad, asociada a busulfan, para el hígado, pulmón, riñón y
sistema nervioso central, incluso cuando se utilizan altas
dosificaciones de treosulfan.
Una ventaja considerable de treosulfan es su alta
hidrosolubilidad al contrario de busulfan, lo cual permite preparar
soluciones para la infusión. En cambio, debido a su baja
solubilidad, busulfan se administra normalmente en forma de
comprimidos, que son resorbidos de forma muy diferente según el caso
individual. Además, puesto que muchos pacientes no toleran bien la
administración oral de busulfan debido a los efectos secundarios
gastro-intestinales, dando lugar a vómitos, lo cual
perjudica la biodisponibilidad fiable y reproducible de por ejemplo
busulfan considerablemente según el caso individual. Por otro lado,
las soluciones que contienen busulfan y pueden administrarse por vía
intravenosa sólo están disponibles con adición de disolventes, tales
como por ejemplo dimetilacetamida, que por su parte pueden iniciar
efectos secundarios.
Al contrario, con treosulfan pueden prepararse
soluciones para la infusión sin problemas. La administración
intravenosa permite una dosificación exacta de la sustancia activa y
una aplicación segura. Además, se ha hallado sorprendentemente que
puede realizarse con éxito una terapia de acondicionamiento segura
con treosulfan de alta dosificación por sí solo o en combinacion
con, por ejemplo, ciclofosfamida o fludarabina, reduciéndose al
mismo tiempo considerablemente los efectos secundarios. La dosis
total de treosulfan administrada durante un periodo de 2 a 7 días es
por lo menos 20 g/m^{2} de superficie corporal y se sitúa
preferentemente en la gama de 20 a 60 g/m^{2}.
Por tanto, según la invención, es posible
reemplazar el acondicionamiento convencional con, por ejemplo,
busulfan/ciclofosfamida con un acondicionamiento utilizando
treosulfan/ciclofosfamida o treosulfan/fludarabina. Se administran
por ejemplo 3 x 14 a 16 g de treosulfan/m^{2} de superficie
corporal (lo que corresponde a una dosis total comprendida entre 42
y 48 g/m^{2}) durante tres días seguidos. A continuación, se
administran por infusión 60-100 mg de
ciclofosfamida/kg de peso corporal durante los dos días
siguientes.
Además, en el marco de la presente invención, se
ha hallado sorprendentemente que el treosulfan puede utilizarse
también por sí solo puesto que treosulfan es capaz, en
dosificaciones más altas, de eliminar no sólo las células madre
primitivas sino también las denominadas "committed stem cells".
De esta manera, no sólo busulfan sino también ciclofosfamida pueden
reemplazarse con treosulfan por sí solo, evitándose los efectos
secundarios graves y a veces con desenlace fatal de busulfan y/o
ciclofosfamida que se observan en la terapia de acondicionamiento
convencional.
Para la terapia de acondicionamiento con
treosulfan como la única sustancia activa son necesarias por lo
menos 20 g de treosulfan/m^{2} de superficie corporal,
administrándose preferentemente aproximadamente 20 a
aproximadamente 60 g/m^{2}, ventajosamente 30 g/m^{2} y de forma
más preferida 42 a 48 g de treosulfan/m^{2} de superficie corporal
como la dosis total para el paciente a tratar. Treosulfan se
administra durante un periodo de 2 días a 1 semana (7 días). Si el
acondicionamiento se prosigue durante un periodo de 2 a 7 días (por
ejemplo durante 3, 5 ó 7 días), son adecuadas infusiones diarias
durante un periodo de 0,5 a 24 horas. La suma de las dosis
individuales diarias corresponde a la dosis total de treosulfan
citada anteriormente, pudiendo las cantidades de sustancia activa
administradas diariamente ser iguales o diferentes. También es
posible realizar el acondicionamiento dentro de una infusión
permanente que se prosigue durante por ejemplo 3, 5 ó 7 días.
Por tanto, la presente invención se refiere al
uso de treosulfan para la preparación de una composición
farmacéutica para la terapia de acondicionamiento (agente de
acondicionamiento) antes de un trasplante alogénico de médula ósea o
células madre hemopoyéticas, administrándose treosulfan o bien por
sí solo o bien junto (en combinación) con otros quimioterapéuticos
y/o agentes que suprimen una reacción inmune (tales como
ciclofosfamida, fludarabina, tiotepa, melfalan, carboplatino,
anticuerpos que suprimen la reacción inmune, radiación por todo el
cuerpo). Esto quiere decir que se utiliza treosulfan como la única
sustancia activa o bien en combinación con por lo menos otro agente
quimioterapéutico y/o agentes que suprimen la reacción inmune para
la preparación de un agente de acondicionamiento o medicamento de
acondicionamiento, siendo la composición apta de forma particular
para la terapia de acondicionamiento en combinación con una
radiación adicional de todo el cuerpo del paciente.
Al utilizarse treosulfan para la preparación de
la composición farmacéutica que contiene treosulfan y por lo menos
otro agente quimioterapéutico y/o agentes que suprimen la reacción
inmune, se trata de la preparación de un preparado combinado que
está presente o bien en forma de una formulación que contiene todas
las sustancias activas o bien una forma de unidad de envasado que
comprende las sustancias activas en formulaciones espacialmente
separadas (en recipientes separados), es decir, en forma de una
composición farmacéutica que contiene treosulfan y (espacialmente
separada de la misma) una composición farmacéutica que contiene por
lo menos un agente quimioterapéutico y/o agentes que suprimen la
reacción inmune. Por ello, las sustancias activas de los preparados
combinados citados anteriormente se administran antes del trasplante
de médula ósea o de células madre sanguíneas al mismo tiempo o en
diferido.
Por tanto, la presente invención se refiere,
además del uso de treosulfan como la única sustancia activa para la
preparación de un agente de acondicionamiento, también a preparados
combinados que contienen treosulfan y por lo menos otro agente
quimioterapéutico y/o agentes que suprimen una reacción inmune. Los
detalles referentes al uso (a la administración) de treosulfan,
incluida la combinación con otras sustancias activas (en particular
con ciclofosfamida) ya se han mencionado anteriormente. Las
composiciones farmacéuticas y preparados combinados se han
formulado de forma adecuada y contienen las sustancias activas
citadas para cada caso en concentraciones aptas para la
administración de las cantidades de sustancia activa mencionadas
durante los periodos citados.
En comparación con busulfan, treosulfan presenta,
a pesar de los lugares idénticos de alquilación de ADN, una eficacia
comparable pero un potencial de efectos secundarios sustancialmente
reducido, probablemente debido a su mecanismo de alquilación
distinto. Así, treosulfan presenta una toxicidad de células madre
significante no sólo contra células madre primitivas sino también
contra las denominadas "committed stem cells", mientras que, al
contrario de busulfan, presenta un perfil de toxicidad no hemológico
muy bajo y en particular no presenta una toxicidad significante para
el hígado, riñón, pulmón o el sistema nervioso central.
Debido a su alta hidrosolubilidad, treosulfan
puede administrarse fácilmente por vía intravenosa y presenta
propiedades farmacocinéticas fiables y lineales.
A continuación, se describirá la invención
haciendo referencia a ejemplos.
Se investigó si treosulfan presenta propiedades
de toxicidad para las células madre de la médula ósea comparables a
las de busulfan, administrándose ambas sustancias activas a una
dosis máxima tolerable en un modelo de trasplante de médula ósea
murina.
Los ratones receptors
(B6-Gpi-1^{b}) se trataron con 3 x 2500
mg/kg o 700 mg/kg (que corresponde a 22,5 g/m^{2}) de treosulfan o
50 mg/kg de busulfan. 24 horas tras la administración se determinó
la eliminación de las células madre hemopoyéticas diferentes en la
médula ósea de huésped utilizando el "in vitro Cobble stone
area forming cell assay" (CAFC; véase Ploemacher et al.,
Blood 78 (1991) 2527-2533).
Sorprendentemente, la dosificación fraccionada
diaria de las dosis más altas administradas de treosulfan (3 x 2500
mg/kg) dio lugar a una eliminación eficaz no sólo de las células
madre primitivas sino también de las células madre del denominado
tipo "committed" en 3 a 5 potencias de diez.
Treosulfan administrado en dosis fraccionadas se
evaluó también en un experimento de trasplante alogénico de médula
ósea H-2-compatible (C.B10->B6).
En dicho experimento, hay que impedir la reacción de rechazo
inmunológica del trasplante por el acondicionamiento con, por
ejemplo, treosulfan, antes de que el trasplante pueda crecer. En
este caso, el treosulfan por sí solo era capaz de inducir un
quimerismo casi completo y estable del tipo donante en el receptor.
Al contrario, busulfan por sí solo no era capaz de efectuar un
acondicionamiento eficaz antes de un trasplante alogénico de médula
ósea de los animales experimentales. Más bien, eran necesarias
administraciones adicionales de, por ejemplo, ciclofosfamida para
efectuar una supresión suficiente de la reacción inmune, con el fin
de impedir un rechazo de trasplante e inducir un quimerismo completo
del tipo donante.
Claims (15)
1. Uso de treosulfan para la preparación de una
composición farmacéutica para la terapia de acondicionamiento,
estando la composición prevista para la administración durante un
periodo de 2 a 7 días de una dosis total de por lo menos 20
g/m^{2} de superficie corporal antes de un trasplante alogénico de
médula ósea o de células madre hemopoyéticas.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la dosis total es de 20 a 60 g/m^{2}
de superficie corporal.
3. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque la dosis total es de 30 g/m^{2} de
superficie corporal.
4. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque la dosis total es de 42 a 48 g/m^{2}
de superficie corporal.
5. Uso según las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque la terapia de acondicionamiento se
prosigue durante un periodo de 3, 5 ó 7 días.
6. Uso según las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque la terapia de acondicionamiento se
realiza en forma de una infusión permanente.
7. Uso según las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque la terapia de acondicionamiento se
realiza en forma de dosis individuales diarias.
8. Uso según la reivindicación 4,
caracterizado porque la composición farmaceútica se ha
formulado de tal forma que es apta para la infusión de treosulfan
durante un periodo de 2 a 7 días en cada caso diariamente durante un
periodo de 0,5 a 24 horas.
9. Uso según las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado porque el treosulfan se utiliza junto con por
lo menos otro agente quimioterapéutico y/o agentes que suprimen una
reacción inmune.
10. Uso según la reivindicación 9,
caracterizado porque la composición farmaceútica es un
preparado combinado.
11. Uso según la reivindicación 10,
caracterizado porque el agente quimioterapéutico es un
citostático.
12. Uso según la reivindicación 11,
caracterizado porque el citostático se ha seleccionado del
grupo constituido por ciclofosfamida, tiotepa, melfalan,
carboplatino o fludarabina.
13. Uso según las reivindicaciones 9 a 12,
caracterizado porque los agentes que suprimen la reacción
inmune son anticuerpos que suprimen la reacción inmune.
14. Uso según las reivindicaciones 9 a 12 para la
terapia de acondicionamiento con radiación adicional de todo el
cuerpo del paciente.
15. Uso según la reivindicación 12,
caracterizado porque el citostático es ciclofosfamida y la
composición farmacéutica se formula de tal manera que es apta para
la administración en cada caso de 14 a 16 g de treosulfan/m^{2} de
superficie corporal en 3 días seguidos y en cada caso de 60 a 100 mg
de ciclofosfamida/kg de peso corporal en los 2 días siguientes.
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